ES2728557T3

ES2728557T3 - Formulaciones para el tratamiento de lesiones de la mucosa

Info

Publication number: ES2728557T3
Application number: ES16731323T
Authority: ES
Inventors: Raman Mehta
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-06-10
Filing date: 2016-06-10
Publication date: 2019-10-25
Anticipated expiration: 2036-06-10
Also published as: EP3307292A1; CN108012530A; AU2016276144B2; TR201908166T4; KR20180030482A; US10786540B2; CN108012530B; EP3307292B1; HUE045225T2; PT3307292T; US20180104301A1; JP6830482B2; AU2016276144A1; MX2017016029A; EP3103465A1; BR112017026422B1; PL3307292T3; WO2016198942A1; BR112017026422A2; JP2018521124A

Abstract

Una combinación de agentes activos que consiste en extractos de Curcuma longa, Punica granatum y Zingiber officinale para su uso en la prevención y/o el tratamiento de lesiones de la mucosa, estando presentes dichos extractos de Curcuma longa, Punica granotum y Zingiber officinale en las respectivas relaciones en peso 6(±2):2(± 1):1(± 0,5).

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones para el tratamiento de lesiones de la mucosa

Estado de la técnica

Las lesiones de la mucosa son un síntoma patológico importante de muchas enfermedades, lo que provoca un malestar significativo en los pacientes afectados. Las lesiones de la mucosa, en particular en la boca o la garganta, se encuentran entre los síntomas más molestos del síndrome de Behcet y de las infecciones por virus del género Herpesviridae (Herpes).

El síndrome de Behcet, también llamado enfermedad de Behcet, es un trastorno raro que provoca inflamación en los vasos sanguíneos del cuerpo. Los signos y síntomas de la enfermedad de Behcet, que pueden incluir llagas en la boca, inflamación de los ojos, erupciones y lesiones en la piel, y úlceras genitales, varían de persona a persona y aparecer y desaparecer por su cuenta. La causa exacta de este síndrome es desconocida, pero puede ser un trastorno autoinmunitario, que quiere decir del sistema inmunitario del cuerpo. Los factores genéticos y ambientales pueden ser responsables del síndrome de Behcet. Esta patología es muy rara en los países occidentales, pero tiene cierta difusión en Oriente Medio y Asia. El diagnóstico del síndrome de Behcet puede llevar mucho tiempo, debido a que los síntomas pueden aparecer y desaparecer. Para el síndrome de Behcet no existe una cura resolutiva, y el tratamiento se limita a productos antiálgicos para reducir el dolor. La dificultad para erradicar la enfermedad tiene la consecuencia de que cualquier tratamiento, ya sea sintomático o provisionalmente curativo, debe extenderse por mucho tiempo, incluso, en ocasiones, de por vida, con el riesgo de toxicidad debido a la acumulación del fármaco en el organismo. La publicación Clin.Rheumatol., 2007, 26, 1709-1710 sugiere, ciertamente como una hipótesis especulativa, el uso de zumo de granada en el tratamiento de la enfermedad de Behcet: la especulación se basa en la actividad antinflamatoria, antioxidante y antimicrobiana genérica conocida del zumo, sin indicación, incluso de carácter preliminar, de eficacia real contra esta enfermedad. Las dos solicitudes de patente CN103638502 basadas en la medicina tradicional china divulgan el uso, para el tratamiento de las enfermedades de Behcet, de mezclas de partes de plantas de 28 especies distintas; incluyen, entre otras, el jengibre como un componente minoritario de la mezcla; esta planta se escogió simplemente debido a su efecto de calentamiento, picante, caliente, en el bazo, estómago y pulmón. El documento CN103690709, describe una medicina tradicional usada para la enfermedad de Behcet que contiene partes de plantas de 11 especies, incluida Pseudodrynaria coronans, también conocida popularmente como jengibre de acantilado.

Herpesviridae es un género de virus responsable de importantes trastornos de la mucosa y dermatológicos. Los más comunes son el herpes labial por el virus del herpes simple, VHS-1, el herpes genital por el virus VHS-2, el herpes zóster por el virus del herpes 3 (VHH-3), el herpes oftálmico por cualquiera de los virus VHS-1, VHS2, VHH-3, herpes circinado, herpes gestacional, etc. Con respecto a las infecciones por herpes, se usan actualmente para terapia unos poco compuestos antivíricos, en particular aciclovir, algunos pseudometabolitos de purina, etc., sin embargo, tienen una eficacia limitada, requiriéndose a menudo tratamientos prolongados y que no están exentos de toxicidad. La limitada elección entre los fármacos disponibles representa un problema en el caso de pacientes hipersensibles o que no responden al tratamiento adoptado. La publicación del North American Journal of Medicinal Sciences, 2012, 4(12), 641, describe un estudio de cribado primario que evalúa el efecto de extractos vegetales individuales, entre otros de Púnica granatum, en cuanto a la actividad contra el virus del herpes; en el mismo estudio, diversos extractos vegetales, incluido el extracto de Cúrcuma longa, no mostraron potencial como anti VHS. Las solicitudes de patente US2006/0147989 y WO2004/012655 describen composiciones antiherpes y antimicrobianas que contienen jengibre y té verde como ingredientes esenciales; pueden estar presentes, opcionalmente, ingredientes adicionales, por ejemplo, la cúrcuma y el rábano picante. Ninguno de los documentos anteriores divulga efectos sobre las lesiones de la mucosa provocadas por el virus del herpes: de hecho, los tratamientos tradicionales antiherpes generalmente se basan en la actividad "viricida", es decir, inactivan el virus, pero sin propiciar específicamente la curación de la mucosa dañada; la mucosa permanece, así, dañada durante bastante tiempo después del tratamiento, estando indeseablemente expuesta a la reinfección; la curación de la mucosa depende de la capacidad de autorregeneración de la mucosa, la que, no obstante, es lenta cuando se recupera de un ataque vírico; en resumen, aunque el tratamiento viricida conocido puede bloquear el desarrollo adicional de la infección, el paciente permanece incómodamente afectado por las lesiones de la mucosa, requiriéndose mucho tiempo para sanar.

Los extractos de diversas plantas se utilizan además en el tratamiento de una diversidad de trastornos. Por ejemplo, la publicación de patente JP2013001666 describe una composición de nutrientes para tratar afecciones, entre ellas, aterosclerosis, cáncer, daño celular, diabetes, enfermedad de los pares craneales, infarto cerebral, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de la mucosa alimentaria, trastorno de pulmón/bronquios, inflamación, trastorno menopáusico, reumatismo, enfermedad atópica, que contiene, entre otros, extracto de Curcuma longa, semilla de Silylbum marianum, extracto Emblica officinale, salvado, extracto de hojas de té japonés, extracto de sésamo, extracto de semilla de granada, extracto de jengibre, isoflavona de soja, raíz de bufera, hoja de Bacopa monnieri, etc. El modelo de utilidad DE 202009002 126 describe una composición nutritiva útil para el tratamiento de sujetos sometidos a quimio-/radioterapia: la composición contiene una multitud de vitaminas, minerales, carotenoides, ácidos grasos omega-3, extracto de granada y al menos un extracto elegido de brécol, jengibre y cúrcuma; en las composiciones ejemplificadas, los principios activos de la presente invención representan una parte minoritaria del total de principios activos presentes. La solicitud de patente WO-A1-2011/068812 describe composiciones para el tratamiento de la cavidad oral que contienen al menos tres extractos entre Púnica granatum, Myristica fragrans, Zingiber officinale y Zizyphus joazeiro, y un extracto adicional seleccionado de otro listado de 38 plantas; no hay una divulgación específica de la combinación en la que se basa la presente invención. La publicación Drugs of the Future, 2008, 33(4), pág. 329-346, describe por separado las actividades de Punica granatum, Curcuma longa o Zingiber officinale: el documento se refiere a los efectos bioquímicos de estas plantas y sus componentes activos (antioxidantes, antiinflamatorios, antimicrobianos, antineoplásico, antimutágeno), sin sugerencia o enseñanza sobre cómo optimizar sus actividades; el documento no sugiere ninguna combinación específica de estos agentes, ni tampoco se vislumbra un posible sinergismo entre ellos.

Por lo tanto, existe la necesidad de aumentar el número de fármacos disponibles para tratar las lesiones de la mucosa. Hay particularmente una necesidad de tratar/prevenir las lesiones de la mucosa en la boca y/o garganta, especialmente las asociadas a infecciones por herpes o al síndrome de Behcet. Se desea, particularmente, responder a tales necesidades con nuevos medicamentos que tengan baja toxicidad para el paciente, siendo así adecuados para tratamientos repetidos, crónicos o incluso de por vida.

Sumario

Ahora se ha descubierto que una combinación de extractos de Curcuma longa, Punica granatum y Zingiber officinale presenta una fuerte actividad sobre las lesiones de la mucosa. Es objeto de la invención la combinación de extractos mencionada anteriormente, las composiciones farmacéuticas pertinentes, los métodos de preparación y el uso de los mismos en el tratamiento/prevención de lesiones de la mucosa. La invención comprende adicionalmente la combinación de extractos mencionada anteriormente para su uso en el tratamiento/prevención de lesiones de la mucosa.

Descripción detallada de la invención

Curcuma longa es el nombre botánico de la cúrcuma. Punica granatum es el nombre botánico de la granada. Zingiber officinale es el nombre botánico del jengibre. Para cada una de estas plantas, el nombre botánico y el nombre común se usan indistintamente en el presente documento.

A lo largo de la presente descripción y en las reivindicaciones, cada vez que se divulguen cantidades en peso (o porcentaje en peso) de extractos, siempre se entiende como extractos "secos", es decir, considerando solo el peso de los ingredientes no líquidos del extracto; asimismo, cada vez que se divulguen cantidades en peso (o porcentaje en peso) de ingredientes específicos dentro de un extracto, siempre se calculan por referencia al extracto en forma "seca".

No obstante, las combinaciones / formulaciones / composiciones farmacéuticas / usos objeto de la presente invención no se limitan al uso de extractos secos, sino que se extienden también al uso de extractos líquidos y fluidos. En el presente documento puede utilizarse cualquier tipo de extracto, indiferentemente de su método específico de extracción y su estado físico.

Los extractos de Curcuma longa se obtienen habitualmente de las raíces y rizomas de la planta. Contienen curcuminoides en asociación con otros componentes de la planta que funcionan como vehículos naturales. Se utilizan preferentemente extractos alcohólicos totales; se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con las modalidades del sistema de medicina ayurvédica (extracto de cúrcuma), por extracción de rizomas de Curcuma con etanol; normalmente, contienen el 20-30 % en peso de curcuminoides, preferentemente el 25 % en peso, con respecto al extracto seco.

Los extractos de Punica granatum se obtienen normalmente de la fruta entera. Tienen un contenido de polifenol que generalmente oscila del 60 al 95 % en peso, preferentemente el 75 %; el ácido elágico y los polímeros del mismo (punicalginas) son los principales componentes activos del extracto: normalmente están presentes en el extracto en una cantidad mínima del 30 % en peso, preferentemente más del 40 % en peso, con respecto al extracto seco. En una realización preferente, el extracto se puede preparar extrayendo las frutas enteras con mezclas de etanol/agua o acetona, concentrando los extractos en agua y purificando la solución acuosa, después de la eliminación de material insoluble, a través de absorción de los polifenos en una resina poliestirénica; los polifenoles se recuperan de la resina por elución con etanol y después se concentran a sequedad.

El extracto de Zingiber officinale se obtiene habitualmente de los rizomas. Es preferentemente un extracto lipófilo; contiene del 20 al 50 % de una mezcla de gingeroles shoagoles, con respecto al extracto seco. En una realización preferente, se obtiene por extracción de los rizomas secos con n-Hexano o con CO²en una condición supercrítica a una temperatura de 45 °C y una presión de 22 MPa (220 bares).

En una realización de la invención, los tres extractos mencionados anteriormente son los únicos agentes activos utilizados (esto no excluye el uso conjunto de agentes no activos, es decir, vehículos y excipientes de formulación, incluidos los que posiblemente tengan un efecto farmacéutico como actividad secundaria: estos últimos todavía se pueden utilizar en modos/cantidades según su papel como vehículo/excipiente).

Como alternativa, se pueden usar agentes activos adicionales, pero a condición de que la combinación de extractos de la invención siga prevaleciendo, es decir:

- dicha combinación de Curcuma longa, Púnica granatum y Zingiber officinale representa más del 50 % (o, preferentemente, más del 75 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 %) en peso del total de agentes activos presentes y/o - cualquier posible agente activo adicional a dichas Curcuma longa, Púnica granatum y Zingiber officinale está presente en una cantidad de al menos el 50 % en peso más baja que la más baja entre dichos Curcuma longa, Punica granatum y Zingiber officinale: por consiguiente, una combinación de, por ejemplo, 60 mg de extracto de cúrcuma, 20 mg de extracto de granada y 10 mg de extracto de jengibre, permitirá la presencia de agentes activos adicionales, estando cada uno presente en cantidades de 5 mg o menos.

Además, en la invención, Curcuma longa está generalmente presente en concentraciones más altas en comparación con los otros dos miembros, es decir, Zingiber officinale y Punica granatum, es decir, la relación en peso entre estos tres agentes activos, a base de sus extractos secos, es: 6 (± 2):2 (±1):1(± 0.5), donde los datos entre paréntesis representan posibles ± variaciones de las relaciones en peso para cada componente.

De acuerdo con otra realización preferente, las formulaciones contienen los tres extractos dentro de los siguientes intervalos en peso, por unidad de dosificación, referido a los extractos secos:

extracto de Curcuma longa: 20 a 100 mg

extracto de Punica granatum (que cont. el 40 % de deriv. de „ „

ácido elágico) a

^{ex cto in}

_gi.^tra

_ngerol. ^de

_es), ^Z

_:a ^{giber officinale} ^{(que cont. el 35 % de „}2 a ^„2 ^„0 mg _a

De acuerdo con una realización más preferente, el contenido por unidad de dosificación, referido a los extractos secos, es:

extracto de Curcuma longa: 50 mg

extracto de Punica granatum (que cont. el 40 % de deriv. de

ácido elágico) 20 mg

extracto de Zingiber officinale (que cont. el 35 % de

gingeroles): 10 mg

Una realización preferente adicional se refiere a la formulación de gel tópico descrita en el ejemplo 1 de la presente solicitud, o al comprimido mucoadhesivo bucodispersable descrito en el ejemplo 2 de la presente solicitud, o al comprimido de formulación de liberación lenta descrito en el ejemplo 3 de la presente solicitud, en donde el peso de cada uno de los ingredientes de la formulación puede variar dentro de un intervalo de ± el 15 %.

Muy preferentemente, la combinación de la presente invención se formula como una composición bucal, es decir, para aplicación local en el vestíbulo de la boca, que tiene la capacidad de liberar los principios activos durante un tiempo prolongado después de la aplicación, normalmente formulado como un comprimido o película bucodispersable (preferentemente mucoadhesivo); alternativamente la combinación está formulada como composición inhalatoria, por ejemplo, como un aerosol, pulverización, etc. En particular, los inventores han descubierto, inesperadamente, que la presente combinación de extractos, después de un tiempo adecuado de permanencia en el vestíbulo de la boca, garantiza un aumento de la cantidad de lisozima salival, una enzima implicada en la captura/inactivación de posibles contaminantes del entorno que entran en la boca, tal como bacterias y virus. Aún más sorprendentemente, el aumento descubierto no se relacionó con una salivación potenciada, es decir, consistía en una concentración potenciada de lisozima en la saliva, por lo tanto independiente de la cantidad de saliva secretada. La presente combinación es, así, inesperadamente eficaz cuando se formula como una composición de liberación sostenida bucal, ejerciendo un efecto preventivo muy eficaz contra las infecciones virales o bacterianas, tal como la gripe. La importancia crucial de un tratamiento preventivo eficaz para estas enfermedades es inmediatamente evidente, teniendo en cuenta su difusión generalizada, su impacto social y la duración de las terapias curativas una vez que la infección ha tenido lugar, a menudo implicando el uso no deseado de antibióticos. Las presentes composiciones se encontraron como particularmente eficaces, ya que no solo previnieron y/o inhibieron el desarrollo de las infecciones que provocan lesiones de la mucosa: también propiciaron la curación de la mucosa dañada, de forma que se pueda obtener una recuperación completa de las lesiones dentro de un corto período de tratamiento, que implique tanto la eliminación del virus como la curación de sus daños en la mucosa: se proporciona, así, un tratamiento antivírico "integrado", con una mayor satisfacción del paciente que puede regresar más rápidamente a su estado fisiológico de anterior a la infección.

En una realización preferente adicional, las lesiones de la mucosa que se pueden tratar mediante la combinación de extractos de la presente invención son las resultantes de la mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia; por consiguiente, la combinación también se utiliza para tratar o prevenir la mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia.

La combinación de extractos de la invención, a pesar de ser eficaz como tal, generalmente se formula y proporciona al paciente en un formulario de suministro convencional, preferentemente para administración local en la mucosa afectada; en particular, en caso de lesiones bucales, la administración se aplica localmente en el área de la boca implicadas (labios, encía, paladar, garganta, etc.); las formas de administración local preferentes son los geles, cremas, polvos, soluciones; la administración sistémica también es posible y puede efectuarse a través de cualquier vía convencional: oral, intramuscular, intravenosa, transdérmica, rectal, etc.; las formas de administración sistémica preferentes son las orales, en particular soluciones, comprimidos, cápsulas, gránulos, microgránulos, pastillas gomosas, goma de mascar etc.; algunas formas preferentes son las formuladas para una liberación lenta/controlada; otras formas preferentes son los comprimidos que tienen la capacidad de formar geles una vez que entran en contacto con el agua, para facilitar la administración a los pacientes con dificultades para tragar cuerpos sólidos, por ejemplo, bebés y ancianos. Todas las formas de suministro anteriores se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, como se informa en los libros clásicos de tecnología farmacéutica.

La combinación y formulaciones de la invención se usan en el presente documento para tratar lesiones de la mucosa de cualquier origen. Es particularmente eficaz en lesiones de la boca, garganta o genitales, más particularmente las que se producen en el caso de infecciones por el virus del herpes (virus del herpes simple VHS-1, VHS-2, VHH-3, virus del herpes zóster), siendo así útil para tratar el herpes labial, herpes genital, herpes zoster, herpes oftálmico, herpes circinado, herpes gestacional o las que se producen en el síndrome de Behcet. Las combinaciones y formulaciones de la invención son muy activas en las lesiones de la boca (en el presente documento se entiende que incluye los labios) y/o en el área genital.

La presente combinación y formulaciones también presentan una actividad antibacteriana paralela que complementa de manera útil los tratamientos actuales al prevenir cualquier posible complicación bacteriana (por ejemplo, por Candida albicans) asociada a las lesiones de la mucosa.

La combinación y las formulaciones también lograron una fuerte potenciación de los niveles de lisozima en la saliva, de hasta 5 veces los niveles en sujetos sanos: dado que la lisozima está implicada en la lisis de virus, bacterias y otros xenobióticos, este efecto complementario mejora adicionalmente las propiedades inmunoprotectoras de la saliva, fortalecimiento la inmunorresistencia de la mucosa de la boca y las áreas vecinas frente a infecciones (adicionales). Además, se encontró que la combinación y formulaciones presentes crean una capa protectora temporal sobre las mucosas contactadas, aumentando así su resistencia frente a agentes patógenos presentes en la atmósfera.

La dosificación diaria a la que se administra la presente combinación puede variar ampliamente en función de las afecciones del paciente, la vía de administración y el tipo y gravedad de la enfermedad a tratar. Dicha dosificación diaria se puede tomar a través de una única administración o, preferentemente, subdividida en administraciones repetidas a lo largo del día, por ejemplo, 3 veces al día. El tratamiento es eficaz casi de inmediato: sin embargo, se aconseja la prolongación del tratamiento durante un mínimo de 2-3 días, preferentemente, durante 1 o 2 semanas, para obtener una inhibición significativa y consistente de los síntomas. La composición, basada en una combinación de extractos naturales, de encontró altamente tolerable y sin efectos secundarios informados por los pacientes tratados.

La invención se describe ahora mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1 Gel tópico

Extracto alcohólico de Curcuma longa (cúrcuma) u otra especies 500 mg

Extracto de Púnica granatum 40 % de der. de ácido elágico 120 mg

Extracto lipófilo de Zingiber officinale 200 mg

Hidroxietilcelulosa 3000 mg

Polisorbato 80 3000 mg

p-hidroxi-metilbenzoato 100 mg

Propilenglicol hasta 100000 mg

Ejemplo 2 Comprimidos mucoadhesivos bucodispersables

Extracto alcohólico de Curcuma longa (cúrcuma) u otra especies 50 mg;

Extracto de Punica granatum 40 % de der. de ácido elágico 20 mg

Extracto lipófilo de Zingiber officinale 10 mg

Sal sódica del ácido algínico 200 mg

Xilitol 600 mg

Glicirricinato de amonio 10 mg

Ciclamato de sodio 40 mg

Polisorbato 80 5 mg

Ejemplo 3 Comprimido de formulación de liberación lenta

Extracto alcohólico de Curcuma longa (cúrcuma) u otra especies 50 mg,

Extracto de Púnica granatum 40 % de der. de ácido elágico: 20 mg

Extracto lipófilo de Zingiber officinale con gingeroles al 35 %: 8 mg

Xilitol: 430 mg

Ácido hialurónico: 200 mg

Glicirricinato de amonio 10 mg

Ciclamato de sodio 40 mg

Polisorbato 80 5 mg

Ejemplo 4 Estudios clínicos

Los principales objetivos de los estudios clínicos fueron:

a- el tiempo de cicatrización de las lesiones en la boca en las enfermedades de Behcet.

b- la reducción de signos/síntomasc- la reducción de días de enfermedades herpéticas

d- determinación del contenido de saliva y lisozima.

Tratamiento del herpes

Se administraron las formulaciones descritas en el ejemplo 2 a 6 sujetos femeninos con herpes labial (edad 18-26); el comprimido se administró 4 veces al día (permitiendo que se disuelva lentamente en la boca), durante 1 semana. A otros pacientes se les administró el gel tópico del ejemplo 1; el gel se aplicó en las lesiones durante el período necesario para la eliminación de los síntomas y la recuperación de la situación normal de los pacientes.

Los datos de los resultados, la tolerabilidad y los posibles efectos adversos se siguieron con un diario, todos los días y durante 7 días después del final del período de administración del complemento.

Poco después de comenzar el tratamiento, las lesiones herpéticas disminuyeron rápidamente y desaparecieron en un promedio de 4,4 días; en el grupo del placebo, las lesiones persistían a los 8 días.

Tratamiento de la enfermedad de Behcet

En el caso de la enfermedad de Behcet, se trataron 5 pacientes con la formulación de gel del ejemplo 1, 5 veces/día durante dos semanas; se observó una disminución del número de ulceraciones (9 a 3) junto con una disminución del tamaño de la ulceración (76 %) y una reducción del dolor (46 %).

En otro grupo de pacientes, tratados con la formulación del ejemplo 3, se evaluó la concentración de lisozima en la saliva antes de la primera administración (controles) y después de 1 semana de tratamiento (3 comprimidos/día). Los resultados se informan en la tabla 1.

Tabla 1 Valores medios de la concentración de lisozima (microgramos/ml, ensayo turbidimétrico) en saliva centrifugada.

Población de pacientes: 10 sujetos varones/intervalo de edades, 35-55 años, media 42,32; 3,4 años

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación de agentes activos que consiste en extractos de Curcuma longa, Púnica granatum y Zingiber officinale para su uso en la prevención y/o el tratamiento de lesiones de la mucosa, estando presentes dichos extractos de Curcuma longa, Púnica granotum y Zingiber officinale en las respectivas relaciones en peso 6(±2):2(± 1):1(± 0,5).

2. Una combinación de agentes activos que comprende extractos de Curcuma longa, Punica granatum y Zingiber officinale para su uso en la prevención y/o el tratamiento de lesiones de la mucosa, estando presentes dichos extractos de Curcuma longa, Punica granotum y Zingiber officinale en las respectivas relaciones en peso 6(±2):2(± 1):1(± 0,5), y en donde:

- dichos extractos representan de forma global más del 50 % en peso del total de agentes activos administrados, - y/o cada posible agente activo adicional a dichos extractos está presente en una cantidad de al menos el 50 % en peso más baja que la más baja entre dichos extractos de Curcuma longa, Punica granotum y Zingiber officinale,

3. La combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dichos extractos de Curcuma longa, Punica granotum y Zingiber officinale representan de forma global más del 90 % en peso del total de agentes activos administrados.

4. La combinación para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde: el extracto de Curcuma longa contiene curcuminoides en una cantidad del 20 % al 30 % en peso; el extracto de Punica granotum contiene polifenoles en una cantidad del 60 % al 95 % en peso; dicho extracto de Zingiber officinale contiene un total de gingeroles y shogaoles en una cantidad del 20 % al 50 % en peso.

5. La combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1-4, formulada como una dosis unitaria de administración, que comprende: 20-100 mg de extracto de Curcuma longa, 10-50 mg de extracto de Punica granotum y 2-20 mg de extracto de Ginger officinale.

6. La combinación para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, formulada con excipientes farmacéuticos.

7. La combinación para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en una forma adecuada para la administración local o sistémica.

8. Una combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1-7, en donde las lesiones de la mucosa a tratar están presentes en la boca, labios, garganta y/o el área genital.

9. Una combinación para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en donde dichas lesiones de la mucosa son consecuencia de una infección por Herpesviridae o de la enfermedad de Behcet.

10. Una combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicha lesión de la mucosa es consecuencia de herpes labial, herpes genital, herpes zoster, herpes oftálmico, herpes circinado, herpes gestacional.

11. Una combinación para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho Herpesviridae es uno o más entre VHS-1, VHS-2, VHH3, VHZ.

12. Una combinación para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en donde dichas lesiones de la mucosa son consecuencia de la quimioterapia y/o la radioterapia.

13. Una combinación para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, además útil para tratar/prevenir las complicaciones bacterianas en las mucosas afectadas.

14. Una combinación para el uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, además útil para potenciar la lisis de xenobióticos a través del contacto de la combinación con la saliva.

15. Una combinación de extractos como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en terapia.