ES2649022T3

ES2649022T3 - Procedimientos y composiciones para tratar los síntomas asociados con el trastorno de estrés postraumático con ciclobenzaprina

Info

Publication number: ES2649022T3
Application number: ES10831895.7T
Authority: ES
Inventors: Seth Lederman; Herb Harris
Original assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Current assignee: Tonix Pharma Holdings Ltd
Priority date: 2009-11-20
Filing date: 2010-11-16
Publication date: 2018-01-09
Anticipated expiration: 2030-11-16
Also published as: HRP20171739T1; SI2501234T1; PL2501234T3; PT2501234T; DK2501234T3; EP2501234A1; LT2501234T; EP2501234B1; RS56634B1; NO2501234T3; EP2501234A4; US9918948B2; CY1119698T1; HUE037281T2; US20180193288A1; WO2011062614A1; US20110124656A1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende ciclobenzaprina en una cantidad terapéuticamente eficaz y un vehículo terapéuticamente eficaz, para su uso en un procedimiento para tratar el desarrollo de un síntoma de trastorno de estrés postraumático (TEPT), o el inicio de un síntoma de TEPT, o la consolidación de un síntoma de TEPT, o la perpetuación de un síntoma de TEPT después de un evento traumático que comprende administrar a un ser humano que necesita dicho tratamiento dicha composición farmacéutica, en el que dicho tratamiento elimina o mejora el síntoma de TEPT, en el que la cantidad terapéuticamente efectiva de ciclobenzaprina administrada se encuentra entre 0,5 mg y 50 mg/día.

Description

DESCRIPCION

Procedimientos y composiciones para tratar los slntomas asociados con el trastorno de estres postraumatico con ciclobenzaprina 5

CAMPO DE LA INVENCION

[0001] La presente invencion se refiere a composiciones para el tratamiento o prevencion de slntomas asociados con el trastorno de estres postraumatico. De particular interes son las composiciones farmaceuticas que

10 comprenden una dosis muy baja de ciclobenzaprina, sola, o en combinacion con un antagonista del receptor alfa-1- adrenergico, un antagonista beta-adrenergico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina o un inhibidor de la recaptacion de serotonina-norepinefrina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

15

[0002] La ciclobenzaprina, o 3-(5H-dibenzo [a,d] ciclohepteno-5-iliden)-N,N-dimetil-1-propanamina, se aprobo por primera vez por la Administracion de Alimentos y Farmacos (FDA) de Estados Unidos en 1977 para el tratamiento de espasmos musculares agudos de origen local. (Katz, W., y col., Cyclobenzaprine in the Treatment of Acute Muscle Spasm: Review of a Decade of Clinical Experience, Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). La

20 ciclobenzaprina tambien se ha estudiado en el tratamiento de la fibromialgia. En un estudio de 120 pacientes con fibromialgia, los que recibieron ciclobenzaprina (10 a 40 mg) durante un perlodo de 12 semanas mejoraron significativamente la calidad del sueno y la puntuacion del dolor. Tambien hubo una reduccion en el numero total de puntos sensibles y rigidez muscular.

25 [0003] Ademas, se ha investigado la utilidad de una dosis muy baja de ciclobenzaprina como agente para

mejorar la calidad del sueno, como profundizador del sueno, o para tratar trastornos del sueno. El regimen de dosificacion muy bajo fue visto como particularmente util en el tratamiento de trastornos del sueno causados por, exacerbados por o asociados con el slndrome de fibromialgia, fatiga prolongada, fatiga cronica, slndrome de fatiga cronica, un trastorno del sueno, un trastorno de dolor psicogeno, slndrome de dolor cronico (tipo II), la administracion 30 de un medicamento, enfermedad autoinmune, estres o ansiedad o para tratar una enfermedad causada o exacerbada por trastornos del sueno, y slntomas de dicha enfermedad y trastorno de ansiedad generalizada. Ver Patentes de Estados Unidos n.° 6.395.788 y 6.358.944. Los trastornos del sueno es una caracterlstica central del trastorno de estres postraumatico (TEPT) que se incluye en dos tercios de los grupos de slntomas principales en el DSM-IV. Varias observaciones sugieren que los trastornos del sueno exacerban o prolongan el TEPT: (1) el 35 trastorno del sueno en reaccion al trauma es un marcador para el desarrollo del TEPT; (2) la severidad del TEPT establecido se correlaciona con la severidad del trastorno del sueno; (3) los despertares del sueno y las pesadillas son slntomas centrales; y (4) al menos un agente farmacologico (prazosin) que se dirige a el trastorno del sueno en el trastorno de estres postraumatico administrado al acostarse no solo mejora el sueno sino que tambien mejora el estado cllnico global. Por lo tanto, es importante desarrollar nuevos procedimientos y composiciones farmaceuticas 40 que atenuen las senales de excitacion que interrumpen el sueno, reducen las pesadillas del TEPT y otras medidas de sueno alterado, y mejoran los slntomas globales del TEPT con efectos secundarios mlnimos.

RESUMEN DE LA INVENCION

45 [0004] En un aspecto, la invencion es una composicion para tratar un trastorno del sueno o un trastorno no

relacionado con el sueno asociada con el trastorno de estres postraumatico (TEPT). El tratamiento comprende administrar a un ser humano que necesite dicho tratamiento una composicion farmaceutica que comprende ciclobenzaprina en una cantidad terapeuticamente eficaz y un vehlculo terapeuticamente eficaz, en el que dicho tratamiento mejora o elimina los slntomas. La ciclobenzaprina se administra a una dosis entre 0,5 mg y 50 mg/dla y 50 preferentemente a una dosis muy baja de menos de 5 mg/dla. El tratamiento puede implicar ademas la administracion secuencial o concurrente de un farmaco seleccionado del grupo que consiste en un antagonista del receptor alfa-1-adrenergico, un antagonista beta-adrenergico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina o un inhibidor de la recaptacion de serotonina-norepinefrina. Los farmacos ejemplares incluyen prazosin, sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram y escitalopram. Las composiciones farmaceuticas 55 pueden administrarse en combinacion con intervencion psicoterapeutica.

[0005] En otros aspectos, la invencion sirve para prevenir el desarrollo (ya sea inicio, consolidacion o

perpetuacion) de un slntoma de trastorno de estres postraumatico (TEPT) despues de un evento traumatico. El uso comprende administrar a un ser humano que necesite dicho tratamiento dentro de ciertos intervalos de tiempo del

evento traumatico, una composicion farmaceutica que comprende ciclobenzaprina en una cantidad terapeuticamente eficaz y un vehiculo terapeuticamente eficaz, en el que dicho tratamiento elimina o mejora el sintoma de TEPT. La ciclobenzaprina puede administrarse entre 0,5 mg y 50 mg/dia, y preferentemente a una dosis muy baja de menos de 5 mg/dia. El uso puede implicar ademas la administracion secuencial o concurrente de un farmaco seleccionado 5 del grupo que consiste en un antagonista del receptor alfa-1-adrenergico, un antagonista beta-adrenergico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina o un inhibidor de la recaptacion de serotonina- norepinefrina. Las composiciones farmaceuticas pueden administrarse en combination con intervention psicoterapeutica.

10 [0006] En un aspecto adicional, la invention es una composicion farmaceutica para su uso segun las

reivindicaciones, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina en combinacion con un farmaco seleccionado del grupo que consiste en un antagonista del receptor alfa-1-adrenergico, un antagonista beta- adrenergico y un anticonvulsivo. La cantidad de ciclobenzaprina en la composicion farmaceutica es preferentemente menor que 5 mg. Tambien se describe un procedimiento para seleccionar una dosis eficaz de ciclobenzaprina para 15 administrar a un ser humano que necesita dicho tratamiento. El procedimiento comprende obtener una muestra genetica de dicho ser humano e identificar el genotipo CYP3A, CYp1A2, CYP3A4 o CYP2G6 de dicho ser humano, por ejemplo, usando un chip genico o una tecnica de PCR para identificar los alelos de uno o mas de los genes. Diferentes alelos metabolizan la ciclobenzaprina a diferentes velocidades. Para individuos que tienen un alelo del citocromo identificado que metaboliza la ciclobenzaprina rapidamente, se administra una dosis mas alta de 20 ciclobenzaprina. Para las personas que tienen una isoforma identificada que metaboliza la ciclobenzaprina lentamente, se administra una dosis mas baja de ciclobenzaprina.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

25 [0007] En un aspecto, la invencion es una composicion para tratar o prevenir el trastorno de estres

postraumatico (TEPT) o uno de sus sintomas. La composicion comprende administrar a un ser humano que necesita dicho tratamiento una composicion farmaceutica que comprende ciclobenzaprina en una cantidad terapeuticamente eficaz y un vehiculo terapeuticamente eficaz. El sintoma puede ser un trastorno del sueno o un trastorno no relacionado con el sueno.

30

[0008] El termino "trastorno del sueno" cubre sintomas que incluyen dificultad para conciliar el sueno, despertar temprano por la manana, pesadillas y sueno de baja calidad. La calidad del sueno ("trastorno del sueno") se puede determinar, entre otras cosas, preguntando al paciente si "nunca", "rara vez", "a menudo o habitualmente" o "siempre" se ha despertado cansado o no fresco. Las respuestas de "a menudo o generalmente" o "siempre"

35 pueden calificarse como positivas y otras respuestas como negativas. Los informes de los pacientes de bienestar o alivio de sensaciones de estar "zombis" o "volados", de la sensation de "agotamiento" y de la dificultad para concentrarse durante las horas de vigilia son indicadores de una mejor calidad del sueno o un sueno profundo y refrescante. Una escala de calificacion utilizada habitualmente para evaluar la calidad del sueno es el Cuestionario de resultados funcionales del sueno (FOSQ), descrito en Weaver y col., (1997), An instrument to measure functional 40 status outcomes for disorders of excessive sleepiness 20(10):835-43.

[0009] El termino "trastorno no relacionado con el sueno" cubre sintomas, incluidos los recuerdos angustiosos recurrentes e intrusivos del evento, que incluyen imagenes, pensamientos o percepciones; actuar o sentir como si el evento traumatico fuera recurrente (incluye una sensacion de revivir la experiencia, ilusiones,

45 alucinaciones y episodios de recuerdos retrospectivos disociativos, incluidos los que ocurren al despertar o cuando estan intoxicados; intenso sufrimiento psicologico ante la exposition a senales internas o externas que simbolizan o se asemejan a un aspecto del evento traumatico; reactividad fisiologica ante la exposicion a senales internas o externas que simbolizan o se asemejan a un aspecto del evento traumatico; evitacion persistente de estimulos asociados con el trauma y entumecimiento de la capacidad de respuesta general (no presente antes del trauma) 50 segun lo indicado por tres (o mas) de los siguientes: (1) dificultad para conciliar o quedarse dormido, (2) irritabilidad o arrebatos de ira, (3) dificultad para concentrarse, (4) hipervigilancia o (5) una respuesta de sobresalto exagerado; sintomas persistentes de aumento de la excitation (no presente antes del trauma), como indican dos (o mas) de los siguientes: dificultad para conciliar o quedarse dormido, irritabilidad o arrebatos de ira, dificultad para concentrarse, hipervigilancia, respuesta de sobresalto exagerado. Estos sintomas se miden habitualmente usando la Escala de 55 TEPT Administrada por el Medico (Blake y col., (1995). The development of a clinician-administered PTSD scale. Journal of Traumatic Stress, 8, 75-90). Tambien se describen metabolitos de ciclobenzaprina tales como CBP 10.11- trans-dihidriol, N-desmetil-2-hidroxiciclobenzaprina, 3-hidroxiciclobenzaprina, N-desmetilciclobezaprina, N-oxido de ciclobenzaprina o un isomero quiral de estos metabolitos. Un profarmaco de ciclobenzaprina es un derivado de ciclobenzaprina que se metaboliza in vivo en el agente activo. Los profarmacos utiles de acuerdo con esta

descripcion son aquellos que tienen sustancialmente la misma actividad o mejor que la ciclobenzaprina en el tratamiento o la prevencion de los slntomas del TEPT. Los procedimientos para elaborar profarmacos se conocen facilmente en la tecnica (por ejemplo, Balant, L. P., Prodrugs for the Improvement of Drug Absorption Via Different Routes of Administration, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15:143-153 (1990); y Bundgaard, H., Novel Chemical 5 Approaches in Prodrug Design, Drugs of the Future 16:443-458 (1991). Como se usa en este documento, una "cantidad terapeuticamente efectiva" de ciclobenzaprina para los fines de esta invencion se refiere a la cantidad del compuesto que previene o alivia o elimina o interfiere con uno de los slntomas asociados con el TEPT. Un medico puede determinar facilmente cuando se previenen o se alivian o se eliminan los slntomas, por ejemplo, a traves de la observacion cllnica de un sujeto, o mediante el informe de slntomas por parte del sujeto durante el curso del 10 tratamiento. Un experto en la tecnica puede determinar facilmente una cantidad eficaz de una ciclobenzaprina a administrar, teniendo en cuenta factores tales como el tamano, peso, edad y sexo del sujeto, el grado de penetracion o persistencia de la enfermedad y la gravedad de los slntomas, y la via de administration. En general, una cantidad terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina administrada a un sujeto esta entre 0,5 mg y aproximadamente 50 mg/dla, entre 0.5 y aproximadamente 30 mg/dla, o entre 1 mg y 20 mg/dla. Tambien se describen dosis mas altas o 15 mas bajas. En una realization, la ciclobenzaprina se administra a una dosis muy baja para minimizar los efectos secundarios observados a dosis mas altas. Las dosis muy bajas incluyen dosis de menos de 5 mg/dla o menos de 2,5 mg/dla. Incluso tambien se contemplan dosis mas bajas. En general, la terapia con ciclobenzaprina puede llevarse a cabo de forma indefinida para aliviar los slntomas de interes y se puede cambiar la frecuencia de la dosis para tomarla segun sea necesario. El perlodo de tratamiento debe llevarse a cabo durante el tiempo que sea 20 necesario para aliviar uno o mas de los slntomas del TEPT y la ciclobenzaprina se debe administrar por la noche y a una dosis apropiada.

[0010] En otra realizacion de la invencion, la ciclobenzaprina se administra en combination con un farmaco que puede aliviar adicionalmente los slntomas del TEPT. Los medicamentos se pueden administrar de forma

25 secuencial o concurrente con la ciclobenzaprina. Los medicamentos incluyen un antagonista del receptor alfa-1- adrenergico, un antagonista beta-adrenergico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina o un inhibidor de la recaptacion de serotonina-norepinefrina. Los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina o los inhibidores de la recaptacion de serotonina-norepinefrina incluyen, pero no se limitan a,

bupropion (a una dosis entre aproximadamente 105 mg y 450 mg/dla), citalopram (a una dosis entre

30 aproximadamente 10 mg y 40 mg/dla), desvenlafaxina (a una dosis entre aproximadamente 50 mg y 400 mg/dla), duloxetina (a una dosis entre aproximadamente 40 mg y 120 mg/dla), escitalopram (a una dosis entre

aproximadamente 10 mg y 20 mg/dla), fluoxetina (a una dosis entre aproximadamente 20 mg y 80 mg/dla),

fluvoxamina (a una dosis entre aproximadamente 100 mg y 300 mg/dla), milnacipran (a una dosis entre aproximadamente 30 mg y 200 mg/dla), paroxetina (a una dosis entre aproximadamente 20 mg y 50 mg/dla), 35 sertralina (a una dosis entre aproximadamente 50 mg y 200 mg/dla), tradodona (a una dosis entre aproximadamente 150 mg y 600 mg/dla) y venlafaxina (a dosis entre aproximadamente 75 mg y 225 mg/dla), los anticonvulsivos ilustrativos incluyen, pero sin limitation, carbamazepina (a una dosis entre aproximadamente 400 mg y 1200 mg/dla), gabapentina (a una dosis entre dosis entre aproximadamente 900-1800 mg/dla), lamotrigina (a una dosis entre aproximadamente 100 mg y 400 mg/dla), oxcarbazepina (a una dosis entre aproximadamente 1200 mg y 2400 40 mg/dla), pregabalina (a una dosis entre aproximadamente 150 mg y 600 mg/dla), tiagabina (a una dosis entre aproximadamente 32 mg y 56 mg/dla), topiramato (a una dosis entre aproximadamente 200 mg y 400 mg/dla) y valproato (a una dosis entre aproximadamente 1200 mg y 1500 mg). Los antagonistas del receptor alfa-1- adrenergico ejemplares incluyen, pero no se limitan a, prazosin administrado a una dosis de entre aproximadamente 0,5 mg y 15 mg/dla.

45

[0011] En otro aspecto, la invencion se puede emplear para tratar o prevenir el desarrollo (ya sea la initiation, la consolidation o la perpetuation) de un slntoma de TEPT despues de un evento traumatico. Un evento traumatico se define como una experiencia personal directa que implica muerte real o amenaza de muerte o de una lesion grave, u otra amenaza a la integridad flsica de uno; o ser testigo de un evento que involucra muerte, lesion o

50 una amenaza a la integridad flsica de otra persona; o enterarse de una muerte inesperada o violenta, dano grave o amenaza de muerte o lesion sufrida por un miembro de la familia u otra persona cercana. Los eventos traumaticos que se experimentan directamente incluyen, combate militar, asalto personal violento (asalto sexual, ataque flsico, robo, atraco), secuestro, ser tomado como rehen, ataque terrorista, tortura, encarcelamiento como prisionero de guerra o en un campo de concentration, desastres naturales o provocados por el hombre, accidentes 55 automovillsticos graves o el diagnostico de una enfermedad que pone en riesgo la vida. Para los ninos, los eventos sexualmente traumaticos pueden incluir experiencias sexuales inapropiadas para el desarrollo sin amenaza o violencia o lesiones reales. Los eventos presenciados incluyen, pero no se limitan a, observar la lesion grave o la muerte no natural de otra persona debido a asalto violento, accidente, guerra o desastre o presenciar inesperadamente un cadaver o partes del cuerpo. Los eventos experimentados por otros de los que uno se entera

incluyen: agresion personal violenta, accidente grave o lesion grave experimentada por un miembro de la familia o un amigo cercano; enterarse de la muerte repentina e inesperada de un miembro de la familia o un amigo cercano; o enterarse de que un hijo tiene una enfermedad que pone en peligro la vida. El trastorno puede ser especialmente severo o duradero cuando el factor estresante es de diseno humano (por ejemplo, tortura, violacion). El inicio de un 5 slntoma de TEPT ocurre inmediatamente despues del evento traumatico durante el cual aparecen los slntomas del TEPT y se vuelven cada vez mas graves. Se cree que hay un tipo de proceso de "aprendizaje" o reforzamiento en el cual los recuerdos del trauma estan arraigados en la mente. A medida que estos recuerdos se vuelven mas fijos, los slntomas como los recuerdos retrospectivos y las pesadillas aumentan en gravedad y frecuencia. Se cree que las intervenciones durante este tiempo crltico pueden evitar que algunos pacientes desarrollen un TEPT completamente 10 desarrollado. La consolidacion de un slntoma de TEpT generalmente ocurre durante las semanas y meses posteriores a un evento traumatico. Los recuerdos de ese evento de una persona se consolidan en recuerdos muy vlvidos y concretos que se vuelven a experimentar con mayor frecuencia, ya sea como recuerdos retrospectivos o pesadillas. Durante este tiempo, los slntomas de hiperactividad y el comportamiento de evitacion se vuelven cada vez mas graves e incapacitantes. La perpetuacion de un slntoma de TEPT ocurre una vez que los recuerdos 15 traumaticos se consolidan, y los slntomas de reexperimentacion (recuerdos retrospectivos y pesadillas) y los slntomas de hiperactividad se vuelven persistentes y se mantienen en un nivel que es funcionalmente incapacitante para el paciente.

[0012] Mediante la composicion de la invencion, las diferentes fases del desarrollo del TEPT se pueden tratar 20 con una composicion farmaceutica que comprende ciclobenzaprina a diferentes intervalos de tiempo despues del

evento traumatico. Por ejemplo, para tratar la fase de iniciacion del TEPT, la ciclobenzaprina debe administrarse a un sujeto que lo necesite poco despues del evento traumatico, por ejemplo, dentro de la primera semana, dentro de la segunda semana, dentro de la tercera semana o dentro de la cuarta semana o mas. Mientras que para tratar la fase de consolidacion del TEPT, la ciclobenzaprina debe administrarse mas tarde despues del evento traumatico y 25 mas tarde durante el desarrollo de los slntomas, por ejemplo, dentro del primer mes, dentro del segundo mes o dentro del tercer mes o mas. Normalmente, para tratar la fase de perpetuacion del TEPT, la ciclobenzaprina se administra 3 meses o mas despues del evento traumatico, por ejemplo, dentro del tercer mes, dentro del cuarto mes, dentro del quinto mes o mas. Como resultado del tratamiento con ciclobenzaprina en la fase de iniciacion, consolidacion o perpetuacion, los slntomas del TEPT mejoraran o se eliminaran.

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[0013] El uso comprende administrar a un ser humano que necesite dicho tratamiento una composicion farmaceutica que comprende ciclobenzaprina en una cantidad terapeuticamente eficaz y un vehlculo terapeuticamente aceptable. La cantidad terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina administrada a un sujeto esta entre 0,5 mg y aproximadamente 50 mg/dla, entre 0.5 y aproximadamente 30 mg/dla, o entre 1 mg y 20 mg/dla.

35 Tambien se contemplan dosis mas altas o mas bajas. En una realizacion particular, la ciclobenzaprina se administra a una dosis muy baja para minimizar los efectos secundarios observados a dosis mas altas. Las dosis muy bajas incluyen dosis de menos de 10 mg/dla o menos de 5 mg/dla o menos de 2,5 mg/dla. Incluso tambien se contemplan dosis mas bajas. En otra realizacion de la invencion, la ciclobenzaprina se administra en combination con un farmaco que puede aliviar adicionalmente los slntomas del TEPT. Los medicamentos se pueden administrar de 40 forma secuencial o concurrente con la ciclobenzaprina. Los medicamentos incluyen un antagonista del receptor alfa- 1-adrenergico, un antagonista beta-adrenergico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina o un inhibidor de la recaptacion de serotonina-norepinefrina. Los ejemplos de inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina o inhibidores de la recaptacion de serotonina-norepinefrina incluyen, bupropion (a una dosis entre aproximadamente 105 mg y 450 mg/dla), citalopram (a una dosis entre aproximadamente 10 mg y 40 45 mg/dla), desvenlafaxina (a una dosis entre aproximadamente 50 mg y 400 mg/dla), duloxetina (a una dosis entre aproximadamente 40 mg y 120 mg/dla), escitalopram (a una dosis entre aproximadamente 10 mg y 20 mg/dla), fluoxetina (a una dosis entre aproximadamente 20 mg y 80 mg/dla), fluvoxamina (a una dosis entre aproximadamente 100 mg y 300 mg/dla), milnacipran (a una dosis entre aproximadamente 30 mg y 200 mg/dla), paroxetina (a una dosis entre aproximadamente 20 mg y 50 mg/dla), sertralina (a una dosis entre aproximadamente 50 50 mg y 200 mg/dla), tradodona (a una dosis entre aproximadamente 150 mg y 600 mg/dla) y venlafaxina (a una dosis entre aproximadamente 75 mg y 225 mg/dla). Anticonvulsivos ilustrativos incluyen, pero sin limitation, carbamazepina (a una dosis entre aproximadamente 400 mg y 1200 mg/dla), gabapentina (a una dosis entre aproximadamente 900-1800 mg/dla), lamotrigina (a una dosis entre aproximadamente 100 mg y 400 mg/dla), oxcarbazepina (a una dosis entre aproximadamente 1200 mg y 2400 mg/dla), pregabalina (a una dosis entre 55 aproximadamente 150 mg y 600 mg/dla), tiagabina (a una dosis entre aproximadamente 32 mg y 56 mg/dla), topiramato (a una dosis entre aproximadamente 200 mg y 400 mg/dla) y valproato (a una dosis entre aproximadamente 1200 mg y 1500 mg). Los antagonistas del receptor alfa-1-adrenergico ejemplares incluyen, pero no se limitan a, prazosin administrado a una dosis de entre aproximadamente 0,5 mg y 15 mg/dla.

[0014] En un aspecto adicional, la descripcion es una composicion farmaceutica. La composition farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina en combination con un farmaco seleccionado del grupo que consiste en un antagonista del receptor alfa-1-adrenergico, un antagonista beta- adrenergico y un anticonvulsivo. Generalmente, la cantidad de ciclobenzaprina en la composicion farmaceutica esta

5 entre 0.1 mg y aproximadamente 50 mg, entre 0.5 y aproximadamente 30 mg, o entre 1 mg y 20 mg. Tambien se contemplan dosis mas altas o mas bajas. En una realization particular, la cantidad de ciclobenzaprina es muy baja para minimizar los efectos secundarios observados con cantidades mayores. Las cantidades muy bajas son de menos de 10 mg o menos de 5 mg o menos de 2,5 mg. Incluso tambien se contemplan cantidades mas bajas. En otra realizacion de la invention, La ciclobenzaprina se combina con un medicamento que puede aliviar aun mas los 10 slntomas del TEPT. Los medicamentos incluyen un antagonista del receptor alfa-1-adrenergico, un antagonista beta- adrenergico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina o un inhibidor de la recaptacion de serotonina-norepinefrina. Anticonvulsivos ejemplares incluyen carbamazepina (400 mg a 1200 mg), gabapentina (900 mg a 1800 mg), lamotrigina (100 mg a 400 mg), oxcarbazepina (1200 mg a 2400 mg), pregabalina (150 mg a 600 mg), tiagabina (32 mg a 56 mg), topiramato (200 mg a 400 mg) y valproato (1200 mg a 1500 mg). Un ejemplo de 15 antagonista del receptor alfa-1-adrenergico incluye, pero no se limita a, prazosin en la cantidad de 0,5 mg a 15 mg. Un ejemplo de inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina es escitalopram (en la cantidad de 10 mg y 20 mg).

[0015] Se puede emplear cualquier via de administration adecuada para proporcionar al paciente una dosis efectiva de ciclobenzaprina. Por ejemplo, se puede emplear la via bucal, oral, rectal, parenteral, transdermica,

20 subcutanea, sublingual, intranasal, intramuscular, intratecal y similares, segun sea apropiado. El termino parenteral como se usa en la presente memoria incluye tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal. Las formas de dosificacion incluyen comprimidos, tales como comprimidos ranurados, comprimidos recubiertos o comprimidos que se disuelven oralmente; pellculas delgadas, capsulas recubiertas, capsulas (por ejemplo, capsulas de gelatina dura), 25 trociscos, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones, parches y similares, que incluyen formulaciones de liberacion sostenida bien conocidas en la tecnica. En una realizacion preferida, la forma de dosificacion es un comprimido de disolucion por via oral o una pellcula delgada.

[0016] Por "vehlculo farmaceuticamente aceptable" se entiende cualquier diluyente o excipiente que sea 30 compatible con los otros ingredientes de la formulation, y que no sea nocivo para el receptor. El vehlculo

farmaceuticamente aceptable se puede seleccionar sobre la base de la via de administracion deseada, de acuerdo con las practicas farmaceuticas convencionales. Las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion parenteral pueden tomar la forma de una solution, dispersion, suspension o emulsion acuosa o no acuosa. En la preparation de composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion parenteral, la 35 ciclobenzaprina se puede mezclar con un vehlculo farmaceuticamente aceptable adecuado tal como agua, aceite (particularmente un aceite vegetal), etanol, soluciones salinas (por ejemplo, solucion salina normal), dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azucar relacionadas, glicerol o glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol. Las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion parenteral preferentemente contienen una sal de ciclobenzaprina soluble en agua. Tambien se pueden anadir agentes estabilizadores, agentes antioxidantes y 40 conservantes a las composiciones farmaceuticas para administracion parenteral. Los agentes antioxidantes adecuados incluyen sulfito, acido ascorbico, acido cltrico y sus sales, y EDTA de sodio. Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno y clorbutanol.

[0017] Al preparar composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion oral, la ciclobenzaprina 45 se puede combinar con uno o mas ingredientes solidos o llquidos inactivos para formar comprimidos, capsulas,

plldoras, polvos, granulos u otras formas de dosificacion oral adecuadas. Por ejemplo, la ciclobenzaprina se puede combinar con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable tal como un disolvente, carga, aglutinante, humectante, agente disgregante, retardante de solucion, acelerante de absorcion, agente humectante, agente absorbente o agente lubricante. En una realizacion, la ciclobenzaprina se combina con carboximetilcelulosa calcica, 50 estearato de magnesio, manitol o almidon, y se forma en comprimidos mediante procedimientos de formation de comprimidos convencionales.

[0018] Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden formularse para proporcionar una absorcion bucal que incluye formulaciones de pellcula delgada y comprimidos que se disuelven oralmente para proporcionar

55 una absorcion mas rapida que la via oral/gastrointestinal y evitar el metabolismo hepatico de primer paso de la ciclobenzaprina por el citocromo P-450 3A4 como sustrato CYP3A. Preferentemente, una composicion farmaceutica de liberation controlada de la invencion es capaz de liberar ciclobenzaprina en un sujeto en un inicio rapido, a fin de mantener una actividad farmacologica sustancialmente constante o deseada durante un perlodo de tiempo determinado, reducir o eliminar el efecto de los alimentos durante absorcion, y para proporcionar la elimination del

farmaco y los metabolitos del cuerpo con una fase de eliminacion terminal reducida.

[0019] Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien pueden formularse para proporcionar una liberacion controlada de ciclobenzaprina tras la administracion de la composicion a un sujeto. Preferentemente, una

5 composicion farmaceutica de liberacion controlada de la invencion es capaz de liberar ciclobenzaprina en un sujeto a una velocidad deseada, a fin de mantener una actividad farmacologica sustancialmente constante o deseada durante un perlodo de tiempo dado. Como se usa en el presente documento, un "componente de liberacion controlada" es un compuesto tal como un llpido o mezcla de llpidos, liposomas y/o microesferas que induce la liberacion controlada de ciclobenzaprina en el sujeto tras la exposicion a un determinado compuesto o condicion

10 fisiologica. Por ejemplo, el componente de liberacion controlada puede ser biodegradable, activado por exposicion a un determinado pH o temperatura, por exposicion a un ambiente acuoso, o por exposicion a enzimas.

[0020] La formulacion de composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de la invencion esta dentro de las capacidades en la tecnica. Las formulaciones de liberacion controlada adecuadas para su uso en la presente

15 invencion se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 5.674.533 (formas de dosificacion llquidas), la patente de Estados Unidos n.° 5.591.767 (parche transdermico de deposito de llquido), la patente de Estados Unidos No.5.120.548 (dispositivo que comprende pollmeros hinchables), la patente de Estados Unidos n.° 5.073.543 (vehlculo de gangliosido-liposoma), la patente de Estados Unidos n.° 5.639.476 (formulacion solida estable recubierta con un pollmero acrllico hidrofobo). Las micropartlculas biodegradables tambien se pueden usar

20 para formular composiciones farmaceuticas de liberacion controlada adecuadas para su uso en la presente invencion, por ejemplo, como se describe en las patentes de Estados Unidos n.° 5.354.566 y 5.733.566. En una realizacion, las composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de la invencion comprenden ciclobenzaprina y un componente de liberacion controlada. Como se usa en el presente documento, un "componente de liberacion controlada" es un compuesto tal como un pollmero, matriz polimerica, gel, membrana permeable, liposoma y/o

25 microesfera que induce la liberacion controlada de ciclobenzaprina en el sujeto tras la exposicion a un compuesto o condicion fisiologica determinados. Por ejemplo, el componente de liberacion controlada puede ser biodegradable, activado por exposicion a un determinado pH o temperatura, por exposicion a un ambiente acuoso o por exposicion a enzimas. Un ejemplo de un componente de liberacion controlada que se activa por exposicion a una determinada temperatura es un sol-gel. En esta realization, la ciclobenzaprina se incorpora en una matriz de sol-gel que es solida

30 a temperatura ambiente.

[0021] En una realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden comprender ciclobenzaprina y componentes que forman micelas. Las micelas que contienen ciclobenzaprina en el estomago y el intestino delgado proximal facilitan la absorcion. Un ejemplo de un componente micelar que se activa por exposicion

35 a una temperatura determinada se encuentra en las Patentes de Estados Unidos n.° 6.761.903; 6.720.001; 6.383.471; 6.309.663; 6.267.985; y 6.248.363. En esta realizacion, se incorpora ciclobenzaprina en una capsula de gel blando. Dichos componentes pueden imitar el aumento de la absorcion denominado "efecto de los alimentos", y dichas formulaciones pueden proporcionar una absorcion mas predecible al eliminar el "efecto de los alimentos" de las fuentes dieteticas.

40

[0022] La composicion de esta invencion se puede administrar mediante aerosol nasal o inhalation. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la tecnica de formulacion farmaceutica y se pueden preparar como soluciones en solution salina, empleando alcohol bencllico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o

45 dispersantes conocidos en la materia.

[0023] La magnitud de una dosis profilactica o terapeutica del principio activo (es decir, ciclobenzaprina o un metabolito de la misma) en la prevention o el tratamiento de un ser humano variara con el tipo de afliccion, la gravedad de la afliccion del paciente y la via de administracion. La dosis y la frecuencia de la dosis tambien variaran

50 segun la edad, el peso y la respuesta del paciente individual. Sin embargo, la dosificacion no sera igual o superior a 5 mg por dla. En una realizacion preferida, se administra una dosis a la hora de acostarse o hasta varias horas antes de acostarse para facilitar el logro de un sueno profundo y refrescante. La hora de dormir puede ser cualquier hora del dla en que una persona se involucre en el perlodo de sueno mas extenso.

55 [0024] Cualquiera de las composiciones para su uso descritas anteriormente puede combinarse con una

intervention psicoterapeutica para mejorar el resultado del tratamiento. De particular interes es la intervention psicoterapeutica dirigida a modificar recuerdos traumaticos reduciendo respuestas emocionales a recuerdos traumaticos, y que incluyen: intervencion psicologica, terapia de comportamiento cognitivo y desensibilizacion y reprocesamiento de movimientos oculares, desensibilizacion sistematica, entrenamiento de relajacion,

biorretroalimentacion, terapia de procesamiento cognitivo, entrenamiento de inoculacion de estres, entrenamiento de asertividad, terapia de exposicion, entrenamiento combinado de inoculacion de estres y terapia de exposicion, terapia de exposicion combinada y entrenamiento de relajacion y terapia cognitiva. En cada caso, el objetivo de la intervencion consiste en modificar los recuerdos traumaticos o reducir las respuestas emocionales a los recuerdos 5 traumaticos.

[0025] Se puede usar una prueba farmacogenomica para medir el citocromo CYP3A4, CYP1A2, CYP3A y

CYP2G6 para predecir el metabolismo de la ciclobenzaprina por parte de ciertos pacientes en la medicina personalizada. Por lo tanto, la invencion es un procedimiento para seleccionar una dosis efectiva de ciclobenzaprina 10 para administrar a un ser humano que necesita dicho tratamiento para corregir las variaciones en el metabolismo de la ciclobenzaprina. El procedimiento comprende obtener una muestra genetica de dicho ser humano e identificar el genotipo CYP1A2, CYP3A4, CYP3A o CYP2G6 de dicho ser humano, por ejemplo, usando un chip genico o una tecnica de PCR, para identificar los alelos de uno o mas de los genes. Diferentes alelos metabolizan la ciclobenzaprina a diferentes velocidades. Para individuos que tienen un alelo de citocromo identificado que 15 metaboliza la ciclobenzaprina rapidamente, se administra una dosis mas alta de ciclobenzaprina. Para individuos que tienen un alelo identificado que metaboliza la ciclobenzaprina lentamente, se administra una dosis mas baja de ciclobenzaprina. La prueba genetica se puede vender como un kit con el producto a los medicos/servicios de pruebas de laboratorio.

20 [0026] Para que esta invencion se comprenda mas completamente, se establecen los siguientes ejemplos. La

practica de la invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS

25 Ejemplo 1: Formulacion de comprimido

[0027] Una formulacion oral tlpica para comprimidos recubiertos consiste en lo siguiente:

Cantidad de formula por comprimido (mg) ciclobenzaprina 1,0, lactosa 74,0, almidon de malz 35,0, agua (por cada 30 mil comprimidos) 30,0 ml, estearato de magnesio 1,0, almidon de malz 25,0

[0028] El principio activo (ciclobenzaprina) se mezcla con la lactosa hasta que se forma una mezcla uniforme. La menor cantidad de almidon de malz se mezcla con una cantidad adecuada de agua para formar una pasta de almidon de malz. A continuacion, esto se mezcla con la mezcla uniforme hasta que se forma una masa humeda

35 uniforme. El almidon de malz restante se anade a la masa humeda resultante y se mezcla hasta que se obtienen granulos uniformes. A continuacion, los granulos se tamizan a traves de una maquina de fresado adecuada, utilizando un tamiz de acero inoxidable de 1/4 de pulgada. Los granulos molidos a continuacion se secan en un horno de secado adecuado hasta que se obtiene el contenido de humedad deseado. Los granulos secos a continuacion se muelen a traves de una maquina de fresado adecuada usando un tamiz de acero inoxidable de 40 malla de 1/4. El estearato de magnesio a continuacion se mezcla y la mezcla resultante se comprime en comprimidos de la forma, grosor, dureza y desintegracion deseados.

[0029] Los comprimidos se recubren por tecnicas acuosas o no acuosas convencionales. Por ejemplo, se pueden disolver 2,5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa en 25 mg de agua desionizada. Se agita en esta solucion una

45 suspension acuosa (10 mg) de 1,88 mg de talco, 0,5 mg de dioxido de titanio, 0,1 mg de oxido de hierro amarillo y 0,02 mg de oxido de hierro rojo. La suspension de revestimiento se pulveriza sobre los comprimidos y los comprimidos recubiertos se secan durante la noche a 45°C.

Ejemplo 2: Desarrollo de una formulacion de capsula de gel optimizada de VLD ciclo para el trastorno del sueno por 50 TEPT.

[0030] Estamos desarrollando una novedosa capsula de gel (KRL103) que emplea una mezcla especlfica de llpidos para formar micelas que contienen ciclobenzaprina que se espera acelere la absorcion del GI, aumente la eficiencia de absorcion (en el estomago y en el intestino delgado proximal); disminuya o elimine el efecto de los

55 alimentos (que es del 20 % para la formulacion de Amrix de ciclobenzaprina) y acelere la eliminacion (ya que una menor absorcion GI puede prolongar la fase de eliminacion terminal en las formulaciones existentes). Se espera que la formulacion de capsula de gel de como resultado una mayor precision de la dosificacion; una disminucion del potencial de "resaca" matutina; y una induccion de sueno potencialmente mas rapida.

Ejemplo 3: Estudio de dosis fija controlada con placebo y doble ciego aleatorizado de la formulacion de capsula de gelatina en el trastorno de estres postraumatico

[0031] Evaluaremos los efectos de KRL103 sobre la arquitectura del sueno, medidas subjetivas de la calidad 5 del sueno, pesadillas y slntomas generales del TEPT en pacientes VA con TEPT persistente. Se comparara KRL103

con placebo durante un perlodo de evaluacion de 4 semanas, que incluira tres noches de polisomnografla (PSG) y evaluaciones semanales de las calificaciones administradas por el medico y por el propio paciente. Los sujetos elegibles que cumplan con los criterios del DSM-IV para el TEPT se someteran a una evaluacion inicial al final del lavado de la medicacion. Despues de la seleccion y la evaluacion inicial, los pacientes elegibles seran aleatorizados 10 1:1 para recibir 3,5 mg de KRL103 o de placebo una vez al dla a la hora de acostarse durante 4 semanas. Los slntomas del TEPT relacionados con el sueno se cuantificaran con los Patrones alternados clclicos en sueno (CAPS) "suenos recurrentes angustiantes" y "sueno alterado", una Escala de despertares alterados sin pesadillas, la Escala de calificacion de sueno de TEPT (PDRS), la Lista de verificacion del TEPT civil (PCL-C) y la Impresion cllnica global de mejora (CGI-I). El efecto de KRL103 sobre el sueno se evaluara tanto subjetivamente (CAPS) como 15 objetivamente a traves del uso de PSG durante la noche. El PSG se realizara en la seleccion antes del estudio, al valor basal, y en las semanas 2 y 4 (en el tratamiento). Los registros de sueno se puntuaran en condiciones ciegas en epocas de 30 segundos segun los criterios convencionales de un lector central.

[0032] Estudios adicionales involucraran al personal militar en servicio activo con TEPT en fase de 20 consolidacion y civiles con TEPT por traumatismos asociados con accidentes automovillsticos.

Ejemplo 4. Tratamiento de las alteraciones del sueno y las alteraciones no relacionadas con el sueno durante el inicio del trastorno de estres postraumatico.

25 [0033] Un paciente fue llevado a atencion medica menos de una semana despues de experimentar un evento

significativamente traumatico. El paciente inicia inmediatamente el tratamiento con ciclobenzaprina administrada por via oral a una dosis de 1 a 4 mg administrada a la hora de acostarse sola o en combinacion con sertralina o un alfa- bloqueante como prazosin. Durante los siguientes tres meses, el paciente experimenta pesadillas ocasionales y posiblemente recuerdos retrospectivos a la experiencia traumatica. Sin embargo, estos no estan asociados con el 30 mismo grado de angustia psicologica y activacion fisiologica como en el caso en pacientes no tratados. El sueno puede, hasta cierto punto, verse interrumpido por pesadillas, pero en general el sueno es sustancialmente de mejor calidad de lo que serla el caso en pacientes no tratados. Ademas, la fatiga diurna disminuye en comparacion con los pacientes no tratados. Durante un intervalo de tiempo de tres meses, la frecuencia de las pesadillas o los recuerdos retrospectivos disminuye casi a cero. No se desarrollan conductas de evitacion o slntomas de hiperactividad. El 35 paciente puede funcionar en la llnea basal, o cerca de ella, a lo largo de este proceso. Esto contrasta fuertemente con los pacientes no tratados que generalmente experimentan pesadillas frecuentes y recuerdos retrospectivos que estan asociados con una angustia emocional muy fuerte. A los pocos meses del evento traumatico, se desarrollan patrones de conducta evitativa e hiperactividad/hipervigilancia que contribuyen a un deterioro funcional significativo. El tratamiento con ciclobenzaprina durante la fase de inicio de la enfermedad atenua en gran medida estos slntomas 40 y permite que el paciente regrese a la llnea de base.

Ejemplo 5. Tratamiento de trastornos del sueno y trastornos no relacionados con el sueno durante la consolidacion del TEPT.

45 [0034] Un paciente acude a la atencion medica dentro de uno a tres meses despues de un evento

traumatizante significativo. En este punto, el historial natural habitual de la enfermedad ha progresado hasta el punto en que los pacientes suelen experimentar pesadillas recurrentes asociadas con sus eventos traumaticos. Esto da como resultado un sueno altamente fragmentado, insomnio, despertar temprano por la manana y fatiga diurna y deterioro cognitivo asociados. Ademas, los pacientes en esta etapa de la evolucion de su trastorno tienen una 50 constelacion de slntomas diurnos que consisten en hiperactividad, hipervigilancia, sobresalto exagerado y otros signos de conductas de vigilancia hiperactiva. Ademas, en este punto los pacientes comienzan a participar en conductas de evitacion tales que evitan activamente a las personas y circunstancias que pueden desencadenar recuerdos del evento traumatico. Finalmente, los pacientes comienzan a experimentar la reexperimentacion diurna de sus eventos traumaticos en forma de recuerdos retrospectivos. Los pacientes comenzaron con ciclobenzaprina 55 en dosis de 1 a 4 mg administrados por via oral al acostarse sola, o en combinacion con sertralina o prazosin, experimental mejoras significativas en todos los slntomas asociados con el sueno, incluyendo reduccion de pesadillas, disminucion de la angustia asociada con las pesadillas, menos insomnio y mejoras en la fatiga diurna y la funcion cognitiva. Ademas, los slntomas diurnos no asociados con el sueno se reduciran o eliminaran en gran medida. Estos incluyen hiperexcitacion, hipervigilancia, sobresalto exagerado y comportamiento de evitacion. Los

cambios en cada uno de estos dominios de slntomas produciran mejoras en el funcionamiento social y ocupacional.

Ejemplo 6. Tratamiento de trastornos del sueno y trastornos no relacionados con el sueno durante la perpetuacion del TEPT.

5

[0035] En pacientes con TEPT bien establecido que ha estado presente durante mas de tres meses. En este

punto, la historia natural habitual de la enfermedad ha progresado hasta el punto en que los pacientes normalmente experimentan pesadillas recurrentes y recuerdos retrospectivos durante el dla asociados con recuerdos muy vlvidos del evento traumatico. Esto da como resultado un sueno muy fragmentado, insomnio, despertar temprano por la 10 manana y fatiga diurna y deterioro cognitivo asociados. Ademas, los pacientes en esta etapa de la evolucion de su trastorno tienen una constelacion de slntomas diurnos que consisten en hiperactividad, hipervigilancia, sobresalto exagerado y otros signos de conductas de vigilancia hiperactiva. Ademas, en este punto los pacientes comienzan a involucrarse en conductas de evitacion tales que evitan activamente a personas y circunstancias que pueden desencadenar recuerdos del evento traumatico. Finalmente, los pacientes comienzan a sufrir la reexperimentacion 15 diurna de sus eventos traumaticos en forma de recuerdos retrospectivos. Los pacientes que iniciaron con ciclobenzaprina a dosis de 1 a 4 mg administrados por via oral al acostarse sola, o en combinacion con sertralina o prazosina, experimentaran mejorlas significativas en todos los slntomas asociados con el sueno, incluyendo reduccion de pesadillas, disminucion de la angustia asociada con las pesadillas, menos insomnio y mejoras en la fatiga diurna y en la funcion cognitiva. Ademas, los slntomas diurnos no asociados con el sueno se reduciran o 20 eliminaran en gran medida. Estos incluyen hiperexcitacion, hipervigilancia, sobresalto exagerado y comportamiento de evitacion. Los cambios en cada uno de estos dominios de slntomas produciran mejoras en el funcionamiento social y ocupacional.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica que comprende ciclobenzaprina en una cantidad terapeuticamente eficaz y un vehlculo terapeuticamente eficaz, para su uso en un procedimiento para tratar el desarrollo de un

5 slntoma de trastorno de estres postraumatico (TEPT), o el inicio de un slntoma de TEPT, o la consolidation de un slntoma de TEPT, o la perpetuation de un slntoma de TEPT despues de un evento traumatico que comprende administrar a un ser humano que necesita dicho tratamiento dicha composicion farmaceutica, en el que dicho tratamiento elimina o mejora el slntoma de TEPT, en el que la cantidad terapeuticamente efectiva de ciclobenzaprina administrada se encuentra entre 0,5 mg y 50 mg/dla.

10
2. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la cantidad terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina administrada es inferior a 10 mg/dla.
3. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion 15 farmaceutica se administra como un comprimido que se disuelve oralmente o como una formulation de pellcula

delgada.
4. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que ademas comprende un farmaco seleccionado del grupo que consiste en un antagonista del receptor alfa-1-adrenergico, un antagonista

20 beta-adrenergico, un anticonvulsivo, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina y un inhibidor de la recaptacion de serotonina-norepinefrina.
5. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que la composicion farmaceutica es un comprimido que se disuelve oralmente o una formulacion de pellcula delgada.

25
6. Una composicion farmaceutica que comprende ciclobenzaprina en una cantidad terapeuticamente eficaz y un vehlculo terapeuticamente eficaz para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno del sueno o un trastorno no relacionado con el sueno asociado con trastorno de estres postraumatico (TEPT) que comprende administrar a un ser humano que necesita dicho tratamiento dicha composicion farmaceutica, en el que dicho

30 tratamiento mejora o elimina el trastorno no relacionado con el sueno, en el que la cantidad terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina administrada se encuentra entre 0,5 mg y 50 mg/dla.
7. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que la cantidad terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina administrada es inferior a 10 mg/dla.

35
8. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que la composicion farmaceutica se administra como un comprimido que se disuelve oralmente o como una formulacion de pellcula delgada.