CN108012530B - 用于治疗粘膜损伤的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有来自姜黄、石榴和姜的提取物的组合的制剂，其用于治疗和预防粘膜损伤，特别是由疱疹病毒或白塞病综合征引起的那些损伤。这些制剂能够特别有效地降低口腔、咽喉和生殖器区域粘膜损伤的发生率。

Description

用于治疗粘膜损伤的制剂

背景技术

粘膜损伤(Mucosal lesions)是许多疾病的重要病理症状，对受影响的患者造成严重的痛苦。粘膜损伤(尤其是口腔或咽喉粘膜损伤)是白塞病综合征和疱疹病毒属(Herpes)病毒感染中最令人不安的症状。

白塞病综合征也称为白塞病，是一种罕见的疾病，可引起体内血管炎症。白塞病可以包括口腔溃疡，眼部炎症性皮疹和损伤以及生殖器溃疡，其体征和症状因人而异并可自行出现和消失。这种综合征的确切原因是未知的，但它可能是一种意味着人体免疫系统的自身免疫性疾病。遗传和环境因素可能是造成白塞病综合征的原因。这种病理在西方国家非常少见，但在中东和亚洲有一定的分布。白塞病综合征的诊断可能需要很长时间，因为症状可能会出现和消失。对于白塞病综合征而言，目前还没有解决的办法，治疗局限于止痛药物以减轻疼痛。根除这种疾病的困难在于后果：任何有症状或暂时治愈的治疗必须持续很长一段时间，有时甚至终生，由于药物在机体中累积而具有毒性风险。出版物Clin.Rheumatol.,2007,26,1709-1710诚然地暗示，作为推测性的假设，使用石榴汁治疗白塞病：推测基于果汁已知的通用抗炎、抗氧化、抗微生物活性，没有对这种疾病实际功效的迹象(即使是初步的性质)。基于中药的两篇专利申请CN103638502公开了来自28个不同物种的植物部分的混合物的用于治疗白塞病的用途；它们尤其包括姜作为混合物的少数组分；这种植物的选择仅仅是因为它的辛辣，热，脾，胃，肺，温效应。CN103690709描述了一种用于白塞病的传统药物，其含有来自11个物种的植物部分，包括崖姜(Pseudodrynariacoronans)，也被称为崖姜(cliff ginger)。

疱疹病毒属是负责重要的粘膜和皮肤病的病毒属。最常见的是单纯疱疹HSV-1病毒的唇疱疹，HSV-2病毒的生殖器疱疹，疱疹病毒3(HHV-3)的带状疱疹，HSV-1、HSV2、HHV-3中的任一种的眼部疱疹，环状疱疹，妊娠疱疹等。对于疱疹感染，一些抗病毒化合物目前用于治疗，特别是阿昔洛韦(Acyclovir)，一些嘌呤假代谢物等，然而它们的效力有限，通常需要延长的治疗，而不是免于毒性。可选药物的狭窄性代表着患者对所采用的治疗是高度灵敏的或无反应的情况下的问题。出版物North American Journal of MedicinalSciences，2012,4(12)，641描述了初步筛选研究，评估了单独的植物提取物，特别是石榴对抗疱疹病毒的活性的作用；在同一研究中，各种植物提取物(包括姜黄提取物)未显示出抗HSV潜力。专利申请US2006/0147989和WO2004/012655描述了含有姜和绿茶作为必需成分的抗疱疹和抗微生物组合物；其它成分，例如姜黄和辣根(horseradish)可以任选地存在。上述文献都没有公开对由疱疹病毒引起的粘膜损伤的影响：实际上，标准的抗疱疹治疗通常依赖于“杀病毒”活性，即它们灭活病毒，但不特别促进受损粘膜的愈合；治疗后粘膜仍然受到相当长时间的损害，不利地暴露于再感染；粘膜的愈合取决于粘膜的自我再生能力，然而当从病毒攻击中恢复时，这种能力是缓慢的；总之，虽然已知的杀病毒治疗可能阻止感染的进一步发展，但患者仍然不舒服地受到粘膜损伤的影响，需要长时间愈合。

各种植物的提取物进一步用于治疗各种疾病。例如，专利公开号JP2013001666描述了用于治疗包括以下病症的营养组合物：动脉粥样硬化，癌症，细胞损害，糖尿病，颅神经疾病，脑梗塞，痴呆，帕金森病，消化道粘膜疾病，肺/支气管疾病，炎症，更年期障碍，风湿病，特应性疾病；该营养组合物特别含有姜黄提取物，水飞蓟籽(silylbummarianum seed)，余甘草提取物，麦麸，日本茶叶提取物，芝麻提取物，石榴籽提取物，姜提取物，大豆异黄酮，睡茄根，假马齿苋叶等。实用新型DE 20 2009 002 126描述了一种用于在化疗/放疗下治疗受试者的营养组合物：该组合物含有多种维生素，矿物质，类胡萝卜素，ω3-脂肪酸，石榴提取物和选自西兰花、姜和姜黄中的至少一种提取物；在示例性的组合物中，本发明的活性成分代表了存在的全部活性成分的少数部分。专利申请WO-A1-2011/068812描述了用于治疗口腔的组合物，所述组合物含有石榴，肉豆蔻，姜和洋枣(Zizyphus joazeiro)中的至少三种提取物和选自另外38种植物列表的额外提取物；没有具体公开本发明所基于的组合。出版物Drugs of the Future，2008,33(4)，第329-346页分别描述了石榴，姜黄或姜的活性：该文献涉及这些植物及其活性成分(抗氧化剂，抗炎剂，抗菌剂，抗癌剂，抗诱变剂等)的生物化学效应，对于如何优化其活性没有任何建议或教导；该文献并没有提出这些试剂的任何具体组合，也没有提出它们可能的协同作用。

因此增加可用于治疗粘膜损伤的药物数量的需要是存在的。特别感觉需要治疗/预防口腔和/或咽喉的粘膜损伤，特别是与疱疹感染或白塞病综合征有关的那些损伤。特别希望用对病人具有低毒性的新药物来满足这种需求，因此适用于重复的，慢性的甚至终身治疗。

发明内容

现已发现，姜黄、石榴和姜的提取物组合对粘膜损伤显示出强烈的活性。本发明的目的是上述提取物的组合，相关的药物组合物，制备方法以及它们在治疗/预防粘膜损伤中的应用。本发明进一步包含上述用于治疗/预防粘膜损伤的提取物的组合以及相应的治疗方法。

具体实施方式

姜黄(Curcuma longa)是姜黄(turmeric)的植物学名。石榴(Punica granatum)是石榴(pomegranate)的植物学名。姜(Zingiber officinale)是姜(ginger)的植物学名。对于这些植物中的每一个，植物学和通用名称在此均无差别地使用。

在整个说明书和权利要求中，无论何时公开提取物的重量(或重量百分比)量，它们总是指“干燥”提取物，即仅考虑提取物的非液体成分的重量；同样地，无论何时公开提取物中的特定成分的重量(或重量百分比)量，它们总是通过参考“干燥”形式的提取物来计算。

尽管如此，本发明的组合/制剂/药物组合物/应用目的不限于使用干燥的提取物，而是也延伸到使用液体和流体提取物。任何类型的提取物都可以在本文使用，从它们的具体提取方法和它们的自然状况来看是无差别的。

姜黄提取物通常从植物的根和根茎中获得。它们含有与作为天然载体起作用的其它植物组分相关的姜黄素。优选使用总醇提取物；根据药物(姜黄提取物)的阿育吠陀系统的方式，它们可以用乙醇由姜黄根茎提取而制备；它们通常含有20-30重量％姜黄素，优选25重量％(指干燥提取物)。

石榴提取物通常从整个果实中获得。它们的多酚含量通常为60-95重量％，优选75重量％。鞣花酸及其聚合物(punicalgines)是提取物的主要活性成分：它们通常以30重量％最小量，优选大于40重量％存在于提取物(指干燥提取物)中。在一种优选实施方式中，提取物可以通过用乙醇/水或丙酮的混合物提取整个果实，将提取物浓缩到水中，并且在消除不溶物质之后通过吸收聚苯乙烯树脂上的多酚来纯化水溶液；通过用乙醇洗脱从树脂中回收多酚，然后浓缩至干燥而制备。

姜提取物通常从根茎中获得。它优选是亲脂性提取物；它含有20-50％的姜辣素(gingerol)+姜烯酮(shoagol)的混合物(指干燥提取物)。在一种优选实施方式中，它通过用正己烷或用超临界条件下的CO₂在45℃的温度和220巴的压力下萃取干燥的根茎而获得。

在本发明的一种实施方式中，三种上述提取物是使用的唯一活性剂(这不排除联合使用非活性剂即载体和制剂赋形剂，包括可能具有药物作用的那些赋形剂作为副活性：后者仍然可以以符合其作为载体/赋形剂的作用方式/量使用)。

或者，可以使用额外的活性剂，但是在本发明提取物的组合仍然普遍存在的条件下，即：

-所述姜黄，石榴和姜的组合占所存在的总活性剂的重量超过50％(或优选超过75％，85％，90％，95％或99％)和/或

-除所述姜黄，石榴和姜之外的任何可能活性剂存在的量低于所述姜黄，石榴和姜中最低量的至少50重量％：因此，例如60mg姜黄提取物，20mg石榴提取物和10mg姜提取物将允许存在额外的活性剂，每种活性剂的存在量为5mg或更低。

在进一步的本发明中，与其它两种成分(即姜和石榴)相比，姜黄通常以更高的浓度存在，即这三种活性剂(基于其干燥提取物)的重量比为：6(±2)：2(±1)：1(±0.5)，其中，括号中的数据表示每个组分可能的±重量比变化。

根据另一种优选实施方式，所述制剂含有以下重量间隔/每种剂量单位的三种提取物(指干燥提取物)：

姜黄提取物：...............................................20至100mg，

石榴提取物(约40％鞣花酸衍生物)............................10至60mg

姜提取物(约35％姜辣素)：...................................2至20mg

根据更优选的实施方式，每个剂量单位的含量是(指干燥提取物)：

姜黄提取物：...............................................50mg

石榴提取物(约40％鞣花酸衍生物)............................20mg

姜提取物(约35％姜辣素)：...................................10mg

进一步优选的实施方式涉及本申请实施例1中描述的局部凝胶制剂或本申请实施例2中描述的口腔分散粘膜粘附片剂，或本申请实施例3中描述的缓释制剂片剂，其中，每种制剂成分的重量可以在±15％的范围内变化。

最优选地，将本发明的组合配制成口腔组合物，即局部施用于口腔中，能够在施用后的较长时间期间内释放活性成分，典型地配制成口腔分散片或膜(优选粘膜粘附剂)；或者将该组合配制成吸入组合物，例如，作为气雾剂，喷雾剂等。具体而言，本发明人意外地发现，当在口腔中持续适当时间后，本发明的提取物组合确保增加唾液溶菌酶的量，所述唾液溶菌酶参与捕获/灭活进入口腔的可能环境污染物(如细菌和病毒)。更令人惊讶的是，所发现的增加与增强的唾液分泌无关，即它含有在增加的溶菌酶的唾液浓度中，因此与分泌的唾液量无关。因此，当配制成口腔持续释放组合物时，本发明组合出乎意料地有效，对诸如普通流感的病毒感染的细菌产生非常有效的预防作用。考虑到它们广泛传播，其社会影响和一旦感染发生后的治疗疗法的时间长短，通常涉及抗生素药物的不良使用，对这些疾病进行有效预防性治疗的关键重要性立即显而易见。

发现本发明的组合物是特别有效的，因为它们不仅预防和/或抑制引起粘膜损伤感染的发展：它们还促进了受损粘膜的愈合，在较短治疗期内能够获得损伤的完全恢复，包括病毒的消除和其粘膜损害的治愈：因此提供了“整合”抗病毒治疗，患者的满意度更高，能更快地恢复到他/她的生理感染前状态。

在进一步优选实施方式中，通过本发明提取物的组合可治疗的粘膜损伤是由化疗或放疗诱导的粘膜炎产生的那些损伤；因此，该组合也用于治疗或预防化疗或放疗引起的粘膜炎。

本发明的提取物的组合虽然是有效的，但通常以常规的递送形式配制并提供给患者，优选用于在受影响的粘膜上局部施用；特别是在口腔损伤的情况下，施用局部应用于所涉及的口腔区域(嘴唇，牙龈，上颚，咽喉等)；优选的局部施用形式是凝胶，霜剂，粉剂，溶液剂；全身施用也是可能的，并且可以通过任何常规途径进行：口服，肌内，静脉内，经皮吸收，直肠等；优选的全身施用形式是口服施用形式，特别是溶液剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，胶质糖锭剂，口香糖等；一些优选的形式是配制用于缓慢/受控释放的形式；其它优选的形式是一旦与水接触就能够形成凝胶的片剂，以便于难以吞咽固体的患者的施用，例如婴儿和老人。所有上述递送形式可按照制药技术标准书籍中所报道的常规方法制备。

本发明的组合和制剂在此用于治疗任何来源的粘膜损伤。它对于口腔，咽喉或生殖器损伤，特别是在疱疹病毒感染(单纯疱疹病毒HSV-1，HSV-2，HHV-3，带状疱疹病毒)情况下发生的那些损伤特别有效，因此可用于治疗唇疱疹，生殖器疱疹，带状疱疹，眼部疱疹，环状疱疹，妊娠疱疹，或发生在白塞病综合征中的那些损伤。本发明的组合和制剂在口腔(在此意指包括嘴唇)和/或生殖器区域上的损伤是最有活性的。

本发明的组合物和制剂还表现出平行的抗菌活性，其通过防止与粘膜损伤相关的任何可能的细菌并发症(例如白色念珠菌)而有用地补充了本发明的治疗。

该组合和制剂也实现了唾液中溶菌酶水平的强烈增强，高达健康受试者水平的5倍：由于溶菌酶参与了病毒、细菌和其它异生物的裂解，这种互补作用进一步增强了唾液的免疫保护性能，加强口腔和邻近区域的粘膜抵抗感染的免疫抗性。还发现了本发明的组合和制剂能够在接触的粘膜上建立临时保护层，从而进一步增强其对大气中存在的病原体的抗性。

施用本发明组合的每日剂量可根据患者病症，施用途径以及待治疗疾病的类型和严重程度而在很大程度上变化。所述每日剂量可以通过单次施用来摄取，或者优选细分为全天重复施用，例如，每天3次。治疗几乎立即有效：然而，建议治疗延长至少2-3天(优选1或2周)以获得显著和连续的症状抑制。发现基于天然提取物组合的组合物具有较高的耐受性，且没有被治疗患者报告的副作用。

现在通过以下非限制性实施例描述本发明。

实施例

实施例1局部凝胶

姜黄醇提取物(姜黄)或其它种类.............................500mg

石榴提取物40％鞣花酸衍生物...............................120mg

姜亲脂性提取物...........................................200mg

羟乙基纤维素.............................................3000mg

聚山梨醇酯80.............................................3000mg

对羟基苯甲酸甲酯.........................................100mg

丙二醇...................................................至100000mg

实施例2口腔分散粘膜粘附片剂

姜黄醇提取物(姜黄)或其它种类.............................50mg，

石榴提取物40％鞣花酸衍生物...............................20mg

姜亲脂性提取物...........................................10mg

海藻酸钠盐...............................................200mg

木糖醇...................................................600mg

甘草酸铵.................................................10mg

甜蜜素...................................................40mg

聚山梨醇酯80.............................................5mg

实施例3缓释制剂片剂

姜黄醇提取物(姜黄)或其它种类.............................50mg，

石榴提取物40％鞣花酸衍生物：..............................20mg

姜亲脂性提取物35％姜辣素：................................8mg

木糖醇：..................................................430mg

透明质酸：................................................200mg

甘草酸铵.................................................10mg

甜蜜素...................................................40mg

聚山梨醇酯80.............................................5mg

实施例4临床研究

临床研究的主要目标是：

a-白塞病口腔损伤的愈合时间

b-减轻体征/症状

c-减少疱疹疾病的天数

d-测定唾液和溶菌酶含量

疱疹的治疗

对6名具有唇疱疹的女性受试者(18-26岁)施用实施例2中描述的制剂；该片剂每天施用4次(允许缓慢溶解在口腔中)1周。进一步地，对患者施用实施例1的局部凝胶；将凝胶施用于损伤上直至消除症状和恢复正常患者情况所需的时间。

结果数据，在结束施用补充剂期间之后每天在日常日记中监测耐受性和可能的不良反应共7天。

治疗开始后不久，疱疹损伤迅速下降，平均4.4天消失；在安慰剂组中，损伤持续8天。

白塞病的治疗

在白塞病的情况下，5名患者用实施例1的凝胶制剂治疗，每天5次共2周；观察到溃疡数量减少(9至3)，溃疡大小减少(76％)，疼痛减轻(46％)。

在用实施例3的制剂治疗的另一组患者中，在第一次施用(对照)和治疗1周(3片/天)之前评估唾液中的溶菌酶的浓度。结果见表1。

表1已离心的唾液中溶菌酶浓度(微克/毫升，比浊测定)的平均值。患者人数：10名男性受试者/年龄范围35-55岁，平均42.32；3.4岁

患者编号	施用前的溶菌酶	施用后1周
			01	2.3	2.9
02	2.3	7.5
			03	2.4	12.3
04	2.1	11.2
			05	2.0	12.1
06	2.3	11.4
			07	2.4	12.0
08	2.2	11.8
			09	2.4	13.0
10	2.2	11.4

Claims (15)

1.一种用于预防和/或治疗粘膜损伤的由姜黄、石榴和姜的提取物组成的活性剂的组合物，所述姜黄、石榴和姜的提取物以各自重量比6(±2)：2(±1)：1(±0.5)存在。

2.一种用于预防和/或治疗粘膜损伤包含姜黄，石榴和姜的提取物活性剂的组合物，所述姜黄、石榴和姜的提取物以各自重量比6(±2)：2(±1)：1(±0.5)存在，并且，其中：

-所述提取物总体上占总施用活性剂的50重量％以上，

-和/或除所述提取物之外的每种可能活性剂存在的量低于所述姜黄、石榴和姜的提取物中最低量的至少50重量％。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述姜黄、石榴和姜的提取物总体上占总施用活性剂重量的90％以上。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述姜黄的提取物含有20-30重量％的姜黄素；所述石榴的提取物含有60-95重量％的多酚；所述姜的提取物含有总量为20-50重量％的姜辣素和姜烯酮。

5.根据权利要求1所述的组合物，其配制成施用的单位剂量，其包含：20-100mg姜黄提取物、10-50mg石榴提取物和2-20mg姜提取物。

6.根据权利要求1所述的组合物，其与药物赋形剂一起配制。

7.根据权利要求1所述的组合物，其为适合于局部或全身施用的形式。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中，待治疗的粘膜损伤存在于口腔，嘴唇，咽喉和/或生殖器区域。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述粘膜损伤是疱疹病毒感染或白塞病的结果。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述粘膜损伤是唇疱疹，生殖器疱疹，带状疱疹，眼部疱疹，环状疱疹，妊娠疱疹的结果。

11.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述疱疹病毒是HSV-1，HSV-2，HHV3，HZV中的一种或多种。

12.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述粘膜损伤是化疗和/或放疗的结果。

13.根据权利要求1所述的组合物，其进一步用于治疗/预防受影响的粘膜的细菌并发症。

14.根据权利要求1所述的组合物，其进一步通过使所述组合物与唾液接触用于增强异生物的裂解。

15.一种如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其用于治疗。