ES2683186T3 - Monómeros y oligómeros de ácido peptidonucleico - Google Patents

Monómeros y oligómeros de ácido peptidonucleico Download PDF

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Abstract

Compuesto de la fórmula general (I): representando K un grupo éster activo de ácido carboxílico u -O-RM; representando RM un átomo de H, un grupo metilo, etilo, alilo, bencilo, fenilo, terc-butilo o trimetilsililo; representando Pr un átomo de H o un grupo protector amino; caracterizando un átomo de C asimétrico; siendo E un grupo adeninilo, citosinilo, pseudoisocitosinilo, guaninilo, timinilo, uracililo o fenilo, en caso dado sustituido con un grupo protector de nucleobase; siendo R1 un grupo que es representado por la fórmula general (II): **Fórmula** siendo R2 un grupo fosfonato o ácido fosfónico; R3 un átomo de H, o un grupo protector amino; m 1, 2, 3 o 4; y h 0, 1, 2 o 3; con la condición de que, para la suma de m y h en la fórmula general (II), se considere 2 <=x <= 5.

Description

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DESCRIPCION
Monomeros y oligomeros de acido peptidonucleico
La presente invencion se refiere a nuevos monomeros de acido peptidonucleico y oligomeros de acido peptidonucleico, que presentan una cadena lateral de dialquilamina sustituida con grupo(s) fosfonato o acido fosfonico, a su produccion, asf como a sus empleos.
Los acidos peptidonucleicos (PNAs) son analogos sinteticos de ADN/ARN con un esqueleto de N-(2-aminoetil)glicina - vease formula general (PNA). En la formula general, NB designa una nucleobase; n el numero de unidades PNA (n = 0 - 50); y F y G representan sustituentes.
imagen1
Los PNAs se producen mediante union de enlaces peptfdicos entre componentes N-acetil-N-(2-aminoetil)glicina (monomeros de PNA). Cada componente N-acetil-N-(2-aminoetil)glicina individual constituye una unidad de PNA.
Las ventajas de PNAs consisten en que son resistentes frente a la disociacion hidrolitica (enzimatica) bajo condiciones fisiologicas, y asimismo identifican secuencias de acido nucleico complementarias (ADN o ARN) de modo espedfico Para la secuencia, y pueden enlazar estas con afinidad elevada. Por lo tanto, los PNAs se consideran compuestos atractivos Para aplicaciones biotecnologicas y/o medicas, por ejemplo como diagnostico o en la terapia antisentido.
Para un empleo exitoso como producto activo en una terapia antisentido es esencial una biodisponibilidad suficiente en el organismo vivo. El producto activo antisentido debe estar presente en una cantidad suficiente para un efecto terapeutico en el lugar de accion, el ARN, o bien ADN objetivo. Esto significa que el producto activo antisentido, tras su administracion, debe penetrar en cantidad suficiente primeramente (i) en los tejidos, despues (ii) en las celulas de tejidos, y finalmente (iii) dentro de las celulas en el compartimento celular respecto a ARN, o bien ADN objetivo, para poder conseguir un efecto antisentido en una medida relevante desde el punto de vista terapeutico.
Sin embargo, los PNAs tienen el inconveniente de ser poco hidrosolubles y poder penetrar membranas celulares solo con dificultad, en comparacion con ADN. Correspondientemente, el empleo de PNAs como producto activo en la terapia antisentido en organismos vivos esta fuertemente limitada, como se mostro, a modo de ejemplo, por Beth M. et al., Antisense & Nucleic Acid Drug Development (2002) 12:65-70) por medio de analisis de absorcion, o bien biodisponibilidad de PNAs en diversos organos y tejidos. En sus investigaciones, Beth M. et al. determinaron que los PNAs se eliminan de nuevo inalterados en un 90 % tras administracion intraperitoneal en ratas en el intervalo de 24 horas. Los acidos peptidonucleicos se absorbieron por el rinon solo en un 2,5 % - 4,5 %, en todos los demas organos analizados incluso claramente por debajo de un 1 %.
Para la mejora de determinadas propiedades, como solubilidad en agua, propiedades de enlace a ADN, o bien ARN complementario, o absorcion en celulas de PNAs, se propuso, entre otras, una modificacion de los PNAs mediante introduccion de un grupo R en posicion alfa de la unidad de PNA de la formula general (PNA*):
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A modo de ejemplo, como grupos R para la modificacion de PNAs se propusieron cadenas laterales de aminoacidos naturales (Puschl A. et al., Tetrahedron Letters 39, (1998) 4707-4710; US 5719262). Aunque el impedimenta esterico ha aumentado debido a la modificacion, el enlace de PNAs modificados de tal manera a ADN/ARN complementaria se reduce solo mrnimamente, como se determino por medio de medidas del punto de fusion de htaridos de PNA/ADN (Puschl A. et al., loc. cit.).
Los PNAs con un esqueleto basico modificado con lisina (R = -(CH2)4-NH2) mostraban una solubilidad en agua mejorada y un punto de fusion elevado de htaridos de PNA/ADN (US 5719262). Sin embargo, el inconveniente de estos PNAs modificados con lisina consiste en que estos permanecen retenidos en los endosomas intracelulares tras la absorcion en el interior de la celula (Nielsen P., Quarterly Reviews of Biophysics 38, 4 (2005), 345-350; Koppelhus U. et al., Antisense & Nucleic Acid Drug Development (2002) 12:51-63). De este modo, los PNAs modificados de tal modo no se encuentran a disposicion dentro de la celula en cantidad suficiente para un enlace a ARN y, por consiguiente, son inservibles para una aplicacion terapeutica. Como observaron R. Corradini et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 11 (12), paginas 1535-1554, (2011), tales PNAs modificados con lisina, como se describen, a modo de ejemplo, en el documento US 5719262, no se absorben en absoluto en algunas celulas, y frecuentemente permanecen en atrapados en vestaulas, incluso si se produce una absorcion en las celulas. En la seleccion de celulas analizadas no se observo una absorcion en el nucleo celular (loc. cit., p. 1543).
Los PNAs con un esqueleto basico modificado con arginina, los denominados acidos peptidonucleicos basados en guanidina (GPNAs):
imagen3
se propusieron para la mejora de la absorcion de PNAs en celulas (Zhou P. et al., J. AM. CHEM. SOC. (2003) 125: 6878-6879). Los GPNAs estan localizados intracelularmente en el rettaulo endoplasmatico (ER) tras la absorcion celular y, por lo tanto, se pueden encontrar disponibles para un enlace a mARN propio de la celula. Sin embargo, los GPNAs en el organismo vivo se absorben solo por rinon, tugado y tejidos tumorales tras administracion sistemica (Thomas S. M. et al., ACS Chem. Biol. 2013, 15 de febrero; 8 (2) : 345-352). Esta biodisponibilidad limitada impide una aplicacion mas amplia de los GPNAs como agentes terapeuticos.
Por los documentos EP 1157031, EP 2041161 y Posch W. et al., Mol Med. (2012) 18: 111-22, son conocidos alquilfosfonatos de PNAs modificados con R= -(CH2)n-P=O(OEt)2, (n = 1, 2). Tales PNAs modificados penetran mejor en las celulas y son mas hidrosolubles en comparacion con PNAs, que no contienen esta modificacion. Ademas, los PNAs modificados de tal manera pueden mostrar una eficacia durante dos generaciones de virus en el caso de VIH. Ademas, estos PNAs modificados con grupo alquil-fosfonato presentan una mayor biodisponibilidad en comparacion con GPNAs. Sin embargo, los PNAs modificados con grupo alquilfosfonato tienen el inconveniente de que su solubilidad en agua es dependiente de la secuencia de nucleobases. A modo de ejemplo, en el caso de una secuencia que contiene un mayor numero de bases guanina y citosina se reduce la solubilidad en agua de estos PNAs. Esta solubilidad en agua dependiente de la secuencia puede dificultar la aplicacion terapeutica.
Para un empleo amplio como agente terapeutico, para los PNAs es importante una combinacion de diversas propiedades: solubilidad en agua conveniente e independiente de la secuencia; buena absorcion celular; buenas propiedades de enlace a ADN y/o ARN; buena biodisponibilidad (cuanto mayor es la biodisponibilidad en diversos
tejidos, mas posibilidades de una aplicacion terapeutica se encuentran disponibles); penodos de vida media largos (para obtener un enlace de PNA al ADN y/o ARN tambien en una celula en el organismo vivo y obtener en el mismo el efecto deseado de modulacion de la expresion genica); buen enlace a protemas de plasma sangumeo para el apoyo de la biodisponibilidad y la prolongacion del penodo de vida media (los oligomeros unidos a protemas de 5 plasma sangumeo no se filtran en el rinon a partir del torrente sangumeo y se eliminan a traves de la orina tan rapidamente); y un fuerte efecto de modulacion de la expresion genica, para la que tambien son necesarias una buena absorcion celular y distribucion intracelular, asf como buenas propiedades de enlace de PNA a ADN y/o ARN.
El inconveniente de los PNAs modificados conocidos consiste en que presentan unicamente algunas de las propiedades importantes (i) solubilidad en agua conveniente e independiente de la secuencia, (ii) buena absorcion 10 celular y distribucion intracelular, (iii) buena biodisponibilidad y penodos de vida media largos en la mayor cantidad posible de tejidos relevantes desde el punto de vista terapeutico, (iv) buena union a protemas de plasma sangumeo, o bien (v) fuerte efecto de modulacion de la expresion genica, pero no poseen todas las propiedades necesarias para una amplia aplicabilidad como agente terapeutico.
Por lo tanto, la tarea de la presente invencion consiste en la puesta a disposicion de nuevos monomeros de PNA 15 modificados; y en la puesta a disposicion de nuevos oligomeros de PNA modificados con perfiles de propiedades mejorados, que contienen los nuevos monomeros de PNA como componentes. El perfil de propiedades mejorado se refiere a la combinacion de las propiedades (i) solubilidad en agua conveniente e independiente de la secuencia, (ii) buena absorcion celular y distribucion intracelular, (iii) buena biodisponibilidad y penodos de vida media largos en la mayor cantidad posible de tejidos relevantes desde el punto de vista terapeutico, (iv) buena union a protemas de 20 plasma sangumeo, o bien (v) fuerte efecto de modulacion de la expresion genica.
Ademas es tarea de la invencion poner a disposicion nuevos procedimientos para la aplicacion de los oligomeros de PNA modificados citados anteriormente, asf como composiciones diagnosticas y terapeuticas, que contienen los citados oligomeros de PNA modificados.
Este y otros aspectos de la presente invencion se hacen visibles bajo consideracion de la siguiente descripcion 25 detallada y de las siguientes definiciones.
La invencion se refiere
[1] a un compuesto de la formula general (I):
imagen4
30 K un grupo ester activo de acido carboxflico u -O-Rm; representando
Rm un atomo de H, un grupo metilo, etilo, alilo, bencilo, fenilo, terc-butilo o trimetilsililo; representando Pr un atomo de H o un grupo protector amino; caracterizando # un atomo de C asimetrico; siendo
E un atomo de H, un grupo fenilo, un heterociclo, una nucleobase, o una nucleobase sustituida con un grupo 35 protector de nucleobase; siendo
R1 un grupo que es representado por la formula general (II):
r
L
imagen5
1
J
N-R3
H-
H ,
H—
—H
R2
m
h
(ID
siendo
R2 un grupo fosfonato o acido fosfonico;
R3 un atomo de H, o un grupo protector amino;
5 m un numero entero de 1 a 5; y h un numero entero de 0 a 4;
con la condicion de que, para la suma de m y h en la formula general (II), se considere 2 < x < 5.
Mediante el enlace del grupo R1 al esqueleto del compuesto monomero segun la formula general (I), en el punto de union de R1 y esqueleto se produce un centro asimetrico (#) en el esqueleto. En cada uno de tales centros 10 asaimetricos en el esqueleto (#) se puede presentar una configuracion R o una configuracion S. En este caso, la configuracion en este centro asimetrico (#) se puede definir analogamente a las reglas de Cahn-Ingold-Prelog, con la condicion adicional de que la prioridad de ligandos se defina siempre de la siguiente manera: el atomo de nitrogeno en el centro asimetrico recibe siempre la prioridad 1. El atomo de carbono del grupo carboxilo en el centro asimetrico recibe siempre la prioridad 2. El atomo de carbono del grupo R1 en el centro asimetrico recibe siempre la prioridad 3. 15 El atomo de hidrogeno en el centro asimetrico recibe siempre la prioridad 4.
La expresion grupo ester activo de acido carboxflico designa derivados de acido carboxflico conocidos por el especialista, que se emplean habitualmente en la qmmica peptfdica para el aumento de la reactividad de acoplamiento de la funcion acido carboxflico. Tales grupos ester activo de acido carboxflico se describen, a modo de ejemplo, en: O. Marder, F. Albericio, Chimica Oggi, 2002, 37; N. Sewald, H.-D. Jakubke (eds), Peptide Chemistry, 20 editorial Wiley-VCH, Weinheim 2002, cap. 4.3 Peptide Bond Formation, pagina 197. Son ejemplos de un grupo ester activo de acido carboxflico halogenuros de acido carboxflico, sales de acilfosfonio, como carboxilatos de tris(pirrolidino)-fosfonio (mediante reaccion con PyBroP), anhfdridos, esteres tiofemlicos, esteres cianometflicos, esteres nitro- y dinitrofemlicos, esteres pentafluorfemlicos, esteres clorofemlicos, esteres triclorofemlicos, esteres pentaclorofemlicos, asf como los esteres activos enumerados en la siguiente tabla.
Grupo activante
Sfmbolo habitual generalmente Estructura Nombre (abreviado) para el reactivo con el que se introduce el grupo activante, entre otros
N-hidroxipiperidinilo
OPip o \ o N-hidroxipiperidina (HOPip)
8-quinolilo
OQ oi 8-hidroxiquinolina
N-hidroxisuccinimidilo
OSu 1 o N-hidroxisuccinimida HOSu Carbonato de N,N'-disuccinimidilo DSC
1-hidroxibenzotrizolilo
OBt o t GO HOBt, BOP, PyBOP HBTU,TBTU
7-aza-1-hidroxibenzotriazolilo
OAt o / CO HOAt, PyAOP, HATU, HAPyu, HAPipU, HAMDU, HAMTU
6-cloro-1-hidroxibenzotriazolilo
ClOBt ■'CO HCTU
N-norbornen-2,3-dicarboximidooxi
ONdc CO-° 0 n-hidroxi-5-norbornen-2,3- dicarboximida HONB, o bien HONdc
4-carboxilato de etil-1 -hidroxi-1H- 1,2,3-triazol
OCt „o N N EtOjC 4-carboxilato de etil-1-hidroxi-1H- 1,2,3-triazol HOCt
La expresion grupo protector amino designa grupos protectores conocidos por el especialista, que se emplean en la smtesis organica de aminoacidos o peptidos, a modo de ejemplo un grupo protector trifluoracetilo, oxocarbamato, tiocarbamato, fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), carbobenzoxi (Cbz), monometoxitritilo (Mmt), ftaloilo, t-butoxicarbonilo 5 (Boc), benzhidriloxicarbonilo (Bhoc), o aliloxcarbonilo (Alloc).
La expresion nucleobases designa bases conocidas por el especialista, que son aptas para el apareamiento de bases con bases de ADN o bases de ARN. Los ejemplos de nucleobases comprenden bases con una estructura basica de purina, por ejemplo adenina, guanina, hipoxantina, xantina y 7-metilguanina; o una estructura basica de pirimidina, por ejemplo citosina, uracilo, timina, 5-hidroximetilcitosina, 5-metilcitosina y 5,6-dihidrouracilo; asf como 10 analogos y bioisosteros de los mismos.
La expresion grupo protector de nucleobase designa grupos protectores conocidos por el especialista, que se emplean en la smtesis organica de compuestos con nucleobases, a modo de ejemplo un grupo acetilo, isobutirilo, benciloxicarbonilo, difenilmetilo, benzhidriloxicarbonilo, anisoilo, 4-terc-butilbenzoilo, bencilo o difenilcarbamoilo.
La expresion alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificado, que presenta 1 a 40 15 atomos de carbono, preferentemente 1 a 20 atomos de carbono, de modo mas preferente 1 a 12 atomos de carbono, y de modo especialmente preferente 1 a 6 atomos de carbono; por ejemplo el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, h-hexilo, 2,2-dimetilbutilo o n-octilo.
Las expresiones alquenilo y alquinilo se refieren a grupos hidrocarburo insaturados al menos parcialmente, de cadena lineal o ramificados, que presentan 2 a 40 atomos de carbono, preferentemente 2 a 20 atomos de carbono, 20 de modo mas preferente 2 a 12 atomos de carbono, y de modo especialmente preferente 2 a 6 atomos de carbono, por ejemplo el grupo etenilo, alilo, acetilenilo, propargilo, isoprenilo o hex-2-enilo. Los grupos alquenilo presentan preferentemente uno o dos dobles enlaces (de modo especialmente preferente uno), o bien los grupos alquinilo presentan uno o dos triples enlaces (de modo especialmente preferente uno).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La expresion arilo, o bien Ar, se refiere a un grupo aromatico, que contiene uno o varios anillos, y 6 a 14 atomos de carbono de anillo, preferentemente 6 a 10 (en especial 6) atomos de carbono de anillo. Son ejemplos concretos benceno, naftalina o bifenilo.
La expresion aralquilo se refiere a grupos que, correspondientemente a las anteriores definiciones, contienen tanto grupos arilo como tambien grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y/o cicloalquilo, como por ejemplo grupos arilo, alquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilcicloalquilo, arilcicloalquenilo, alquilarilcicloalquilo y alquilarilcicloalquenilo. Son ejemplos concretos de aralquilos tolueno, xileno, mesitileno, estireno, 1H-indeno, tetralina, dihidronaftalina, indanona, fenilciclopentilo, ciclohexilfenilo, fluoreno e indano. Un grupo aralquilo contiene preferentemente uno o dos sistemas de anillos aromaticos (1 o 2 anillos) con 6 a 10 atomos de carbono y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo con 1 o 2 a 6 atomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo con 5 o 6 atomos de carbono de anillo.
La expresion cicloalquilo se refiere a un grupo cfclico saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo cicloalquenilo), que presenta uno o varios anillos (preferentemente 1 o 2), y 3 a 14 atomos de carbono de anillo, preferentemente 3 a 10 (en especial 3, 4, 5, 6 o 7) atomos de carbono de anillo. Son ejemplos concretos de grupos cicloalquilo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, espiro[4,5]decanilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decalinilo, biciclo[4,3,0]nonilo, tetralina, ciclopentilciclohexilo o ciclohex-2-enilo.
La expresion alquilcicloalquilo se refiere a grupos que, correspondientemente a las anteriores definiciones, contienen tanto grupos cicloalquilo como tambien grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, por ejemplo grupos alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquenilo, alguenilcicloalquilo y alquinilcicloalquilo. Un grupo alquilcicloalquilo contiene preferentemente un grupo cicloalquilo que presenta uno o dos anillos y 3 a 14 atomos de carbono de anillo, preferentemente 3 a 10, en especial 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono de anillo; y uno, dos o tres, preferentemente 1 o 2 grupo(s) alquilo, alquenilo o alquinilo con 1, o bien 2 a 6 atomos de carbono en cada caso; siendo preferente un grupo C4-C11-alquilcicloalquilo y siendo especialmente preferente un grupo C4-C7-alquilcicloalquilo. Son ejemplos concretos de grupos alquilcicloalquilo un grupo metilciclopropilo (C4), metilciclobutilo (C5), etilciclopropilo (C5), metilciclopentilo (C6), propilciclopropilo (C6), etilciclopentilo (C7), metilciclohexilo (C7), etilciclopentenilo (C7) o etilciclohexadienilo (C8).
Las expresiones alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo y cicloalquiloxi se refieren a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, o bien cicloalquilo, como se indican anteriormente, que contienen uno o varios grupos -O-. son ejemplos un grupo metoxi, etoxi, furano, tetrahidrofurano o 4-metoxibencilo.
La expresion heterociclo se refiere a un grupo cicloalquilo, arilo o aralquilo, como se indican anteriormente, en el que uno o varios, preferentemente 1, 2 o 3 atomos de carbono estan sustituidos por un atomo de oxfgeno, nitrogeno o azufre. Son ejemplos los grupos piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo o 2-pirazolinilo. La expresion heterociclo comprende tambien, a modo de ejemplo, un grupo aromatico que presenta uno o varios anillos y 5 a 14 atomos de anillo, preferentemente 5 a 10, en especial 5 o 6 atomos de anillo, siendo uno o varios, preferentemente 1, 2, 3 o 4, atomos de anillo de oxfgeno, nitrogeno o azufre. Son ejemplos los grupos 4-piridilo, 2-imidazolilo, 3-fenilpirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, piridazinilo, quinolinilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidilo, 2,3'- bifurilo, 3-pirazolilo e isoquinolilo.
La expresion aminoacido se refiere a un acido carboxflico en el que uno o varios atomos de hidrogeno en un atomo de carbono estan sustituidos por un grupo amino. Un grupo amino puede ser, a modo de ejemplo, un a-aminoacido, como glicina, leucina, isoleucina, valina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptofano, acido aspartico, asparagina, acido glutamico, glutamina, cisterna, metionina, arginina, lisina, prolina, serina, treonina, histidina, selenocisterna, pirrolisina, tiroxina, DOPA y L-ornitina, 5-hidroxitriptofano, lantionina, p-cloroalanina, 2-metilalanina, citrulina, canavanina, teanina, cucurbitina, un p-aminoacido, como p-alamina, o un Y-aminoacido, como acido Y- aminobutrnco (GABA).
La invencion comprende ademas:
[2] el compuesto definido en [1], representando K -O-Rm y definiendose Rm como en [1].
[3] El compuesto descrito en [1] o [2], representando Rm un atomo de H, un grupo metilo, etilo, alilo o trimetilsililo.
[4] El compuesto descrito en [1] a [3], representando Pr un grupo protector amino.
[5] El compuesto descrito en [4], seleccionandose el grupo protector amino entre un grupo protector oxocarbamato, tiocarbamato o Mmt.
[6] El compuesto descrito en [4] o [5], siendo el grupo protector amino un grupo protector Fmoc, Boc, Cbz, Bhoc, Alloc o Mmt.
[7] El compuesto descrito en [4] a [6], siendo el grupo protector amino un grupo protector Boc o Fmoc.
[8] El compuesto descrito en [1] a [7], representando E un grupo adeninilo, citosinilo, pseudoisocitosinilo, guaninilo, timinilo, uracililo o fenilo, en caso dado sustituido con un grupo protector de nucleobase.
[9] El compuesto descrito en [8], representando E un grupo que se selecciona a partir de:
imagen6
imagen7
* Posicion de sustitucion
representando
X1 a X4, independientemente en cada caso, un atomo de H o un grupo protector de nucleobase; y representando X5, independientemente en cada caso, un atomo de H o un grupo protector Boc o Bhoc.
[10] El compuesto descrito en [9], representando X1, X2 y X4, independientemente en cada caso, un atomo de H, 5 acetilo (Ac), terc-butiloxicarbonilo (Boc) isobutirilo (iBu-CO), benciloxicarbonilo (Cbz), (4-metoxifenil)difenilmetilo
(Mmt), benzhidriloxicarbonilo (Bhoc), anisoilo (An) o 4-terc-butilbenzoilo (tBuBz); representando
X5, independientemente en cada caso, un atomo de H o un grupo protector Boc o Bhoc; y representando X3, independientemente en cada caso, un atomo de H, bencilo (Bn) o difenilcarbamoilo (Dpc).
[11] El compuesto descrito en [1] a [10], representando E un grupo timinilo, uracililo, fenilo, N2-acetilguaninilo, N2-
10 isobutirilguaninilo, N2-benciloxicarbonilguaninilo, N2-(4-metoxifenil)-difenilmetilguaninilo, N2-
benzhidriloxicarbonilguaninilo, N2-di-benzhidriloxicarbonilguaninilo, N2-terc-butiloxicarbonilguaninilo, N2-di-terc- butiloxicarbonilguaninilo, N6-benciloxicarboniladeninilo, N6-(4-metoxifenil)-difenilmetiladeninilo, N6-anisoiladeninilo, N6-benzhidriloxicarboniladeninilo, N6-di-benzhidriloxicarboniladeninilo, N6-terc-butiloxicarboniladeninilo, N6-di-terc- butiloxicarboniladeninilo, O6-bencilguaninilo, N2-acetil-O6-difenilcarbamoilguaninilo, N2-isobutiril-O6- 15 difenilcarbamoilguaninilo, N2-benciloxicarbonil-O6-difenilcarbamoilguaninilo, N2-(4-metoxifenil)-difenilmetil-O6-
difenilcarbamoilguaninilo, N2-benzhidriloxicarbonil-O6-difenilcarbamoilguaninilo, N4-benciloxicarbonilcitosinilo, N4-(4- metoxifenil)-difenilmetilcitosinilo, N4-4-terc-butilbenzoilcitosinilo, N4-benzhidriloxicarbonilcitosinilo, N4-
dibenzhidriloxicarbonilcitosinilo, N4-terc-butiloxicarbonilcitosinilo, N4-di-terc-butiloxicarbonilcitosinilo, N2-
benciloxicarbonil-pseudoisocitosinilo, N2-(4-metoxifenil)-difenilmetil-pseudoisocitosinilo, N2-4-terc-butilbenzoil- 20 pseudoisocitosinilo, N2-benzhidriloxicarbonil-pseudoisocitosinilo, N2-di-benzhidriloxicarbonil-pseudoisocitosinilo, N2- terc-butiloxicarbonil-pseudoisocitosinilo o N2-di-terc-butiloxicarbonil-pseudoisocitosinilo.
[12] El compuesto descrito en [1] a [11], representando E un grupo timinilo, uracililo, fenilo, N2- benciloxicarbonilguaninilo, N2-benzhidriloxicarbonilguaninilo, N2-terc-butiloxicarbonilguaninilo, N2-benciloxicarbonil- O6-difenilcarbamoilguaninilo, N2-benzhidriloxicarbonil-O6-difenilcarbamoilguaninilo, N6-benciloxicarboniladeninilo,
25 N6-benzhidriloxicarboniladeninilo, N6-terc-butiloxicarboniladeninilo, N6-di-terc-butiloxicarboniladeninilo, N4-
benciloxicarbonilcitosinilo, N4-benzhidriloxicarbonilitosinilo, N4-di-terc-butiloxicarbonilcitosinilo, N2-benciloxicarbonil- pseudoisocitosinilo, N2-benzihidriloxicarbonil-pseudoisocitosinilo o N2-terc-butiloxicarbonil-pseudoisocitosinilo.
[13] El compuesto descrito en [1] a [12], representando R2 un grupo fosfonato de la formula -P(=O) (OV)2 o -P(=O) (oV) (OH); y representando cualquier V independientemente un grupo C1-C7 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C7
30 alquilcicloalquilo, fenilo o bencilo no sustituido.
[14] El compuesto descrito en [13], representando cualquier V independientemente un grupo metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo.
[15] El compuesto descrito en [14], representando V independientemente un grupo etilo.
[16] El compuesto descrito en [1] a [15], siendo R3 un atomo de H.
35 [17] El compuesto descrito en [1] a [15], siendo R3 un grupo protector oxocarbamato, tiocarbamato o Mmt.
[18] El compuesto descrito en [17], siendo R3 un grupo protector Cbz, Alloc, Bhoc o Boc.
[19] El compuesto descrito en [1] a [18], siendo m 1, 2, 3 o 4.
[20] El compuesto descrito en [1] a [19], siendo h 0, 1, 2 o 3.
[21] El compuesto descrito en [1] a [20], representando R1 un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-
40 P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2.
[22] El compuesto descrito en [1] a [15], [19] o [20], representando R1 un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-CH2- NR3-CH2-CH2-P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NR3-CH2-CH2-P=O(OEt)2; y definiendose R3 como en [17] o [18].
Los compuestos de la formula general (I) segun la invencion, tales como se describen anteriormente en [1] a [22], se 45 pueden utilizar para la produccion de compuestos oligomeros novedosos. Correspondientemente, la invencion se refiere ademas a:
[23] Un compuesto que comprende al menos una unidad recurrente de la formula (III):
imagen8
representando
cualquier Y, independientemente en cada caso, un grupo de la formula general (IV):
5
imagen9
imagen10
cualquier E, independientemente en cada caso, un atomo de H, un grupo fenilo, un heterociclo o una nucleobase; caracterizando
10 # un atomo de C asimetrico;
representando cualquier R41, independientemente en cada caso, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina; 11
11 1212 representando cualquier R , independientemente en cada caso, un grupo -(CH2)m-NH-(CH2)h-CH2-R ; siendo R
15 respectivamente un grupo fosfonato o acido fosfonico; representando m un numero entero de 1 a 5; y representando
h un numero entero de 0 a 4; con la condicion de que, para la suma de m y h, se considere 2 < x < 5;
representando
d respectivamente un numero entero de 0 a 5; f respectivamente un numero entero de 0 a 5;
20 g respectivamente un numero entero de 0 a 5; j respectivamente un numero entero de 0 a 5; n un numero entro de 1 a 10;
con la condicion de que la suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj en la formula general (III) sea < 40 y al menos una de las variables f o j represente un numero entro de 1 a 5.
5
10
15
20
25
30
35
40
Si una unidad recurrente, por ejemplo la formula (III), un grupo, por ejemplo Z o Y, o un sustituyente o una variable, por ejemplo E, R11 o R41, estan contenidos mas de una vez en una formula aqu descrita, cada unidad recurrente, cada grupo en la unidad recurrente y cada sustituyente o cada variable se selecciona de modo independiente entre sf, ya se indique explfcitamente o no. A modo de ejemplo, en la formula (III), cada grupo Z e Y y cada variable E, R11 o R41 se selecciona independientemente entre sf en cada caso. En otras palabras, la formula general (III) contiene al menos una unidad monomerica Z segun la invencion, como se define anteriormente o, a modo de ejemplo, en [1] a [22], y en total un maximo de 40 unidades Z, o bien Z e Y.
A modo de ejemplo, en la formula general (III), cada grupo Y y Z y cada variable d, f, g y j se selecciona independientemente. De modo correspondiente, la combinacion [Yd-Zf-Yg-Zj]n con d, f, g y j = 1; y n = 10 representa, a modo de ejemplo, la siguiente combinacion de unidades Y y Z: -[Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y- Z- Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z]-, siendo igual a 40 la suma de la cantidad total de unidades Y y Z. La combinacion [Yd-Zf-Yg-j con d=3, f=1, g= 1, y j=3; n=3 representa, a modo de ejemplo, la siguiente combinacion de unidades Y y Z: -[Y-Y-Y-Z-Y-Z-Z-Z-Y-Y-Y-Z-Y-Z-Z-Z-Y-Y-Y-Z-Y-Z-Z-Z]-, siendo igual a 24 la suma de la cantidad total de unidades Y y Z.
No obstante, tambien es posible que las variables d, f, g y j se diferencien entre sf en las respectivas unidades recurrentes [Yd-Zf-Yg-Zj]. A modo de ejemplo se podnan combinar las 4 unidades recurrentes siguientes [Yd-Zf-Yg-Zj]: (Y1-Z1-Y1-Z1), (Y1-Z1-Y0-Z0), (Y5-Z1-Y0-Z0), (Y1-Z1-Y1-Z1), es decir, n = 4, para dar la siguiente combinacion de grupos Y y Z: -[Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Y-Y-Y-Y-Z-Y-Z-Y-Z]-; la suma de la cantidad total de grupos Y y Z es igual a 16. Asimismo, tambien se pueden combinar entre sf, a modo de ejemplo, las 3 siguientes unidades recurrentes (es decir, n = 3) [Yd- Zf-Yg-Zj]: (Y5-Z1-Y1-Z1), (Y1-Z1-Y0-Z0) e (Y1-Z1-Y5-Z0) para dar: -[Y-Y-Y-Y-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Z-Y-Y-Y-Y-Y]-; la suma de la cantidad total de grupos Y y Z es igual a 17. En este caso, cualquier grupo contenido en las unidades recurrentes, o bien cualquier sustituyente o cualquier variable que esta contenido mas de una vez en las unidades recurrentes segun la formula (III), se selecciona independientemente entre sf a partir de las anteriores definiciones, ya se indique explfcitamente o no.
La invencion comprende ademas:
[24] un compuesto representado mediante la formula general (VI):
imagen11
definiendose
E, Y, Z, d, f, g, j y n, independientemente en cada caso, como en [23]; con la condicion de que la suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj en la formula general (IV) sea < 40 y al menos una de las variables f o j represente un numero entro de 1 a 5;
representando
R31 un atomo de H; una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina; o un grupo -(CH2)m-NH-(CH2)h-CH2-R12; siendo R12 respectivamente un grupo fosfonato o acido fosfonico; representando m un numero entero de 1 a 5; y representando h un numero entero de 0 a 4; con la condicion de que, para la suma de m y h, se considere 2 < x < 5;
R47 un atomo de H; una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina; o un grupo de la formula (IXb):
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un grupo de la formula (IXc):
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representando t un numero entero de 0 a 10;
representando L -NRDRE; - NHNRDRE u - ORF; representando RD, RE y RF, independientemente entre s^ en cada caso, un atomo de H; o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, respectivamente con hasta 20 atomos de C;
representando U -NRARB; -N<VrbRc; -NR*(CO)RB; -NH<CO)NHRB; -NH{CO)ORB; un grupo de la formula (Villa):
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un grupo de la formula (Vlllb):
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un grupo de la formula (Vlllc):
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un grupo de la formula (Vllle):
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representando q en las formulas (VIMb), (VIIIc), (Vllld) y (Vllle) el numero 3 o 4;
o un grupo de la formula general (VII):
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representando
B un atomo de H, -NRHR1, -N®RHRIRJ, -NRH(CO)Rr -nh (co) nhr1 , -nh (CO)or1, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido, que esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por OH, F, Cl, Br, I y NO2;
representando cualquier RA, RC, RH y RJ, independientemente en cada caso, un atomo de H, un grupo metilo o un grupo protector amino;
representando cualquier RB y RI, independientemente en cada caso, un atomo de H; un grupo protector amino; un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo, o un grupo cicloalquiloxi con hasta 40 atomos de C respectivamente; pudiendo estar sustituido/s uno o varios atomo(s) de hidrogeno en el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo o cicloalquiloxi, independientemente entre sf en cada caso, por un grupo fosfonato o acido fosfonico, F, Cl, Br, I, -OH, O-CH3, S-CH3, NO2, =O, NH2, - S(O2)NH-, -NHCH3, -N(CH3)2, un grupo C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C3-C10 cicloalquilo, C6-C10 arilo o C7-C12 aralquilo;
representando R48 y cualquier R46, independientemente entre sf en cada caso, un atomo de H, o una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina, o un grupo de la formula (IXb), (IXc), (IXd) o (IXe); y
siendo s un numero entero de 0 a 10.
[25] El compuesto descrito en [23] o [24], con la condicion de que la suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj en la formula general (III) o (VI) sea < 30. 26 *
[26] El compuesto descrito en [23] a [25], con la condicion de que, para la suma de todas las unidades recurrentes
Yd, Zf, Yg y Zj en la formula general (IN) o (VI), se considere 7< x < 30.
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[27] El compuesto descrito en [23] a [26], con la condicion de que, para la proporcion (suma de unidades recurrentes Zf, y Zj): (suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj) en la formula general (III) o (VI), se considere 0,1 < x < 1,0.
[28] El compuesto descrito en [23] a [26], con la condicion de que, para la proporcion (suma de unidades recurrentes Zf, y Zj): (suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj) en la formula general (III) o (VI), se considere 0,1 < x < 0,8.
[29] El compuesto descrito en [23] a [26], con la condicion de que, para la proporcion (suma de unidades recurrentes Zf, y Zj): (suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj) en la formula general (III) o (VI), se considere 0,1 < x < 0,6.
[30] El compuesto descrito en [23] a [26], con la condicion de que, para la proporcion (suma de unidades recurrentes Zf, y Zj): (suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj) en la formula general (III) o (VI), se considere 0,1 < x < 0,5.
[31] El compuesto descrito en [23] a [26], con la condicion de que, para la proporcion (suma de unidades recurrentes Zf, y Zj): (suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj) en la formula general (III) o (VI), se considere 0,1 < x < 0,4.
[32] El compuesto descrito en [23] a [31], representando cualquier E, independientemente en cada caso, un grupo adeninilo, citosinilo, pseudoisocitosinilo, guaninilo, timinilo, uracililo o fenilo.
[33] El compuesto descrito en [23] a [32], representando cualquier R37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47, independientemente en cada caso, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina, arginina, histidina, triptofano, tirosina, treonina o serina.
[34] El compuesto descrito en [23] a [33], representando cualquier R41, independientemente en cada caso, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina o arginina.
[35] El compuesto descrito en [23] a [34], representando cualquier R41 respectivamente un atomo de H.
[36] El compuesto descrito en [23] a [34], representando cualquier R12, independientemente en cada caso, un grupo fosfonato de la formula -P(=O) (OV)2 o -P(=O) (OV) (OH); y representando cualquier V, independientemente en cada caso, un grupo C1-C7 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, fenilo o bencilo no sustituido.
[37] El compuesto descrito en [36], representando cualquier V, independientemente en cada caso, un grupo metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo.
[38] El compuesto descrito en [36] o [37], representando V respectivamente un grupo etilo.
[39] El compuesto descrito en [23] a [38], siendo cualquier m, independientemente en cada caso, 1, 2, 3 o 4.
[40] El compuesto descrito en [23] a [39], siendo cualquier h, independientemente en cada caso, 0, 1, 2 o 3.
[41] El compuesto descrito en [23] a [40], siendo cada R11 respectivamente un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2- CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2.
[42] El compuesto descrito en [23] a [41], siendo cualquier d, independientemente en cada caso, 0, 1, 2, 3 o 4.
[43] El compuesto descrito en [23] a [42], siendo cualquier f, independientemente en cada caso, 0, 1, 2, 3 o 4.
[44] El compuesto descrito en [23] a [43], siendo cualquier g, independientemente en cada caso, 0, 1, 2, 3 o 4.
[45] El compuesto descrito en [23] a [44], siendo cualquier j, independientemente en cada caso, 0, 1, 2, 3 o 4.
[46] El compuesto descrito en [23] a [45], siendo n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
[47] El compuesto descrito en [24] a [46], representando R31 un atomo de H, una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina, arginina, histidina, triptofano, tirosina, treonina o serina, un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-CH2- NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2.
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[48] El compuesto descrito en [24] a [47], representando R31 un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2- CH2-P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2.
[49] El compuesto descrito en [24] a [47], representando R31 un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina o arginina.
[50] El compuesto descrito en [24] a [47] o [49], representando R31 un atomo de H.
[51] El compuesto descrito en [24] a [50], representando R47, independientemente en cada caso, un atomo de H; una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina, arginina, histidina, triptofano, tirosina, treonina o serina; o un grupo de la formula (IXb), (IXc), (IXd) o (IXe).
[52] El compuesto descrito en [24] a [51], representando R47, independientemente en cada caso, un atomo de H; o una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina o arginina.
[53] El compuesto descrito en [52], representando R47 respectivamente un atomo de H.
[54] El compuesto descrito en [52], representando R47, independientemente en cada caso, una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina o arginina.
[55] El compuesto descrito en [24] a [54], siendo t = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
[56] El compuesto descrito en [24] a [51], representando R47, independientemente en cada caso, un atomo de H; o un grupo de la formula (IXb), (iXc), (IXd) o (iXe); y siendo t = 1, 2, 3 o 4.
[57] El compuesto descrito en [56], representando R47, independientemente en cada caso, un grupo de la formula (IXb), (IXc), (IXd) o (IXe).
[58] El compuesto descrito en [24] a [57], representando L -OH, -NH2, -NHNH2, un grupo -O(C1-C1o)alquilo, -O(C2- C1o)alquenilo, -O(C2-C1o)alquinilo, -O(C3-C1o)cicloalquilo, -O(C4-Cn)alquilcicloalquilo, -O(C6-C1o)arilo, -O(C7- C12)aralquilo, -NH-(C1-C1o)alquilo, -NH(C2-C1o)alquenilo, -NH(C2-C1o)cicloalquenilo, -NH(C3-C1o)cicloalquilo, - NH(C6-C1o)arilo o -NH(C7-C12)aralquilo.
[59] El compuesto descrito en [24] a [58], representando L -OH, -OEt, -NH2 o -NHNH2.
[60] El compuesto descrito en [24] a [59], representando U -NRARB; -NRA(CO)RB; -NH(CO)NHRB; o -NH(CO)ORB; representando RA respectivamente un atomo de H o un grupo metilo; y definiendose RB como en [24].
[61] El compuesto descrito en [6o], representando RB respectivamente un atomo de H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo, o un grupo cicloalquiloxi con hasta 3o atomos de C respectivamente; pudiendo estar sustituido/s uno o varios atomo(s) de hidrogeno en el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo o cicloalquiloxi, independientemente entre sf en cada caso, por un grupo fosfonato o acido fosfonico, F, Cl, Br, I, o NO2.
[62] El compuesto descrito en [6o], representando RB respectivamente un atomo de H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo, o un grupo cicloalquiloxi con hasta 2o atomos de C respectivamente; pudiendo estar sustituido/s uno o varios atomo(s) de hidrogeno en el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo o cicloalquiloxi, independientemente entre sf en cada caso, por un grupo fosfonato o acido fosfonico, F, Cl, Br, I, o NO2.
[63] El compuesto descrito en [6o], representando RB respectivamente un atomo de H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo, o un grupo cicloalquiloxi con hasta 12 atomos de C respectivamente; pudiendo estar sustituido/s uno o varios atomo(s) de hidrogeno en el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo o cicloalquiloxi, independientemente entre sf en cada caso, por un grupo fosfonato o acido fosfonico, F, Cl, Br, I, o NO2.
[641 El compuesto descrito en [24] a [59], representando U un grupo de la formula general (VII); B -NRHRI, - NRH(CO)Ri; -NH(CO)NHRi; o -NH(CO)OR, siendo R48 un atomo de H; representando cualquier R46 respectivamente, de modo independiente entre sf, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina,
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metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina; y definiendose RH y R1 como en [24].
[651 El compuesto descrito en [24] a [59], representando U un grupo de la formula general (VII); B -NRHRI, - NRH(CO)Ri; -NH(CO)NHRi; o -Nh(CO)ORi; representando R48 un grupo de la formula (IXb) a (iXe); representando cualquier R46 respectivamente, de modo independiente entre s^ un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina; y definiendose RH y RI como en [24].
[66] El compuesto descrito en [64] o [65], representando RH un atomo de H o un grupo metilo.
[67] El compuesto descrito en [64] a [66], representando R1 respectivamente un atomo de H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo, o un grupo cicloalquiloxi con hasta 30 atomos de C respectivamente; pudiendo estar sustituido/s uno o varios atomo(s) de hidrogeno en el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo o cicloalquiloxi, independientemente entre sf en cada caso, por un grupo fosfonato o acido fosfonico, F, Cl, Br, I, o NO2.
[68] El compuesto descrito en [64] a [66], representando R1 respectivamente un atomo de H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo, o un grupo cicloalquiloxi con hasta 20 atomos de C respectivamente; pudiendo estar sustituido/s uno o varios atomo(s) de hidrogeno en el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo o cicloalquiloxi, independientemente entre sf en cada caso, por un grupo fosfonato o acido fosfonico, F, Cl, Br, I, o NO2.
[69] El compuesto descrito en [64] a [66], representando RI respectivamente un atomo de H, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo, o un grupo cicloalquiloxi con hasta 12 atomos de C respectivamente; pudiendo estar sustituido/s uno o varios atomo(s) de hidrogeno en el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquenilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiloxiarilo o cicloalquiloxi, independientemente entre sf en cada caso, por un grupo fosfonato o acido fosfonico, F, Cl, Br, I, o NO2.
[70] El compuesto descrito en [24] a [59], representando U un grupo de la formula general (VII); representando B un atomo de H, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido, que esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por OH, F, Cl, Br, I y NO2; siendo R48 un atomo de H; y representando cualquier R46 respectivamente, de modo independiente entre sf, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina.
[71] El compuesto descrito en [64] a [70], representando cualquier R46 respectivamente, de modo independiente entre sf, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina.
[72] El compuesto descrito en [64] a [70], representando cualquier R46 respectivamente, de modo independiente entre sf, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido arginina, histidina, lisina, metionina, ornitina, histidina, serina, treonina, triptofano o tirosina.
[73] El compuesto descrito en [64] a [72], siendo n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8.
[74] El compuesto descrito en [24] a [59], representando U un grupo de la formula general (VII); siendo B un atomo de H, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido, que esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por OH, F, Cl, Br, I y NO2; siendo R48 un atomo de H; representando cualquier R46 respectivamente, de modo independiente entre sf, un atomo de H o un grupo de la formula (IXb) a (IXe); y siendo s = 1, 2, 3 o 4.
[75] El compuesto descrito en [74], representando R46 respectivamente de modo independiente un grupo de la formula (IXb), (IXc), (IXd) o (IXe).
[76] El compuesto descrito en [24] a [59], representando U un grupo de la formula general (VIIIa) a (VIIIe).
[77] El compuesto descrito en [24] a [46], representando R31 un atomo de H o un grupo -(CH2)m-NH-(CH2)h-CH2-R12, representando R12 un grupo fosfonato de la formula -P(=O) (OV)2 o -P(=O) (OV) (OH); representando cualquier V
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independientemente un grupo metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo; siendo m 1, 2, 3 o 4; y siendo h 0, 1, 2 o 3; con la condicion de que, para la suma de m y h, se considere 2 < x < 5;
[78] El compuesto descrito en [77], representando R47 respectivamente de modo independiente un atomo de H; o una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina o arginina;
siendo t = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
representando L OH, OEt, -NH2 o -NHNH2;
representando U un grupo de la formula general (VII):
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representando B un atomo de H, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido, que esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por OH, F, Cl, Br, I y NO2; siendo R48 un atomo de H; y
(i) representando cualquier R46, independientemente entre sf en cada caso, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina; y siendo s 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; o
(ii) representando cualquier R46, independientemente entre sf en cada caso, un atomo de H o un grupo de la formula (IXb) a (IXe); y siendo s = 1, 2, 3 o 4.
[79] El compuesto descrito en [24], [25] y [27] a [78] con la condicion de que, para la suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj en la formula general (VI), se considere 7< x < 25.
[80] El compuesto descrito en [24], [25] y [27] a [78] con la condicion de que, para la suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj en la formula general (VI), se considere 7< x < 22.
[81] El compuesto descrito en [77] a [80], representando cualquier R11 respectivamente un grupo de la formula -CH2- CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2.
[82] El compuesto descrito en [77] a [81], representando cualquier R31 respectivamente un atomo de H, o grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2- P=O(OEt)2.
En los compuestos de la formula general (III) y (VI), como se describen anteriormente en [23] a [76], o bien [77] a [82], esta contenido al menos un grupo Z. Correspondientemente, los compuestos de la formula general (III) y (IV) descritos en [23] a [76], o bien [77] a [82], segun la invencion, presentan al menos 1 centro asimetrico (#) en el punto de enlace de R11 con la estructura basica. Este centro asimetrico (#) posee preferentemente la configuracion R en el punto de enlace de R11 con la estructura basica.
Si en los compuestos de la formula general (III) y (VI), como se describen anteriormente en [23] a [76], o bien [77] a [82], estan presentes dos o mas de estos centros asimetricos (#), al menos un 50 % de los centros asimetricos (#), preferentemente un 66 %, un 70 %, un 75 % o un 80 %, de modo mas preferente un 85 %, un 90 % o un 95 %, y del modo mas preferente un 100 % presentan la configuracion R.
Alternativamente, en los compuestos de la formula general (III) y (VI) con dos o mas centros asimetricos (#), como se describen anteriormente en [23] a [76], o bien [77] a [82], al menos un 50 %, preferentemente un 66 %, un 70 %,
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un 75 % o un 80 %, de modo mas preferente un 85 %, un 90 % o un 95 %, y del modo mas preferente un 100 % de estos centros asimetricos (#) presentan la configuracion S.
Segun la invencion se da a conocer ademas una composicion farmaceutica que contiene al menos un (o varios) compuesto(s) oligomerico(s) segun la invencion, y facultativamente al menos una sustancia soporte, en caso dado en combinacion con materiales auxiliares y/o de relleno admitidos desde el punto de vista farmacologico, y/o al menos un adyuvante.
Tambien es objeto de la presente invencion el empleo de un compuesto oligomerico segun la invencion como medicamento. En general, los compuestos segun la invencion se administran bajo aplicacion de los modos conocidos y aceptables, por separado o en combinacion con cualquier otro agente terapeutico. La administracion se puede efectuar, por ejemplo, por una de las siguientes vfas: oral, por ejemplo como grageas, comprimidos revestidos, pastillas, productos semisolidos, capsulas duras o blandas, disoluciones, emulsiones o suspensiones; parenteral, por ejemplo como disolucion inyectable; rectal como supositorios; mediante inhalacion, por ejemplo como formulacion en polvo o spray, transdermica o intranasal. Para la obtencion de tales comprimidos, pastillas, productos semisolidos, comprimidos revestidos, grageas y capsulas de gelatina duras, el producto empleable terapeuticamente se puede mezclar con excipientes inertes, inorganicos u organicos, por ejemplo con lactosa, sucrosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sflice, almidon o derivados de los mismos, talco, acido estearico o sus sales, leche desnatada en polvo y similares. Para la produccion de capsulas blandas se pueden emplear excipientes como, por ejemplo, aceites vegetales, petroleo, aceites animales o sinteticos, ceras, grasas, polioles. Para la produccion de disoluciones lfquidas y siropes se pueden emplear excipientes como, por ejemplo, agua, alcoholes, disolucion salina acuosa, dextrosa acuosa, polioles, glicerina, aceites vegetales, petroleo, aceites animales o sinteticos. Para supositorios se pueden emplear excipientes como, por ejemplo, aceites vegetales, petroleo, aceites animales o sinteticos, ceras, grasas y polioles. Para formulaciones en aerosol se pueden emplear gases comprimidos que son apropiados para este fin, tales como, por ejemplo, oxfgeno, nitrogeno, hidrocarburos fluorclorados, hidrocarburos fluorados, hidrocarburos clorados y dioxido de carbono. Los agentes empleables desde el punto de vista farmaceutico pueden contener tambien aditivos para la conservacion, estabilizacion, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, sales para la modificacion de la presion osmotica, tampones, aditivos de revestimiento y antioxidantes.
A traves de su capacidad de unirse a secuencias de acido nucleico complementarias, un compuesto oligomerico segun la invencion o una composicion farmaceutica pueden ser apropiados para empleo en la prevencion y/o el tratamiento de muchas enfermedades diferentes. Son ejemplos de tales enfermedades, que se pueden prevenir con los compuestos oligomeros segun la invencion, o que se pueden tratar con estos, por ejemplo: enfermedades ocasionadas por virus, como virus de inmunodeficiencia humana (HIV), virus de hepatitis B y virus de hepatitis C o virus del papiloma humano (HPV); cancer, como por ejemplo cancer de piel, cancer de pulmon, cancer de hugado, cancer de prostata, leucemia o tumores cerebrales; enfermedades neuromusculares raras, como por ejemplo distrofia muscular de tipo Duchenne o atrofia muscular espinal; enfermedades inflamatorias como, a modo de ejemplo, asma, artritis reumatoide o psoriasis; enfermedades del sistema autoinmune como, a modo de ejemplo, enfermedad de Crohn o esclerosis multiple; enfermedades neurologicas, como por ejemplo Parkinson; o enfermedades metabolicas, como por ejemplo valores de colesterol elevados u obesidad.
Los compuestos oligomericos segun la invencion, es decir, compuestos oligomericos de la formula general (III) o (VI) (en este caso tambien denominados N-Phos-oligomeros), muestran propiedades sorprendentes y mejoradas en comparacion con los compuestos oligomericos conocidos por el documento EP 2041161 con grupos alquilfosfonato (a continuacion denominados oligomeros del documento EP2041161), tales como, por ejemplo, una biodisponibilidad claramente mejorada, asf como un periodo de vida medio mas largo en diversos organos relevantes desde el punto de vista terapeutico. Esto se descubrio, a modo de ejemplo, en un estudio de distribucion de tejidos comparativo, en el que se administraron los respectivos compuestos oligomericos a ratones, y se midio su cantidad en diferentes momentos en 18 organos relevantes desde el punto de vista terapeutico (vease el Ejemplo 14 y la Fig. 1 y 2).
Ademas se determino que los N-Phos-oligomeros segun la invencion, en comparacion con los oligomeros del documento EP 2041161, poseen una union mas fuerte a protemas de plasma sangumeo (vease el Ejemplo 15); esto es ventajoso para la biodisponibilidad y prolonga el periodo de vida medida.
Ademas, los N-Phos-oligomeros segun la invencion, en comparacion con los oligomeros del documento EP 2041161, presentan una solubilidad en agua claramente mejorada, independiente de la secuencia (vease el Ejemplo 16).
Ademas se verifico que los N-Phos-oligomeros segun la invencion poseen propiedades de enlace mejoradas a ADN (punto de fusion elevado) (vease el Ejemplo 17).
Los N-Phos-oligomeros segun la invencion presentan ademas un efecto claramente mas fuerte sobre la modulacion de la expresion genica en comparacion con los oligomeros del documento EP 2041161. El efecto mas fuerte sobre la modulacion de la expresion genica se muestra, a modo de ejemplo, en la inactivacion de NFkB en celulas HeLa
19
5
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15
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25
30
(vease el Ejemplo 18), asf como en la modulacion del sitio de union del gen TNFR2 en celulas THP1 (vease el Ejemplo 19).
Una comparacion de eficacia entre un N-Phos-oligomero segun la invencion, un oligomero del documento EP20411611 y un oligomero del documento US5719262 en la modulacion del sitio de union del objetivo TNRF2 en celulas THP1 confirmo el efecto claramente mas fuerte de los N-Phos-oligomeros segun la invencion sobre la modulacion de la expresion genica. El oligomero del documento US5719262 era casi ineficaz, lo que coincide con las observaciones de R. Corradini et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 11 (12), paginas 1535-1554, (2011)) respecto a que los oligomeros del documento US5719262 muestran una fuerte tendencia a concentrarse dentro de celulas en vesfculas y, por consiguiente, no se encuentran disponibles en cantidad suficiente para un efecto antisentido en el punto de accion, el mARN en el citosol o en el nucleo (vease el Ejemplo 21 y la Fig. 3).
El fuerte efecto de los N-Phos-oligomeros sobre la modulacion de la expresion genica tambien en el organismo vivo se evidencia por medio de la modulacion del sitio de union del gen TNFR2 en el bazo y en los ganglios linfaticos de raton (vease el Ejemplo 20). Tambien en el pulmon (vease el Ejemplo 22 y la Fig. 4, asf como el Ejemplo 24 y la Fig. 5), el rinon (vease el Ejemplo 23 y la Fig. 5, asf como el Ejemplo 24 y la Fig. 6), el tugado (vease el Ejemplo 23 y la Fig. 5) y en el musculo (vease el Ejemplo 25 y la Fig. 7), se pudo observar un fuerte efecto para diversos N-Phos- oligomeros segun la invencion. En el rinon del raton, los N-Phos-oligomeros segun la invencion muestran, a modo de ejemplo, un efecto 12,6 veces mas fuerte en la modulacion del sitio de union del gen TNFR2 en comparacion con los oligomeros del documento EP 2041161 (vease el Ejemplo 24 y la Fig. 6). En el musculo de raton se pudo mostrar un fuerte efecto de los N-Phos-oligomeros segun la invencion sobre la modulacion de la expresion genica del gen de distrofina (omision de exon 23) (vease el Ejemplo 25 y la Fig. 7).
Los objetivos NF-kappaB y TNFR2 juegan un papel importante en la via de transduccion de senal TNF-a en celulas inmunes. El bazo y los ganglios linfaticos son organos importantes del sistema inmune. Por lo tanto, los compuestos oligomericos segun la invencion (N-Phos-oligomeros) son apropiados para un empleo terapeutico en enfermedades mediadas por el sistema inmune, tales como, a modo de ejemplos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes o cancer.
Los monomeros de la formula general (I) segun la invencion se pueden producir por medio de reacciones conocidas por el especialista. A modo de ejemplo, un monomero de la formula general (I) segun la invencion, presentando el centro asimetrico (#) la configuracion R y siendo R3 un grupo protector Cbz, se puede producir segun el siguiente esquema de smtesis (para una descripcion detallada vease los Ejemplos 1-10):
imagen23
Boc2O, piridina
imagen24
imagen25

Claims (11)

  1. 5
    10
    REIVINDICACIONES
    1.- Compuesto de la formula general (I):
    imagen1
    K un grupo ester activo de acido carboxflico u -O-Rm; representando
    Rm un atomo de H, un grupo metilo, etilo, alilo, bencilo, fenilo, terc-butilo o trimetilsililo; representando Pr un atomo de H o un grupo protector amino; caracterizando # un atomo de C asimetrico; siendo
    E un grupo adeninilo, citosinilo, pseudoisocitosinilo, guaninilo, timinilo, uracililo o fenilo, en caso dado sustituido con un grupo protector de nucleobase; siendo
    R1 un grupo que es representado por la formula general (II):
    r , H
    —H
    N-R3 m
    H-
    H ,
    H—
    —H
    R2
    (II)
    siendo
    R2 un grupo fosfonato o acido fosfonico;
    R3 un atomo de H, o un grupo protector amino; m 1, 2, 3 o 4; y h 0, 1, 2 o 3;
    con la condicion de que, para la suma de m y h en la formula general (II), se considere 2 < x < 5.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  2. 2. - Compuesto segun la reivindicacion 1, representando E un grupo timinilo, uracililo, fenilo, N2-acetilguaninilo, N2-
    isobutirilguaninilo, N2-benciloxicarbonilguaninilo, N2-(4-metoxifenil)-difenilmetilguaninilo, N2-
    benzhidriloxicarbonilguaninilo, N2-di-benzhidriloxicarbonilguaninilo, N2-terc-butiloxicarbonilguaninilo, N2-di-terc- butiloxicarbonilguaninilo, N6-benciloxicarboniladeninilo, N6-(4-metoxifenil)-difenilmetiladeninilo, N6-anisoiladeninilo, N6-benzhidriloxicarboniladeninilo, N6-di-benzhidriloxicarboniladeninilo, N6-terc-butiloxicarboniladeninilo, N6-di-terc- butiloxicarboniladeninilo, O6-bencilguaninilo, N2-acetil-O6-difenilcarbamoilguaninilo, N2-isobutiril-O6- difenilcarbamoilguaninilo, N2-benciloxicarbonil-O6-difenilcarbamoilguaninilo, N2-(4-metoxifenN)-difenilmetN-O6- difenilcarbamoilguaninilo, N2-benzhidriloxicarbonil-O6-difenilcarbamoilguaninilo, N4-benciloxicarbonilcitosinilo, N4-(4- metoxifenil)-difenilmetilcitosinilo, N4-4-terc-butilbenzoilcitosinilo, N4-benzhidriloxicarbonilcitosinilo, N4-
    dibenzhidriloxicarbonilcitosinilo, N4-terc-butiloxicarbonilcitosinilo, N4-di-terc-butiloxicarbonilcitosinilo, N2-
    benciloxicarbonil-pseudoisocitosinilo, N2-(4-metoxifenil)-difenilmetil-pseudoisocitosinilo, N2-4-terc-butilbenzoil- pseudoisocitosinilo, N2-benzhidriloxicarbonil-pseudoisocitosinilo, N2-di-benzhidriloxicarbonil-pseudoisocitosinilo, N2- terc-butiloxicarbonil-pseudoisocitosinilo o N2-di-terc-butiloxicarbonil-pseudoisocitosinilo.
  3. 3. - Compuesto segun la reivindicacion 2, representando E un grupo timinilo, uracililo, fenilo, N2- benciloxicarbonilguaninilo, N2-benzhidriloxicarbonilguaninilo, N2-terc-butiloxicarbonilguaninilo, N2-benciloxicarbonil- O6-difenilcarbamoilguaninilo, N2-benzhidriloxicarbonil-O6-difenilcarbamoilguaninilo, N6-benciloxicarboniladeninilo, N6-benzhidriloxicarboniladeninilo, N6-terc-butiloxicarboniladeninilo, N6-di-terc-butiloxicarboniladeninilo, N4- benciloxicarbonilcitosinilo, N4-benzhidriloxicarbonilitosinilo, N4-di-terc-butiloxicarbonilcitosinilo, N2-benciloxicarbonil- pseudoisocitosinilo, N2-benzihidriloxicarbonil-pseudoisocitosinilo o N2-terc-butiloxicarbonil-pseudoisocitosinilo.
  4. 4. - Compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 3, representando R2 un grupo fosfonato de la formula -P(=O) (OV)2 o -P(=O) (OV) (OH); y representando cualquier V independientemente un grupo metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo.
  5. 5. - Compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 4, siendo R3 un atomo de H.
  6. 6. - Compuesto segun una de las reivindicaciones 1 a 4, siendo R3 un grupo protector oxocarbamato, tiocarbamato o Mmt.
  7. 7. - Compuesto representado por la formula general (VI):
    imagen2
    representando
    cualquier Y, independientemente en cada caso, un grupo de la formula general (IV):
    imagen3
    5
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    25
    30
    cualquier Z, independientemente en cada caso, un grupo de la formula general (V):
    imagen4
    cualquier E, independientemente en cada caso, un grupo adeninilo, citosinilo, pseudoisocitosinilo, guaninilo, timinilo, uracililo o fenilo; caracterizando
    # un atomo de C asimetrico; representando
    cualquier R41, independientemente en cada caso, un atomo de H;
    cualquier R11 un grupo -(CH2)m-NH-(CH2)h-CH2-R12; siendo
    R12 independientemente en cada caso un grupo fosfonato de la formula -P(=O) (OV)2 o -P(=O) (OV) (OH); y representando cualquier V independientemente en cada caso un grupo metilo, etilo, ciclohexilo o bencilo; siendo
    m independientemente en cada caso 1, 2, 3 o 4, y h independientemente en cada caso 0, 1, 2 o 3; con la condicion de que, para la suma de m y h, se considere 2 < x < 5; siendo
    d independientemente en cada caso 0, 1, 2, 3 o 4;
    f independientemente en cada caso 0, 1, 2, 3 o 4;
    g independientemente en cada caso 0, 1, 2, 3 o 4;
    j independientemente en cada caso 0, 1, 2, 3 o 4;
    n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
    con la condicion de que, para la suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj en la formula general (VI), se considere 7< x < 30; y al menos una de las variables f o j represente un numero entero de 1 a 5;
    con la condicion de que, para la proporcion (suma de unidades recurrentes Zf, y Zj): (suma de todas las unidades recurrentes Yd, Zf, Yg y Zj) en la formula general (VI), se considere 0,1 < x < 0,5; representando
    R31 un atomo de H; una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina; o un grupo -(CH2)m-NH-(CH2)h-CH2-R12; siendo R12 respectivamente un grupo fosfonato o acido fosfonico; representando m un numero entero de 1 a 5; y representando h un numero entero de 0 a 4; con la condicion de que, para la suma de m y h, se considere 2 < x < 5; siendo
    R47, independientemente en cada caso, un atomo de H; o una cadena lateral del aminoacido lisina, ornitina o arginina; siendo
    t = 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; representando L -OH, -OEt, -NH2 o -NHNH2.; representando U un grupo de la formula general (VII):
    5
    10
    15
    imagen5
    representando B un atomo de H, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido, que esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por OH, F, Cl, Br, I y NO2; siendo R48 un atomo de H; y representando
    (i) cualquier R46, independientemente entre s^ en cada caso, un atomo de H o una cadena lateral del aminoacido alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, histidina, serina, treonina, triptofano, tirosina o valina; y siendo s 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; o
    (ii) cualquier R46, independientemente entre sf en cada caso, un atomo de H o un grupo de la formula (IXb):
    imagen6
    un grupo de la formula (IXc):
    imagen7
    imagen8
    imagen9
  8. 8.- Compuesto segun la reivindicacion 7, representando cualquier R11 en cada caso un grupo de la formula -CH2- CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2.
    5 9.- Compuesto segun la reivindicacion 7 u 8, representando cualquier R31 un atomo de H, una cadena lateral del
    aminoacido lisina, ornitina, arginina, histidina, triptofano, tirosina, treonina o serina, un grupo de la formula -CH2- CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2, o un grupo de la formula -CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-P=O(OEt)2.
  9. 10. - Compuesto segun una de las reivindicaciones 7 a 9 para empleo como medicamento.
  10. 11. - Composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto segun una de las reivindicaciones 7 a 9, y 10 facultativamente al menos una sustancia soporte y/o al menos un adyuvante.
    T1
    ca'
    imagen10
    cn
    ro
    T1
    ca'
    imagen11
    Isoforma de mARN TNFR2 sin exon 23 (% de mARN TNFR2 total)
    O —^ N> GO ■£»
    O O O O O
    N-Phos-
    oligomero
    Oligomero del
    documento
    EP2Q41161
    imagen12
    imagen13
    Oligomero del
    documento
    US5719262
    imagen14
    ro
    e'
    FluPac-Gly-cagtccTRaGRaARagaaa-NH
    Isoforma de mARN TNFR2 sin exon 7 (Multiplo de Rpl13a)
    imagen15
    "0
    e_
    3
    o
    =3
    V 'Bid
  11. 81.03-80-90 3l-Sfr3ZSI.3
    ss
    Isoforma de mARN TNFR2 sin exon 7 (multiplo de Rpl13a)
    o
    o
    o
    cn
    N)
    cn o
    cn
    co
    o
    co
    cn
    imagen16
    B
    "0
    c
    O'
    13
    H
    B
    I
    73
    cq'
    Z3i
    Q)
    O-
    Q.
    13
    O
    S Bid
    8I-0Z-80-90
    ZV3bZLSV3
    imagen17
    111 N-Phos-oligomero
    ES Oligomero del documento 2041161
    (Q
    CD
    zs
    Isoforma de mARN de distrofina sin exon 23
    (multiplo de Rpl13a)
    o
    o
    o
    o
    o
    o _k ____
    s -------1------- o co ____1____ g ____I____ o cn ____1
    imagen18
    L Bid
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