ES2674155T3 - Derivados de polietilenglicol de palmitoiletanolamida y aciletanolamidas similares - Google Patents

Abstract

Derivado de polietilenglicol de aciletanolamidas de fórmula (I): R-CONHCH2CH2O-A-O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OR' (I) en la que R-CONHCH2CH2O- es el residuo de aciletanolamida, en el que R se selecciona de: una cadena de alquilo lineal o ramificada que incluye desde 9 hasta 21 átomos de carbono y preferiblemente desde 15 hasta 17 átomos de carbono; una cadena de alquenilo lineal o ramificada que incluye desde 9 hasta 21 átomos de carbono y preferiblemente desde 15 hasta 17 átomos de carbono y un doble enlace; R' es H o un grupo alquilo lineal o ramificado elegido de metil-, etil-, n-propil- e isopropil-; A es un grupo de unión seleccionado de un residuo de ácido dicarboxílico o un grupo carbonilo -CO-; y n es un número entero de desde 1 hasta 10.

Description

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DESCRIPCIÓN

Derivados de polietilengliool de palmitoiletanolamida y aeiletanolamidas similares Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de polietilengliool de palmitoiletanolamida (PEA) y aoiletanolamidas similares, tanto para administración tópioa oomo sistémioa, que tienen propiedades fisicoquímicas mejoradas para el tratamiento de trastornos inflamatorios y asociados con picor o dolor.

Técnica anterior

La palmitoiletanolamida (PEA), la amida de ácido palmítioo y etanolamina, es una de las moléculas más investigadas pertenecientes a la familia de aoiletanolamidas. Sus efectos analgésicos y antiinflamatorios se han investigado ampliamente, y dependen principalmente de la expresión de receptores nucleares o de membrana específicos tales oomo receptor activado por proliferador de peroxisoma a (PPAR-a), receptores cannabinoides (CB), receptor acoplado a proteína G (GPR55), miembro 1 de la subfamilia V de receptor de canal de cationes de potencial transitorio (TRPV1).

Sumario de la invención

El objetivo de la presente invención era mejorar el perfil farmaoooinétioo y de solubilidad de PEA y aoiletanolamidas similares tanto para administración tópioa oomo sistémioa dando oomo resultado una eficacia de duración más larga.

Los presentes inventores han encontrado que este objetivo puede lograrse aumentando la solubilidad y capacidad de penetración de membrana de PEA y aoiletanolamidas similares por medio de la formación de conjugados de polietilenglicoles.

Se ha encontrado que pueden lograrse efectos ventajosos cuando los conjugados son derivados de polietilengliool de PEA o aoiletanolamidas similares.

Un objeto de la invención es por tanto derivados de polietilengliool de aoiletanolamidas de fórmula (I): R-C0NHCH2CH20-A-0-(CH2CH20)n-CH2CH20R' (I)

en la que R-CONHCH2CH2O- es el residuo de una aoiletanolamida y, más en detalle,

R es: una cadena de alquilo lineal o ramificada que incluye desde 9 hasta 21 átomos de carbono y preferiblemente desde 15 hasta 17 átomos de carbono o una cadena de alquenilo lineal o ramificada que incluye desde 9 hasta 21 átomos de carbono y preferiblemente desde 15 hasta 17 átomos de carbono y un doble enlace;

R' es H o un grupo alquilo lineal o ramificado elegido de metil-, etil-, n-propil- e isopropil-;

A es un grupo de unión seleccionado de un residuo de ácido dioarboxílioo y un grupo oarbonilo -C0-; y

n es un número entero de desde 1 hasta 10.

Cuando A es un residuo de ácido dicarboxílico, puede seleccionarse de residuo de ácido succínico, glutárico, maleioo y ftálioo. 0tro objeto de la invención es el uso de los derivados anteriores para aplicación en seres humanos o veterinaria.

Un objeto adicional de la invención es el uso de los derivados anteriores para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (inflamación neurogénioa y/o neuroinmunogénioa periférica, neuroinflamaoión central) mediante administración tópioa o sistémioa (administración entérica o parenteral).

0tro objeto más específico de la invención es el uso de los derivados anteriores para el tratamiento de enfermedades de la piel, mucosa y ojos.

Formulaciones farmacéuticas, que contienen uno o más derivados de fórmula (I), junto con excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, opoionalmente junto con PEA o/y aoiletanolamidas similares, son un objeto adicional de la invención.

La invención también se refiere a un proceso para sintetizar los derivados de fórmula (I).

Breve descripción de los dibujos

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Figura 1: Efecto de la aplicación local de vehículo (CTR), PEA y derivado 8a sobre hiperalgesia mecánica (a) y edema de pata (b). Los datos representan la media ± EEM de 6 ratones. *p<0,05, **p<0,01 y ***p<0,001 frente a CT;

Figura 2: Efecto de la aplicación local de vehículo (CTR), PEA y derivado 8b sobre hiperalgesia mecánica (a) y edema de pata (b). Los datos representan la media ± EEM de 6 ratones. *p<0,05, **p<0,01 y ***p<0,001 frente a CTR;

Figura 3: Efecto de la aplicación local de vehículo (CTR) y PEA + 8a+8b (mezcla) sobre hiperalgesia mecánica (a) y edema de pata (b). Los datos representan la media ± EEM de 6 ratones. *p<0,05, **p<0,01 y frente a CTR;

Figura 4: Acumulación en la piel de PEA;

Figura 5: Acumulación en la piel de derivado 8a;

Figura 6: Acumulación en la piel de derivado 8b y 8c;

Figura 7: Liberación de PEA a partir de derivados sintetizados, en comparación con la acumulación del fármaco original.

Descripción detallada de la invención

Un primer objeto de la presente invención son derivados de polietilenglicol de aciletanolamidas de fórmula (I):

R-C0NHCH2CH20-A-0-(CH2CH20)n-CH2CH20R' (I)

en la que R-CONHCH2CH2O- es el residuo de una aciletanolamida y, más en detalle, R es: una cadena de alquilo lineal o ramificada que incluye desde 9 hasta 21 átomos de carbono y preferiblemente desde 15 hasta 17 átomos de carbono o una cadena de alquenilo lineal o ramificada que incluye desde 9 hasta 21 átomos de carbono y preferiblemente desde 15 hasta 17 átomos de carbono y un doble enlace;

R' es H o un grupo alquilo lineal o ramificado elegido de metil-, etil-, n-propil- e isopropil-;

A es un grupo de unión seleccionado de un residuo de ácido dicarboxílico y un grupo carbonilo -C0-; y

n es un número entero de desde 1 hasta 10.

En una realización, n es un número entero de desde 1 hasta 3.

En una realización, cuando A es un residuo de ácido dicarboxílico, puede seleccionarse de un residuo de ácido succínico, glutárico, maleico y ftálico.

Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse por medio de un proceso que incluye las siguientes etapas:

(a) reacción de una aciletanolamida con un precursor del grupo de unión A;

(b) reacción del producto de la etapa (a) con un polietilenglicol de fórmula H0-(CH2CH20)n-CH2CH20R', en la que n es un número entero de desde 1 hasta 10 y R' es H o un grupo alquilo lineal o ramificado elegido de metil-, etil-, n- propil- e isopropil-.

Cuando A es el residuo de un ácido dicarboxílico, su precursor es el anhídrido correspondiente.

La etapa (b) puede realizarse en presencia de agentes de condensación adecuados, tales como una carbodiimida y preferiblemente diciclohexilcarbodiimida.

En otra realización, el grupo carboxílico libre del producto intermedio producido en la etapa (a) puede activarse mediante la formación de un derivado de cloruro, bromuro o yoduro o con grupos salientes adecuados (por ejemplo, alquiloxicarboniloxi-, succinimidiloxi), y la reacción de condensación puede realizarse entonces en presencia o ausencia de un catalizador.

En otra realización, el polietilenglicol, opcionalmente con los extremos ocupados con un grupo R' correspondiente a un grupo alquilo lineal o ramificado elegido de metil-, etil-, n-propil- e isopropil-, puede activarse mediante sustitución del grupo hidroxilo terminal por un buen grupo saliente, tal como metanosulfonato, p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato. El grupo carboxílico libre del producto intermedio producido en la etapa (a) puede hacerse reaccionar con el polietilenglicol activado en presencia o ausencia de una base o un catalizador.

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En otra realización, cuando A es un residuo -CO-, el precursor del grupo de unión A es por ejemplo un residuo clorocarbonil-, obtenido mediante un sustituto seguro y útil para fosgeno tal como trifosgeno, o un residuo imidazolcarbonil- obtenido mediante carbonildiimidazol. La conjugación de la aciletanolamida con PEG “a través de” grupo de unión carbonilo C=O puede obtenerse o bien introduciendo el clorocarbonil- o imidazolcarbonil- activo en la aciletanolamida y después haciendo reaccionar con el PEG, o bien introduciendo el clorocarbonilo o imidazolcarbonilo activo en el alcoxi-PEG y después haciendo reaccionar con la aciletanolamida.

Pueden sintetizarse aciletanolamidas según métodos bien conocidos de la técnica anterior, tales como el descrito en N Ueda, K Yamanaka, Y Terasawa, S Yamamoto “An acid amidase hydrolyzing anandamide as an endogenous ligand for cannabinoid receptors” FEBS Lett 454:267-270 (1999), que describe la reacción de ácido palmítico con 2- etanolamina.

Parte experimental

Síntesis y caracterizaciones de conjugados de aciletanolamidas

Se registraron 1H y 13C-RMN usando un instrumento Mercury plus 400 MHz (Varian Inc., Palo Alto, CA, EE.UU.), usando trimetilsilano (TMS) como patrón interno. Se notifican valores de desplazamientos químicos en unidades de 8 (ppm) con respecto a TMS (1%). Se registraron los espectros de masas usando un instrumento API 2000 equipado con un software de sistema de datos analyst 1.3 (Applied Byosystem, Foster City, EE.UU.).

Ejemplo 1: Hemisuccinato de palmitoiletanolamida (producto intermedio 1)

Se mezclaron 1,00 g de PEA (3,36 mmol) con 0,44 g de anhídrido succínico (4,36 mmol), en 30 ml de dimetilformamida anhidra. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Después, se añadió una disolución de HCl 2 N y se extrajo la fase acuosa 3 veces con cloroformo. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol 9,5/0,5 como eluyente. Se monitorizó el transcurso de la reacción y la purificación mediante CCF sobre placas de gel de sílice, eluídas con cloroformo/metanol 9,5/0,5 y reveladas mediante oxidación con tinción con permanganato. Rendimiento: 83%. 1H-RMN (CDCI3): d 0,88 (t, 3H, J = 6,8, CH3), 1,22-1,40 (m, 26H, CH2), 1,60-1,65 (m, 2H, CH2), 2,20 (t, 2H, J= 7,5, CH2CO), 2,65 (t, 2H, J= 6,0, succinato), 2,71 (t, 2H, J= 6, succinato), 3,52-3,55 (m, 2H, NHCH2), 4,22 (t, 2H, J = 4,9, CH2O), 6,00 (s.a., 1H, NH). 13C-RMN (CDCI3): d 14,68, 22,81, 25,83, 29,31,29,36, 29,42, 29,50, 29,65, 29,72, 29,75, 29,76, 32,10, 36,01,38,15, 63,50, 172,78, 173,18, 174,12. Masa (m/z) M+= 399,5.

Ejemplo comparativo 2 - N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil-(metoxipolietilenglicol (1000))

Se neutralizó el producto intermedio 1 (1,00 g, 2,63 mmol) con una cantidad equivalente de hidróxido de tetrabutilamonio en metanol y se llevó la disolución de sal resultante hasta sequedad a vacío. Se hizo reaccionar la sal seca con tosilato de metoxipolietilenglicol (1000) (3,95 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó la mezcla y se reconstituyó en 15 ml de agua. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en fase inversa usando agua como eluyente. Rendimiento: 90%. Masa (m/z): M+= 1426. Solubilidad en agua: > 10 mg/ml.

Ejemplo 3: N-Octadecanoiletanolamina-O-(ftaloil-(trietilenglicol))

Se disolvió 1 g de N-octadecanoiletanolamina (3,05 mmol) en 50 ml de dioxano anhidro. Se añadieron 0,67 g de anhídrido ftálico (4,5 mmol) y se mantuvo la mezcla con agitación a 402C durante 5 h. Se recuperó el éster de ftaloílo intermedio mediante filtración y se usó sin purificación adicional. Se hizo reaccionar con 0,593 g de trietilenglicol (3,95 mmol) en presencia de 0,03 g de dimetilaminopiridina (DMAP) (0,26 mmol) y 0,54 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (2,63 mmol) en 40 ml de dimetilformamida anhidra. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Después se separó por filtración el precipitado formado y se evaporó el filtrado y se reconstituyó en 15 ml de cloroformo. Se añadió una disolución saturada de NaHCO3 y después se extrajo la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando cloroformo como eluyente. 1H- RMN (CDCI3): d 0,88 (t, 3H), 1,26-1,33 (m, 28H), 1,60-1,65 (m, 2H), 2,23 (t, 2H), 3,53-3,58 (dd, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,60-3,69 (m, 6H), 4,25 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,74 (d, 2H). Masa (m/z): M+=618,1.

Ejemplo comparativo 4 - N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil-(metoxipolietilenglicol (1000))

Se disolvió 1 g de palmitoiletanolamida (3,3 mmol) en 50 ml de dioxano anhidro. Se añadieron 0,67 g de anhídrido ftálico (4,5 mmol) y se mantuvo la mezcla con agitación a 402C durante 5 h. Se recuperó el éster de ftaloílo intermedio mediante filtración y se usó sin purificación adicional. Se neutralizó con una cantidad equivalente de hidróxido de tetrabutilamonio en metanol y se llevó la disolución de sal resultante hasta sequedad a vacío. Se hizo reaccionar la sal seca con tosilato de metoxipolietilenglicol (1000) (3,95 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro.

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Se agité la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó la mezcla y se reconstituyó en 15 mi de agua. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en fase inversa usando agua como eluyente. Rendimiento: 86%. Masa (m/z): M+= 1474. Solubilidad en agua: > 10 mg/ml.

Ejemplo 5: N-Oleoiletanolamina-O-(glutaril-(tetraetilenglicol))

Se hizo reaccionar 1 g de oleoiletanolamida (OEA) (3,07 mmol) con 0,53 g de anhídrido glutárico (4,5 mmol) en 10 mi de dimetilformamida seca. Se mantuvo la mezcla con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Después se añadieron 3 mi de HCl 2 N y 20 mi de agua fría y se extrajo la mezcla 3 veces con 10 mi de cloroformo. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando una mezcla de cloroformo/metanol 9,8/0,2 como eluyente. Finalmente se cristalizó el producto en cloroformo/hexano 1:1. 1H-RMN (CDCI3): d 0,88 (t, 3H), 1,271,33 (m, 8H), 1,35 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,01 (dd, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,40-2,45 (m, 4H), 5,37 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,29 (t, 3H).

Masa (m/z): M+= 440,5 (425).

Se hizo reaccionar el éster de glutarilo intermedio con 0,752 g de tetraetilenglicol (3,95 mmol) en presencia de 0,03 g de dimetilaminopiridina (DMAP) (0,26 mmol) y 0,54 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (2,63 mmol) en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Después se separó por filtración el precipitado formado y se evaporó el filtrado y se reconstituyó en 15 mi de cloroformo. Se añadió una disolución saturada de NaHCO3 y después se extrajo la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol 9,5/0,5 como eluyente. Rendimiento: 88%.

1H-RMN (CDCI3): d 0,88 (t, 3H), 1,27-1,33 (m,8H), 1,35 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,01 (dd, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,40-2,45 (m, 4H), 3,53-3,58 (dd, 2H), 3,65-3,73 (m, 12H), 4,31 (t, 2H), 5,37 (m, 2H).

Masa (m/z): M+=617,6.

Ejemplo 6: N-[2-PEG400-O-carbonil-oxi-etil]-octadecanamida

Se hicieron reaccionar 0,5 g de diestearoiletanolamida (SEA) (1,5 mmol) y 0,26 g de 1,1’-carboniidiimidazoi (1,65 mmol) en 20 mi de cloroformo anhidro. Se mantuvo la mezcla con agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después se añadieron 0,82 g de di-PEG 400 (2,25 mmol) y se calentó la mezcla a 602C durante 12 h. Después se enfrió la mezcla y se extrajo una vez con 10 ml de ácido cítrico al 5% y después con 10 ml de NaHCO3 al 5%. Se recogió la fase orgánica y se secó a vacío. Se purificó el producto bruto sobre una columna de fase inversa usando una mezcla de acetonitrilo/agua 8:2 como eluyente. Rendimiento: 92%. Masa (m/z): M+= 756. Solubilidad en agua: >10 mg/ml.

Ejemplo comparativo 7: N-[2-Metoxipolietilenglicol (5000)-O-carbonil-oxi-etil]-palmitamida

Se trataron 5,0 g de metoxipolietilenglicol (5000) disueltos en 50 mi de tetrahidrofurano anhidro a -152C en un equipo sellado con gas fosgeno obtenido mediante la descomposición controlada de 150 mg de trifosgeno a 1002C con fenantridina como catalizador. Se mantuvo la disolución con agitación a -152C durante 2 h y después se purgó exhaustivamente con flujo de nitrógeno para eliminar el exceso de ácido y trifosgeno que se descomponen mediante burbujeo en una disolución fría alcalina. Se usó el derivado de clorocarbonato sin purificación adicional. Se añadieron 0,3 g de palmitoiletanolamida y 0,15 g de trietilamina a la disolución todavía mantenida bajo nitrógeno a -152C. Se agitó la mezcla durante 1 h a -152C y después se llevó durante 1 h a 02C. Finalmente se evaporó la mezcla hasta sequedad a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de fase inversa usando agua como eluyente. Rendimiento del 90%. Masa (m/z): M+= 5329. Solubilidad en agua: >10 mg/ml.

Ejemplo 8a: N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil-(dietilenglicol))

Se hizo reaccionar 1,00 g de producto intermedio 1 (2,63 mmol) con 0,42 g de dietilenglicol (3,95 mmol) en presencia de 0,03 g de dimetilaminopiridina (DMAP) (0,26 mmol) y 0,54 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (2,63 mmol) en 40 mi de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Después se separó por filtración el precipitado formado y se evaporó el filtrado y se reconstituyó en 15 mi de cloroformo. Se añadió una disolución saturada de NaHCO3 y después se extrajo la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol 9,5/0,5 como eluyente. Rendimiento: 75%. 1H-RMN (CDCI3): d 0,87 (t, 3H, J = 6,9, CH3), 1,26-1,31 (m, 26H, CH2), 1,58-1,64 (m, 2H, CH2),

2,17 (t, 2H, J= 8,0, CH2CO), 2,62-2,70 (m, 4H, succinato), 3,50-3,54 (m, 2H, NHCH2), 3,61 (t, 2H, J= 5,0, CH2 f), 3,69-3,74 (m, 4H, CH2 d-e), 4,20 (t, 2H, J = 5,0, CH2O), 4,27 (t, 2H, J = 4,0, CH2 a), 5,97 (s.a., 1H, NH). 13C-RMN (CDCI3): d 14,70, 22,79, 25,85, 29,34, 29,40, 29,45, 29,51, 29,63, 29,71, 29,75, 29,76, 32,12, 36,04, 38,12, 61,00,

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63.05, 63,51,68,80, 72,47, 172,78, 173,25, 175,46. Masa (m/z): M+= 487,67.

Ejemplo 8b: N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil-(trietilenglicol))

Se hizo reaccionar 1,00 g de producto intermedio 1 (2,63 mmol) con 0,593 g de trietilengliool (3,95 mmol) en presencia de 0,03 g de dimetilaminopiridina (DMAP) (0,26 mmol) y 0,54 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (2,63 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Después se separó por filtración el precipitado formado y se evaporó el filtrado y se reconstituyó en 15 ml de cloroformo. Se añadió una disolución saturada de NaHCÜ3 y después se extrajo la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSÜ4 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol 9,5/0,5 como eluyente. Rendimiento: 73%. 1H-RMN (CDCI3): d 0,88 (t, 3H, J = 6,9, CH3), 1,27-1,32 (m, 26H, CH2), 1,58-1,64 (m, 2H, CH2),

2.18 (t, 2H, J= 8,0, CH2CO), 2,63-2,71 (m, 4H, succinato), 3,53-3,57 (m, 2H, NHCH2), 3,61 (t, 2H, J= 5,0, CH2 f), 3,66-3,74 (m, 8H, b-e), 4,21 (t, 2H, J = 5. 0, CH2O), 4,28 (t, 2H, J = 5. 0, CH2 a), 5,99 (s.a., 1H, NH). 13C-RMN (CDCI3): d 14,65, 22,80, 25,83, 29,35, 29,41, 29,46, 29,54, 29,65, 29,73, 29,76, 29,78, 32,13, 36,10, 38,14, 61,05,

63.05, 63,54, 68,85, 70,24, 72,47, 172,78, 173,25, 175,46. Masa (m/z): M+= 531,72.

Ejemplo 8c: N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil-(tetraetilenglicol))

Se hizo reaccionar 1,00 g de producto intermedio 1 (2,63 mmol) con 0,752 g de tetraetilenglicol (3,95 mmol) en presencia de 0,03 g de dimetilaminopiridina (DMAP) (0,26 mmol) y 0,54 g de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (2,63 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Después se separó por filtración el precipitado formado y se evaporó el filtrado y se reconstituyó en 15 ml de cloroformo. Se añadió una disolución saturada de NaHCO3 y después se extrajo la fase acuosa dos veces con cloroformo. Se recogieron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol 9,5/0,5 como eluyente. Rendimiento: 70%. 1H-RMN CDCI3: d 0,88 (t, 3H, J = 7,0, CH3), 1,26-1,31 (m, 26H, CH2), 1,58-1,64 (m, 2H, CH2),

2.18 (t, 2H, J= 8,0, CH2CO), 2,62-2,70 (m, 4H, succinato), 3,53-3,57 (m, 2H, NHCH2), 3,63 (t, 2H, J= 5,0, CH2 f), 3,65-3,75 (m, 12H, b-e), 4,22 (t, 2H, J = 5,0, CH2O), 4,25 (t, 2H, J = 5,0, CH2 a), 6,0 (s.a., 1H, NH). 13C-RMN CDCI3: d 14,67, 22,80, 25,85, 29,34, 29,41, 29,47, 29,55, 29,67, 29,72, 29,75, 29,79, 32,15, 36,11, 38,15, 61,10, 63,07, 63,54, 68,85, 70,24, 70,46, 72,47, 172,79, 173,27, 175,47. Masa (m/z): M+= 576,4.

Parte biológica

Se evaluó la acumulación en la piel in vivo mediante aplicación tópica de PEA y sus derivados sobre la superficie dorsal de ratones. Se realizó un seguimiento de la recuperación de tejidos y extracción de lípidos mediante determinación cuantitativa por HPLC, usando derivatización de precolumna con cloruro de dansilo, tal como se describe en B. Yagen, S. Burnstein: Novel and sensitive method for the detection of anandamide by the use of its dansyl derivative. J Chromatog B 740:93-9 (2000). Después se sometieron a prueba PEA y sus derivados para determinar sus efectos antiinflamatorios y antihiperalgésicos, usando el modelo de edema inducido por carragenanos y el modelo de hiperalgesia mecánica con el fin de entender si los restos de PEG podían mejorar la acumulación en la piel y prolongar los efectos farmacológicos de la molécula original.

experimentos IN VIVO

Animales

Se adquirieron ratones macho Swiss que pesaban de 25 a 30 g de Harían (Udine, Italia). Se alojaron en jaulas de acero inoxidable en una sala mantenida a 22 ± 12C con un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h. Los animales se aclimataron a su entorno durante 1 semana y tuvieron acceso a voluntad a agua corriente y comida para roedores convencional.

Protocolo

Se disolvieron PEA (10 mg/5 ml) y sus derivados (derivado del ejemplo n.2 8a, derivado del ejemplo 8b, derivado del ejemplo 8c, a dosis equimoleculares) en etanol absoluto. A cada grupo de ratones (n=6) se le aplicaron 0,05 ml de disoluciones en etanol sobre la superficie dorsal de la pata izquierda. Después de 5 minutos el animal recibió 50 pl de X-carragenanos al 1% en solución salina estéril inyectados en la pata tratada. Se usó etanol absoluto como vehículo en animales de control. Se evaluaron el edema de pata y la hiperalgesia mecánica a las 2-4-6-8- h tras la inyección de X-carragenanos.

Edema de pata

Se midió el desarrollo de edema de pata mediante un pletismómetro (Ugo Basile, Milán, Italia). Se evaluó el aumento del volumen de pata como la diferencia entre el volumen de pata medido en cada punto de tiempo y el volumen de pata basal medido en el tiempo 0 (antes de la aplicación de fármaco e inyección de carragenanos).

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Hiperalgesia mecánica

Se evaluó la hiperalgesia mecánica midiendo la latencia (s) hasta retirar la pata de una presión mecánica constante ejercida sobre su superficie dorsal. Se usó un vástago cilindrico de vidrio calibrado de 15 g (diámetro = 10 mm) achaflanado hasta una punta cónica (diámetro = 3 mm) para ejercer una fuerza mecánica. Se suspendió el peso verticalmente entre dos aros unidos a un soporte y estaba libre para moverse verticalmente. Se usó un tiempo de corte de 90 s.

experimentos EX VIVO

Extracción de lipidos

En un conjunto separado de experimentos, los animales recibieron una aplicación local de PEA o sus derivados (derivado del ejemplo n.2 8a, derivado del ejemplo 8b, derivado del ejemplo 8c) en la pata; después de 2-4--96 h, se sacrificaron los ratones y se extirparon las patas. Se pesaron muestras de tejido congeladas y se homogeneizaron en una disolución de metanol y un inhibidor de serina proteasa, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF, 1 mM). Después, se sometieron los tejidos homogeneizados a extracción en metanol-cloroformo-agua (1:2:1, v/v/v). Tras la centrifugación, se retiró cuidadosamente la fase orgánica, se transfirió a otro vial y se purificó mediante microcolumnas de gel de silice (60-Á, 230-400 de malla).

Acumulación en la piel

Se aislaron moléculas de interés mediante cromatografía a pequeña escala. Se usaron microcolumnas de vidrio (5 cm, 0 de 50 mm). Se usó 1 ml de una mezcla (1/1 v/v) de cloroformo y gel de silice (0,04-0,063 mm, 230-400 de malla, Macherey-Nagel) para cargar las columnas. Se disolvieron las muestras en 1 ml de cloroformo y después se cargaron. Se lavaron las columnas con 1 ml de cloroformo y 2 ml de cloroformo/metanol (9/1 v/v), obteniendo asi las fracciones de interés que se recogieron y se evaporaron a vacio. Se validó el método de extracción en experimentos en blanco tratando piel con una cantidad conocida de cada compuesto analizado. También se calcularon los porcentajes de recuperación y resultaron ser superiores al 85% para todos los productos sometidos a prueba.

Análisis mediante HPLC

Se realizó análisis mediante HPLC en un aparato Jasco (Jasco inc., Easton, MD, EE.ÜÜ.) compuesto por una bomba de gradiente cuaternario (PÜ 2089 Plus), una válvula de inyección Rheodyne de 25 pl y un detector de ÜV de múltiples longitudes de onda (MD 2010 Plus). El método analítico usado se describió por B. Yagen, S. Burnstein: Novel and sensitive method for the detection of anandamide by the use of its dansyl derivative. J Chromatog B 740:93-9 (2000). Se evaluó según ÜSP 30 para el análisis de PEA y sus derivados. También se evaluó la especificidad (ausencia de picos interferentes a partir de muestras de piel).

Análisis estadisticos

Se expresan los resultados como media ± E.E.M. de n experimentos. Todos los análisis se realizaron usando Graph- Pad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA). Se determinó la significación de diferencias entre grupos mediante prueba de la t de Student (para experimentos ex vivo) y análisis de varianza de dos factores (ANOVA) seguido por pruebas de Bonferroni a posteriori para comparaciones múltiples (para experimentos in vivo). Üna diferencia con P<0,05 (*) se consideró estadísticamente significativa.

RESULTADOS

Efectos de aplicación epidérmica de PEA y derivados sobre edema de pata e hiperalgesia inducida por carragenanos

Tal como se esperaba, la inyección de carragenanos en la pata de ratones produjo tanto hiperalgesia significativa (figura 1a, barras blancas) como edema de pata (figura 1b, circuios blancos). PEA aplicado por via tópica (1 mg/pata) redujo notablemente la hiperalgesia mecánica y el edema de pata de una manera dependiente del tiempo, tal como se muestra por el aumento de la latencia de retirada de pata (figura 1 a, barras negras) y dio como resultado la reducción del volumen de pata (figura 1b, triángulos negros). En particular, los efectos antihiperalgésicos y antiinflamatorios de PEA son significativos a las 2 y 4 h tras la aplicación, mientras que no pudo detectarse ningún efecto a las 6-96 h tras la aplicación tópica. El PEA-derivado 8a (1,6 mg/pata, es decir, dosis equimolar de 1 mg de PEA), mostró unas actividades significativas antihiperalgésica (figura 1a, barras grises) y antiinflamatoria (figura 1b, cuadrados blancos) comenzando a las 6 h y que duraron hasta 72 h tras la aplicación local. No se observó ningún efecto a tiempos anteriores (2-4 h).

El PEA-derivado 8b (1,72 mg/pata, es decir, dosis equimolar de 1 mg PEA) mostró unas actividades significativas antihiperalgésica (figura 2a, barras grises) y antiinflamatoria (figura 2b, cuadrados blancos), tras 2 dias de aplicación

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local. Esíos efectos fueron significativos hasta 4 días tras la aplicación de ambos derivados (es decir, 8a y 8b).

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos mediante una aplicación de un único derivado, se investigó el posible efecto aditivo de los fármacos en estudio.

Se encontró que la combinación de PEA, derivado 8a y derivado 8b a dosis equimolares (1; 1,6; 1,72 mg respectivamente) dio como resultado actividades antihiperalgésica (figura 3a, barras negras) y antiinflamatoria (figura 3b, triángulos negros) rápidas y de larga duración tal como se notifica en la figura 3.

Acumulación en la piel

Los resultados obtenidos de experimentos in vivo concordaban con datos recopilados a partir de experimentos de acumulación en la piel.

El grado de acumulación para PEA aplicado por vía tópica se notifica en la figura 4, en comparación con PEA endógeno. Los datos se expresan como nmol de PEA recuperados por mg de piel. Se recupera una cantidad alta y estadísticamente relevante de PEA a partir de la piel a de 2 a 6 h tras la aplicación tópica. Tras 24 h, los niveles de PEA vuelven al nivel inicial.

En la figura 5 se muestran resultados obtenidos tras la aplicación tópica del derivado 8a y se expresan como cantidad acumulativa de derivado y PEA.

Merece la pena observar que, durante todo el periodo de análisis, la cantidad total acumulada en la piel (es decir, PEA + derivado) es casi 10 veces mayor que PEA solo. Se obtuvieron resultados similares para los derivados 8b y 8c, tal como se muestra en la figura 6.

La principal diferencia entre los derivados sometidos a prueba parece ser la liberación cinética de PEA, que es la molécula biológicamente activa.

- El derivado 8a tiene una liberación más rápida, comenzando desde la 2a hora y sostenida hasta 72 horas.

- El derivado 8b tiene una liberación más lenta pero prolongada, ya que una cantidad relevante de PEA sólo puede detectarse a las 24 horas pero se mantiene hasta 96 horas.

Dado que la actividad biológica pertenece únicamente a PEA, se realizó una comparación de las cantidades totales de PEA acumuladas en la piel tras la aplicación de PEA o derivado. Los resultados se muestran en la figura 7.

Tal como se mostró anteriormente, los compuestos de fórmula (I) resultan presentar un equilibrio h id rófilo/lipófilo ideal, dando como resultado una acumulación mejorada en la piel y una liberación prolongada de PEA.

Los presentes resultados indican que los derivados 8a y 8b se acumulan en la piel y libran PEA, de una manera dependiente del tiempo. Aunque la acción de PEA tiene un comienzo rápido debido a su rápida internalización y metabolismo (2-4 h), sus derivados liberan PEA de una manera dependiente del tiempo y del resto, dando como resultado una prolongación significativa de efectos farmacológicos. Se considera que la liberación de PEA a partir de derivados depende de la actividad esterasa, ampliamente presente en la piel. También se ha notificado que los compuestos de fórmula (I) muestran los mismos efectos farmacológicos de la molécula original en cuanto a eficacia, tal como se confirma por los niveles aumentados de PEA en la piel tras su aplicación, así como la reducción de edema de pata e hiperalgesia inducida por carragenanos.

Cuando se usan ésteres de polietilenglicol de PEA, los niveles de PEA en la piel son superiores con respecto al fármaco original (PEA) solo y se observa un aumento significativo de cantidades detectables de PEA durante varias horas. También se ha encontrado que mezclar PEA con uno o más compuestos de fórmula (I), preferiblemente en dosis equimolares, da como resultado un efecto antihiperalgésico y antiinflamatorio importante, rápido y de larga duración (2-96 h).

En vista de lo anterior, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más derivados de fórmula (I), junto con excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.

Preferiblemente, dichas formulaciones farmacéuticas son para aplicación tópica. En este caso, en los compuestos de fórmula (I), el número n estará preferiblemente comprendido entre 1 y 10.

Dicha formulación tópica puede ser una crema, una pomada, un gel, una suspensión o una disolución para administración por pulverización, un linimento, un parche y similares. Dicha formulación puede contener diversos excipientes y/o portadores adecuados para la clase de administración que se selecciona, según lo que conoce el experto en la técnica y se notifica, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., EE.UU., 17a edición, 1985. Por ejemplo, la formulación de la invención puede contener: antioxidantes tales

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como ácido ascórbico, galato de propilo, acetato de toooferilo; agentes humectantes tales como gel de Aloe barbadensis, glycereth-26, glicerina, piroglutamato de sodio; filtros UV tales como 3-benzofenona o PABA; conservantes tales como metilparabeno o DMDM hidantoína, emolientes tales como ásteres orgánicos, di y triglicéridos; antiirritantes tales como AINE, glicirrizatos, etc.; agentes antibacterianos sintéticos o naturales tales como triclosán, piroctona olamina, ácido úsnico, extractos de Echinacea, ácido undecilénico; fragancias naturales o artificiales.

En otras realizaciones, las formulaciones farmacéuticas de la invención serán para uso oral o parenteral. En este caso, preferiblemente, el número n en los compuestos de fórmula (I) estará comprendido entre 11 y 1000.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas puede estar, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas preparados de manera convencional usando excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); agentes de disgregación (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes de inhibición (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse usando los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar, por ejemplo, en forma de disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar en forma de productos liofilizados o granulados que van a reconstituirse, antes de su uso, usando agua u otros portadores adecuados. Tales preparaciones líquidas orales pueden prepararse mediante métodos convencionales usando aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabes de sorbitol, celulosa o derivados de grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga); portadores no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, ásteres basados en aceite, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). La preparación también puede contener de manera adecuada aromas, agentes colorantes y agentes edulcorantes.

Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para permitir la liberación controlada del principio activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pastillas o gránulos formulados de manera convencional, adecuados para absorción a nivel de la mucosa bucal. Formulaciones bucales típicas son comprimidos para administración sublingual.

Los compuestos según la presente invención pueden formularse para una administración parenteral mediante inyección. Las formulaciones para las inyecciones pueden estar en forma de una única dosificación por ejemplo en viales, con conservante añadido. Las composiciones pueden estar en una forma tal como suspensiones, disoluciones o emulsiones en portadores a base de aceite o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo que va a reconstituirse, antes de su uso, usando un portador adecuado, por ejemplo usando agua estéril.

Según la presente invención, los compuestos también pueden formularse según composiciones rectales tales como supositorios o enema de retención, por ejemplo que contienen los componentes básicos de los supositorios comunes tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las composiciones anteriormente descritas, los compuestos también pueden formularse como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, mediante implantación subcutánea, transcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos, según la presente invención pueden formularse usando materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite adecuado) o resinas de intercambio iónico o como derivados mínimamente solubles, por ejemplo como sal mínimamente soluble.

Según la presente invención, la dosificación de los compuestos de fórmula (I) propuesta para la administración a un ser humano (con un peso corporal de aproximadamente 70 kg) oscila entre 0,1 mg y 1 g, y preferiblemente entre 1 mg y 600 mg del principio activo por unidad de dosis. La dosificación exacta será a discreción del médico.

Según la presente invención, la dosificación de los compuestos de fórmula (I) a la mascota paciente (por ejemplo, perros y gatos) no superará 14 mg/kg de p.c., dependiendo la dosificación exacta principalmente de la clase y gravedad de la enfermedad. Según una realización, se administran uno o más compuestos de fórmula (I) junto con una cantidad terapéuticamente activa de palmitoiletanolamida o aciletanolamidas similares. Por tanto, un objeto adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) para su uso en combinación con una cantidad terapéuticamente activa de palmitoiletanolamida o aciletanolamidas similares, en el tratamiento de trastornos inflamatorios y asociados con picor o dolor, con administración separada, combinada o secuencial.

ejemplos de preparación farmacéutica

Ejemplo 1 - Crema para aplicación en piel cicatrizada 100 g contienen:

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N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(trietilenglicol))

g 2,50

Acetato de vitamina E

g 2,00

Hialuronato de sodio

g 0,02

Bronopol

g 0,05

Deshidroacetato de sodio

g 0,10

Aceite de ricino hidrogenado

g 1,50

Noveon AA1

g 1,60

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 2 - Crema para aplicación en piel sana

100 g contienen:

N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(trietilenglicol))

g 3,50

Esteroles vegetales de PEG-5

g 4,50

Ácido esteárico

g 3,00

Alcohol cetoestearílico

g 3,00

Adelmidrol

g 0,50

Monoestearato de glicerilo

g 1,50

Carbopol 940

g 0,40

Alcohol 2,4-diclorobencílico

g 0,15

Bronopol

g 0,05

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 3 - Crema fluida para aplicación en zonas de piel extensas

100 g contienen:

N-Octadecanoiletanolamina-O-(ftaloil(trietilenglicol))

g 1,00

Glicerol

g 5,00

Vaselina blanca

g 3,00

Aceite de silicona

g 1,00

Monoestearato de glicerilo

g 1,40

Alcohol cetoestearílico

g 2,80

Ácido esteárico

g 2,40

Esteroles vegetales de PEG

g 5,00

Carbómero

g 0,10

Bronopol

g 0,05

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 4 - Gel para uso oral

100 g contienen:

N-Octadecanoiletanolamina-O-(ftaloil(trietilenglicol))

g 3,20

Glicerol

g 10,00

Extracto de glic. de Echinacea purpurea

g 10,00

Alginato de sodio

g 2,50

Hialuronato de sodio

g 0,02

Triclosán

g 0,25

Bronopol

g 0,005

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 5 - Loción para uso tricológico 100 g contienen:

N-[2-PEG400-O-carbonil-oxi-etil]-octadecanamida g 1,50

Adelmidrol g 0,20

D-biotina g 0,04

Extracto de glic. de Echinacea purpurea g 10,00

Alcohol etílico g 40,00

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 6 - Gel vaginal

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20

100 g contienen:

N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

g 2,50

Glicerol

g 10,00

Palmitato de vitamina A

g 0,20

2-Feniletanol

g 0,15

Aceite de ricino hidrogenado 40 (OE)

g 1,00

Para-oxibenzoato de metilo

g 0,05

Noveon AA1

g 1,00

Hialuronato de sodio

g 0,04

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 7 - Gel para uso balanoprepucial

100 g contienen:

N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

g 0,25

Glicerol

g 10,00

Palmitato de vitamina A

g 0,20

2-Feniletanol

g 0,18

Bronopol

g 0,05

Noveon AA1

g 0,80

Hialuronato de sodio

g 0,04

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 8 - Gotas para uso otológico

100 g contienen:

N-[2-Metoxipolietilenglicol (5000)-O-carbonil-oxietil]-palmitamida

g 4,00

Transcutol P

g 49,00

Propilenglicol

g 30,00

Deo-Usnate

g 0,30

Triclosán

g 0,20

Fitoesfingosina

g 0,15

Ácido trans-traumático

g 0,06

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 9 - Gel para microclisma rectal

100 g contienen:

N-Palmitoiletanolamina-O(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

g 0,25

Glicerol

g 8,00

Ácido trans-traumático

g 0,50

2-Feniletanol

g 0,10

Aceite de ricino hidrogenado 40 (OE)

g 1,00

Para-oxibenzoato de metilo

g 0,05

Noveon AA1

g 0,50

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 10 - Parche para aplicación dérmica prolongada

100 cm2 contienen:

N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(trietilenglicol))

mg 40,00

Ácido trans-traumático

mg 2,00

Adelmidrol

mg 10,00

Vehículo adhesivo hasta

mg 80,00

Ejemplo 11 - Gel para uso periungueal

100 g contienen;

5

10

15

20

N-Oleoiletanolamina-O-(glutaríl(tetraetilenglicol))

g 2,50

Ácido trans-traumático

g 0,10

Alginato de sodio

g 2,50

Eumulgin L

g 1,00

Ácido undecilénico

g 0,25

Bronopol

g 0,10

Ácido hialurónico

g 0,10

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 12 - Colirio estéril para uso corneal 100 g contienen;

N-[2-Metoxipolietilenglicol (5000)-O-carbonil-oxi-etil]-palmitamida

g 0,30

Ácido trans-traumático

g 0,05

Tampón fosfato 0,1 M hasta

g 2,50

Ejemplo 13 - Gotas oculares Cada botella de gotas oculares de 5 ml contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

mg 10,00

Palmitoiletanolamida

mg 1,25

Metil-beta-ciclodextrina

mg 50,00

Sal sódica de ácido hialurónico

mg 5,00

Na2HPÜ4

mg 4,00

NaH2PÜ4

mg 1,12

NaCI

mg 35,00

Agua bidestilada c.s. para

ml 5,00

Ejemplo 14 - Colutorio para uso oral 100 g contienen;

N-[2-Metoxipolietilenglicol (5000)-O-carbonil-oxi-etil]-palmitamida

g 2,00

Adelmidrol

g 0,50

Ácido trans-traumático

g 0,05

Glicerol

g 7,00

Piroglutamato de sodio

g 3,00

Aceite de ricino hidrogenado 40 (OE)

g 2,00

Noveon AA1

g 0,50

Sal sódica de ácido hialurónico

g 0,05

Alcohol 2,4-dicIorobencíIico

g 0,15

Bronopol

g 0,10

Agua hasta

g 100,00

Ejemplo 15 - Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(metoxipolietilenglicol (1000))

mg 600,00

Palmitoiletanolamida ultramicronizada

mg 150,00

Celulosa microcristalina

mg 78,47

Croscaramelosa de sodio

mg 45,00

Polivinilpirrolidona

mg 10,00

Estearato de magnesio

mg 4,00

Polisorbato 80

mg 2,00

Ejemplo 16 - Comprimidos para uso oral 25

Cada comprimido contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(metoxipolietilenglicol (1000)) mg 1200,00

Palmitoiletanolamida ultramicronizada mg 300,00

5

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25

30

Celulosa microcristalina

mg 155,00

Croscaramelosa de sodio

mg 90,00

Polivinilpirrolidona

mg 20,00

Estearato de magnesio

mg 8,00

Polisorbato 80

mg 4,00

Ejemplo 17 - Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

Palmitoiletanolamida ultramicronizada Trans-polidatina

Excipientes farmacológicamente aceptables Ejemplo 18 - Comprimidos para uso oral Cada comprimido contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

Palmitoiletanolamida ultramicronizada Excipientes farmacológicamente aceptables Luteolina

Ejemplo 19 - Barras de polvo dispersable Cada barra contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

Diacereína

Excipientes farmacéuticamente aceptables Ejemplo 21 - Microgránulos para uso sublingual Cada dosis contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(metoxipolietilenglicol (1000))

Palmitoiletanolamida ultramicronizada Sorbitol en polvo Palmitato de sacarosa Polisorbato 80

Ejemplo 21 - Botellas con recipiente con tapón para uso oral

Una dosis de 5 ml de suspensión estéril, para uso pediátrico, en una botella con recipiente con tapón perforable, contiene;

mg 1200,00 mg 300,00 mg 384,00 mg 13,00 mg 3,00

mg 1200,00 mg 300,00 mg 2500,00

mg 1200,00 mg 400,00 mg 326,00 mg 80,00

mg 800,00 mg 200,00 mg 40,00 mg 225,00

en el recipiente con tapón perforable;

N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

Palmitoiletanolamida ultramicronizada Lactosa

en la botella;

Carboximetilcelulosa Agua bidestilada c.s. para

Ejemplo 22 - Viales liofilizados

Cada vial liofilizado de 4 ml contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(metoxipolietilenglicol (1000))

Manitol

Polivinilpirrolidona

mg 250,00

mg 50,00 mg 50,00

mg 25,00 ml 5,00

mg 200,00

mg 80,00 mg 20,00

5

10

15

20

25

30

Cada vial de disolvente de 3 mi contiene;

Na2HPÜ4 mg 4,00

NaH2PÜ4 mg 1,12

Agua bidestilada c.s. para mi 3,00

Ejemplo 23 - Cápsulas de gelatina blanda basadas en aceite para uso veterinario (perros y gatos)

Cada cápsula contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(metoxipolietilenglicol (1000))

mg 400,00

Fosfatidilserina

mg 50,00

Resveratrol

mg 60,00

Excipientes basados en aceite

mg 300,00

Ejemplo 24; Supositorios para uso rectal Cada supositorio contiene;

N-[2-PEG400-O-carbonil-oxi-etil]-octadecanamida mg 250,00

N-Palmitoiletanolamina-O-(succinil(trietilenglicol)) mg 150,00

Triglicéridos de ácidos grasos saturados mg 1000,00

Ejemplo 25; Botellas para instilación intravesical

Cada botella de 50 ml contiene;

N-[2-Metoxipolietilenglicol(5000)-O-carbonil-oxi-etil]-palmitamida

Adelmidrol

Ácido hialurónico

Agua bidestilada estéril c.s. para

Ejemplo 26; Botellas para administración intravenosa

Cada botella estéril de 500 ml contiene;

N-Palmitoiletanolamina-O-(ftaloil(metoxipolietilenglicol (1000))

Lípidos de soja

Fosfolípidos de huevo

Agua bidestilada estéril c.s. para

mg 3600,00

mg 1000,00 mg 500,00 ml 50,00

mg 2000,00 g 50,00

g 6,00

ml 500,0

Las enfermedades que pueden tratarse por los compuestos de la invención son enfermedades de la piel, particularmente de origen inflamatorio.

Enfermedades preferidas que van a tratarse se seleccionan de; enfermedades inflamatorias, de naturaleza alérgica o autoinmunitaria, de las membranas de la piel, ojos o mucosa; trastornos de cicatrización de heridas; trastornos de los oídos (por ejemplo, otitis externa), las vulvodinias y las vestibulodinias; la vestibulitis vulvar; las reacciones inflamatorias de los tejidos mucosos y mucocutáneos de la cavidad bucal y la pulpa dental; las neuralgias dermoepidérmicas de las fibras pequeñas, nociceptivas y/o pruriceptivas, con base neuropática como la neuralgia posherpética; las neuralgias asociadas con diabetes; la neuralgia debida a infección por VIH; los picores neuropáticos y/o psicogénicos; los granulomas que afectan al tejido dermoepidérmico; las enfermedades dermatológicas, también con origen inmunológico, caracterizadas por procesos neuroinflamatorios, tanto agudos como crónicos.

Claims (16)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   REIVINDICACIONES

   1. Derivado de polietilengliool de aeiletanolamidas de fórmula (I):

   R-CONHCH2CH2O-A-O-(CH2CH2O)n-0H2CH2OR' (I)

   en la que R-CONHCH2CH2O- es el residuo de aoiletanolamida, en el que R se selecciona de: una oadena de alquilo lineal o ramificada que incluye desde 9 hasta 21 átomos de carbono y preferiblemente desde 15 hasta 17 átomos de carbono; una oadena de alquenilo lineal o ramificada que incluye desde 9 hasta 21 átomos de carbono y preferiblemente desde 15 hasta 17 átomos de carbono y un doble enlaoe;

   R' es H o un grupo alquilo lineal o ramificado elegido de metil-, etil-, n-propil- e isopropil-;

   A es un grupo de unión seleccionado de un residuo de áoido dioarboxílioo o un grupo oarbonilo -CO-; y

   n es un número entero de desde 1 hasta 10.
2. 2. Derivado de polietilengliool según la reivindicación 1, en el que n es un número entero de desde 1 hasta 3.
3. 3. Derivado de polietilengliool según la reivindicación 1, en el que, ouando A es un residuo de áoido dioarboxílioo, se selecciona de un residuo de áoido suooínioo, glutárioo, maleioo o ftálioo.
4. 4. Derivado de polietilengliool según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en medicina humana y veterinaria.
5. 5. Derivado de polietilengliool para su uso según la reivindicación 4, para el uso en el tratamiento de enfermedades padecidas por inflamación neurogénioa y/o neuroinmunogénioa periférica y/o neuroinflamaoión central mediante administración tópioa o sistémioa, o bien entérica o bien parenteral.
6. 6. Derivado de polietilengliool para su uso según la reivindicación 5, para el uso en el tratamiento de enfermedades de la piel, ojos, oídos o muoosa.
7. 7. Derivado de polietilengliool para su uso según la reivindicación 6, en el que las enfermedades de la piel o la muoosa se seleccionan de: enfermedades inflamatorias, de naturaleza alérgica o autoinmunitaria, de las membranas de la piel, ojos o muoosa; trastornos de oioatrizaoión de heridas; trastornos de los oídos (por ejemplo, otitis externa), las vulvodinias y las vestibulodinias, la vestibulitis vulvar, las inflamaciones de los tejidos mucosos y muoooutáneos de la cavidad buoal y la pulpa dental, las neuralgias dermoepidérmioas de las fibras pequeñas, nooioeptivas y/o prurioeptivas, oon base neuropátioa oomo la neuralgia posherpétioa, las neuralgias asociadas oon diabetes, la neuralgia debida a infeooión por VIH, los picores neuropátioos y/o psioogénioos, los granulomas que afectan al tejido dermoepidérmioo, las enfermedades dermatológicas, también oon origen inmunológioo, caracterizadas por procesos neuroinflamatorios, tanto agudos oomo orónioos.
8. 8. Derivado de polietilengliool para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, para su uso en combinación oon una cantidad terapéuticamente efioaz de palmitoiletanolamida o aoiletanolamidas similares, en una administración separada, combinada o seouenoial.
9. 9. Formulación farmacéutica que contiene uno o más derivados de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto oon excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.
10. 10. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende una cantidad terapéuticamente efioaz de palmitoiletanolamida o aoiletanolamidas similares.
11. 11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, que es para uso tópioo.
12. 12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la formulación se selecciona de una orema, una pomada, un gel, una suspensión o una disolución para administración por pulverización, un colirio, un linimento y un parohe.
13. 13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10, que es una formulación oral o parenteral.
14. 14. Proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las siguientes etapas:

    (a) reaooión de palmitoiletanolamida o aoiletanolamidas similares oon un precursor del grupo de unión A;

    (b) reacción del producto de la etapa (a) con un polietilenglicol de fórmula H0-(CH2CH20)n-CH2CH20R’, en la que n es un número entero de desde 1 hasta 10 y R’ es H o un grupo alquilo lineal o ramificado elegido de metil-, etil-, n- propil- e isopropil- y preferiblemente metil-.

    5 15. Proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 14, en el que el producto de la

    etapa (a) se neutraliza para obtener una sal de amonio cuaternario y el polietilenglicol de fórmula H0-(CH2CH2O)n- CH2CH2OR’ se activa mediante sustitución del grupo hidroxilo terminal por un grupo saliente, tal como metanosulfonato, p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato.

    10 16. Proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que

    comprende las siguientes etapas:

    (a) reacción de un polietilenglicol de fórmula H0-(CH2CH20)n-CH2CH20R’, en la que n es un número entero de desde 1 hasta 10 y R’ es H o un grupo alquilo lineal o ramificado elegido de metil-, etil-, n-propil- e isopropil- y

    15 preferiblemente metil-, con un precursor del grupo de unión A;

    (b) reacción del producto de la etapa (a) con una aciletanolamida.
15. 17. Proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, 20 en el que el precursor de grupo A es un anhídrido de ácido succínico, glutárico, maleico o ftálico.
16. 18. Proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que el precursor de grupo A es un derivado de ácido carbónico tal como N,N’-carbonildiimidazol o fosgeno obtenido a partir de su precursor trifosgeno.