ES2691733T3

ES2691733T3 - Cuerpo sólido poroso con distribución del tamaño de las partículas bimodal, así como procedimiento para su producción

Info

Publication number: ES2691733T3
Application number: ES07788363.5T
Authority: ES
Inventors: Bernd Dittert; Günter Ziegler; Frank Heidenau
Original assignee: Biocer Entw GmbH; BIOCER-ENTWICKLUNGS-GMBH
Current assignee: Biocer Entw GmbH; BIOCER-ENTWICKLUNGS-GMBH
Priority date: 2006-08-10
Filing date: 2007-08-10
Publication date: 2018-11-28
Anticipated expiration: 2027-08-10
Also published as: EP2049449B1; EP2049449A2; WO2008017719A2; WO2008017719A3; DE102006037497A1

Abstract

Cuerpo sólido poroso, inorgánico, con un distribución del tamaño de los poros bimodal, el cual comprende partículas en una matriz oxídica y un contenido de cationes de metal que actúa de forma antimicrobiana, donde las partículas están seleccionadas de compuestos de calcio y/o de compuestos que contienen fósforo, TiO2, SiO2, ZrO2 y Al2O3, y donde las partículas presentan un tamaño de las partículas de 0,2-1000 μm, la matriz oxídica contiene uno o varios óxidos de los elementos Al, Ca, Mg, P, Si, Ti y Zr, y la distribución del tamaño de los poros bimodal está diseñada de modo tal que nanoporos se encuentran presentes en el rango de 1 a 100 nm en la matriz oxídica, y el cuerpo sólido presenta además macroporos con un tamaño de 50 a 1000 μm.

Description

DESCRIPCION

Cuerpo solido poroso con distribucion del tamano de las partlculas bimodal, as! como procedimiento para su production 5

[0001] La presente invention hace referencia a un cuerpo solido poroso con distribution del tamano de los poros bimodal, a un granulado obtenido a partir de ese cuerpo solido, a un cuerpo moldeado que comprende el cuerpo solido o el granulado, a la utilization del cuerpo solido, del granulado o del cuerpo solido, a un procedimiento para producir el cuerpo moldeado, a un procedimiento para producir el cuerpo solido poroso, as! como a un cuerpo

10 que esta revestido con el cuerpo solido poroso.

[0002] En el caso de defectos oseos se utilizan cada vez mas materiales de reemplazo oseo como reemplazo para los huesos naturales. De este modo se utilizan cada vez mas materiales en base a fosfato de calcio y dioxido de silicio en diferentes composiciones. Los cuerpos solidos de esa clase reunen la biodegradabilidad o bien la

15 capacidad de biodegradation de materiales de fosfato de calcio con la osteoinductividad de los biovidrios. Los granulados y cuerpos moldeados con esa base se utilizan para rellenar defectos oseos de mayor tamano, as! como en el area del esqueleto que soporta carga y tambien en el area del maxilar.

[0003] Por la solicitud WO 2004/103421 se conoce por ejemplo un granulado que comprende fosfato de 20 calcio en una matriz de dioxido de silicio- xerogel, donde el fosfato de calcio debe precipitar en ese momento desde

una solution y a continuation reacciona directamente formando el granulado. De este modo, ese procedimiento implica la desventaja de que la produccion es posible solamente a traves de hidroxiapatita que ha precipitado en el momento. Ya no puede tener lugar por ejemplo un procesamiento de cristales secos, por ejemplo desde hidroxiapatita.

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[0004] En el caso de intervenciones operativas existe el riego de que se introduzcan germenes infecciosos. Ese es el caso en particular cuando en el cuerpo deben introducirse cuerpos extranos, como implantes o materiales de reemplazo oseo. En el curso de una implantation se produce una competencia entre celulas propias del cuerpo y las bacterias introducidas alrededor de la ocupacion de la superficie de un material de reemplazo oseo, primero

30 esteril. Una primera ocupacion de la superficie con bacterias puede desencadenar una reaction de inflamacion del cuerpo, debido a la cual el implante se rechaza. Por lo tanto, existe la necesidad de un material de reemplazo oseo que impida la primera ocupacion de un material de reemplazo oseo de esa clase con celulas extranas al cuerpo. Esto puede alcanzarse cuando el material en la superficie destruye germenes, pero al mismo tiempo no impide el crecimiento de hueso nuevo o incluso lo promueve.

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[0005] Un polvo de vidrio de silicato antimicrobiano, no soluble en agua, se conoce por ejemplo por la solicitud WO 2003/062163. Un vidrio de silicato de boro correspondiente se conoce por la solicitud WO 2004/076369. Sin embargo, en ambos vidrios se necesita una temperatura muy elevada de mas de 1600°C para producir los vidrios. Ademas, esos vidrios solo se transforman lentamente de osteoclastos o bien osteoblastos en

40 huesos propios del cuerpo.

[0006] Por la solicitud DE 10 2004 012 411 A1 se conoce un material compuesto en base a acidos polisillcicos, el cual presenta una parte de un pollmero organico. Sin embargo, ese material presenta la desventaja de que debido a los componentes organicos presenta una estabilidad de almacenamiento reducida y solo puede

45 esterilizarse con gran dificultad con el metodo usual en la tecnica medica, a traves de radiation Y. Una esterilizacion posterior en la cllnica es igualmente diflcil, puesto que un calentamiento del material a 132 °C conduce a una degradacion de los componentes organicos.

[0007] En la solicitud DE 102 43 132 B4 se describe un revestimiento de oxido de titanio antimicrobiano que 50 se produce mediante un procedimiento de sustancia coloidal-gel. Sin embargo, dicho revestimiento presenta la

desventaja de que el mismo no puede conformarse como cuerpo solido y, por lo tanto, no puede servir como material de reemplazo oseo completo. Una integration del implante en el aparato oseo existente o una transformation del implante en huesos naturales no es posible a traves de ese revestimiento.

55 [0008] Un material de reemplazo oseo en forma de un polvo de nanovidrio se conoce por la solicitud DE 10

2004 026 433. Ese polvo de vidrio o polvo ceramico de vidrio, en forma de un granulado con un tamano medio de las partlculas inferior a 1 mm, se utiliza como material de reemplazo oseo. Un cuerpo solido uniforme que pueda utilizarse directamente como reemplazo oseo, sin embargo, no puede lograrse con un polvo de vidrio de esa clase.

[0009] En la solicitud WO2004/112855 se describen medios para la regeneracion osea de fosfato de calcio

poroso con estructura sinterizada isotropa y poros distribuidos estadlsticamente entre las partlculas sinterizadas del fosfato de calcio, en varias distribuciones del tamano discretas.

5 [0010] En la solicitud WO2004/026346 se describe un procedimiento para la production de un revestimiento

de oxido de titanio en un implante, con los pasos: a) mezclado de una preparation que contiene un disolvente organico y un precursor de oxido de titanio metal-organico con sales de metal y/o con compuestos metal-organicos para distribuir iones de metal de forma homogenea en la preparacion, b) aplicacion de la preparacion producida en a) en un implante, c) secado del revestimiento aplicado.

10

[0011] El objeto de la presente invention consiste por tanto en proporcionar un material de reemplazo oseo,

sobre cuya superficie se destruyan germenes y el cual al mismo tiempo sea bien reabsorbido por el cuerpo. Otro objeto de la presente invencion consiste en proporcionar un procedimiento de produccion simple y ecologicamente compatible, en donde no se utilicen disolventes nocivos. Otro objeto de la presente invencion consiste en

15 proporcionar un granulado para el procesamiento simple para producir un material de reemplazo oseo y un cuerpo

moldeado, como material de reemplazo oseo. Por ultimo, un objeto de la presente invencion consiste en

proporcionar un cuerpo revestido que, como revestimiento, porte un material de reemplazo oseo, cuya superficie elimine germenes y garantice una buena aceptacion del implante en el cuerpo.

20 [0012] Segun la invencion, dichos objetos se solucionan a traves de las reivindicaciones independientes.

Otras variantes se encuentran en las reivindicaciones dependientes.

[0013] Segun un primer aspecto de la presente invencion se proporciona un cuerpo solido poroso, con una distribucion del tamano de los poros bimodal, el cual comprende partlculas en una matriz oxldica y un contenido de

25 cationes de metal que actua de forma antimicrobiana, donde las partlculas estan seleccionadas de compuestos de calcio y/o de compuestos que contienen fosforo, TiO2, SiO2, ZrO2 y AhO3, y donde las partlculas presentan un tamano de las partlculas de 0,2-1000 pm, la matriz oxldica contiene uno o varios oxidos de los elementos Al, Ca, Mg, P, Si, Ti y Zr, y la distri bucion del tamano de los poros bimodal esta disenada de modo tal que nanoporos se encuentran presentes en el rango de 1 a 100 nm en la matriz oxldica, y el cuerpo solido presenta ademas

30 macroporos con un tamano de 50 a 1.000 pm.

[0014] Los iones de metal en el cuerpo pueden liberarse al ambiente, generando con ello la action antimicrobiana. A traves de la liberation de los cationes de metal se eliminan germenes que se encuentran sobre la superficie y en el ambiente. A traves de la distribution de los poros bimodal del cuerpo solido, el cuerpo solido dentro

35 del organismo puede transformarse facilmente en huesos nativos. El tamano de los poros esta disenado de modo que esa estructura de los poros respalda la regeneracion de hueso nuevo. El tamano de los poros en el rango de 50 a 1.000 pm respalda la penetration de nuevas celulas oseas en el cuerpo solido poroso, el cual debido a ello puede transformarse con mayor facilidad en nuevo material oseo.

40 [0015] Segun un perfeccionamiento preferente de la presente invencion, la matriz oxldica se compone de uno

o de varios de los oxidos A2O3, TiO2, SiO2 y ZrO2. Sin embargo, se consideran adecuados todos los oxidos, y en particular los oxidos de los elementos Al, Ca, Mg, P, Si, Ti y Zr que son adecuados para un procesamiento de sustancia coloidal-gel. De manera especialmente preferente, la matriz se compone de fosfato tricalcico, hidroxiapatita, ALO3, TiO2, SiO2 o ZrO2.

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[0016] La matriz oxldica puede estar presente en cualquier relation con respecto a las partlculas introducidas, en tanto la matriz pueda unir las partlculas formando un cuerpo solido. Preferentemente, la parte de la matriz oxldica en el cuerpo solido se ubica entre 20 y 99 % en peso, de forma mas preferente entre 30 y 70 % en peso.

50

[0017] En esa matriz oxldica, segun la invencion, se introducen partlculas. Dichas partlculas comprenden al menos partlculas inorganicas y estan seleccionadas desde un compuesto que contiene fosforo, en particular de un compuesto de fosfato, TiO2, SiO2, ZrO2 y ALO3. Como compuestos de calcio y/o que contienen fosforo se consideran preferentes los fosfatos de calcio, de forma especialmente preferente la hidroxiapatita y/o el fosfato p tricalcico. Las

55 partlculas pueden estar estructuradas del mismo material que la matriz oxldica, o pueden componerse de un material diferente. Preferentemente, las partlculas se componen de material distinto al de la matriz oxldica. Si se utiliza un fosfato de calcio como partlcula, entonces la reabsorcion del material de reemplazo oseo a traves del cuerpo puede tener lugar de forma especialmente conveniente. En la matriz pueden introducirse tambien partlculas de distintos materiales. De este modo, las distintas partlculas pueden cumplir distintas funciones.

[0018] Las partlcuias se introducen en el cuerpo solido poroso en un tamano de las partlculas de 0,2-1000 pm, preferentemente con un tamano de 0,5-100 pm, y del modo mas preferente con un tamano de 1-10 pm. A traves de la seleccion del tamano de las partlculas en ese rango se asegura que se encuentre presente una distribution del

5 tamano de los poros bimodal en el cuerpo solido. Por una parte, se conforman poros del orden de magnitud de las partlculas, entre las partlculas. Por otra parte, se generan poros de menor tamano en el rango del orden de magnitud de las nanopartlculas que se utilizan para generar la matriz de sustancia coloidal-gel. Por lo tanto, en el cuerpo solido poroso segun la presente invention se encuentran presentes por una parte poros en el rango nanometrico y por otra parte en el rango micrometrico. A traves de esa distribucion de los poros se favorece una

10 transformation rapida del material para formar huesos naturales, propios del cuerpo. El termino "distribucion del tamano de los poros bimodal" significa aqul que en un diagrama, en donde estan marcados la frecuencia de poros, el volumen especlfico de los poros o la superficie especlfica de los poros sobre el tamano de los poros, se encuentran presentes dos maximos de la curva de distribucion. Un maximo se encuentra en el rango nanometrico, el otro en el rango micrometrico.

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[0019] El cuerpo solido poroso de la presente invencion presenta un contenido de cationes de metal que actua de forma antimicrobiana. Como cationes de metal se utilizan por ejemplo iones de los metales, cobre, plata, cromo, cinc, cobalto, vanadio y mercurio, en particular Cu+, Cu2+, Ag+, Ag2+, Cr3+, Cr6+, Zn2+, Co2+ , V5+ y Hg+. Preferentemente, los cationes de metal con action antimicrobiana se introducen en forma de una sal, donde el anion

20 de esa sal es biocompatible. De manera especialmente preferente, como aniones se utilizan aniones organicos. Por ejemplo, los metales pueden introducirse en el cuerpo solido poroso en forma de sus acetatos, en particular acetato de cobre y/o de plata. Si se utilizan sales biocompatibles de los cationes de metal, entonces los aniones de las sales se degradan en el cuerpo sin efectos secundarios. De este modo, los aniones no afectan la reabsorcion del material. En un perfeccionamiento especialmente preferente de la presente invencion, las sales de metal utilizadas son sales

25 de metal solubles, preferentemente sales de metal solubles en agua.

[0020] Junto con los iones de metal con accion antimicrobiana pueden estar contenidos adicionalmente otros iones de metal en la matriz oxldica y/o en las partlculas del cuerpo solido poroso, los cuales presentan los otros efectos farmaceuticos medicos. Preferentemente, se utilizan aqul iones de Zn2+ y Ca2+ en una concentration definida

30 para promover el crecimiento oseo en el cuerpo solido poroso. A traves de la regulation de la concentracion de los cationes de metal que promueven el crecimiento oseo puede controlarse de forma selectiva la velocidad de la transformacion del material de reemplazo oseo en huesos propios del cuerpo. A traves de la regulacion de un gradiente de concentracion, por ejemplo en las partlculas, el crecimiento oseo puede controlarse de forma selectiva en el transcurso del tiempo.

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[0021] Segun un perfeccionamiento preferente del primer aspecto de la presente invencion, el cuerpo solido poroso presenta una distribucion del tamano de los poros bimodal en forma que el cuerpo solido presenta por una parte poros en el rango nanometrico, los as! llamados mesoporos, en el rango de 1-100 nm, preferentemente en el rango de 2-50 nm, de modo aun mas preferente en el rango de 5-30 nm y del modo mas preferente en el rango de 740 15 nm en la matriz oxldica. Por otra parte, el cuerpo solido presenta poros en el rango micrometrico, con un tamano

de 50-1000 pm, preferentemente de 100-1000 pm, de modo aun mas preferente de 200-500 pm y del modo mas preferente de 250-350 pm. Los poros en el rango nanometrico se conforman en la matriz oxldica, entre las partlculas de sustancia coloidal-gel de la matriz. Los poros en el rango micrometrico se forman entre las partlculas del cuerpo solido segun la invencion, las cuales se encuentran presentes en el cuerpo solido.

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[0022] La densidad del cuerpo solido poroso, inorganico, se ubica preferentemente en el rango de 0,9 - 2,0 g/cm3, de modo mas preferente en el rango de 1,0 - 1,5 g/cm3 y del modo mas preferente en el rango de 1,1 - 1,3 g/cm3. De manera correspondiente, la porosidad del cuerpo solido se ubica preferentemente en 30-80 %, de modo aun mas preferente en 35-70 % y del modo mas preferente entre 40 y 60 %.

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[0023] La matriz de gel del cuerpo solido segun la presente invencion puede transformarse de forma completa o parcial en una matriz de vidrio. De este modo, en el cuerpo solido poroso pueden introducirse adicionalmente oxidos modificadores de red, como por ejemplo Na2O. En el caso de un calentamiento en el rango de 700-1200°C, preferentemente de 800-1000°C, la matriz a modo de gel del cuerpo solido poroso se transforma en

55 una matriz de vidrio. Debido a ello puede aumentarse aun mas la estabilidad del cuerpo solido poroso. La reabsorcion de un cuerpo solido de esa clase puede controlarse tambien mediante la parte de la matriz de vidrio en el cuerpo solido. Cuanto mas elevada es la parte de areas a modo de vidrio en el cuerpo solido, tanto mas lento se reabsorbe el cuerpo solido.

[0024] La velocidad de reabsorcion del cuerpo solido puede controlarse de diferentes formas. De este modo, por ejemplo la parte de areas a modo de vidrio contribuye tanto a la velocidad de reabsorcion como la parte de otros metales, como cinc o calcio. Ademas, tambien la distribucion del tamano de los poros puede influenciar la velocidad de reabsorcion.

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[0025] Un cuerpo solido poroso segun la presente invencion puede comprender partlculas de TiO2. El cuerpo solido, junto con partlculas de TiO2, puede contener tambien otras partlculas. Sin embargo, tambien es posible que se encuentren presentes solamente partlculas de TiO2. Un cuerpo solido de esa clase, que contiene partlculas de TiO2, puede eliminar germenes fotocatallticamente bajo radiacion UV. De este modo, el material puede utilizarse

10 tambien como filtro, a traves del cual circula por ejemplo agua bajo radiacion UV, y dentro de ese filtro, mediante la accion fotocatalltica de las partlculas de TiO2 irradiadas con rayos UV, se eliminan germenes. De este modo, el cuerpo solido posee dos areas antimicrobianas diferentes. Por una parte se eliminan germenes a traves de los cationes de metal antimicrobianos, por otra parte, se eliminan germenes a traves de las partlculas de TiO2 activadas mediante radiacion UV.

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[0026] Ademas, la radiopacidad del cuerpo solido poroso puede regularse mediante un contenido de cationes de metal. El comportamiento de radiopacidad de materiales de reemplazo oseo por ejemplo es importante en el control posterior de los materiales de reemplazo de huesos. La opacidad del material, a modo de ejemplo, puede aumentarse en comparacion con los huesos naturales. De este modo puede observarse la degradation del material

20 de reemplazo oseo y la transformation para producir huesos naturales. Por otra parte, la opacidad del material tambien puede regularse de modo que se distinga de partes blandas circundantes en una radiografla.

[0027] Como iones para regular la radiopacidad preferentemente pueden introducirse iones pesados. Sin embargo, tambien las concentraciones de cationes de metal livianos, como por ejemplo calcio o tambien de los

25 cationes de metal que actuan de forma antimicrobiana, antes mencionados, pueden aumentarse de modo que se reduzca la permeabilidad del material producido de ese modo para los rayos x. El contraste del cuerpo poroso segun la presente invencion, de este modo, puede aumentarse en comparacion con el tejido de partes blandas circundante. De manera especialmente preferente, la radiopacidad se regula mediante atomos de circonio, ya que los atomos pesados poseen una section transversal de captura mas grande para rayos x.

30

[0028] Un segundo aspecto de la presente invencion hace referencia a un granulado desde un cuerpo solido poroso. Preferentemente, el granulado posee un tamano de las partlculas que supera al menos cinco veces el tamano de los poros, de los poros mas grandes, en la distribucion del tamano de los poros bimodal. De este modo, el tamano de las partlculas del granulado es al menos cinco veces tan grande como el poro mas grande del cuerpo

35 solido. Debido a ello, en el granulado, la accion de la distribucion del tamano de los poros bimodal del cuerpo solido de la presente invencion puede desplegar todo su efecto.

[0029] Un tercer aspecto de la presente invencion hace referencia a un cuerpo moldeado o a un revestimiento que, junto con un cuerpo solido segun la invencion, el cual puede estar presente tambien en forma de

40 un granulado, comprenden un llquido endurecido. Ese llquido endurecido, de manera preferente, es biologicamente degradable. De manera especialmente preferente se utiliza una poliactida o un polisacarido. Durante la degradacion biologica de poliactida se produce un acido que acelera la degradacion del cuerpo moldeado y, a traves de la liberation de iones de calcio, acelera el crecimiento oseo. Ademas, el cuerpo moldeado puede obtener una forma deseada a traves de la colada en un molde y del acabado subsiguiente del cuerpo moldeado, mediante 45 procedimientos convencionales.

[0030] Otro aspecto de la presente invencion hace referencia a la production de un as! llamado cuerpo moldeado o de un revestimiento. De este modo, un cuerpo solido y/o granulado se introduce en un llquido que puede endurecerse, para producir una mezcla que a continuation se lleva a un molde o bien se aplica como

50 revestimiento. El molde puede ser un molde con un contorno similar al definitivo, en donde se vierte el material. A traves del endurecimiento del llquido que puede endurecerse se produce un cuerpo moldeado o bien un revestimiento. El endurecimiento puede tener lugar por ejemplo a traves de calentamiento o tambien a traves de radiacion.

55 [0031] Un quinto aspecto de la presente invencion hace referencia a la produccion de un cuerpo solido

poroso, con los pasos:

(a) puesta a disposition de una sustancia coloidal en forma de una dispersion mayormente monodispersa de nanopartlculas de al menos un oxido de los elementos Al, Ca, Mg, P, Si, Ti y Zr, donde las nanopartlculas presentan

un tamano de las partlcuias en el rango de 0,1-50 nm;

(b) introduccion de partlcuias en la suspension, donde las partlcuias estan seleccionadas de compuestos de calcio y/o que contienen fosforo, TiO2, SiO2, ZiO2 y AhOa, donde las partlculas presentan un tamano de las partlculas de 0,2-1000 pm;

5 (c) introduccion de una sal que contiene cationes de metal, donde los cationes de metal poseen una accion antimicrobiana;

(d) transformacion de la sustancia coloidal en un gel;

(e) secado del gel para generar un cuerpo solido poroso.

10 [0032] La sustancia coloidal puede conseguirse a traves del comercio o producirse a partir de los

componentes individuales. La sustancia coloidal conseguida a traves del comercio, de manera preferente, se encuentra presente en forma de una suspension mayormente monodispersa proveniente de nanopartlculas de un oxido.

15 [0033] Para producir una sustancia coloidal en forma de una suspension mayormente monodispersa

proveniente de nanopartlculas de un oxido, nanopartlculas de un oxido se introducen en un disolvente. De manera preferente, como disolvente se utiliza aqul agua. A traves de la regulacion del valor pH puede tener lugar la transformacion de la sustancia coloidal en un gel. Antes de la transformacion de la sustancia coloidal en un gel, tanto la sal que contiene metal, como tambien las partlculas, se introducen en la solucion. Las partlculas se dispersan en

20 la solucion, de modo que se produce una suspension. Las sales de un cation de metal que actua de forma antimicrobiana preferentemente se disuelven en la sustancia coloidal. En el caso de una conversion de la sustancia coloidal en un gel, el gel puede verterse a continuacion en un molde. Despues del secado del gel se produce un cuerpo solido poroso en forma de una matriz que preferentemente esta conformada a modo de un gel. Mediante ese procedimiento, un cuerpo solido puede producirse a partir de la sustancia coloidal en perlodos cortos en

25 comparacion con el estado de la tecnica, de por ejemplo menos de una hora. Ese cuerpo verde, en el caso de temperaturas reducidas, por ejemplo en el rango de la temperatura ambiente de (20°C) a 110°C, preferentemente en el rango de la temperatura ambiente de hasta 80°C, puede secarse en pocas horas, por ejemplo dentro de hasta 5 horas, preferentemente de hasta 3 horas, para producir el cuerpo solido poroso inorganico segun la invencion. De este modo, el procedimiento es muy economico con respecto al tiempo y a la energla requerida, en comparacion con

30 la mayorla de los procedimientos del estado de la tecnica, los cuales necesitan un paso de sustancia coloidal-gel lento y un quemado del cuerpo verde.

[0034] En el caso de la utilization de agua como disolvente, el procedimiento presenta la ventaja de que en el procedimiento no esta involucrado ningun disolvente organico que pueda considerarse nocivo, el cual

35 probablemente debe separarse despues de la production del cuerpo solido.

[0035] Preferentemente, la sustancia coloidal se utiliza como suspension monodispersa de nanopartlculas. Esa suspension puede producirse en el lugar o puede ponerse a disposition como tal. En el procedimiento segun la invencion es importante que las partlculas inorganicas se introduzcan en una suspension coloidal, preferentemente

40 en una suspension coloidal monodispersa, en la cual preferentemente es soluble tambien la sal de metal. La sustancia coloidal utilizada es preferentemente una sustancia coloidal particulada y no una sustancia coloidal polimerica. Como una sustancia coloidal polimerica se entiende una sustancia coloidal que se produce en el lugar a partir de materiales precursores. La sustancia coloidal es preferentemente una sustancia coloidal que se trata de una dispersion de nanopartlculas, preferentemente con un tamano de las partlculas en el rango de 0,1-50 nm, de modo

45 aun mas preferente en el rango de 1-30nm, del modo mas preferente en el rango de 7-20 nm. Se supone, aunque no a modo de una afirmacion, que a traves de la introduccion de las partlculas en una suspension que ya se encuentra presente de una sustancia coloidal se producen aglomerados mas grandes de partlculas que se mantienen juntas a traves de nanopartlculas de la sustancia coloidal. Se supone ademas que esos aglomerados durante el pasaje de la sustancia coloidal a un gel, para conformar los macroporos, cumplen un papel adicional.

50

[0036] El cuerpo solido poroso producido de ese modo opcionalmente puede calcinarse despues del secado, en el paso (e). Esto sirve para aumentar la estabilidad. En el caso de temperaturas mas elevadas puede tener lugar la formation de fases vltreas. Mediante el tipo de fase vltrea, en particular mediante su grado de conformation, puede regularse la liberation de iones de Ca y/o de iones de metal.

55

[0037] El secado del gel, preferentemente, tiene lugar a una temperatura en el rango de la temperatura ambiente, de hasta 200°C, de manera mas preferente en el rango de 50°C a 150°C, de modo aun mas preferente en el rango de 50 a 110°C y de manera especialmente preferente en el rango de 50 a 80°C. Preferentemente, el gel se seca al aire. Del modo mas preferente, el gel se seca al aire, a temperatura ambiente.

[0038] Segun una variante preferente del procedimiento para producir un cuerpo solido poroso se utilizan nanopartlcuias con un tamano de 1 a 20 nm, preferentemente con un tamano de 2 a 10 nm y de forma especialmente preferente con un tamano de 5 a 8 nm, para la produccion de una sustancia coloidal. De manera

5 especialmente preferente se utiliza una suspension acuosa de acido salicllico o una suspension de AhOa, TiO2 y/o ZrO2. Sin embargo, tambien otros oxidos o mezclas de distintos oxidos pueden procesarse para formar una suspension.

[0039] La formacion de gel a partir de la sustancia coloidal tiene lugar preferentemente a traves de la 10 acidificacion de la suspension monodispersa, preferentemente a un valor pH de 1 a 9, de modo mas preferente de 6

a 8 y del modo mas preferente en el rango neutral de aproximadamente 7. La suspension de las nanopartlculas del oxido reacciona de forma basica. La acidificacion puede tener lugar con cualquier acido, preferentemente con un acido mineral y de forma especialmente preferente con acido nltrico o acido clorhldrico. El valor pH puede regularse de modo que tenga lugar la formacion de gel del oxido.

15

[0040] Despues del secado del cuerpo solido, este puede calentarse a una temperatura de 300°C a 600°C, preferentemente de 400°C a 500°C, para separar residuos organicos desde el cuerpo solido y/o para sinterizar la matriz a modo de gel. Los residuos organicos pueden ser por ejemplo partlculas de pollmero que se utilizan como patrones para poros, o residuos de disolvente organico o ligantes organicos de los materiales precursores de la

20 produccion de sustancia coloidal. A traves de la separacion de los residuos organicos se genera un cuerpo solido poroso, completamente inorganico. Durante el sinterizado se conforman as! llamados "cuellos de sinterizado" entre las partlculas, los cuales contribuyen a la solidificacion del material. A traves del sinterizado puede aumentarse aun mas la estabilidad del material.

25 [0041] Segun otro perfeccionamiento preferente de la presente invencion, de forma adicional con respecto a

las partlculas inorganicas, como estan descritas arriba, partlculas organicas provenientes de un material de pollmeros se introducen en la matriz oxldica. Esos materiales pueden comprender por ejemplo polisacaridos, poliactidas y/o polimetilmetacrilato. Las partlculas organicas provenientes de un material de pollmeros sirven como patron o bien espaciador dentro del cuerpo solido poroso y a continuacion se separan a una temperatura 30 aumentada, para producir un cuerpo solido poroso inorganico segun la invencion. La separacion tiene lugar por ejemplo a traves de quemado, donde las partlculas organicas preferentemente se queman sin residuos.

[0042] El cuerpo solido completamente inorganico que se encuentra presente de este modo es muy estable en cuanto al almacenamiento y puede esterilizarse a traves de procedimientos habituales. El calentamiento a

35 temperaturas como las usuales durante una esterilizacion no modifica la estructura del cuerpo solido.

[0043] Segun otro perfeccionamiento preferente de la presente invencion, la matriz a modo de gel puede transformarse tambien en una matriz de vidrio. Esto tiene lugar a una temperatura de aproximadamente 700°C a 1200°C, preferentemente de 800°C a 1000°C. De este modo se forman areas fundidas dentro de la matriz a modo

40 de gel. La estructura de las partlculas desaparece en favor de un cuerpo de vidrio compacto. Ese cuerpo de vidrio posee una estabilidad aumentada en comparacion con el cuerpo solido poroso, y presenta ademas una reabsorcion retardada.

[0044] Segun otro aspecto de la presente invencion, un implante puede estar provisto de un revestimiento 45 que contiene un cuerpo solido poroso. A traves del revestimiento de un implante con un cuerpo solido poroso segun

la presente invencion puede tener lugar con mayor facilidad la integracion de un implante en una estructura osea existente, donde las propiedades positivas de la accion antimicrobiana del revestimiento impiden un rechazo del implante. En particular, a traves del revestimiento puede alcanzarse una rugosidad de la superficie que posibilita una integracion optima del implante.

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[0045] Segun un ultimo aspecto de la presente invencion, el cuerpo solido poroso, el granulado, o el cuerpo moldeado segun la invencion puede utilizarse como material de reemplazo oseo. El cuerpo solido o el cuerpo moldeado pueden procesarse directamente para obtener una forma deseada. El granulado puede utilizarse para el llenado de defectos oseos o tambien en otra matriz, como material de reemplazo oseo.

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[0046] A continuacion, la invencion se explica en detalle mediante ejemplos de realizacion preferentes y figuras. No obstante, los ejemplos no deben limitar el ambito de proteccion de la patente y se utilizan exclusivamente para entender mejor la invencion.

[0047] En las figuras muestran

Figura 1, un cuerpo solido poroso de SiO2 y material de fosfato de calcio sin tratamiento termico;

5 Figura 2, el material representado en la figura 1, despues de un tratamiento termico a 500°C;

Figura 3, el material representado en la figura 1, despues de un tratamiento termico a 800°C; y

Figura 4, el material representado en la figura 1, despues de un tratamiento termico a 1.000°C.

10

[0048] En la figura 1 se muestra una foto de un cuerpo solido poroso de SiO2 y material de fosfato de calcio sin tratamiento termico. Las figuras 2 a 4 muestran ese material despues de pasar por un tratamiento termico a 500°C, 800°C o bien a 1000°C. De este modo puede observarse la formacion progresiva de areas a modo de vidrio.

15 EJEMPLOS

Ejemplo de realizacion 1:

[0049] La sustancia de partida para la matriz de gel de SiO2 es un gel de sllice acuoso que puede obtenerse 20 a traves del comercio. Este se trata de una suspension de partlculas de SiO2 con un diametro medio de las

partlculas de 8 nm.

[0050] A esa sustancia coloidal acuosa se agrega una solucion diluida de acido nltrico, hasta que se regula un valor pH de aproximadamente 7.

25

[0051] A continuacion se agrega un polvo de hidroxiapatita producido de forma industrial. La relacion en peso de gel de sllice: polvo puede ascender como maximo a 2 : 1.

[0052] Despues de la dispersion del polvo tiene lugar la adicion de un carboxilato de metal, de modo que la 30 relacion en peso de SiO2 : carboxilato de metal asciende como maximo a 48 : 1.

[0053] La sustancia coloidal cargada con polvo, mezclada con iones de metal (Ag+ o bien Cu2+) se vierte en moldes de teflon cillndricos. Despues de la formacion del gel se obtienen cilindros con una altura de aproximadamente 20 mm y un diametro de aproximadamente 8 mm. Estos se secan hasta alcanzar un peso

35 constante. Despues de un tratamiento termico a 500 °C, a partir del cuerpo solido segun la invencion se obtienen cuerpos moldeados estables con una superficie que destruye los germenes.

Ejemplo de realizacion 2:

40 [0054] La sustancia coloidal cargada con polvo, mezclada con iones de metal (Ag+ o bien Cu2+), en un

recipiente que presenta cualquier geometrla, se convierte en un gel mediante el proceso segun la invencion. El gel se tritura (2-5 mm) y se seca a 80°C. De manera alternativa, el gel se seca al aire, a temperatura ambiente, y a continuacion se tritura. Despues de un tratamiento termico a 500°C, a partir del cuerpo solido segun la invencion se obtiene un granulado para llenar defectos oseos en la medicina humana y veterinaria, con una superficie sobre la 45 cual se destruyen germenes.

Ejemplo de realizacion 3:

[0055] Un cuerpo solido segun la invencion o un granulado se calienta a 800 o bien a 1000°C. Al aumentar la 50 temperatura, la matriz de gel estructurada en forma de partlculas se transforma progresivamente en una matriz de

vidrio. El cuerpo solido as! obtenido o el granulado as! obtenido corresponde a una vitroceramica con una superficie sobre la cual se destruyen germenes.

Ejemplo de realizacion 4:

55

[0056] En una sustancia coloidal acuosa acidificada segun la invencion se introduce polvo de TiO2. La relacion en peso de gel de sllice: polvo puede ascender como maximo a 2 : 1. Despues del secado al aire a temperatura ambiente o de forma alternativa a 80°C se obtiene un granulado que, bajo radiacion UV y atravesado por agua, destruye en el agua germenes de forma fotocatalltica.

Ejemplo de realizacion 5:

[0057] En la sustancia coloidal, mediante una maquina de revestimiento por inmersion, se sumergen

5 implantes, y a continuacion se trata termicamente a 500°C. De este modo se obtiene un revestimiento que posee una rugosidad definida de la superficie, as! como la propiedad de destruir germenes sobre su superficie.

Ejemplo de realizacion 6:

10 [0058] El granulado segun la invencion se introduce en un llquido que se endurece, preferentemente

metilmetacrilato. De este modo se obtiene un material compuesto, en donde el granulado segun la invencion esta incorporado en un cuerpo moldeado o en una capa.

Ejemplo de realizacion 7:

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[0059] El granulado segun la invencion, debido a su contenido de iones de metal, muestra un comportamiento de radiopacidad. Por lo tanto, este es adecuado como agente de carga para preparados de carga medicos (por ejemplo para cementos oseos).

20 Ejemplo de realizacion 8:

[0060] Fosfato de calcio se introduce en una sustancia coloidal de TiO2 acuosa, mezclada con cationes de metal. En la sustancia coloidal as! obtenida se sumergen implantes y a continuacion se trata termicamente a 500°C. De este modo se obtiene un revestimiento que posee una rugosidad definida de la superficie, as! como la propiedad

25 de destruir germenes sobre su superficie.

Ejemplo de realizacion 9:

[0061] El granulado segun la invencion se introduce en un llquido que se endurece, preferentemente 30 metilmetacrilato. A traves de una polimerizacion inducida termicamente o fotoinducida se obtiene un material

compuesto, en donde el granulado segun la invencion esta incorporado en un cuerpo solido o en una capa. Ese sistema sirve como cemento oseo que destruye germenes sobre su superficie.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Cuerpo solido poroso, inorganico, con un distribucion del tamano de los poros bimodal, el cual comprende partlculas en una matriz oxldica y un contenido de cationes de metal que actua de forma antimicrobiana,

5 donde las partlculas estan seleccionadas de compuestos de calcio y/o de compuestos que contienen fosforo, TiO2, SiO2, ZrO2 y Al2O3, y donde las partlculas presentan un tamano de las partlculas de 0,2-1000 pm, la matriz oxldica contiene uno o varios oxidos de los elementos Al, Ca, Mg, P, Si, Ti y Zr, y la distribucion del tamano de los poros bimodal esta disenada de modo tal que nanoporos se encuentran presentes en el rango de 1 a 100 nm en la matriz oxldica, y el cuerpo solido presenta ademas macroporos con un tamano de 50 a 1000 pm.

10
2. Cuerpo solido segun la reivindicacion 1, donde la matriz oxldica contiene uno o varios oxidos seleccionados de AhO3, TiO2, SiO2 y ZrO2, y/o donde la parte de la matriz oxldica en el cuerpo solido poroso se ubica entre 20 y 99 % en peso, preferentemente entre 30 y 70 % en peso.

15 3. Cuerpo solido segun la reivindicacion 1 o 2, donde las partlculas comprenden un fosfato de calcio, en

particular hidroxiapatita o fosfato p tricalcico y/o donde las partlculas presentan un tamano de las partlculas de 0,5100 pm.
4. Cuerpo solido segun una o varias de las reivindicaciones anteriores, donde los cationes de metal

20 estan seleccionados de iones de los metales cobre, plata, cromo, cinc, cobalto, vanadio y mercurio, y en particular son Cu2+, Cu+, Ag+, Cr3+, Cr6+, Zn2+, Co2+, V5+, Hg2+ y Hg+, y/o donde los cationes de metal con accion antimicrobiana se encuentran presentes en forma de una sal, preferentemente como sales de metal con aniones organicos, preferentemente acetato de cobre o de plata.

25 5. Cuerpo solido segun una o varias de las reivindicaciones anteriores, donde la distribucion del tamano

de los poros bimodal esta disenada de modo que se encuentran presentes nanoporos en el rango de 2 a 50 nm, de modo mas preferente de 5 a 30 nm y del modo mas preferente de 7 a 15 nm en la matriz oxldica, y el cuerpo solido presenta ademas macroporos con un tamano de 200 a 500 pm y preferentemente de 250 a 350 pm.

30 6. Cuerpo solido segun una o varias de las reivindicaciones anteriores, donde la matriz oxldica y/o las

partlculas contienen adicionalmente otros iones de metal con accion farmaceutica, preferentemente Zn2+ y Ca2+ para promover el crecimiento oseo y/o donde la matriz oxldica del cuerpo solido esta convertida en una matriz de vidrio de forma parcial o total.

35 7. Granulado que consiste en un cuerpo solido segun una de las reivindicaciones anteriores, donde el

granulado preferentemente posee un tamano de las partlculas que supera al menos 5 veces el tamano de los macroporos.
8. Cuerpo moldeado o revestimiento que, junto con un cuerpo solido segun una o varias de las 40 reivindicaciones 1 6, preferentemente en forma de un granulado segun la reivindicacion 7, comprende un llquido

endurecido, donde el llquido endurecido preferentemente puede degradarse biologicamente y preferentemente comprende una poliactida o un polisacarido.
9. Procedimiento para producir un cuerpo moldeado o un revestimiento segun la reivindicacion 8, donde 45 un cuerpo moldeado segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, preferentemente en forma de un granulado

segun la reivindicacion 7, se introduce en un llquido que puede endurecerse, para producir una mezcla, a continuacion esa mezcla se lleva a un molde o bien se aplica en un cuerpo, y el llquido que puede endurecerse se endurece, de modo que resulta un cuerpo moldeado o bien un revestimiento.

50 10. Procedimiento para producir un cuerpo solido poroso segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 6,

con los pasos:

(a) puesta a disposicion de una sustancia coloidal en forma de una dispersion mayormente monodispersa de nanopartlculas de al menos un oxido de los elementos Al, Ca, Mg, P, Si, Ti y Zr, donde las nanopartlculas presentan

55 un tamano de las partlculas en el rango de 0,1-50 nm;

(b) introduction de partlculas en la suspension, donde las partlculas estan seleccionadas de compuestos de calcio y/o que contienen fosforo, TiO2, SiO2, ZrO2 y AhO3, donde las partlculas presentan un tamano de las partlculas de 0,2-1000 pm;

(c) introduccion de una sal que contiene cationes de metal, donde los cationes de metal poseen una accion

antimicrobiana;

(d) transformacion de la sustancia coloidal en un gel;

(e) secado del gel para generar un cuerpo solido poroso;

5 donde el secado en el paso (e) preferentemente se realiza a una temperatura en el rango de la temperatura ambiente hasta 200°C, preferentemente de 50°C a 150°C y de forma especialmente preferente en el rango de 50°C a 100°C, y/o donde el secado en el paso (e) preferentemente tiene lugar al aire.
11. Procedimiento segun la reivindicacion 10, donde las nanopartlculas presentan un tamano de 1 a 20 10 nm, preferentemente de 2 a 10 nm y de forma especialmente preferente de 5 a 8 nm, y/o donde la suspension

monodispersa preferentemente es una suspension acuosa de acido sillcico o una suspension de A2O3, TiO2 o ZrO2.
12. Procedimiento segun una o varias de las reivindicaciones 10 u 11, donde la formacion de gel en el paso (d) tiene lugar despues de la acidificacion de la suspension monodispersa, preferentemente a un valor pH de 1

15 a 9, de modo mas preferente de 6 a 8, y del modo mas preferente de aproximadamente 7, donde la acidificacion de la suspension preferentemente tiene lugar con un acido mineral, preferentemente acido nltrico o acido clorhldrico.
13. Procedimiento segun una o varias de las reivindicaciones 10 a 12, donde despues del secado del cuerpo solido en el paso (e) el cuerpo solido se calcina en otro paso, y/o donde despues del secado del cuerpo

20 solido este se calienta a una temperatura de 300°C a 600°C, preferentemente de 400°C a 500°C, para eliminar residuos organicos provenientes del cuerpo solido y/o para sinterizar el cuerpo solido poroso que se encuentra presente en forma de una matriz a modo de un gel, y/o donde despues del secado del cuerpo solido este se calienta a una temperatura de 700°C a 1.200°C, preferentemente de 800°C a 1.000°C, para transformar el cuerpo solido poroso, que se encuentra presente en forma de una matriz a modo de un gel, en una matriz de vidrio.

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14. Cuerpo revestido, en particular un implante, donde el cuerpo esta revestido con un revestimiento que contiene el cuerpo solido poroso segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 6.
15. Utilization de un cuerpo solido poroso segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, de un 30 granulado segun la reivindicacion 7 o de un cuerpo moldeado segun la reivindicacion 8, como material de reemplazo

oseo.