ES2745093T3 - Portador tópico pulverizable y composición que comprende fosfatidilcolina - Google Patents

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Abstract

Portador farmacéutico o cosmético para administración tópica que consiste sustancialmente en fosfatidilcolina; monoglicérido; éster de ácido graso de alcohol C1-C3; solvente volátil seleccionado del grupo que consiste en: etanol; etanol y alcohol C3-C4; etanol y aceite de silicona volátil; y/o etanol, alcohol C3-C4 y aceite de silicona volátil; y en el que el portador opcionalmente comprende uno o más miembros del grupo que consiste en antioxidante, colorante, odorizante, conservante, y desnaturalizante.

Description

DESCRIPCIÓN
Portador tópico pulverizable y composición que comprende fosfatidilcolina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un portador de agentes farmacéutica y/o cosméticamente activos y a composiciones farmacéuticas y cosméticas para administración tópica que comprenden el portador y agentes farmacéutica o cosméticamente activos.
Antecedentes de la invención
Las composiciones farmacéuticas para la administración tópica son de dos clases: una clase que tienen como objetivo administrar un agente farmacéuticamente activo en la piel sana o enferma para producir su efecto en la piel y/o en una o más capas de la piel, la otra clase tiene como objetivo administrar un agente farmacéuticamente activo a través de la piel. Las composiciones cosméticas están diseñadas para administración tópica sobre piel sana y para producir su efecto sobre la piel.
El documento WO 2011/056115 describe una composición de portador lipídico, que comprende o que consiste sustancialmente en lípido polar, aceite de silicona volátil, y un alcohol inferior.
Objetos de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica o cosmética líquida para la administración tópica de un agente farmacéutica o cosméticamente activo, respectivamente, a la piel de una persona o un animal, que sea fácilmente administrable y capaz de formar una capa lipídica coherente en la piel. Es deseable que la composición mencionada anteriormente presente una o más de las siguientes características tras la aplicación a la piel:
- restablecimiento de la barrera protectora de la piel si se aplica a la piel si dicha barrera ha sido comprometida; y/o
- falta de irritación de la piel.
Otros objetos de la invención incluyen proporcionar un portador de un agente activo farmacéutica o cosméticamente activo destinado a la administración a la piel de una persona o un animal y un procedimiento para incorporar el agente activo en el portador para formar una composición farmacéutica o cosmética tópica. Otros objetos de la invención serán evidentes a partir del siguiente sumario de la invención, realizaciones preferentes de la misma descritas en forma de ejemplos, y a partir de las reivindicaciones adjuntas.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención se describe un portador farmacéutico o cosmético para la administración tópica que consiste sustancialmente en fosfatidilcolina, monoglicérido, éster de ácido graso de alcohol C1-C3 y solvente volátil que comprende etanol. El portador opcionalmente puede comprender uno o más miembros del grupo que consiste en antioxidante, colorante, odorizante, conservante, y desnaturalizante.
Más particularmente, el portador farmacéutico o cosmético de la invención para la administración tópica consiste sustancialmente en: fosfatidilcolina; monoglicérido; éster de ácido graso de alcohol C1-C3 ; solvente volátil seleccionado del grupo que consiste en: etanol; etanol y alcohol C3-C4; etanol y aceite de silicona volátil; etanol, alcohol C3-C4 y aceite de silicona volátil; en el que el portador opcionalmente comprende uno o más miembros del grupo que consiste en antioxidante, colorante, odorizante, conservante, y desnaturalizante.
La fosfatidilcolina de la invención puede ser natural o sintética. La fosfatidilcolina natural incluye fosfolípidos enriquecidos de soja (lecitina de soja, PC de soja, por ejemplo, Lipoid S 100 y Lipoid S 75), girasol o colza, que contiene al menos un 50% en peso de fosfatidilcolina, el resto consiste principalmente en otros lípidos polares (tales como fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol y galactolípidos) y acilgliceroles (monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles). Los ejemplos de fosfatidilcolina sintética comprenden dioleoil fosfatidilcolina y dimiristoil fosfatidilcolina.
En esta solicitud, "en la piel" incluye la capa más externa de la piel, el estrato córneo. Una composición farmacéutica o cosmética de la invención está diseñada para la administración tópica a la piel, que incluye los intersticios en el estrato córneo.
De acuerdo con la presente divulgación, "vehículo" es sinónimo de "portador".
Los monoglicéridos disponibles comercialmente adecuados para su uso en la invención comprenden mezclas de monoacilglicerol con diglicéridos (diacilglicerol) y/o triglicéridos (triacilglicerol). Los ejemplos de monoglicéridos incluyen, pero sin limitación, monoglicéridos de cadena media que contienen 40% en peso o más de monoacilglicerol C8-C10 y monooleína que contiene 50% en peso o más de monooleoilglicerol. Los ésteres de ácido graso preferidos de la invención son miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, oleato de etilo y laurato de metilo.
Además del etanol, el disolvente volátil de la invención puede comprender uno o más de alcohol C3-C4, tal como isopropanol y n-butanol, y aceite de silicona volátil, tal como ciclometicona 5-NF (decametilciclopentasiloxano) y/o, menos preferido dodecametilciclohexasiloxano y/o decametiltetrasiloxano. Todos los componentes del disolvente volátil tienen un punto de ebullición de 200 °C o menos a presión ambiente (1 atm), excepto el aceite de silicona volátil, que puede tener un punto de ebullición a 1 atm de hasta 250 °C. Los aceites de silicona preferidos tienen puntos de ebullición en el intervalo de 180 - 250 °C a 1 atm.
En el portador farmacéutico de la invención se puede incorporar uno o más agentes farmacéuticamente activos, por lo que se forma una composición farmacéutica para administración tópica. La composición de la invención está destinada a administrar eficientemente el agente activo en la piel y no está destinada ni es útil para la administración transdérmica de un agente farmacéuticamente activo. El uno o más agentes farmacéuticamente activos de la invención se selecciona del grupo que consiste en: agente antimicrobiano, antibiótico; agente antimicótico; agente antibacteriano; agente antifúngico; agente antiviral; antiséptico; antiflogístico; agente antipruriginoso; agente antipsoriático; agente antitusivo; agente anti-alopecia; agente antiacné; agente antiinflamatorio; analgésico; agente antiulceroso; anestesia local; y agente modificador de la respuesta inmune.
Más particularmente, el agente farmacéuticamente activo de la invención se selecciona de: agentes antibacterianos, tales como oxitetraciclina, ácido fusídico, gentamicina, mupirocina, retapamulina (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antimicóticos, tales como nistatina, clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol, bifonazol y combinaciones de derivados de imidazol y triazol, ciclopirox, terbinafina, fluconazol y amorolfina (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antivirales, tales como aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, foscarnet (hexahidrato de fosfonoformiato trisódico) y docosanol (y sus sales farmacéuticamente aceptables); antisépticos, tales como clorhexidina, cloruro de benzalconio y peróxido de hidrógeno; agentes antiinflamatorios (glucocorticoides), tales como hidrocortisona, clobetasona, triamcinolona, betametasona, mometasona y clobetasol (y sus sales farmacéuticamente aceptables); antiflogísticos/analgésicos, tales como ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, diclofenac, ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, capsaicina, nicotinato (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antipruríticos, tales como glucocorticoides, por ejemplo, hidrocortisona, clobetasona, clobetasol, desonida, mometasona y betametasona, y anestésicos locales, por ejemplo, lidocaína y prilocaína (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antipsoriáticos, tales como calcipotriol, calcitriol, 7-deshidrocolesterol, colecalciferol, maxacalcitol, doxercalciferol, paricalcitol, inecalcitol, eldecalcitol, betametasona y ciclosporina A (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes para el tratamiento del eccema y la dermatitis atópica: tacrolimus y pimecrolimus (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antiglaucomatosos, tales como timolol, betaxolol, latanoprost, bimatoprost y travoprost (y sus sales farmacéuticamente aceptables); anestésicos locales, tales como lidocaína, prilocaína, ropivacaína, mepivacaína, bupivacaína, levobupivacaína, benzocaína y tetracaína (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes para la disfunción eréctil, tal como alprostadil (prostaglandina E1) (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes anticaspa, tales como sulfuros de selenio, piroctona oleamina y ketoconazol; agentes anti-alopecia, tales como minoxidil (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes anti­ acné, tales como tretinoína (ácido retinoico), isotretinoína, adapaleno, peróxido de benzoilo, clindamicina, ácido azelaico, niacinamida (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes de curación de heridas, tales como ácido pantoténico, dexpantenol y ácido fusídico (y sus sales farmacéuticamente aceptables); hormonas esteroides, tales como prednisona, dexametasona, triamcinolona, fludrocortisona, testosterona, estradiol, distilbestrol; y hormonas peptídicas, tales como oxitocina, LL-37, DPK-060 y PXL-01 (y sus sales farmacéuticamente aceptables).
De acuerdo con una realización, el al menos un agente farmacéuticamente activo es calcipotriol, betametasona (o sus ésteres), hidrocortisona (o sus ésteres), furoato de mometasona y/o diclofenaco (o sus sales).
Un antioxidante de la invención es cualquier componente adicional que inhibe la degradación de otros componentes debido a la oxidación. Los antioxidantes se ejemplifican, pero no se limitan a, agentes reductores tales como tioles, ácido ascórbico o polifenoles, eliminadores de radicales libres tales como tocoferoles (vitamina E) y tocotrienoles, agentes secuestrantes tales como EDTA y fosfonatos, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido glicólico o ácido láctico. Un experto en la materia entiende qué colorantes, odorizantes y conservantes son adecuados para un portador de acuerdo con la presente invención.
Un desnaturalizante como se define en la presente divulgación es un agente o una mezcla de agentes que hacen que la composición de la invención no sea atractiva para el consumo humano. Los ejemplos de desnaturalizantes son los ésteres de ácido Itálico, 2-isopropil-5-metilfenol, benzoato de denatonio, 3-metil-ciclopentadecanona, acetato de etilo y sus combinaciones. Los alcoholes C3-C4 pueden ser parte del sistema desnaturalizante, pero en el contexto de la invención están compuestos por el disolvente volátil descrito en la presente. A temperatura ambiente (20 °C), una temperatura conveniente para la administración, el portador y la composición de la invención son líquidos homogéneos monofásicos. Se administran preferiblemente a la piel mediante pulverización. Para la administración se puede usar cualquier bomba de pulverización adecuada para la administración tópica de composiciones líquidas. La evaporación del disolvente volátil de la piel deja una capa coherente sobre la misma. La capa así formada carece de una sensación grasosa, reduce la pérdida de agua a través de la piel y restablece la barrera protectora de la piel si está comprometida.
El portador y las composiciones de la invención son bien tolerados por la piel humana sana e irritada.
Después de la evaporación del disolvente, los componentes no volátiles del portador y las composiciones de la invención forman una capa continua de fase única en la piel que reduce la pérdida de agua a través de la piel.
Un agente farmacéuticamente activo comprendido por la composición de la invención puede ser cualquier agente adecuado para tratar una afección cutánea susceptible de tratamiento tópico.
La composición de la invención es particularmente útil para tratar afecciones inflamatorias, tales como dermatitis atópica. La hidrocortisona es un agente farmacéuticamente activo preferido para tratar el eritema que se puede incorporar al portador de la invención y puede estar comprendida por la composición de la invención. El diclofenac es otro agente farmacéuticamente activo preferido para tratar la inflamación de la piel que se puede incorporar al portador de la invención y puede estar comprendido en la composición de la invención.
La composición farmacéutica de la invención también es particularmente útil para tratar la psoriasis. El calcipotriol es un agente farmacéuticamente activo preferido para tratar la psoriasis que se puede incorporar al vehículo de la invención y puede estar comprendido en la composición de la invención.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un portador farmacéutico o cosmético para administración tópica que consiste sustancialmente en:
fosfatidilcolina;
monoglicérido;
éster de ácido graso de alcohol C1-C3;
solvente volátil seleccionado del grupo que consiste en:
etanol; etanol y alcohol C3-C4 ; etanol y aceite de silicona volátil; etanol, alcohol C3-C4 y aceite de silicona volátil; en el que el portador opcionalmente comprende uno o más miembros del grupo que consiste en antioxidante, colorante, odorizante, conservante y desnaturalizante.
De acuerdo con una realización de la invención, el portador comprende:
0% en peso de fosfatidilcolina;
e monoglicérido;
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peso de éster de ácido graso de alcohol C1-C3;
el resto es etanol a una concentración de al menos 25%, el etanol opcionalmente que comprende uno o varios de
i) hasta 20% o 30% o 40% o 50% en peso de alcohol C3-C4; 30 ii) hasta 50% o 60% o incluso 75% en peso de aceite de silicona volátil;
iii) hasta 1% en peso de antioxidante, colorante, odorizante, conservante, y desnaturalizante.
De acuerdo con una realización, la cantidad de etanol en un portador de la invención en el intervalo de 20% a 90% en peso.
De acuerdo con una realización, la cantidad de alcohol C3-C4 en un portador de la invención en el intervalo de 1% a 20% en peso.
De acuerdo con otra realización, el etanol del portador comprende hasta 50% de isopropanol.
De acuerdo con otra realización más, la cantidad de aceite de silicona volátil en un portador de la invención en el intervalo de 10% a 55% en peso.
De acuerdo con una realización, el portador comprende hasta 2% de desnaturalizante.
Decametil ciclopentasiloxano es un aceite de silicona volátil preferido de portador de la invención.
La composición farmacéutica de la invención consiste sustancialmente en:
a) de 90% o 95% o 98% y hasta 99,999% en peso del portador farmacéutico de la invención;
b) de 0,001% o 0,1% a 2% o 5% o excepcionalmente hasta 10% en peso de al menos un agente farmacéuticamente activo.
De acuerdo con una realización preferente, la composición farmacéutica de la invención consiste en un portador (a): a) de 90% o 95% o 98% y hasta 99,999% en peso de portador que consiste en:
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% o 30% o 40% en peso de fosfatidilcolina; de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% en peso de monoglicérido;
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% o 30% en peso de éster de ácido graso de alcohol C1-C3; el resto es etanol de una concentración de al menos 25%, el etanol opcionalmente que comprende uno o varios de
i) hasta 20% o 30% o 40% o incluso hasta 50% en peso de alcohol C3-C4 ;
ii) hasta 50% o 60% o incluso 75% en peso de aceite de silicona volátil,
iii) hasta 1% en peso de antioxidante, colorante, odorizante, conservante y desnaturalizante;
y
b) de 0,001% o 0,1% a 2% o 5% o excepcionalmente hasta 10% en peso de al menos un agente farmacéuticamente activo; en el que las porciones del portador y al menos un agente farmacéuticamente activo en la composición se suman hasta un total de 100%.
De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica comprende hasta 2% desnaturalizante.
Decametilciclopentasiloxano es un aceite de silicona volátil preferido de la composición farmacéutica de la invención. La composición cosmética de la invención consiste sustancialmente en:
a) de 90% o 95% o 98% y hasta 99,999% en peso del portador cosmético de la invención, y
b) de 0,001% o 0,1% a 2% o 5% o excepcionalmente hasta 10% en peso de uno o más agentes cosméticamente activos.
Las porciones del portador y uno o más agente cosméticamente activo en la composición se suman hasta un total de 100%.
De acuerdo con una realización preferente, la composición cosmética de la invención consiste sustancialmente en a un portador (a):
a) de 90% o 95% o 98% y hasta 99,999% en peso de portador que consiste en:
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% o 30% o 40% en peso
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o 20% o 25% en peso de monoglicérido;
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% o 30% en peso de éster de ácido graso de alcohol C1-C3; el resto es etanol de una concentración de al menos 25%, el etanol opcionalmente que comprende uno o varios de
i) hasta 20% o 30% o 40% o incluso hasta 50% en peso de alcohol C3-C4 ;
ii) hasta 50% o 60% o incluso 75% en peso de aceite de silicona volátil;
iii) hasta 1% en peso de antioxidante, colorante, odorizante, conservante, y desnaturalizante;
y
b) de 0,001% o 0,1% a 2% o 5% o excepcionalmente hasta 10% en peso de uno o más agente cosméticamente activo; en el que las porciones del portador y al menos un agente cosméticamente activo en la composición se suman hasta un total de 100%.
De acuerdo con una realización, la composición cosmética comprende hasta 2% de desnaturalizante.
De acuerdo con una realización, el etanol de la composición farmacéutica comprende hasta 50% de isopropanol] Decametilciclopentasiloxano y decametiltetrasiloxano son aceites de silicona volátiles preferidos de la composición cosmética de la invención.
El agente cosméticamente activo de la invención puede ser cualquier agente adecuado para uso cosmético capaz de incorporarse en el portador cosmético de la invención. Los agentes cosméticamente activos preferidos de la invención comprenden: antitranspirantes, tales como clorhidrato de aluminio; protectores solares, tales como avobenzona, bemotrizinol, benzoato de dietilaminohidroxibenzoil hexilo, octisalato, octocrileno, oxibenzona; agentes de bronceado, tales como dihidroxiacetona; repelentes de insectos, tales como Deet; queratolíticos, tales como ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido salicílico, alantoína, urea y azufre; agentes anticaspa; agentes deslizantes; agentes humectantes, tales como glicerol, sorbitol, dexpantenol, propilenglicol, butandioles, pentanodioles, hexanodioles, urea y ácido láctico.
De acuerdo con una realización, el uno o más agentes cosméticamente activos se seleccionan de urea, ácido glicólico, ácido láctico, glicerol, propilen glicol y dexpantenol.
Las composiciones farmacológicas y cosméticas de la invención se pueden preparar mediante la disolución de agente farmacéuticamente o cosmético activo, respectivamente, en el portador o en uno o más componentes del portador seguido mediante la preparación del portador mediante el mezclado de sus componentes.
De acuerdo con una realización, un dispositivo de pulverización comprende una composición de la presente invención y opcionalmente un gas impulsor.
Descripción de las realizaciones preferentes
Material y procedimientos
Lípidos usados en los Ejemplos:
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Los alcoholes utilizados en los ejemplos fueron etanol 99,9% ("EtOH", VWR), 2-propanol (isopropanol, grado HPLC, Rathburn) y 2-butanol (ReagentPlus®, Sigma-Aldrich). Los aceites de silicona utilizados en los ejemplos fueron Ciclometicona 5-NF ("5-NF", Dow Corning, decametilciclopentasiloxano) y decametiltetrasiloxano ("DMTS", Dow Corning).
Los agentes y excipientes farmacológica y cosméticamente activos utilizados en los experimentos de formulación (con números CAS) fueron adapaleno (106685-40-9), ácido ascórbico (50-81-7), benzocaína (94-36-0), dipropionato de betametasona (5593-20-4), nicotinato de bencilo (94-44-0), valerato de betametasona (2152-44-5), butilhidroxitolueno (128-37-0), calciotriol (112965-21-6), capsaicina (404-86-4), ácido cítrico (77-92-9), clorhidrato de clindamicina (21462-39-5), curcumina (458-37-7), dexpantenol (81-13-0), diclofenac sódico (15307-79-6), nitrato de econazol (24169-02-6), ácido glicólico (79-14-1), hidrocortisona (50-23-7), acetato de hidrocortisona (50 -03-3), ibuprofeno (15687-27-1), ketoprofeno (22071-15-4), ácido láctico (50-21-5), nicotinato de metilo (93-60-7), minoxidil (38304-91- 5), furoato de mometasona (83919-23-7), mupirocina (12650-69-0), naproxeno (22204-53-1), acetato de oxitocina (50-56-6), péptido LL-37 (catelicidina humana), propilenglicol (57-55-6), ácido salicílico (69-72-7), fusidato de sodio (751-94-0), tacrolimus (104987-11-3), clorhidrato de terbinafina (78628-80-5), urea (57-13-6) y vitamina D3 (colecalciferol, 67-97-0). El péptido LL-37 era de Lipopeptide AB (Solna, Suecia) y todas las demás sustancias de Sigma-Aldrich.
Los experimentos de formulación se realizaron de acuerdo con el siguiente procedimiento general. Los lípidos se pesaron y se disolvieron en etanol o una mezcla de etanol y otros alcoholes de la invención. En algunos experimentos, se promovió la disolución completa de los lípidos mediante ultrasonidos cortos en un sonicador de tipo baño a aproximadamente 30-40 °C. Se añadieron cantidades pre-pesadas de agente activo y aditivo. De acuerdo con la presente invención, el término "vehículo" es sinónimo de "portador". En algunos experimentos, la mezcla se calentó suavemente y se sometió a sonicación hasta que se formó una solución transparente. La solución alcohólica de lípidos se diluyó opcionalmente con aceite de silicona volátil. Las soluciones amarillas a amarronadas así obtenidas se almacenaron en viales de vidrio herméticos a temperatura ambiente.
El efecto de las composiciones farmacéuticas de la técnica anterior y de los portadores y composiciones de la invención en la piel humana observó mediante inspección visual o determinación del índice de eritema usando DermaLab Combo y DSM II Colormeter (Cortex Technology, Dinamarca).
Las mediciones de eritema inducido por nicotinato de metilo se usaron para estudiar la función de barrera de la piel y el impacto en el vehículo sobre la administración de ingredientes activos de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica (Bonina F P et al., In vitro and in vivo evaluation of polyoxyethylene esters as dermal prodrugs of ketoprofen, naproxen and diclofenac. Europ J Pharm Sci 14 (2001) 123-134; Duval C et al., Difference among moisturizers in affecting skin susceptibility to hexyl nicotinate, measured as time to increase skin blood flow. Skin Res Techn 9 (2003) 59-63; Wiren K et al., Enhancement of bioavailability by lowering of fat content in topical formulations. Br J Dermat 160 (2009) 552-556). Se aplicó una solución alcohólica o glicerol/agua de nicotinato de metilo (en algunos casos, nicotinato de bencilo) a las áreas de la piel después del tratamiento previo con la formulación de prueba o seguido de la aplicación de la formulación de prueba. El color de la piel se midió sobre la base de un chip de detección de color activo donde la iluminación es proporcionada por LED blancos y el parámetro medido (índice de eritema, E.I.) corresponde al enrojecimiento de la piel (Bonina F P et al., supra). El área bajo la curva (AUC) se calculó como el área entre el E.I medido y la línea de base.
La invención se describe mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1. Aparición de eritema después del tratamiento de la piel con el portador de la invención bajo oclusión durante 12 días
La aparición de eritema se evaluó en dos estudios en seres humanos. En el primer estudio se evaluó el potencial de irritación de la piel de diferentes portadores de lípidos. Treinta y tres voluntarios sanos recibieron las formulaciones de prueba y un control positivo y negativo en condiciones oclusivas. Los artículos de prueba se aplicaron 5 días a la semana y el grado de irritación se calificó después de 12 días de acuerdo con un índice de evaluación de cuatro niveles (0 = Sin reacción; 1 = Eritema parcial levemente difuso; 2 = Eritema claro, claramente delimitado; 3 = Eritema grave con induración; 4 = Eritema grave con induración y/o defecto epidérmico). Los índices de evaluación medios para los diferentes tratamientos se presentan en la Tabla 1.
Para el control negativo de vaselina y los dos vehículos que contienen fosfatidilcolina (C y D) casi no se observó aparición de eritema, mientras que para los vehículos que contienen IPM (A) y MCM (B) se encontró un índice medio de evaluación ligeramente más alto. Para el control positivo, se obtuvo dodecilsulfato de sodio al 0,25%, un índice de evaluación promedio de 3,0.
En un segundo estudio con el objetivo principal de evaluar el efecto de las composiciones de calcipotriol sobre la psoriasis en placas, también se controló la reacción adversa de los portadores de lípidos. El procedimiento de prueba y el esquema de tratamiento fueron idénticos al primer estudio, y el número de pacientes fue veinticuatro. Después de 12 días de tratamiento, no se observó eritema en ninguno de los pacientes que habían recibido el vehículo de la invención E, mientras que, en el primer estudio, se observó un ligero eritema en algunos de los pacientes tratados con vaselina y otros portadores (A a D) no comprendidos por la invención.
Tabla 1. Eritema causado por diferentes portadores después del tratamiento oclusivo durante 12 días.
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Ejemplo 2. Desarrollo de eritema inducido por nicotinato después de la aplicación de varios vehículos lipídicos
Se marcaron áreas circulares (3,5 cm2) en la parte volar de ambos antebrazos de varones sanos. Se realizaron mediciones iniciales del color de la piel (índice de eritema, E.I.) en las áreas de prueba. 5 j l de una solución etanólica de nicotinato de metilo 0,2% y posteriormente 5 j l de los vehículos se distribuyeron uniformemente en las áreas de prueba mediante el uso de una micropipeta. El E.I. se midió durante aproximadamente dos horas. El portador 8 de la invención disminuyó el índice de eritema con respecto a los portadores 7 y 9. Estos datos indican que la combinación de miristato de isopropilo, monoglicéridos y fosfatidilcolina (portador G) está amortiguando la formación de eritema.
Tabla 2. Efecto de portadores nos. F, G y H sobre eritema inducida por nicotinato
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Ejemplo 3. Desarrollo de eritema después del pretratamiento de la piel con composiciones de hidrocortisona.
Se estudió el efecto del pretratamiento de la piel con composiciones de hidrocortisona sobre el eritema inducido por nicotinato posterior. Se marcaron áreas circulares (3,5 cm2) en la parte volar de ambos antebrazos de varones sanos. 5 j l de una composición de hidrocortisona de la técnica anterior (ungüento) y una composición de acuerdo con la invención se distribuyeron uniformemente en las áreas de prueba mediante el uso de una micropipeta. Después del pretratamiento con las composiciones durante 2 h, se realizaron mediciones basales del color de la piel (índice de eritema, E.I.) en las áreas de prueba. Se indujo eritema mediante la aplicación de 5 j l de una solución etanólica de nicotinato de metilo 0,4% en las áreas de prueba, seguido de mediciones del E.I. durante dos horas. La composición de la invención amortiguó el desarrollo de eritema en comparación con el ungüento comercial.
Tabla 3. Efecto del pretratamiento con composiciones de hidrocortisona sobre el desarrollo del eritema
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Ejemplo 4. Tratamiento del eritema con formulaciones de diclofenac en comparación con los vehículos El efecto del tratamiento con composiciones de diclofenac en áreas con eritema inducido por nicotinato de metilo se comparó con el efecto de los portadores correspondientes, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. Todas las composiciones redujeron el eritema más que sus vehículos (Tabla 5). La composición 2 de la invención que comprende una fosfatidilcolina, miristato de isopropilo y monoglicéridos de cadena media mostró el mayor efecto reductor del eritema. El portador correspondiente de la invención (Portador 2) redujo el eritema más que los Portadores 1 y 3.
Tabla 4. Tratamiento del eritema inducido por nicotinato mediante composiciones y los correspondientes portadores
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Ejemplo 5. Tratamiento de eritema con composiciones de diclofenac en comparación con una composición comercial conocida
Las áreas con eritema inducido por nicotinato de bencilo se trataron con composiciones de diclofenac y se compararon con Voltaren® Gel (11,6 mg/ml), utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. Las composiciones C2 y C4 de la invención redujeron el eritema más que Voltaren® Gel (Tabla 5).
Tabla 5. Tratamiento del eritema mediante la administración de composiciones de diclofenac de la invención y de una composición de diclofenac comercial de última generación.
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Ejemplo 6. Tratamiento de eritema con composiciones de hidrocortisona y ketoprofeno
Las áreas con eritema inducido por nicotinato de metilo se trataron con una composición de hidrocortisona de la invención y un ungüento comercial, usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. La composición de la invención proporcionó un mejor efecto que el producto comercial (Tabla 6). De manera similar, se comparó una composición de ketoprofeno de la invención con un producto de gel hidrófilo comercial. La formulación de la invención proporcionó un efecto ligeramente mejor que el producto conocido (Tabla 6).
Tabla 6. Tratamiento del eritema inducido por nicotinato con composiciones de hidrocortisona y ketoprofeno
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Ejemplo 7. Prueba de la placa de psoriasis después del tratamiento con formulaciones de calcipotriol En un estudio clínico, se comparó una composición de calcipotriol de la invención (C6) con una solución comercial de calcipotriol (Daivonex®) y con una composición correspondiente que carece de fosfatidilcolina. La composición de la invención C6 dio como resultado la mayor reducción de placa (Tabla 7).
Tabla 7. Cambio en el espesor de placa media después de 12 días de tratamiento con una composición de calcipotriol comercial (solución Daivonex®) y formulaciones de calcipotriol C5 y C6
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Ejemplo 8. Ejemplos de portadores y composiciones de la invención
Los ejemplos de portadores de la invención se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8. Portadores de la invención basados en Lipoid S 100
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Los ejemplos de composiciones farmacéuticas de la invención se muestran en las Tablas 9 - 17 y los ejemplos de portadores en la Tabla 18.
Tabla 9. Composiciones farmacéuticas de la invención basada en Lipoid S 75
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Tabla 10. Composiciones farmacéuticas de la invención basada en Lipoid S 100
Figure imgf000011_0002
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Figure imgf000012_0001
Tabla 12. Composiciones farmacéuticas (% p/p) de la invención que comprende curcumina o clorhidrato de terbinafina
Figure imgf000012_0003
Tabla 13. Composiciones farmacéuticas (% p/p) de la invención que comprenden benzocaína, mupirocina, acetato de hidrocortisona o vitamina D3
Figure imgf000012_0004
Figure imgf000013_0001
Tabla 14. Composiciones farmacéuticas (% p/p) de la invención que comprenden furoato de mometasona
Figure imgf000013_0002
Tabla 15. Composiciones farmacéuticas (% p/p) de la invención que comprenden calcipotriol y furoato de mometasona
Figure imgf000013_0003
Tabla 16. Composiciones farmacéuticas (% p/p) de la invención que comprende dexpanthenol
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000014_0003
Tabla 17. Composiciones farmacéuticas (% p/p) de la invención que comprende adapalena o clorhidrato de dindamicina
Figure imgf000014_0001
Tabla 18. Portadores de la invención vados en varias combinaciones de lípidos y alcoholes.
Figure imgf000014_0002
Los ejemplos nos. i) a xi) de las composiciones cosméticas de la invención se muestran en la Tabla 19.
Tabla 19. Composiciones cosméticas de la invención
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 9. Desarrollo de eritema inducido por nicotinato después de la aplicación de portadores de la invención y portadores comparativos
Se marcaron áreas circulares (3,5 cm2) en la parte volar de ambos antebrazos de varones sanos. Se realizaron mediciones iniciales del color de la piel (índice de eritema, E.I.) en las áreas de prueba. Se remojaron papeles de filtro de 18 mm con 160 j l de una solución de nicotinato de metilo 0,20% en una mezcla de agua/glicerol (4: 1). Los papeles de filtro se colocaron en cámaras recubiertas de polipropileno de cámara Finn de 18 mm y se unieron a las áreas de prueba durante 5 minutos. Después de 20 minutos, 10 j l de cada portador VIII de la invención de la Tabla 18 y los portadores comparativos enumerados en la Tabla 20 se distribuyeron uniformemente en las áreas de prueba mediante el uso de una micropipeta. El E.I. se controló durante aproximadamente dos horas. El área promedio bajo la curva (AUC) para AE.I. se calculó para los portadores comparativos I, J, K, L, M y N y para el portador de la invención VIII. Los resultados se presentan en la Tabla 20. El portador VIII de la invención dio una reacción de eritema inferior en comparación con todos los portadores comparativos.
Tabla 20. Efecto de los portadores de la invención y portadores comparativos sobre el eritema inducido por nicotinato.
Figure imgf000015_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Portador farmacéutico o cosmético para administración tópica que consiste sustancialmente en
fosfatidilcolina;
monoglicérido;
éster de ácido graso de alcohol C1-C3;
solvente volátil seleccionado del grupo que consiste en:
etanol; etanol y alcohol C3-C4 ; etanol y aceite de silicona volátil;
y/o etanol, alcohol C3-C4 y aceite de silicona volátil; y
en el que el portador opcionalmente comprende uno o más miembros del grupo que consiste en antioxidante, colorante, odorizante, conservante, y desnaturalizante.
2. El portador de la reivindicación 1, que comprende:
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% o 30% o 40% en peso de fosfatidilcolina;
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% en peso de monoglicérido;
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% o 30% en peso de éster de ácido graso de alcohol C1-C3;
el resto es etanol a una concentración de al menos 25%, el etanol opcionalmente que comprende uno o varios de
i) hasta 20% o 30% o 40% o incluso hasta 50% en peso de alcohol C3-C4 ;
ii) hasta 50% o 60% o incluso 75% en peso de aceite de silicona volátil;
iii) hasta 1% de antioxidante, colorante, odorizante, conservante y desnaturalizante.
3. El portador de la reivindicación 1 o 2, en el que la cantidad de etanol está en el intervalo de 20% a 90% en peso.
4. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cantidad de alcohol C3-C4 está en el intervalo de 1% a 20% en peso.
5. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad de aceite de silicona volátil está en el intervalo de 10% a 55% en peso.
6. El portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el aceite de silicona volátil es decametilciclopentasiloxano.
7. Composición farmacéutica que consiste sustancialmente en:
a) de 90% o 95% o 98% y hasta 99,999% en peso del portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y
b) de 0,001% o 0,1% a 2% o 5% o excepcionalmente hasta 10% en peso de al menos un agente farmacéuticamente activo.
8. Composición farmacéutica que consiste sustancialmente en un portador (a):
a) de 90% o 95% o 98% y hasta 99,999% en peso de portador que consiste en:
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% o 30% o 40% en peso de fosfatidilcolina;
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% en peso de monoglicérido;
de 2% o 5% a 15% o 20% o 25% o 30% en peso de éster de ácido graso de alcohol C1-C3;
siendo el resto etanol a una concentración de al menos 25%, comprendiendo el etanol opcionalmente uno o varios de
i) hasta 20% o 30% o 40% o incluso hasta 50% en peso de alcohol C3-C4 ;
ii) hasta 50% o 60% o incluso 75% en peso de aceite de silicona volátil,
Ni) hasta 1% en peso de antioxidante, colorante, odorizante, conservante y desnaturalizante; y
b) de 0,001% o 0,1% a 2% o 5% o excepcionalmente hasta 10% en peso de al menos un agente farmacéuticamente activo;
en el que las porciones del portador (a) y al menos un agente farmacéuticamente activo (b) en la composición suman un total de 100%.
9. La composición de la reivindicación 7 u 8, en la que el al menos un agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en: agentes antibacterianos, tales como oxitetraciclina, ácido fusídico, gentamicina, mupirocina, retapamulina (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antimicóticos, tales como nistatina, clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol, bifonazol y combinaciones de derivados de imidazol y triazol, ciclopirox, terbinafina, fluconazol y amorolfina (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antivirales, tales como aciclovir, valciclovir, penciclovir, famciclovir, foscarnet (hexahidrato de fosfonoformiato trisódico) y docosanol (y sus sales farmacéuticamente aceptables); antisépticos, tales como clorhexidina, cloruro de benzalconio y peróxido de hidrógeno; agentes antiinflamatorios (glucocorticoides), tales como hidrocortisona, clobetasona, triamcinolona, betametasona, mometasona y clobetasol (y sus sales farmacéuticamente aceptables); antiflogísticos/analgésicos, tales como ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, diclofenac, ketoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, capsaicina, nicotinato (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antipruríticos, tales como glucocorticoides, por ejemplo, hidrocortisona, clobetasona, clobetasol, desonida, mometasona y betametasona, y anestésicos locales, por ejemplo, lidocaína y prilocaína (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antipsoriáticos, tales como calcipotriol, calcitriol, 7-deshidrocolesterol, colecalciferol, maxacalcitol, doxercalciferol, paricalcitol, inecalcitol, eldecalcitol, betametasona y ciclosporina A (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes para el tratamiento del eccema y la dermatitis atópica: tacrolimus y pimecrolimus (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes antiglaucomatosos, tales como timolol, betaxolol, latanoprost, bimatoprost y travoprost (y sus sales farmacéuticamente aceptables); anestésicos locales, tales como lidocaína, prilocaína, ropivacaína, mepivacaína, bupivacaína, levobupivacaína, benzocaína y tetracaína (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes para la disfunción eréctil, tales como alprostadil (prostaglandina E1) (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes anticaspa, tales como sulfuros de selenio, piroctona oleamina y ketoconazol; agentes anti-alopecia, tales como minoxidilo (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes anti-acné, tales como tretinoína (ácido retinoico), isotretinoína, adapaleno, peróxido de benzoilo, clindamicina, ácido azelaico, niacinamida (y sus sales farmacéuticamente aceptables); agentes de curación de heridas, tales como ácido pantoténico, dexpantenol y ácido fusídico (y sus sales farmacéuticamente aceptables); hormonas esteroides, tales como prednisona, dexametasona, triamcinolona, fludrocortisona, testosterona, estradiol, diestilbestrol; y hormonas peptídicas, tales como oxitocina, LL-37, DPK-060 y PXL-01 (y sus sales farmacéuticamente aceptables).
10. La composición de la reivindicación 7 u 8, en la que el al menos un agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en: calcipotriol, betametasona (o ésteres del mismo), hidrocortisona (o ésteres del mismo), furoato de mometasona y/o diclofenac (o sales de los mismos).
11. Composición cosmética que consiste sustancialmente en un portador (a):
a) de 0% o 95% o 98% y hasta 99,999% en peso del portador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6;
b) de 0,001% o 0,1% a 2% o 5% o excepcionalmente hasta 10% en peso de uno o más agentes cosméticamente activos.
12. Composición cosmética que consiste sustancialmente en un portador (a):
a) de 90% o 95% o 98% y hasta 99,999% en peso de portador que consiste en:
0% en peso de fosfatidilcolina; monoglicérido;
Figure imgf000017_0001
peso de éster de ácido graso de alcohol C1-C3; siendo el resto etanol de una concentración de al menos 25%, comprendiendo el etanol opcionalmente uno o varios de
i) hasta 20% o 30% o 40% o incluso hasta 50% en peso de alcohol C3-C4 ;
ii) hasta 50% o 60% o incluso 75% en peso de aceite de silicona volátil;
(iii) hasta 1% en peso de antioxidante, colorante, odorizante, conservante, y desnaturalizante; y
b) de 0,001% o 0,1% a 2% o 5% o excepcionalmente hasta 10% en peso de uno o más agente cosméticamente activo;
en el que las porciones del portador (a) y al menos un agente cosméticamente activo (b) en la composición suman un total de 100%.
13. La composición de la reivindicación 11 o 12, en la que el uno o más agente cosméticamente activo se selecciona del grupo que consiste en: antitranspirantes, tales como clorhidrato de aluminio; protectores solares, tales como avobenzona, bemotrizinol, benzoato de dietilaminohidroxibenzoil hexilo, octisalato, octocrileno, oxibenzona; agentes de bronceado, tales como dihidroxiacetona; repelentes de insectos, tales como Deet; queratolíticos, tales como ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido salicílico, alantoína, urea y azufre; agentes anticaspa; agentes deslizantes; agentes humectantes, tales como glicerol, sorbitol, dexpantenol, propilenglicol, butandioles, pentanodioles, hexanodioles, urea y ácido láctico.
14. La composición de la reivindicación 11 o 12, en la que el uno o más agentes cosméticamente activos se selecciona del grupo consiste en urea, ácido glicólico, ácido láctico, glicerol, propilenglicol y dexpantenol.
15. Dispositivo de pulverización que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14 y opcionalmente un gas impulsor.
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