ES2655465T3 - Formulaciones del ácido desoxicólico y sus sales - Google Patents
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Abstract
Un método para estabilizar una solución acuosa de una sal de ácido desoxicólico frente a la precipitación durante el almacenamiento, que comprende formar una solución acuosa de una sal de ácido desoxicólico a un pH inicial por encima del pKa de la sal del ácido desoxicólico y ajustar el pH de la solución acuosa para que sea de 8,1 a 8,5, en el que la solución acuosa comprende de 0,4% p/v a 2% p/v de sal de ácido desoxicólico y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
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en donde la composición es estable frente a la precipitación.
En otra realización, esta descripción se dirige a una composición que consiste en:
una solución acuosa tamponada a un pH de aproximadamente 8,3;
aproximadamente 0,5% p/v o aproximadamente 1% p/v de desoxicolato sódico;
aproximadamente 0,9% p/v de alcohol bencílico; y
aproximadamente 1% p/v de cloruro sódico,
en donde la composición es estable frente a la precipitación.
En algunas realizaciones, las soluciones en este documento no incluyen lípidos, fosfolípidos, o fosfatidilcolina. En algunas realizaciones, las soluciones en este documento incluyen hasta 5% p/p, p/v, o v/v de lípidos, específicamente fosfolípidos, o más específicamente fosfatidilcolina. Preferiblemente, la cantidad de lípidos usada es menor que la del desoxicolato sódico u otra sal del ácido desoxicólico.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa de la descripción puede además comprender un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en: agentes antimicrobianos, vasoconstrictores, agentes antitrombóticos, agentes de anticoagulación , suds-antidepresivos, agentes antiinflammatorios, analgésicos, agentes de dispersión, agentes antidispersión, mejoradores de la penetración, esteroides, tranquilizantes, relajantes musculares, y agentes antidiarrea. En algunas realizaciones, la solución está en un recipiente que contiene hasta 500 ml de solución. Dicho recipiente puede ser una jeringa o un recipiente descargable en una jeringa.
En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden además una molécula que se sabe mata a la grasa por un mecanismo ortogonal. Dichas moléculas incluyen los antagonistas del neuropéptido Y (NPY) incluyendo, pero no limitado a, antagonistas del receptor NPY, tales como BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 y AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY-357897 (Eli Lilly), 1229U91 y GW438014S (GlaxoSmithKline), JNJ-5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), CGP-71683 (Novartis), PD-160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246, y S.A.0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), dihidropiridina y derivados de la dihidropiridina que son antagonistas del receptor NPY, compuestos bicíclicos que son antagonistas del receptor NPY, antagonistas del receptor NPY de carbazol, y compuestos tricíclicos que son antagonistas del receptor NPY (véase, por ejemplo, el documento de patente internacional WO 2006/133160 y el documento de patente de Estados Unidos U.S. 6.313.128). También se contemplan péptidos proapoptóticos selectivos para la grasa tal como el péptido CKGGRAKDC que se dirige a la vasculatura de la grasa blanca (véase, Kolonin M.G. et al., Nat. Med., 2004, 10(6): 625-32).
Otro aspecto de la descripción se refiere a la mezcla de ácidos biliares adipo-ablativos, tales como, el ácido desoxicólico (DCA) con agentes que matan las células grasas. En un aspecto, esta descripción contempla un medio para mejorar los efectos estéticos de las inyecciones de desoxicolato mezclando en el inyectable de desoxicolato una molécula que se sabe mata a la grasa por un mecanismo ortogonal. Ejemplos de dichas moléculas candidatas incluyen, pero no están limitadas a, antagonistas del neuropéptido Y (NPY) y péptidos proapoptóticos selectivos para la grasa. Puesto que la muerte de la grasa pueda ser requerida para mediar los efectos deseados, los efectos de un agente con la habilidad de matar la grasa se pueden mejorar por medio de la adición de una molécula de efectos mortíferos de grasa potentes. Adicionalmente, las moléculas que requieren acceso a la vasculatura para matar (tal como ciertos péptidos proapoptóticos que se unen a las proteínas expresadas en el lado luminal de los capilares) pueden ganar acceso a estas proteínas ya que el desoxicolato puede causar filtraciones vasculares. De esta manera, tales agentes pueden ser sinérgicos con el desoxicolato creando potencialmente un medio más potente de mediar el contorno del cuerpo en menos sesiones terapéuticas.
Ejemplos de antagonistas de NPY incluyen, pero no están limitados a, antagonistas del receptor NPY , tales como BIBP-3226 (Amgen), BIBO-3304 (Boehringer Ingleheim), BMS-192548 y AR-H040922 (Bristol-Myers Squibb), LY357897 (Eli Lilly), 1229U91 y GW438014S (GlaxoSmithKline), JNJ-5207787 (Johnson & Johnson), Lu-AA-44608 (Lundbeck), MK-0557 (Merck NPY), NGD-95-1 (Neurgogen), NLX-E201 (Neurologix), CGP-71683 (Novartis), PD160170 (Pfizer), SR-120819A, BIIE0246, y S.A.0204 (Sanofi Aventis), S-2367 (Shiongli), dihidropiridina y derivados de la dihidropiridina que son antagonistas del receptor NPY, compuestos bicíclicos que son antagonistas del receptor NPY, antagonistas del receptor NPY de carbazol, y compuestos tricíclicos que son antagonistas del receptor NPY. Véase, por ejemplo, el documento de patente internacional WO 2006/133160 y el documento de patente de Estados Unidos U. S. 6.313.128.
Péptidos proapoptóticos selectivos para la grasa ejemplarizantes incluyen, pero no están limitados a, el péptido CKGGRAKDC que se dirige a la vasculatura de la grasa blanca. Véase, Kolonin M.G. et al., Nat. Med. June 10(6):625-32 (2004).
Desoxicolato de sodio o (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta [a]fenantren-17-il)pentanoato de sodio puede prepararse según los métodos descritos en el documento de patente
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Se contempla que la concentración de la sal del ácido desoxicólico en la formulación es aproximadamente 0,5% p/v,
o alternativamente aproximadamente 0,7% p/v, o alternativamente aproximadamente 1% p/v, o alternativamente aproximadamente 1,2% p/v, o alternativamente aproximadamente 1,4% p/v, o alternativamente menos de 2% p/v. En una realización preferida, la sal del ácido desoxicólico es el desoxicolato sódico. En otra realización preferida, la
5 composición comprende 0,5% p/v de desoxicolato sódico. En otra realización preferida, la composición comprende 1% p/v de desoxicolato sódico.
En una realización, la formulación acuosa se divide en un conjunto de soluciones individuales que se administran por separado a las células grasas. Por ejemplo, la formulación acuosa se divide en 5, 10, 15, 20, 25 o 30 soluciones separadas y, en algunos casos, hasta 50 soluciones separadas.
10 En una realización preferida, la sal del ácido desoxicólico es el desoxicolato sódico. Como los métodos de esta invención incluyen inyecciones subcutáneas, se proporciona también una jeringa que comprende una cámara, un émbolo y una aguja de inyección en donde la cámara comprende una formulación de esta descripción. Preferiblemente, la cámara es capaz de contener al menos 2 ml y preferiblemente no más de 4 ml de la formulación.
En otra realización, esta descripción proporciona una síntesis de DCA a partir de 9-α,17-β-dihidroxi-5-α-androstan-315 ona comercialmente protegida como se muestra en el esquema 1 a continuación.
Esquema 1: Síntesis de DCA
reducir oxidar proteger
hidrogenareliminar oxidar
adiciónreducir hidrolizarreducir Desoxicolato sódico
Formación de sal
Los grupos hidroxilo 9-α,17-β de 9-α,17-β-dihidroxi-5-α-androstan-3-ona comercialmente disponible están protegidos diferencialmente con grupos protectores de hidroxilo que pueden eliminarse bajo condiciones donde uno de los grupos hidroxilo se regenera mientras que el otro grupo hidroxilo permanece protegido. Tal protección diferencial se
20 conoce como protección ortogonal y emplea reactivos conocidos y condiciones de reacción conocidas. En un ejemplo, un grupo hidroxi se protege con un grupo acetilo, mientras que el otro grupo hidroxi se protege como un grupo bencilo. Cada grupo puede ser selectivamente eliminado en condiciones de reacción que retiene el otro grupo protector de hidroxilo intacto.
Se contempla que el relativamente estéricamente protegido grupo 9-α-hidroxilo puede no necesitar ser protegido ya
25 que las reacciones contempladas antes de la eliminación de este grupo probablemente estén inhibidas en esta posición debido al impedimento estérico. De cualquier manera, la protección de este grupo hidroxilo adecuadamente asegura que el grupo permanece intacto hasta que se desea la eliminación del grupo hidroxilo vía deshidratación.
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El grupo 3-ona del ortogonalmente protegido 9-α,17-β-dihidroxi-5-α-androstan-3-ona, compuesto 1, se reduce con agentes de reducción convencionales tales como borohidruro sódico para proporcionar el derivado 3-α-hidroxi que es entonces protegido con todavía otro grupo protector ortogonal para proporcionar el compuesto 2.
El grupo protector de hidroxilo en la posición 17 del compuesto 2 es después selectivamente eliminado y el grupo hidroxilo así regenerado es después oxidado con un agente de oxidación adecuado tal como CrO3 para proporcionar el derivado 17-ceto, compuesto 3. El grupo 17 ceto en el compuesto 3 es protegido como un acetal en condiciones de acetalización éstandar tal como la reacción con 1,2-dihidroxietano o 1,3-dihidroxipropano para dar el compuesto 4 (que ilustra la formación de un acetal con el 1,2-dihidroxietano para propósitos ilustrativos únicamente).
La desprotección del 9-α-hidroxilo como sea necesario seguido de la deshidratación de ese grupo hidroxilo en condiciones tal como eliminación catalizada por ácido proporciona el 9,10-derivado insaturado, compuesto 5. La generación del grupo 12-ceto se lleva a cabo por oxidación alílica del compuesto 5 con agentes de oxidación tal como el ácido crómico o TBHP (terc-butil hidroperóxido) y NaOCl para proporcionar el compuesto 6. Véase por ejemplo el documento de solicitud de patente de los Estados Unidos Nº. de serie 61/348.686. Alternativamente, la oxidación alílica se lleva a cabo utilizando aproximadamente de 2 a 5 equivalentes de TBHP y aproximadamente de 0,3 a 0,5 equivalentes de Cul como un catalizador. La reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como acetonitrilo a 40° C durante aproximadamente de 40-55 horas. La adición despacio de porciones de TBHP origina una oxidación más eficiente. El producto formado contiene una mezcla del compuesto 6 y el correspondiente alcohol alílico. La mezcla del producto se oxida después con PCC para dar el compuesto 6.
La hidrogenación del compuesto 6 en condiciones éstandar tal como 10% Pd/C y H2 proporciona el compuesto 7. La reducción del grupo 12-ceto en el compuesto 7 con reactivos tal como LiAl(OBut)3H proporciona el derivado 12hidroxi, compuesto 8. La formación de olefina del compuesto 8 en condiciones éstandar de Wittig tal como usando bromuro de etiltrifenilfosfonio en presencia de una base tal como terc-butóxido potásico proporciona el compuesto 9. La adición de un acrilato de alquilo tal como metilacrilato en presencia de un ácido de Lewis proporciona el compuesto 10, en donde R es un grupo alquilo tal como metilo. La reducción del doble enlace en el compuesto 10 de nuevo procede en condiciones estándar de hidrogenación tal como Pd/C y H2 para proporcionar el compuesto 11. La desprotección del 3-OR3 seguido por hidrólisis con una base tal como LiOH proporciona DCA, compuesto 12.
El compuesto 12 (DCA bruto) fue después purificado por lavado con metanol y recristalizado de etanol. El compuesto se diluyó con 2 moles % de MeOH en CH2Cl2 (25 vol) y se calentó a 35-37° C durante 1 hora. La papilla se dejó enfriar a 28-30° C y se filtró. La torta del filtro se lavó con CH2Cl2 (5 vol) y se secó al vacío a 40° C para dar DCA.
DCA se disolvió en 10% de agua desionizada/EtOH (12 vol), se filtró por celita y se lavó con 10% de agua desionizada/EtOH (3 vol). El filtrado de 15 volúmenes resultante se añadió a agua desionizada (30 vol) y se obtuvo una papilla blanca fina. La papilla se guardó 24 horas, se filtró, se lavó con agua desionizada (20 vol) y se secó al vacío a 40° C para dar DCA.
La conversión de DCA a una sal farmacéuticamente aceptable tal como desoxicolato sódico procede vía condiciones convencionales. Alternativamente la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de DCA tal como desoxicolato sódico a DCA también procede por vías convencionales.
En otra realización, esta descripción proporciona una formulación estabilizada que comprende:
una solución acuosa tamponada que tiene un pH de aproximadamente 8,1 a aproximadamente 8,5 y además
comprende aproximadamente 0,5% de desoxicolato sódico y aproximadamente 0,9% de alcohol bencílico,
en donde la formulación está estabilizada contra la precipitación, y el desoxicolato sódico se prepara según el esquema 1.
En otra realización, esta descripción proporciona una formulación estabilizada que comprende:
una solución acuosa tamponada que tiene un pH de aproximadamente 8,1 a aproximadamente 8,5 y además
comprende aproximadamente 1% de desoxicolato sódico y aproximadamente 0,9% de alcohol bencílico,
en donde la formulación está estabilizada contra la precipitación, y el desoxicolato sódico se prepara según el esquema 1.
Ejemplos
En los ejemplos y en otras partes del documento, las abreviaturas tienen el significado siguiente:
mg = miligramo
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transparencia durante 30 minutos. El pH fue 8,6. Después de añadir justo 350 µl de HCl 1 M, el pH bajó a 8,0. Hubo que añadir 25 µl adicionales de NaOH 10 M para llevar el pH a 8,4. Después de llevar el volumen hasta 1000 ml con agua, la osmolalidad fue 305 mOsm. Basado en observaciones del cambio de pH durante la adición de HCl 1M, se determinó que para lotes de 1000 ml a 5 mg/ml API, la solución debería valorarse despacio con pequeños volúmenes de HCl 1M. El orden sugerido de adición para lotes de 1000 ml a 5 mg/ml se especifica en la Tabla 3.
Tabla 3. Orden de adición (izquierda a derecha) para la formulación isotónica libre de alcohol bencílico de 1000 ml
- Concentración de API
- Fosfato sódico dibásico anhidro NaOH 10 M DCA NaCl HCl 1 M pH
- 10 mg/ml
- 1,4 g 2,7 ml 10,0 g 8,6 g 1,0 ml + adición en incrementos para pH final 8,3
- 5 mg/ml
- 1,4 g 1,3 ml 5,0 g 8,6 g adición en incrementos para pH final 8,3
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