CN101146509B - 皮肤有益试剂的改进递送 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种通过在局部施用的化妆品中在水存在下形成泡囊相来改进皮肤有益试剂递送的泡囊前体，所述泡囊前体含有：(i)要递送的皮肤有益试剂；(ii)磷脂；(iii)甘油的单-、二-或三-酯；(iv)C₁₄-C₁₈脂肪酸的直链或支链丙基或丁基酯；和(v)化妆可接受的基料。

Description

皮肤有益试剂的改进递送

技术领域

本发明涉及一种用于皮肤有益试剂改进递送的体系，更特别涉及一种用于改进向皮肤递送皮肤增白剂或UV阻断剂的泡囊前体(pro-vesicle)。本发明还涉及一种含有本发明递送体系的化妆品组合物。 

发明背景和现有技术 

60年代以来已经知道了脂质体，并已经用于各种应用中。脂质体是由特定表面活性分子形成的小的微胶囊，最通常是磷脂，其在含水介质中本身排列成双层膜，限定了微观封闭的囊。已经知道脂质体具有良好的穿过皮肤的能力，所以用于经皮递送活性物质。在医药领域中药物和治疗剂的经皮和靶向递送领域中，它们已经在很大程度上被开发。最近，脂质体也已经用于化妆品制剂中，例如护肤霜。 

WO 95/35095(Yissum Research Development Company of theHebrew University of Jerusalem)描述了一种用于局部施用到皮肤上的化妆品或药物组合物，其含有磷脂、具有2-4个碳原子的低级脂族醇和任选地含有二醇和至少20％的水。该文献教导了递送活性组分，这些活性组分可以具有医药性能或化妆品益处，例如抗老化、晒黑等。 

US 2002/0012647(Cannell等)描述了一种组合物，其含有至少一种能在水溶液中形成双层的有机磷脂、至少一种存在量大于磷脂的两亲性表面活性剂和至少一种存在量大于磷脂的非离子表面活性剂，其中必需成分的组合量是使得向水溶液中引入至少一种选自蜡、未中和和部分中和的水不溶性聚合物、树脂和胶乳中的水不溶性组分。 

US 6 497 888(Morancais等)描述了一种用于限制向皮肤和/或至少一种化妆活性剂和/或药物活性剂的其它角质纤维中穿透的方法、组合物和试剂盒。该组合物含有基础组分和有效量的泡囊在介质中的分散体，所述泡囊含有至少一种下式的神经酰胺： 

其中R₁选自饱和和不饱和的、直链和支化的C₁-C₃₂烷基，R₂选自饱和和不饱和的、直链和支化的C₁-C₅₀烷基。 

虽然已经公开了许多方法和组合物用于皮肤有益试剂和皮肤活性物质穿透通过脂质体，但是仍然需要开发更好和更有效的方法和组合物以实现这些目的。因此，本发明的目的是提供一种能提供皮肤有益试剂向皮肤的改进递送的组合物。本发明的另一个目的是提供一种组合物，其提供皮肤有益试剂向皮肤的改进递送的同时，通过将其包封在化妆品组合物的递送体系中从而也是稳定的。 

发明概述 

因此根据本发明的一个方面，提供一种通过在局部施用的化妆品中在水存在下形成泡囊相来改进皮肤有益试剂递送的泡囊前体，所述泡囊前体含有： 

(i)要递送的有益试剂； 

(ii)磷脂； 

(iii)甘油的单-、二-或三-酯； 

(iv)C₁₄-C₁₈脂肪酸的直链或支链丙基或丁基酯；和 

(v)化妆可接受的基料。 

其中化妆可接受的基料在室温下是固体材料，并且在其上沉积了组分(i)-(iv)。 

根据本发明的另一个方面，提供一种用于改进皮肤有益试剂递送的化妆品组合物，其含有本发明的泡囊前体和水，使得水与所述泡囊前体的重量比是至少1∶1。 

根据本发明的另一个方面，提供一种制备本发明的泡囊前体的方法，包括以下步骤： 

(i)制备所述有益试剂、所述磷脂、甘油的所述单-、二-或三-酯和所述C₁₄-C₁₈脂肪酸的直链或支链丙基或丁基酯在非水溶剂中 的浆料； 

(ii)将所述浆料与化妆可接受的基料混合，形成混合物；和 

(iii)从所述混合物中分离非水溶剂，形成颗粒泡囊前体。 

本发明的详细描述 

本发明的第一个方面提供一种通过在局部施用的化妆品中在水存在下形成泡囊相来改进皮肤有益试剂递送的泡囊前体，“泡囊前体”表示在载体体系上的类脂组合体，其在水存在下自发地提供泡囊相。泡囊前体含有要递送的有益试剂、磷脂、甘油的单-、二-或三-酯、C₁₄-C₁₈脂肪酸的直链或支链丙基或丁基酯和化妆可接受的基料。要递送的有益试剂可以是疏水性或亲水性的有益试剂，优选皮肤增白剂、防晒剂或UV阻断剂。通过本发明泡囊前体递送的皮肤增白剂的合适例子是烟酰胺，合适的防晒剂或UV阻断剂是2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯(Parsol^TM MCX)或丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(Parsol^TM1789)。这些皮肤有益试剂的存在量是泡囊前体的0.1-40重量％。 

磷脂 

本发明的磷脂衍生自卵磷脂，其可以来自任何来源，优选来自大豆卵磷脂。优选卵磷脂含有至少32％的磷脂。磷脂的存在量优选是泡囊前体的0.5-50重量％。 

甘油的单-、二-或三-酯 

本发明泡囊前体的另一个必需组分是甘油的单-、二-或三-酯，优选甘油单酯。甘油优选被饱和或不饱和的具有14-20个碳原子、更优选16-18个碳原子的脂肪酸酯化。所以，优选的甘油酯是甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯或甘油单棕榈酸酯，其中最优选甘油单硬脂酸酯。甘油的单-、二-或三-酯的存在量是泡囊前体的2-25重量％。 

C₁₄-C₁₈脂肪酸的丙基或丁基酯 

本发明的泡囊前体含有C₁₄-C₁₈脂肪酸的直链或支链丙基或丁基酯，优选C₁₄-C₁₈脂肪酸的异丙基酯。更优选的化合物包括肉豆蔻酸异丙基酯、氢化12-羟基硬脂酸异丙基酯或棕榈酸异丙基酯，其中氢化12-羟基硬脂酸异丙基酯是最优选的化合物。C₁₄-C₁₈脂肪酸的丙基或丁基酯的存在量优选是泡囊前体的0.5-15重量％。

化妆可接受的基料 

本发明的泡囊前体含有化妆可接受的基料。化妆可接受的基料是固体材料(在环境温度下)，在其上沉积其它组分。优选的合适例子包括葡萄糖、山梨醇、滑石或硬脂酸。化妆可接受的基料的存在量是泡囊前体的30-96重量％。 

甾醇 

本发明的泡囊前体任选地含有甾醇。已经观察到在本发明的泡囊前体中包含甾醇能改进泡囊前体的稳定性。甾醇可以是植物甾醇或胆甾醇，优选是胆甾醇。当存在时，甾醇的存在量优选是泡囊前体的0.1-8重量％。 

制备泡囊前体的方法 

本发明的制备泡囊前体的方法包括以下步骤： 

(i)制备所述皮肤有益试剂、所述磷脂、甘油的所述单-、二-或三-酯和所述C₁₄-C₁₈脂肪酸的直链或支链丙基或丁基酯在非水溶剂中的浆料； 

(ii)将所述浆料与化妆可接受的基料混合，形成混合物；和 

(iii)从所述混合物中分离非水溶剂，形成颗粒泡囊前体。 

所述浆料优选在高于40℃的温度下制备。非水溶剂优选是具有1-4个碳链长度的直链或支化醇，其中乙醇是最优选的溶剂。非水溶剂的存在量优选是浆料的5-40重量％，更优选10-30重量％。通过干燥、优选在真空下将非水溶剂从混合物中分离出来。 

化妆品组合物 

本发明的化妆品组合物含有本发明的泡囊前体和水，使得水与所述泡囊前体的重量比是至少1∶1，优选至少4∶1。化妆品组合物可以任选地含有其它化妆品有益试剂，例如一种或多种润肤剂、湿润剂或增稠剂。本发明的化妆品组合物通过将本发明的泡囊前体与水和其它若存在的任选组分混合来制备。所述泡囊前体优选在混合结束时加入组合物中，优选在低剪切下进行。进行该方法的温度优选是50-70℃。 

化妆品组合物也可以含有其它组分周作稀释剂、分散剂或载体(用于在组合物中存在的其它材料)，从而当将组合物施用到皮肤上时促进它们的分布。 

这些额外的材料(除水之外)可以包括液体或固体润肤剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉末。这些类型的额外材料的各自例子在下面提供，它们可以单独使用或作为混合物使用。 

润肤剂的例子包括、但不限于硬脂醇，单蓖麻酸甘油酯，貂油，十六醇，异硬脂酸异丙酯，硬脂酸，棕榈酸异丁酯，硬脂酸异十六烷基酯，油醇，月桂酸异丙酯，月桂酸己酯，油酸癸酯，十八烷-2-醇，异十六烷基醇，二十烷醇，二十二烷醇，棕榈酸十六烷基酯，硅油例如二甲基聚硅氧烷，癸二酸二正丁酯，肉豆蔻酸异丙基酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，硬脂酸丁酯，聚乙二醇，三甘醇，羊毛脂，可可黄油，玉米油，棉花籽油，橄榄油，棕榈壳油，蓖麻子油，红花子油，月见草油，大豆油，向日葵子油，鳄梨油，芝麻子油，椰子油，花生油，蓖麻油，乙酰化羊毛脂醇，矿脂，矿物油，肉豆蔻酸丁酯，异硬脂酸，棕榈酸，亚油酸异丙酯，乳酸月桂酯，乳酸肉豆蔻基酯，油酸癸酯，和肉豆蔻酸肉豆蔻基酯。 

推进剂例如包括、但不限于丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮。 

溶剂例如包括、但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚和二甘醇单乙醚。 

粉末例如包括、但不限于白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶态二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基和/或三烷基芳基铵蒙皂石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱土粘土，水合硅酸铝，热解法二氧化硅，羧基乙烯基聚合物，羧基甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。 

这些额外材料的存在量优选是化妆品组合物的10-99.9重量％，优选50-99重量％，并且可以在不存在其它化妆品助剂的情况下形成 组合物的余量。 

任选的皮肤有益试剂 

除了本发明提供的泡囊前体之外，皮肤增白组分可以有利地包括在组合物中以提供皮肤增白效果。这些可以包括维生素B6、维生素C、维生素A或它们的前体和混合物。特别优选的额外维生素是维生素B6。其它本领域公知的皮肤增白活性物质也可以在本发明中使用。在这里使用的皮肤增白活性物质的非限定性例子包括芦荟提取物，乳酸铵，壬二酸，曲酸，乳酸，亚油酸，抗坏血酸磷酸镁，5-辛酰基水杨酸，2，4-间苯二酚衍生物，3，5-间苯二酚衍生物，水杨酸，3，4，5-三羟基苄基衍生物，以及它们的混合物。所述组合物优选含有约0.1-约10％、更优选约0.1-约5重量％的皮肤增白组分。 

除了本发明提供的泡囊前体之外，本发明的组合物可以包含有效量的防晒剂或阳光阻断剂。有机和无机的防晒剂或阳光阻断剂可以合适地用于本发明组合物中。合适的有机防晒剂包括2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯，丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，2-羟基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-对-氨基苯甲酸，以及它们的混合物。安全和有效量的防晒剂可以用于本发明的组合物中。所述组合物优选含有约0.1-约10％、更优选约0.1-约5重量％的防晒剂。 

无机的阳光阻断剂也优选用于本发明中。这些包括例如氧化锌、氧化铁、硅石(例如热解法二氧化硅)和二氧化钛。超细二氧化钛以其两种形式、即可水分散的二氧化钛和可油分散的二氧化钛中的任一种形式特别适合用于本发明。可水分散的二氧化钛是超细二氧化钛，其颗粒是未涂覆的或被材料涂覆以使颗粒具有亲水性表面性质。这些材料的例子包括氧化铝和硅酸铝。可油分散的二氧化钛是超细二氧化钛，其颗粒显示疏水表面性质，并且为此可以被金属皂例如硬脂酸铝、月桂酸铝或硬脂酸锌涂覆，或用有机硅化合物涂覆。 

“超细二氧化钛”表示平均粒度小于100nm、优选为70nm或更小、更优选为10-40nm和最优选为1 5-25nm的二氧化钛颗粒。 

超细二氧化钛是优选的无机阳光阻断剂。优选引入本发明组合物中的阳光阻断剂的总量是所述组合物的0.1-5重量％。 

任选的化妆品成分 

本发明的组合物可以含有宽范围的其它任选组分。CTFA CosmeticIngredient Handbook，第2版，1992(将其全部引入本文供参考)描述了许多非限制性的在护肤领域中常用的化妆品和药物成分，它们也适合用于本发明组合物。例子包括：抗氧化剂，粘合剂，生物添加剂，缓冲剂，着色剂，增稠剂，聚合物，防汗剂，香料，湿润剂，不透明剂，调理剂，剥落剂，pH调节剂，防腐剂，天然提取物，精油，皮肤敏化剂，皮肤舒缓剂，和皮肤修复剂。 

下面将通过非限制性实施例和附图进一步说明本发明，其中： 

图1是按照实施例17制备的乳霜中存在的泡囊前体的透射电子显微相片，放大率是80K；和 

图2是通过向水中添加本发明的泡囊前体获得的泡囊相的透射电子显微相片，放大率是80K。 

实施例 

在表1中所列的泡囊是按照下面详述的工序制备的。对比例1-10不在本发明的范围内。实施例11-15是根据本发明的实施例。 

将每个实施例中列出的材料(卵磷脂、皮肤有益试剂烟酰胺(1g)、酯和甾醇)放入烧杯中，并与乙醇混合得到均匀混合物。然后将该混合物喷到硬脂酸上，之后真空干燥5小时，制得泡囊前体。烟酰胺的包封效率如下测定。 

烟酰胺的包封效率 

通过在室温下搅拌15分钟，将每个泡囊前体样品分散在磷酸盐缓冲盐水中(pH为7.4的PBS)。用HPLC检测分散液的总烟酰胺含量(A)。将一部分分散液离心数次，直到分离出所有固体物质。将上清液注入到HPLC柱中以检测未包封的总烟酰胺含量(B)。包封效率(EE)由EE％＝(A-B)/A*100确定。 

表1 

Thatmat：氢化12-羟基硬脂酸异丙酯 

BDHA：苄基二甲基十六烷基氯化铵 

DHP：磷酸双十六烷基酯 

GMS：甘油单硬脂酸酯 

GMO：甘油单油酸酯 

Span-60：脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(来自SD Fine chemicals) 

CTAB：十六烷基三甲基溴化铵 

表1中的数据表明本发明范围之外的实施例(对比例1-10)的包封效率差，在5-20％范围内。但是，按照本发明制备的泡囊前体(实施例11)提供了40％的极高包封效率，这显示出与当单独使用各种组分制备泡囊前体时获得的包封效率(对比例9和10)相比的协同性能。通过包含任选组分甾醇(实施例12)，进一步改进了包封效率。实施例13-15是在本发明范围内的其它实施例，显示了非常高的包封效率。 

化妆品组合物 

在不包含本发明的泡囊前体(对比例16)和包含本发明的泡囊前体(实施例17)的情况下制备化妆品组合物，这些组合物汇总在表2中。在表3中给出在实施例17中使用的泡囊前体组合物。 

表2 

组分	对比例16(重量％)	实施例17(重量％)
			硬脂酸	10.0	2.0，和余量8％通过泡囊前体
甘油	1.0	1.0
			氢氧化钾	0.6	0.6
防腐剂，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯	0.3	0.3
			其它少量组分	1.8	1.8
烟酰胺	1.0	通过泡囊前体
			ParsolTM MCX	0.75	通过泡囊前体
ParsolTM 1789	0.4	通过泡囊前体
			泡囊前体	不包含	包含
水	达到100	达到100

表3 

泡囊前体成分	化妆品组合物的重量％
		卵磷脂	1.2
Thatmat	0.2
		GMS	1.0
胆甾醇	0.2
		硬脂酸	8.0
烟酰胺	1.0
		ParsolTM MCX	0.75
ParsolTM 1789	0.40
		CTAB	0.2
生育酚乙酸酯	0.001
		总量	12.951

使用猪背皮肤模型进行Franz扩散细胞实验，从而比较在施用对比例16和实施例17的化妆品组合物之后在皮肤中存在的烟酰胺的量。Franz扩散细胞实验如下所述进行。 

Franz扩散细胞实验 

猪背皮肤用作研究的模型皮肤。提取新鲜的猪背皮肤，并将表皮从真皮分离出，同时保持角质层完好。用磷酸盐缓冲盐水(pH7.4的PBS)充分洗涤表皮。将表皮放在给体和受体室中。受体室用PBS填充，受体的温度保持在约32℃。将样品(约200mg)施用到皮肤的给体侧上。在3小时后，收集受体溶液(W)。皮肤的给体侧用5ml的PBS洗涤5次(X)。将皮肤切成小块并用5ml的PBS洗涤4次(Y)，并在PBS和甲醇中浸泡过夜(Z)。通过HPLC分析样品W-Z的烟酰胺含量。 

分析表明对比例16的渗透的烟酰胺含量(即样品W和Z的烟酰胺含量总和)，表示为占烟酰胺总含量(W+X+Y+Z)的百分比，是5％，而实施例17得到的烟酰胺含量是约20％。因此，本发明提供了一种 能改进皮肤有益试剂向皮肤的递送的组合物。 

图1显示了在实施例17中存在的泡囊前体的透射电子显微相片(TEM)(80K放大率)，清楚地表明平均直径为约300nm的泡囊相。图2证明了泡囊相也可以通过向水中添加泡囊前体制备(也是80K放大率下的TEM)。 

Claims (14)

1.一种用于通过在局部施用的化妆品中在水存在下形成泡囊相来改进皮肤有益试剂递送的泡囊前体，所述泡囊前体含有：

(i)要递送的有益试剂，其中所述的有益试剂的存在量是泡囊前体的0.1-40重量％；

(ii)磷脂，其中所述的磷脂的存在量是泡囊前体的0.5-50重量％；

(iii)甘油单酯，其中所述的甘油单酯的存在量是泡囊前体的2-25重量％；

(iv)肉豆蔻酸异丙基酯、氢化12-羟基硬脂酸异丙基酯或棕榈酸异丙基酯，其中所述的肉豆蔻酸异丙基酯、氢化12-羟基硬脂酸异丙基酯或棕榈酸异丙基酯的存在量是泡囊前体的0.5-15重量％；和

(v)化妆可接受的基料，其中所述化妆可接受的基料的存在量是泡囊前体的30-96重量％，

其中化妆可接受的基料在室温下是固体材料，并且在其上沉积了组分(i)-(iv)。

2.如权利要求1所述的泡囊前体，其中磷脂衍生自卵磷脂。

3.如权利要求2所述的泡囊前体，其中卵磷脂是大豆卵磷脂。

4.如权利要求1-3中任一项所述的泡囊前体，其包含饱和或不饱和的C₁₆-C₁₈脂肪酸甘油酯。

5.如权利要求4所述的泡囊前体，其中所述脂肪酸酯是甘油单硬脂酸酯。

6.如权利要求1-3中任一项所述的泡囊前体，其中所述皮肤有益试剂是皮肤增白剂、防晒剂或UV阻断剂。

7.如权利要求1-3中任一项所述的泡囊前体，其含有甾醇。

8.如权利要求7所述的泡囊前体，其中甾醇是胆甾醇。

9.如权利要求7所述的泡囊前体，其中所述甾醇的存在量是泡囊前体的0.1-8重量％。

10.如权利要求1-3中任一项所述的泡囊前体，其中所述化妆可接受的基料是选自葡萄糖、山梨醇、滑石或硬脂酸。

11.一种用于改进皮肤有益试剂递送的化妆品组合物，其含有水和如前述任一项权利要求所述的泡囊前体，使得水与所述泡囊前体的重量比是至少4∶1。

12.一种制备如权利要求1-10中任一项所述的泡囊前体的方法，包括以下步骤：

(i)制备所述有益试剂、所述磷脂、所述的甘油单酯和所述的肉豆蔻酸异丙基酯、氢化12-羟基硬脂酸异丙基酯或棕榈酸异丙基酯在非水溶剂中的浆料；

(ii)将所述浆料与化妆可接受的基料混合，形成混合物；和

(iii)从所述混合物中分离非水溶剂，形成颗粒泡囊前体。

13.如权利要求12所述的方法，其中非水溶剂是乙醇。

14.如权利要求12或13所述的方法，其中非水溶剂在所述浆料中的存在量是10-30重量％。

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