CN113194935A - 治疗急性应激障碍和创伤后应激障碍的方法 - Google Patents

治疗急性应激障碍和创伤后应激障碍的方法 Download PDF

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CN113194935A CN201980062283.3A CN201980062283A CN113194935A CN 113194935 A CN113194935 A CN 113194935A CN 201980062283 A CN201980062283 A CN 201980062283A CN 113194935 A CN113194935 A CN 113194935A
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Abstract

本发明涉及使用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗创伤后应激障碍和急性应激障碍的方法。特别地，本发明涉及在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年的受试者中治疗创伤后应激障碍或其一种或多种症状的方法。本发明还涉及在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约1个月的受试者中治疗急性应激障碍或其一种或多种症状的方法。

Description

治疗急性应激障碍和创伤后应激障碍的方法
技术领域
本申请要求于2018年8月20日提交的美国临时专利申请62/720,063的优先权和权益，其内容和公开通过引用整体并入本文。
本申请涉及用于治疗急性应激障碍，创伤后应激障碍及其相关症状的方法。包括向受试者施用药物组合物的方法是特别令人感兴趣的，所述药物组合物包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐，所述受试者在开始治疗(commencement of treatment)之前已经经历PTSD或ASD引起的创伤事件少于或等于约9年。
背景技术
创伤后应激障碍(PTSD)的发展是通过暴露于创伤事件引起的，并导致包括以下的症状：睡眠困难、梦魇、易激惹(irritability)、集中困难(difficulty concentrating)、过度警觉和持续的夸张惊吓反应(persistent exaggerated startle response)。患有PTSD的人发展进一步精神病学障碍(psychiatric disorder)的风险提高，并且具有较大的自杀行为的风险。
急性应激障碍(ASD)就本身而言是障碍，但它通常是PTSD之前的前驱综合征。
在药物疗法领域，治疗ASD或PTSD已经很难实现。为了寻求药理学治疗，已经进行了评估三环抗抑郁药，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的功效的研究，但是这些药物通常无效。例如，在ASD或非常早期的PTSD中，一项研究SSRI依他普仑(通常用于治疗抑郁)的功效的研究表明，该治疗在预防PTSD的发展中没有比安慰剂表现更好(Shalev等人，2012)。另一项研究评估了SSRI帕罗西汀作为PTSD治疗的功效(Tucker等人，2001)。据报道，帕罗西汀为患者提供长期存在的PTSD缓解(自这些患者创伤以来平均过去15年)。但是，该治疗的功效似乎与自患者经历创伤以来所经过的时间的量有关。具体地，在治疗之前多于5年已经经历创伤的患者比最近经历创伤的患者表现出更大的改进。因此，需要发展可以提供给最近已经经历创伤的患者的有效药理学治疗。
环苯扎林(或3-(5H-二苯并(dibenzola)[a,d]环庚烯-5-亚基(ylidene))-N,N-二甲基-1-丙胺)在1977年首次被美国食品药品监督管理局批准用于治疗局部来源的急性肌肉痉挛(acute muscle spasms of local origin)(Katz和Dube，1988)。随后的研究已经表明，它是有效的5-羟色胺-2A(5-HT2A)和α-肾上腺素能1A(α1A)受体拮抗剂，其通过在睡眠期间拮抗5-HT2A和α1A受体来改进神经精神障碍和纤维肌痛中的恢复性睡眠(restorativesleep)(Moldofsky等人，2011；Moldofsky等人，2015)。低剂量环苯扎林的效用也已被承认用于治疗通过纤维肌痛综合征，长期疲劳(prolonged fatigue)，慢性疲劳，慢性疲劳综合征，睡眠障碍，精神性疼痛障碍，慢性疼痛综合征(II型)，施用药物，自身免疫性疾病，压力或焦虑引起的，加重的或与之相关的睡眠干扰(sleep disturbance)，或用于治疗通过睡眠干扰引起或加重的病，以及此类病和广泛性焦虑障碍的症状。参见美国专利号6,395,788、6,358,944和9,918,948，通过引用将其并入本文。
阿米替林(或3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基-1-丙胺)首先被美国食品药品监督管理局批准用于抑郁的治疗。阿米替林还已经被批准用于预防偏头痛。
发明内容
本公开内容的第一方面涉及用于在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年的受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本公开内容的第二方面涉及用于在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约1个月的受试者中治疗急性应激障碍(ASD)或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本公开内容的另一方面涉及在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD或ASD及相关症状的方法，所述方法包括：
a)每天向所述受试者施用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b)在所述治疗过程中定期评估所述治疗的功效；
c)当所述功效减弱时，暂停所述治疗；
d)在暂停所述治疗后4周恢复所述治疗；
其中可以重复步骤(a)-(d)一次或多次。
本公开内容的另一方面涉及在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD和相关症状的方法，所述方法包括：
a)每天向所述受试者施用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b)约4周后暂停所述治疗；
c)在暂停所述治疗后约4周恢复所述治疗；
其中可以重复步骤(a)-(c)一次或多次。
本公开内容的仍然另一方面是确定用于治疗PTSD或ASD的环苯扎林或其药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：
a)从患有PTSD或ASD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；
b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高环苯扎林代谢型(metabolizer)基因型；
c)评估所述受试者吸烟史或作为CYP1A2，CYP2D6或CYP3A4的诱导剂起作用的药物的使用史的病史(medical history)；
其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量大于约5mg/天；
其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量为约5.6mg/天或更小。
本公开内容的另一方面是确定用于治疗PTSD或ASD的阿米替林或其可药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：
a)从患有PTSD或ASD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；
b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高阿米替林代谢型基因型；
c)评估所述受试者吸烟史或作为CYP1A2，CYP2D6或CYP3A4的诱导剂起作用的药物的使用史的病史；
其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量大于约11mg/天；
其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量为约11.2mg/天或更小。
本公开内容的一些实施方案是：
1.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的药物中的用途，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
2.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗急性应激障碍(ASD)或其一种或多种症状的药物中的用途，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于1个月。
3.实施方案1或2的用途，其中所述创伤事件是标准A创伤事件。
4.实施方案1-3中任一项的用途，其中所述药物的施用是每天一次。
5.实施方案1-4中任一项的用途，其中所述治疗不超过4周。
6.实施方案2或从属于实施方案2的实施方案3-5中任一项的用途，其中ASD的治疗减轻了在受试者中PTSD及其相关症状的发展。
7.实施方案1-6中任一项的用途，其中环苯扎林或阿米替林是游离碱。
8.实施方案1-6中任一项的用途，其中环苯扎林或阿米替林是其药学上可接受的盐。
9.实施方案1-8中任一项的用途，其中所述药物被配制用于舌下，经颊(buccally)，口服，栓剂，静脉内，肌内，皮下，吸入，鼻内，经皮，肠胃外，直肠或阴道施用。
10.实施方案9的用途，其中所述药物被配制用于舌下施用。
11.实施方案1-10中任一项的用途，其中所述药物包含碱化剂。
12.实施方案11的用途，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
13.实施方案1-12中任一项的用途，其中所述治疗的功效随着开始治疗和创伤事件之间的时间减少而增加。
14.实施方案1-13中任一项的用途，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。
15.实施方案14的用途，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。
16.实施方案15的用途，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
17.实施方案1-13中任一项的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。
18.实施方案17的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。
19.实施方案18的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。
20.实施方案1或2的用途，其中所述药物用于与选自以下的化合物连续(sequential)或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
21.实施方案20的用途，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
22.实施方案20的用途，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
23.实施方案1或2的用途，其中所述药物用于在治疗过程中与心理治疗干预(psychotherapeutic intervention)组合施用。
24.实施方案1或从属于实施方案1的实施方案3-5或7-23中任一项的用途，其中所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
25.实施方案24的用途，其中所述PTSD的症状选自：入侵(intrusion)症状、回避症状、认知和情绪症状(cognition and mood symptom)、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
26.实施方案2或从属于实施方案2的实施方案3-23中任一项的用途，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
27.实施方案26的用途，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状(reexperiencingsymptom)、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
28.实施方案1的用途，其中所述药物用于在PTSD的快速恢复阶段、缓解阶段或持续阶段期间施用。
29.包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状的药物中的用途，其中所述治疗包括：
a)每天向所述受试者施用所述药物；
b)在所述治疗过程中定期评估所述治疗的功效；
c)当所述功效减弱时，暂停所述药物的所述施用；
d)在暂停所述治疗后4周恢复所述药物的所述施用；
其中可以重复步骤(a)-(d)一次或多次。
30.包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状的药物中的用途，其中所述治疗包括：
a)每天向所述受试者施用所述药物；
b)约4周后暂停所述施用；
c)在暂停所述施用后约4周恢复所述施用；
其中可以重复步骤(a)-(c)一次或多次。
31.实施方案29或30的用途，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述受试者在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
32.实施方案31的用途，其中在所述治疗开始后至少约每2周测量所述治疗的功效。
33.实施方案32的用途，其中，基于所述受试者的用于DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(Clinician Administered PTSD Scale for DSM-5)(CAPS-5)评分评估所述治疗的功效。
34.实施方案29-33中任一项的用途，其中所述药物组合物中的所述环苯扎林或阿米替林是环苯扎林或阿米替林游离碱。
35.实施方案29-33中任一项的用途，其中所述药物组合物中的所述环苯扎林或阿米替林是药学上可接受的环苯扎林或阿米替林盐。
36.实施方案29-35中任一项的用途，其中所述药物是舌下，经颊，口服，在栓剂中，静脉内，肌内，皮下，吸入，鼻内，在薄膜中，经皮，肠胃外，直肠或阴道施用的。
37.实施方案36的用途，其中所述药物是舌下施用的。
38.实施方案29-37中任一项的用途，其中所述药物组合物包含碱化剂。
39.实施方案38的用途，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
40.实施方案29-39中任一项的用途，其中所述治疗的功效随着开始治疗和所述创伤事件之间的时间减少而增加。
41.实施方案29-40中任一项的用途，其中在所述药物中环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。
42.实施方案41的用途，其中在所述药物中环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。
43.实施方案42的用途，其中在所述药物中环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
44.实施方案29-40的用途，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。
45.实施方案44的用途，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。
46.实施方案45的用途，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。
47.实施方案29或30的用途，其中所述药物用于与选自以下的化合物组合连续或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
48.实施方案47的用途，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
49.实施方案47的用途，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
50.实施方案29或30的用途，其中所述药物在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。
51.实施方案29-50中任一项的用途，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
52.实施方案51的用途，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状(intrusionsysmptom)、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
53.实施方案29或30的用途，其中所述受试者已经经历标准A创伤。
54.实施方案53的用途，其中所述标准A创伤导致ASD或其症状。
55.实施方案54的用途，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
56.实施例55的用途，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
57.用于在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年的受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物。
58.用于在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于1个月的受试者中治疗急性应激障碍(ASD)或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物。
59.实施方案57或58的方法，其中所述创伤事件是标准A创伤事件。
60.实施方案57-59中任一项的方法，其中所述药物组合物每天施用一次。
61.实施方案57-60中任一项的方法，其中所述治疗不超过4周。
62.实施方案58或从属于实施方案58的实施方案59-61中任一项的方法，其中ASD的治疗减轻了在受试者中PTSD及其相关症状的发展。
63.实施方案57-62中任一项的方法，其中环苯扎林或阿米替林作为游离碱施用。
64.实施方案57-62中任一项的方法，其中环苯扎林或阿米替林作为其药学上可接受的盐施用。
65.实施方案57-64中任一项的方法，其中所述药物组合物是舌下、经颊、口服、在栓剂中、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、在薄膜中、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用的。
66.实施方案65的方法，其中所述药物组合物是舌下施用的。
67.实施方案57-66中任一项的方法，其中所述药物组合物包含碱化剂。
68.实施方案67的方法，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
69.实施方案57-68中任一项的方法，其中所述治疗的功效随着开始治疗和所述创伤事件之间的时间减少而增加。
70.实施方案57-69中任一项的方法，其中所施用的环苯扎林或其药物上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。
71.实施方案70的方法，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。
72.实施方案71的方法，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
73.实施方案57-69中任一项的方法，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。
74.实施方案73的方法，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。
75.实施方案74的方法，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。
76.实施方案57或58的方法，其中所述方法进一步包括与环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐连续或同时施用选自以下的化合物：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
77.实施方案76的方法，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
78.实施方案76的方法，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
79.实施方案57或58的方法，所述方法还包括在治疗过程中的心理治疗干预。
80.实施方案57或从属于实施方案57的实施方案59-61或63-79中任一项的方法，其中所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
81.实施方案80的方法，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
82.实施方案58或从属于实施方案58的实施方案59-79中任一项的方法，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
83.实施方案82的方法，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
84.实施方案57的方法，其中在PTSD的快速恢复阶段、缓解阶段或持续阶段期间施用所述治疗。
85.在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状的方法，所述方法包括：
a)每天向所述受试者施用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b)在所述治疗过程中定期评估所述治疗的功效；
c)当所述功效减弱时，暂停所述治疗；
d)在暂停所述治疗后4周恢复所述治疗；
其中可以重复步骤(a)-(d)一次或多次。
86.在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状的方法，所述方法包括：
a)每天向所述受试者施用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b)约4周后暂停所述治疗；
c)在暂停所述治疗后约4周恢复所述治疗；
其中可以重复步骤(a)-(c)一次或多次。
87.实施方案85或86的方法，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述受试者在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
88.实施方案87的方法，其中在所述治疗开始后至少约每2周测量所述治疗的功效。
89.实施方案88的方法，其中，基于所述受试者的用于DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)评分评估所述治疗的功效。
90.实施方案85-89中任一项的方法，其中环苯扎林或阿米替林作为游离碱施用。
91.实施方案85-89中任一项的方法，其中环苯扎林或阿米替林作为其药学上可接受的盐施用。
92.实施方案85-91中任一项的方法，其中所述药物组合物是舌下、经颊、口服、在栓剂中、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、在薄膜中、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用的。
93.实施方案92的方法，其中所述药物组合物是舌下施用的。
94.实施方案85-93中任一项的方法，其中所述药物组合物包含碱化剂。
95.实施方案94的方法，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
96.实施方案85-95中任一项的方法，其中所述治疗的功效随着开始治疗和所述创伤事件之间的时间减少而增加。
97.实施方案85-96中任一项的方法，其中所施用的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。
98.实施方案97的方法，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。
99.实施方案98的方法，其中所施用的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
100.实施方案85-96中任一项的方法，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。
101.实施方案100的方法，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。
102.实施方案101的方法，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。
103.实施方案85-102中任一项的方法，其中所述方法进一步包括与环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐连续或同时施用选自以下的化合物：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
104.实施方案103的方法，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
105.实施方案103的方法，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
106.实施方案85或86的方法，其中所述药物组合物在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。
107.实施方案85-106中任一项的方法，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
108.实施方案107的方法，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
109.实施方案85或86的方法，其中所述受试者已经经历标准A创伤。
110.实施方案109的方法，其中所述标准A创伤导致ASD或其症状。
111.实施方案110的方法，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
112.实施方案111的方法，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
113.确定用于治疗PTSD或ASD的环苯扎林或其药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：
a)从患有PTSD或ASD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；
b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高环苯扎林代谢型基因型；
c)评估所述受试者吸烟史或作为CYP3A4的诱导剂起作用的药物的使用史的病史；
其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量大于约5mg/天；
其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量为约5.6mg/天或更小。
114.确定用于治疗PTSD或ASD的阿米替林或其药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：
a)从患有PTSD或ASD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；
b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高阿米替林代谢型基因型；
c)评估所述受试者吸烟史或作为CYP3A4的诱导剂起作用的药物的使用史的病史；
其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量大于约11mg/天；
其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量为约11.2mg/天或更小。
115.实施方案113或114的方法，其中，所述作为CYP3A4的诱导剂起作用的药物选自卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和奈韦拉平。
116.实施方案113或114的方法，其中所述治疗是PTSD的治疗，并且所述受试者在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
117.实施方案113或114的方法，其中所述环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用。
118.实施方案117的方法，其中所述药物组合物包含环苯扎林或阿米替林游离碱。
119.实施方案117的方法，其中所述药物组合物包含环苯扎林或阿米替林的药学上可接受的盐。
120.实施方案117-119中任一项的方法，其中所述药物组合物是舌下、经颊、口服、在栓剂中、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、在薄膜中、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用的。
121.实施方案120的方法，其中所述药物组合物是舌下施用的。
122.实施方案117-121中任一项的方法，其中所述药物组合物包含碱化剂。
123.实施方案122的方法，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
124.实施方案113-123中任一项的方法，其中所述环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐与选自以下的化合物连续或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
125.实施方案124的方法，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
126.实施方案124的方法，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
127.实施方案117-126中任一项的方法，其中所述药物组合物在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。
128.实施方案113-127中任一项的方法，其中所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
129.实施方案128的方法，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
130.实施方案113-127中任一项的方法，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
131.实施方案130的方法，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
132.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
133.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在受试者中治疗急性应激障碍(ASD)或其一种或多种症状，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于1个月。
134.实施方案132或133的药物组合物，其中所述创伤事件是标准A创伤事件。
135.实施方案132-134中任一项的药物组合物，其中所述药物的施用是每天一次。
136.实施方案132-135中任一项的药物组合物，其中所述治疗不超过4周。
137.实施方案133或从属于实施方案133的实施方案134-136中任一项的药物组合物，其中ASD的治疗减轻了在受试者中PTSD及其相关症状的发展。
138.实施方案132-137中任一项的药物组合物，其中环苯扎林或阿米替林是游离碱。
139.实施方案132-137中任一项的药物组合物，其中环苯扎林或阿米替林是其药学上可接受的盐。
140.实施方案132-139中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于舌下、经颊、口服、栓剂、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用。
141.实施方案140的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于舌下施用。
142.实施方案132-141中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含碱化剂。
143.实施方案142的药物组合物，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
144.实施方案132-143中任一项的药物组合物，其中所述治疗的功效随着开始治疗和所述创伤事件之间的时间减少而增加。
145.实施方案132-144中任一项的药物组合物，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。
146.实施方案145的药物组合物，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。
147.实施方式146的药物组合物，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
148.实施方案132-144中任一项的药物组合物，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。
149.实施方案148的药物组合物，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。
150.实施方案149的药物组合物，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。
151.实施方案132或133的药物组合物，其中选自以下的化合物与所述药物组合物连续或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
152.实施方案151的药物组合物，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
153.实施方案151的药物组合物，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
154.实施方案132或133的药物组合物，其中所述药物组合物在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。
155.实施方案132或从属于实施方案132的实施方案134-136或138-154中任一项的药物组合物，其中所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
156.实施方案155的用途，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
157.实施方案133或从属于实施方案134的实施方案134-154中任一项的用途，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
158.实施方案157的用途，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
159.实施方案132的用途，其中所述药物用于在PTSD的快速恢复阶段、缓解阶段或持续阶段期间施用。
160.包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状，其中所述治疗包括：
a)每天向所述受试者施用所述药物；
b)在所述治疗过程中定期评估所述治疗的功效；
c)当所述功效减弱时，暂停所述药物的所述施用；
d)在暂停所述治疗后4周恢复所述药物的所述施用；
其中可以重复步骤(a)-(d)一次或多次。
161.包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状，其中所述治疗包括：
a)每天向所述受试者施用所述药物；
b)约4周后暂停所述施用；
c)在暂停所述施用后约4周恢复所述施用；
其中可以重复步骤(a)-(c)一次或多次。
162.实施方案160或161的药物组合物，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述受试者在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
163.实施方案162的药物组合物，其中在所述治疗开始后至少约每2周测量所述治疗的功效。
164.实施方案163的药物组合物，其中，基于所述受试者的用于DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)评分评估所述治疗的功效。
165.实施方案160-164中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述环苯扎林或阿米替林是环苯扎林或阿米替林游离碱。
166.实施方案160-164中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述环苯扎林或阿米替林是药学上可接受的环苯扎林或阿米替林盐。
167.实施方案160-166中任一项的药物组合物，其中所述药物是舌下、经颊、口服、在栓剂中、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、在薄膜中、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用的。
168.实施方案167的药物组合物，其中所述药物是舌下施用的。
169.实施方案160-168中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物包含碱化剂。
170.实施方案169的药物组合物，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
171.实施方案160-170中任一项的药物组合物，其中所述治疗的功效随着开始治疗和所述创伤事件之间的时间减少而增加。
172.实施方案160-171中任一项的药物组合物，其中在所述药物中环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。
173.实施方案172的药物组合物，其中在所述药物中环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。
174.实施方案173的药物组合物，其中在所述药物中环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
175.实施方案160-171的药物组合物，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。
176.实施方案175的药物组合物，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。
177.实施方案176的药物组合物，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。
178.实施方案160或161的药物组合物，其中所述药物组合物用于与选自以下的化合物组合连续或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
179.实施方案178的药物组合物，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
180.实施方案178的药物组合物，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
181.实施方案160或161的药物组合物，其中所述药物组合物在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。
182.实施方案160-181中任一项的药物组合物，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
183.实施方案182的药物组合物，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
184.实施方案160或161的药物组合物，其中所述受试者已经经历标准A创伤。
185.实施方案184的药物组合物，其中所述标准A创伤导致ASD或其症状。
186.实施方案185的药物组合物，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
187.实施方案186的药物组合物，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
附图说明
图1描绘了在用5.6mg舌下环苯扎林(TNX-102SL)治疗4周后和治疗12周后，CAPS-5评分的最小二乘平均值变化(least squares mean change)相对于自创伤以来的年数。
图2描绘了在用安慰剂(PBO)或5.6mg舌下环苯扎林(TNX)治疗4周后，从基线的CAPS-5评分的最小二乘平均值变化相对于自创伤以来的年数。
图3描绘了在用安慰剂(PBO)或5.6mg舌下环苯扎林(TNX)治疗12周后，从基线的CAPS-5评分的最小二乘平均值变化相对于自创伤以来的年数。
图4是散点图，其描绘了在用安慰剂或5.6mg舌下环苯扎林(TNX-102SL)治疗4周后，从基线的CAPS-5评分的变化相对于自创伤以来的时间(按月计)。
图5描绘了六个箱形图，其显示了相对于安慰剂，治疗4、8或12周后，从基线的CAPS-5评分的变化相对于自创伤以来的时间，其中在有吸烟史的受试者(Y，底部)中比在没有吸烟史的受试者(N，顶部)中看到减弱的对用环苯扎林(TNX-102SL)治疗的反应。
图6是图表，其描绘了受试者的平均CAPS-5基线评分和CAPS-5评分，所述受试者已经接受用环苯扎林(TNX-102SL)治疗4周并且在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于109个月(～9年)。
图7是图表，其描绘了受试者的CAPS-5评分，所述受试者已经接受用5.6mg舌下环苯扎林(TNX-102SL)治疗8周并且在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于109个月(～9年)。
图8是图表，其描绘了受试者的CAPS-5评分，所述受试者已经接受用5.6mg舌下环苯扎林(TNX-102SL)治疗12周并且在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于109个月(～9年)。
图9是图表，其描绘了受试者的平均CAPS-5基线评分和CAPS-5评分，所述受试者已经接受用5.6mg舌下环苯扎林(TNX-102SL)治疗4周并且在开始治疗之前已经经历创伤事件多于109个月(～9年)。
图10是图表，其描绘了受试者的CAPS-5评分，所述受试者已经接受用5.6mg舌下环苯扎林(TNX-102SL)治疗8周并且在开始治疗之前已经经历创伤事件多于109个月(～9年)。
图11是图表，其描绘了受试者的CAPS-5评分，所述受试者已经接受用环苯扎林(TNX-102SL)治疗12周并且在开始治疗之前已经经历创伤事件多于109个月(～9年)。
图12是图表，其描绘了从5.6mg舌下环苯扎林(TNX 5.6mg)施用中经历不良事件(ON/OT/NT+)的受试者和从5.6mg舌下环苯扎林施用中未经历不良事件(ON/OT/NT-)的受试者之间的缓解率。两组之间的缓解率相似，这表明不良事件的发生并没有使本研究揭盲(unblind)。
图13是图表，其描绘了在受试者的CAPS-5现实解体评分中的从基线的最小二乘平均值变化，所述受试者在12周的治疗过程中接受安慰剂或舌下环苯扎林(TNX-102SL 5.6mg和TNX-102SL 2.8mg)。
图14描绘了在PTSD过程中的治疗反应性(responsiveness)。面板(panel)a描绘了进行用舌下环苯扎林进行临床试验(P201 AtEase试验和P301 HONOR试验)的时间框架(frame)。面板b描绘了从创伤开始(时间0)开始的疾病过程中，在患有PTSD的平民vs军人(military)受试者中进行用各种药物的选择临床试验的时间框架。面板c描绘了生存曲线，其显示了未恢复的生存比例相对于自创伤以来的时间。面板d描绘了疾病从快速恢复阶段(ASD)到缓解阶段，最后是持续阶段的进展。
图15描绘了在P301试验中在接受用TNX 5.6mg治疗之前经历创伤事件少于或等于9年的受试者的缓解率(右)，以及在P201试验中具有大于或等于33的CAPS-5的受试者的缓解率(左)。在两项试验中均观察到相似的缓解率。
发明详述
定义和通用技术
除非本文另外定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。在有冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。
在整个说明书和实施方案中，单词“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的变体将被理解为暗示包括所述的整体或整体的组，但不排除任何其他的整体或整体的组。
术语“包含(including)”或“包含(includes)”用于意指“包含但不限于”。“包含”和“包含但不限于”可互换使用。
术语“例如(e.g.)”或“例如(for example)”之后的任何例子并不意指穷举或限制。
除非上下文另外要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。
冠词“一个(a)”，“一个(an)”和“所述(the)”在本文中用于是指所述冠词的语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)。
尽管所公开的数值范围和参数是近似值，但是在具体实施例中阐述的数值被尽可能精确地报告。但是，任何数值都固有地包含某些误差，这些误差必然是由它们各自的测试测量中发现的标准偏差引起的。此外，本文公开的所有范围应被理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。例如，所述的范围“1到10”应被视为包括最小值1和最大值10之间(包括端点)的任何和所有子范围；也就是说，所有子范围均以最小值1或更大(例如1到6.1)开始，并以最大值10或更小(例如5.5到10)结束。
在根据马库什组或其他替代方案的组来描述方面或实施方案的情况下，本申请不仅涵盖作为整体列出的整个组，而且还涵盖所述组的每个成员个体以及主组的所有可能的亚组，并且还涵盖缺乏一个或多个组成员的主组。本申请还设想了在实施方案的公开内容中明确排除组成员的任何中的一个或多个。
尽管与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料也可以被用于所述各种方面和实施方案的实践或测试中，但本文描述了示例性的方法和材料。所述材料、方法和实施例仅是说明性的，而无意于限制。
为了使本公开内容更容易理解，首先定义某些术语。如本领域普通技术人员所理解的，应根据本公开内容的其余部分来解读这些定义。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在整个详细说明中阐述了附加定义。
如本文所用，术语“约”是指包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案的值或参数。例如，提及“约X”的描述包含“X”的描述。数字范围包括定义范围的数字。除非另有说明，否则当在要向患者施用的化合物剂量的上下文中使用时，术语“约”允许给定值或范围的±10％变化。如本文所用，当在自患有PTSD的受试者已经经历创伤事件以来的年数的上下文中使用时，术语“约”允许±6个月的变化。如本文所用，当在自患有ASD的受试者已经经历创伤事件以来的月数的上下文中使用时，术语“约”允许±1周的变化。如本文所用，当在治疗的施用期和暂停期的上下文中使用时，术语“约”允许±5天的变化。
如本文所用，术语“治疗”及其同源词是指采取步骤以获得有益或期望的结果，即获得PTSD或ASD相关的症状中的至少一种的完全或部分改善，优选PTSD或ASD的缓解。测量PTSD或ASD症状的全部或部分改进或改善的方法是本领域技术人员已知的，并且所述方法包括：用于DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)，临床医师对总体印象的改进(Clinician Global Impression-Improvement)(CGI-I)量表，希恩残疾量表(SheehanDisability Scale)(SDS)，患者总体印象变化量表(Patient Global Impression ofChange scale)(PGIC)，贝克忧郁存量-II量表(Beck Depression Inventory-II scale)，戴维森创伤量表(Davidson Trauma Scale)，分离性体验量表(Dissociative ExperiencesScale)和PTSD检查表(PTSD Check List)(PCL)。使用这些方法获得的改进的评分表示成功的“治疗”。如在本公开内容中所使用的，CAPS-5方法是一种30项结构化访谈，用于评估PTSD或ASD症状。前20个问题以DSM-5中定义的PTSD症状为目标，并且一些其余的项以症状的发作、持续时间和对受试者的社会和职业功能的影响为目标。最后两项(29和30项)聚焦于现实解体症状和人格解体症状，以允许PTSD的亚型化，如果存在临床上显著水平的一种或两种，则为“分离性”亚型。这两种症状也是用于诊断ASD所需的9种或更多种症状之一。受试者的CAPS-5评分降低约5±3分，表示成功的“治疗”。
“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，并且优选是指人。
可以使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种，向受试者进行“施用(administering)”或“施用(administering of)”物质、化合物或药剂。例如，化合物或药剂可以是舌下、经颊、口服、在栓剂中、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、在薄膜中、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用的。也可以例如每天一次或多次，和/或在一个或多个更长的期间执行所述施用。在某些方面，所述施用既包括直接施用，包括自我施用，也包括间接施用，包括开处方药物的行为。例如，如本文中所使用的，指示患者自我施用药物或由另一人施用药物和/或向患者提供药物处方的医师正在向患者施用药物。
如本文所用，“每天施用”是指根据上述施用方法中的任一种每天施用一次或多次药物组合物。例如，5mg/天可以是以总计5mg的一个剂量或几个剂量施用。一个剂量是优选的。
如本文所用，术语“预防(prevent)”，“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指由于施用疗法(例如，治疗剂)消除受试者中障碍的复发或发作或减少其一种或多种症状。
如本文所用，术语“创伤后应激障碍”或PTSD是指在暴露于创伤事件(包含标准A创伤事件)后发展并以包含但不限于以下症状为特征的障碍：睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。患有PTSD的人还具有至少一种侵入症状、至少一种回避症状、至少两种认知和情绪症状以及至少两种唤醒和反应性症状。侵入症状包括闪回现象、噩梦和令人惊恐的想法。回避症状包括远离提醒所述经历的地方、事件或物体，并回避与创伤事件相关的想法或感觉。唤醒和反应性症状包括夸张惊吓反应、紧张感、睡眠困难和易激惹。认知和情绪症状包括难以记住创伤事件的主要特征、对自己或世界的消极想法、扭曲的感觉如内疚或责备以及对娱乐活动的兴趣丧失。PTSD可以被进一步亚型化为分离性PTSD(dissociative PTSD)。此亚型的特征在于诸如人格解体和现实解体的症状。人格解体症状由仿佛自己不真实的感觉组成，而现实解体症状由仿佛世界不真实的感觉组成。
如本文所用，术语“急性应激障碍”或ASD是指在暴露于创伤事件(包含标准A创伤事件)后发展并以以下为特征的障碍：严重的焦虑、分离、再次经历创伤事件、回避和苦恼。ASD与PTSD有许多相同的症状，但是ASD持续约2天至约1个月，并通常发生在创伤事件的约1个月内。该受试者还必须具有至少一种再次经历症状、至少一种回避症状以及至少一种唤醒症状，以被诊断患有ASD。如果症状持续长于约一个月，则所述症状已演变为PTSD。此外，进一步的现实解体和人格解体症状(例如诸如不知道自己在哪里的感觉或好像自己在自己身体的外面的感觉)相比较于PTSD，更可能与ASD有关。虽然ASD不一定是PTSD发展的预测因素，但那些被诊断患有ASD的人经常发展PTSD。
如本文所用，术语“环苯扎林”包括氘代的环苯扎林及其任何药学上可接受的盐，其中氨基甲基基团中的一个或两个被部分或完全氘代(例如，3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二(甲基-d3)-1-丙胺或3-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基-N-(甲基-d3)-1-丙胺，及其药学上可接受的盐)。术语“环苯扎林”还包括环苯扎林HCl和甘露醇的低共熔物(eutectics)，其中低共熔比为按重量计75％±2％的环苯扎林HCl和按重量计25％±2％的β-甘露醇，或按重量计65％±2％的环苯扎林HCl和按重量计35％±2％的δ-甘露醇。示例性的低共熔组合物可以在美国专利号9,636,408，美国专利号9,956,188，和美国专利申请号15/941,484和14/776,624和15/511,287中找到，其通过引用以其整体并入本文。
如本文所用，术语“阿米替林”包括氘代阿米替林及其任何药学上可接受的盐，其中氨基甲基基团中的一个或两个被部分或全部氘代(例如，3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N,N-二(甲基-d3)-1-丙胺，或3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基-N-(甲基-d3)-1-丙胺，及其药学上可接受的盐)。术语“阿米替林”还包括阿米替林HCl和甘露醇的低共熔物，其中低共熔比为按重量计75％±2％的阿米替林HCl和按重量计25％±2％的β-甘露醇。示例性的低共熔组合物可以在美国专利申请15/941,484和14/776,624中找到，其通过引用以其整体并入本文。
如本文所用，环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的术语“治疗有效量”是指治疗或预防或消除或减轻与PTSD或ASD有关的症状中的至少一种的化合物的量。医师在治疗过程中可以容易地确定症状何时被预防或减轻或消除，例如通过对受试者的临床观察，或者通过受试者或其护理者报告的症状。本领域技术人员可以通过考虑诸如以下因素来容易地确定要施用的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量：受试者的大小、体重、年龄和性别，疾病渗透的程度或症状的持续性和严重程度以及施用途径。
如本文所用，术语“创伤事件”作为PTSD或ASD的引起因素，是指引起身体、情感、精神或心理伤害的直接或间接个人经历。创伤事件可能优先包含标准A创伤事件，其涉及对受试者身体完整性的实际或受到威胁的死亡或严重损伤，或其他威胁；或目睹涉及对他人身体完整性的死亡，损伤或威胁事件；或了解家庭成员或其他亲密伙伴经历的意外或暴力死亡，严重伤害，或死亡或损伤的威胁。直接经历的创伤事件的例子包含但不限于军事战斗，暴力人身攻击，被绑架，被扣为人质，恐怖袭击，酷刑，被囚禁为战俘或在集中营中，自然或人为灾难，严重的车祸或被诊断患有威胁生命的病。对于儿童而言，性创伤事件可能包含发育上不适当的性经历，而没有受到威胁的或实际的暴力或损伤。目击或间接事件包含但不限于观察由于暴力攻击、事故、战争或灾难而造成的其他人的严重损伤或非自然死亡，或意外目睹尸体或身体的部分。所了解的其他人经历的事件包含但不限于家庭成员或密友经历的暴力人身攻击，严重事故或严重损伤；了解家庭成员或密友的突然，意外死亡；或得知自己的孩子患有威胁生命的疾病，或通过通常在职业责任(例如第一急救者或医学工作者)的过程中接触到令人反感的创伤细节。当应激源是人为设计的(例如酷刑，强奸)时，所述障碍可能特别严重或持久。创伤发生后不久，人们可能发展诸如以下的症状：梦魇、入侵记忆、夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉或者好像自己在自己身体的外面的感觉。如果这些症状具有足够的严重性，则称该综合征为急性应激障碍(ASD)。如果所述症状持续约4周，则所述障碍可能演变为PTSD。创伤事件还可能包括暴露于离婚、遗弃和监禁。
用于治疗或预防PTSD及相关症状的方法以及用于治疗ASD及相关症状的方法
在一个方面，本公开内容涉及用于在受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的方法，所述受试者在开始治疗之前已经经历引起PTSD的创伤事件少于或等于约9年，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物。
PTSD与三个单独的阶段相关；快速恢复阶段、缓解阶段和持续阶段(图14)。不希望受到理论的束缚，受试者对PTSD治疗的反应程度可能取决于受试者所处的PTSD阶段。快速恢复阶段对应于引起PTSD的创伤事件后症状发作后的第一年，并且代表治疗可能最有效的时间段。生存曲线绘制了未恢复的生存受试者的比例相对自创伤以来的时间，其表明达到PTSD的缓解的受试者的最大的百分比是在第一年内实现的(Kessler，1995)。在快速恢复阶段之后，在症状发作后约5年至约9年，生存曲线以更逐渐的速率降低。该期间被确定为缓解阶段。约9年后，生存曲线趋于平稳，且代表了最难达到PTSD的缓解的阶段。在一些实施方案中，在PTSD的快速恢复阶段内施用本公开内容的药物组合物比在缓解阶段内施用治疗更有效。在其他实施方案中，在PTSD的缓解阶段内施用本公开内容的药物组合物比在持续阶段内施用更有效。在一些实施方案中，根据本公开内容的PTSD的治疗在处于PTSD的快速恢复阶段的受试者中执行。在其他实施方案中，根据本公开内容的PTSD的治疗在处于PTSD的缓解阶段的受试者中执行。任选地，根据本公开内容的PTSD的治疗在处于PTSD的持续阶段的受试者中执行。在某些实施方案中，用于治疗PTSD的方法包括向受试者施用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述受试者在开始治疗之前9年或少于9年内已经经历引起PTSD的创伤事件。随着所述创伤事件和开始治疗之间的时间减少，所述治疗的功效将增加。在本公开内容的一些方面，在从所述创伤事件起1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年或9.5年内向患者施用所述治疗。
在本公开内容的一些方面，通过治疗ASD来预防PTSD的发展。ASD症状的起始通常在引起ASD的创伤事件后立即(例如，在30分钟内或长达几天或几周之内)发生。然后症状通常变得越来越严重。如果所述症状的严重性持续多于约4周，则所述受试者可能被诊断患有PTSD。ASD与PTSD有许多相同的症状，包括情绪麻木、不安、焦虑、易激惹、集中的问题(issueconcentrating)、闪回现象和睡眠干扰。但是，ASD通常与分离性症状更相关，诸如情绪断开(emotional disconnection)、经历愉悦感困难(difficulty experiencing pleasure)、暂时性遗忘、人格解体和现实解体。据认为这些分离性症状在预防受试者充分处理创伤事件中起作用，并且可能阻碍受试者的恢复过程。不希望受到理论的束缚，尽可能早的干预引起ASD的创伤事件可能预防一些患有ASD的患者发展为完全成熟的PTSD。
在本公开内容的某些方面，提供了预防在患有ASD的患者中PTSD发展的方法。可以通过在有此需要的受试者已经经历引起PTSD或引起ASD的创伤事件后立即对他们进行治疗来预防PTSD的发展。通过减少所述创伤事件和开始治疗之间的时间的量，可以提高所述治疗的功效。在本公开内容的一些方面，所述治疗在创伤事件的4周内开始，优选在创伤事件的同一天内，创伤事件的1天、1周、2周、3周或4周内开始。在某些方面，这种“立即”治疗预防了那些已经经历引起PTSD或引起ASD的创伤事件的人的PTSD或ASD的发展。在本公开内容的一些方面，所述创伤事件可以被分类为标准A创伤事件。
在另一方面，本公开内容涉及用于在受试者中治疗急性应激障碍(ASD)或其一种或多种症状的方法，所述受试者已经经历引起ASD的创伤事件(包含标准A创伤事件)，所述方法包括向受试者施用包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述受试者在开始治疗前经历创伤事件少于或等于1个月±5天。
在一些方面，本公开内容的药物组合物被配制用于舌下、经颊、口服、栓剂、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、薄膜、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用。在一些方面、所述药物组合物与心理治疗疗法或环境干预组合(连续或同时)施用。心理治疗疗法包含但不限于暴露疗法、眼动脱敏和再处理(reprocessing)疗法、躯体(somatic)疗法、认知行为疗法和生态疗法(ecotherapy)。
在一些实施方案中，包含环苯扎林或阿米替林的药学上可接受的盐的药物组合物进一步包含碱化剂。如本文所用，“碱化剂”是指增加在粘膜表面附近的液体的局部pH的药剂或物质。可以在本公开内容中使用的碱化剂的例子包含但不限于磷酸二氢钾(一磷酸盐，一碱价磷酸钾，KH2PO4)，磷酸氢二钾(磷酸二钾，二碱价磷酸钾，K2HPO4)，磷酸三钾(K3PO4)，磷酸二氢钠(磷酸一钠，一碱价磷酸钠，NaH2PO4)，磷酸氢二钠(磷酸二钠，二碱价磷酸钠，Na2HPO4)，磷酸三钠(Na3PO4)，碳酸氢盐或碳酸盐，柠檬酸二钾，柠檬酸三钾，TRIS缓冲液，乙酸钾，乙酸钠，柠檬酸二钠，柠檬酸三钠，硼酸盐，氢氧化物，硅酸盐，硝酸盐，溶解的氨，一些有机酸的共轭碱(包含碳酸氢盐和硫化物(sulfide))，其可提高含有用于本发明的组合物和方法的化合物(例如，环苯扎林或其药学上可接受的盐)的溶液的pH。
在本公开内容的一些方面，所述药物组合物包含低共熔物，其包含环苯扎林或阿米替林的药学上可接受的盐和甘露醇。低共熔物是具有单一化学组合物的化学化合物或元素的混合物，其相对于由相同成分组成的任何其他组合物在更低的温度熔化。包含低共熔物的组合物被称为低共熔物组合物，并且其熔化温度被称为低共熔物温度。
在一些实施方案中，本公开内容的方法涉及向需要的受试者施用包含环苯扎林或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，向受试者施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约0.1mg至约30mg/天，约1至约20mg/天，少于约10mg/天，少于约5mg/天，约5.6mg/天或约2.8mg/天。也可以考虑更高或更低的剂量。在某些实施方案中，向受试者施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。在一些实施方案中，向受试者施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5至约30mg/天。在一些实施方案中，向受试者施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
在一些方面，本公开内容内容的方法涉及向需要的受试者施用包含阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，向受试者施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约0.1mg至约90mg/天，约1至约60mg/天，少于约30mg/天，或少于约15mg/天。也可以考虑更高或更低的剂量。在某些实施方案中，向受试者施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。在一些实施方案中，向受试者施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.5至约30mg/天。在一些实施方案中，向受试者施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约60mg/天。
在本公开内容的一些方面，将所述环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐与可以进一步减轻PTSD或ASD的症状的一种或多种药剂组合施用。这些药剂可以与环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐连续或同时施用。可以与环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐一起施用的药剂的例子包含但不限于α-1-肾上腺素能受体激动剂(agonist)、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。示例性的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂包含但不限于安非他酮、西酞普兰、去甲文拉法辛、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛。示例性的抗惊厥药包含但不限于卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、普瑞巴林、噻加宾、托吡酯和丙戊酸盐。示例性的α-1-肾上腺素能受体拮抗剂包含但不限于哌唑嗪。
在一些实施方案中，在制备用于舌下施用的本公开内容的药物组合物时，可以将环苯扎林、阿米替林或(of)其药学上可接受的盐与一种或多种固体或液体无活性成分组合以形成片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、喷雾剂或其他合适的舌下剂型。例如，在某些方面，环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐可以与至少一种药学上可接受的载体组合，诸如溶剂、填充剂、粘合剂、保湿剂(humectant)、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂(absorption accelerator)、润湿剂吸收剂(wetting agent absorbent)或润滑剂。在其他方面，将环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐与羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、甘露醇或淀粉组合，并通过常规压片方法形成片剂。适用于本申请的药物组合物被描述于例如WO2013188847中，其据此以引用方式并入本说明书中。
一方面，本公开内容涉及在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD或ASD及相关症状的方法，所述方法包括：
a)每天向所述受试者施用包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物；
b)在所述治疗过程中定期评估所述治疗的功效；
c)当所述功效减弱时，暂停所述治疗；
d)在暂停所述治疗后4周恢复所述治疗；
其中可以重复步骤(a)-(d)一次或多次。
在本公开内容的某些方面，基于间歇施用方案向受试者施用所述药物组合物。可以每天施用所述药物组合物约4±2周的第一施用期，随后是约4±2周的第二暂停期，在第二暂停期中所述患者不接受治疗。可以重复所述施用期和所述暂停期一次或多次。在其他方面，在没有所述暂停期的情况下向受试者施用所述药物组合物。所述药物组合物的间歇施用对于延长时间段后经历治疗功效减少的受试者可能是有益的。
在本公开内容的一些方面，基于相对于治疗开始时受试者的基线状态的受试者的用于DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)评分评估所公开的治疗的功效。症状的严重性等级从不存在(0)到极度的(extreme)(4)。将每种症状的评分相加，得出总计CAPS-5评分。在治疗过程中，受试者的CAPS-5评分减少表明该治疗有效。在一些实施方案中，在开始治疗后1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周和/或12周测量所述治疗的功效。从受试者的基线评分减少约5±3分表示有效的治疗方法。可替代地，可以使用本领域中常见的用于确定PTSD或ASD的严重性的其他量表或评分来测量治疗的功效。这些量表包含但不限于临床医师对总体印象的改进(CGI-I)量表、希恩残疾量表(SDS)、患者总体印象变化量表(PGIC)、贝克忧郁存量-II量表、戴维森创伤量表、分离性体验量表和PTSD检查表(PCL)。在开始治疗时和治疗开始后，应将这些量表用于与受试者的基线状态进行比较。改进的评分表明所述治疗有效。
在一些实施方案中，所述治疗的功效可以被用于确定用于受试者的间歇给药方案。在一些实施方案中，在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD或ASD发展的方法包括在治疗过程中定期监测所述治疗功效以确定在施用方案中的暂停点(即功效减少)。可以在其中每天一次向所述受试者施用药物组合物的时间段内每周、每隔一周或每月测量所述功效。如果所述治疗功效减弱，则将治疗暂停约4±2周，然后恢复与已经确定治疗有效的时间段相对应的时间段，或优选如以前一样通过监测功效进行。
确定用于治疗PTSD的治疗剂量的方法
一方面，本公开内容涉及确定用于治疗PTSD或ASD的环苯扎林或其药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：
a)从患有PTSD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；
b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高环苯扎林代谢型基因型；
c)评估所述受试者吸烟史的病史；
其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量大于约5mg/天；
其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量为约5.6mg/天或更小。
在另一方面，本公开内容涉及确定用于治疗PTSD或ASD的阿米替林或其药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：
a)从患有PTSD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；
b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高阿米替林代谢型基因型；
c)评估所述受试者吸烟史的病史；
其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量大于11mg/天；
其中如果所述受试者不具有在步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量为11.2mg/天或更小。
在本公开内容的一些方面，鉴定细胞色素CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型的药物基因组学测试可以用于预测某些受试者的环苯扎林或阿米替林的代谢，以便选择环苯扎林或阿米替林的有效剂量施用。受试者中这些细胞色素不同等位基因的存在可能是环苯扎林或阿米替林以不同速率代谢的原因。对于具有被鉴定为快速代谢环苯扎林的等位基因的受试者，施用较高剂量的环苯扎林(在约5.0-30mg/天的范围内)。诸如从约5.0-20mg/天，或从约10.0-30.0mg/天，或从约20.0-30.0mg/天。对于具有被鉴定为较慢地代谢环苯扎林的等位基因的受试者，施用约5.6mg/天或更小的较低剂量的环苯扎林，诸如约0.1-5.0mg/天或约1.0-3.0mg/天，或约3.0-5.6mg/天。对于具有被鉴定为快速代谢阿米替林的等位基因的受试者，施用较高剂量的阿米替林(在约11.0-90mg/天的范围内)。诸如约11.0-60mg/天，或约20.0-60.0mg/天，或约40.0-60.0mg/天。对于具有被鉴定为较慢地代谢阿米替林的等位基因的受试者，施用约11.2mg/天或更小的较低剂量的阿米替林，诸如约1.0-11.2mg/天，或约1.0-9.0mg/天，或约3.0-11.2mg/天。
吸烟史或各种药物的使用史可进一步影响受试者的环苯扎林或阿米替林的代谢。例如，吸烟是CYP1A2的强诱导剂，而诸如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和奈韦拉平的药物是CYP3A4的强诱导剂。如果受试者有吸烟史或这些药物中的任一种的使用史，则其代谢环苯扎林的能力可能被改变。
如果受试者具有使用阻滞CYP1A2、CYP3A4或CYP2D6的药物史，则受试者的环苯扎林或阿米替林的代谢可能会另外受到影响。阻滞CYP1A2的药物包含但不限于青蒿素、阿扎那韦、可拉咪替丁(climetidine)、环丙沙星、依诺沙星、乙炔基雌二醇、氟伏沙明、美西律、他克林噻苯达唑(tacrine thiabendazole)和齐留通。如果受试者具有这些药物中任一种的使用史，则其代谢环苯扎林或阿米替林的能力可能被改变。
具有吸烟史的受试者是当前吸烟或已经吸烟至少1年、或至少2年、或至少3年、或至少4年、或至少5年或至少10年的受试者。
在本公开内容的一些方面，可以单独地或组合地使用药物遗传学测试和受试者的吸烟史以及诸如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和奈韦拉平的药物的使用史，以确定向受试者施用的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的剂量。对于具有与CYP3A4、CYP1A2或CYP2D6中任一种的高环苯扎林代谢型基因型相对应的等位基因或吸烟史或其他药物(包括卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和奈韦拉平)的使用史的受试者，向所述受试者施用的环苯扎林的剂量为大于5mg/天。对于不具有高代谢型基因型或吸烟史或其他药物的使用史的受试者，向所述受试者施用的环苯扎林的剂量为5.6mg/天或更小。
阐述以下实施例作为本申请的代表。这些实施例不应被解释为限制本公开内容的范围，鉴于本公开内容、附图以及所附的实施方案和方面，这些和其他等效实施方案将是显而易见的。
实施例
实施例1.环苯扎林舌下制剂TNX-102SL
TNX-102SL是舌下制剂，其含有盐酸环苯扎林(活性成分)和D-甘露醇的低共熔物。所述制剂还含有二碱价钾盐。表1显示了TNX-102SL片剂的具体组合物。
表1：TNX-102SL舌下片剂组合物
Figure BDA0002987945580000451
a甘露醇：2.5mg总计量中约0.7mg为低共熔物的组分，并且其余为稀释剂。
b
Figure BDA0002987945580000452
Flash是含有约80％甘露醇和20％玉米淀粉的赋形剂的商品名。
c计算为HCl盐
实施例2.用于治疗PTSD的TNX-102SL的功效
进行了两个为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂-对照、固定剂量试验(P201和P301)，以研究舌下环苯扎林制剂(TNX-102SL)的功效和安全性。两项试验均要求自2001年以来在服役(military service)期间发生的PTSD DSM-5标准A创伤；不含≥2个月的抗抑郁药；不含或摆脱(wash off)了其他精神药物。两者都排除了严重的自杀风险(意图或计划；在一年内尝试)；6个月内物质使用障碍(SUD)；一生的双相型障碍、精神障碍、强迫症或反社会人格障碍。
所述试验分析了在12周的治疗过程中PTSD症状的严重性从基线的变化，其通过用舌下环苯扎林制剂(TNX-102SL，5.6mg)治疗的受试者和接受安慰剂的受试者之间的用于DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)所测量。在2周、4周、8周和12周后对参与本研究的受试者进行访谈，以评估治疗功效和安全性。
有研究前<9年和>9年指数创伤(index trauma)的亚组的分析
经发现，用TNX-102SL治疗的功效与自偶发的创伤(incident trauma)以来已经经过的时间的量相关(图1-3)。具体而言，在开始用TNX-102SL治疗前已经经历创伤少于约9年的患者中，所述治疗的功效最高，其作用随着自创伤以来的时间的减少而迅速增加。在开始试验前已经经历创伤多于约9年的患者并未显示出显著的治疗获益。例如，如图6所示，治疗4周后，与安慰剂相比，在开始治疗前经历引起PTSD的创伤少于或等于109个月
Figure BDA0002987945580000461
的患者的CAPS-5评分平均减少了6.6分(p值＝0.008)。相反，如图9所示，与安慰剂相比，接受4周的治疗的受试者在CAPS-5评分上未显示明显改进(p值＝0.287)，所述受试者在开始治疗前已经经历创伤大于109个月
Figure BDA0002987945580000462
Figure BDA0002987945580000463
在P301试验中，在开始用TNX-102SL治疗前经历创伤少于约9年的受试者的缓解率与在P201试验中观察到的缓解率相似，其中自创伤以来的中位数时间为约6年(图15)。
根据本公开内容的治疗的功效和自指数创伤以来的时间的量之间的关系表明，在创伤事件之后快速向受试者施用环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐对于患有ASD的受试者以及预防PTSD将是有用的。如图4所示，与在创伤事件和开始治疗之间有较长时间间隔的受试者相比，在经历创伤事件后较早接受治疗的受试者在治疗4周后其CAPS-5评分有较大的减少。
安全
在试验P301或P201中，没有严重和意外的不良事件(AE)。参见表1。观察到的全身AE与批准的口服环苯扎林产品标签中描述的一致。对于TNX 5.6mg，在整个研究中报告了相似的口的感觉减退(oral hypoaesthesia)(舌/嘴麻木)的严重性和发病率(在P301中为37％；在P201中为36％)。
表1.不良事件概要
Figure BDA0002987945580000471
参与者与施用部位反应的回顾性分析
TNX-102SL是舌下片剂，其在嘴中快速崩解并导致环苯扎林经粘膜吸收。TNX-102SL治疗组中发生的一些局部施用部位反应多于安慰剂，包括口麻木(ON，口感觉减退)，口麻刺感(OT，口感觉异常)和明显的味觉(NT)。ON事件通常是轻微和短暂的(通常<60分钟)，并很少导致中断(discontinuation)。ON/OT/NT的经历没有在全身性地引起，并且可能已经具有可变的报告(variable reporting)。ON/OT/NT事件是发作性的(episodic)，并且不经常被观察到。在整个研究中，ON不良事件率也已经是一致的。
为了调查ON/OT/NT事件用于潜在揭盲的可能性，将个体分组为已经经历ON/OT/NT事件或没有经历(+或-)。在P201和P301中，基于一些事后分析，经历ON/OT/NT事件似乎与治疗作用相关联，而与其他无关联。在P201中，相对于TNX-102SL 5.6mg mITT群体中可见的-4.5分(p＝0.053)的改进，TNX-102SL 5.6mg ON/OT/NT+亚组具有-6.9分(p＝0.037)的改进。
ON/OT/NT-亚组具有数值上较低的减少(-1.8分；p＝0.523)。然而，如图12所示，在P201中，ON/OT/NT+和-亚组中的持续缓解率(在第8周和第12周二者CAPS-5总计<11)类似。在P301中，相对于mITT群体-1.0分的变化(p＝0.602)，ON/OT/NT+亚组的CAPS-5具有-5.5分的改进(p＝0.010)。所述P301 ON/OT/NT-亚组没有改进，CAPS-5的变化为+1.5分(p＝0.505)。在P301中，ON/OT/NT+组似乎与≤9年亚样本的治疗反应(-13.4分)相关联，但与>9年亚样本中的治疗反应(-0.6分)无关。在>9年的亚样本(其为ON/OT/NT+)中缺乏反应，表明治疗反应不能简单地归因于揭盲作用(由舌下制剂引起)，因为预计该亚组会显示出治疗反应。总之，这些发现支持以下解释：ON/OT/NT事件并未解释在P201 mITT群体或P301≤9年亚组中对TNX 5.6mg观察到的反应。
TNX-102SL对与军事相关的PTSD中的现实解体的治疗作用
对P201研究的分析证实，通过改进军事相关PTSD中的CAPS-5总计评分，TNX-102SL5.6mg是用于分离性亚型中现实解体症状的有效治疗(图13)。这些结果表明，TNX-102SL改进了现实解体者(derealizer)中的睡眠，从而减少了与睡眠质量差有关的症状(觉醒过度和令人苦恼的梦)。这减少了他们的总CAPS-5评分，并允许所产生的显著的结果。
实施例3
有吸烟史的受试者的环苯扎林代谢
确定环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的治疗剂量对于治疗的整体功效是重要的。治疗剂量可能受多种因素影响，包括受试者的吸烟史和其他药物的使用史。在本公开内容的一方面，有吸烟史的受试者对用TNX-102SL治疗的反应减弱。如图5所描述，治疗4周后，有吸烟史的受试者(底部)的CAPS-5评分相对于接受安慰剂的受试者有所减少。但是，这比没有吸烟史的受试者(顶部)程度要更小。此外，在分别治疗8周和12周后，相对于安慰剂，受试者对治疗的反应最终趋于平稳。已知吸烟是CYP1A2的强诱导剂。不希望受到理论的束缚，这可能有助于增加环苯扎林，以及阿米替林或其药学上可接受的盐的代谢，其在维持受试者中环苯扎林或阿米替林的有效稳态水平中起关键作用。
CYP3A4诱导剂对环苯扎林和阿米替林代谢的作用
鉴于吸烟似乎对环苯扎林或阿米替林或其药学上可接受的盐的代谢具有有害作用，评估其他药物的作用以确定它们对环苯扎林或阿米替林的代谢是否具有相似的作用。已知诸如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、奈韦拉平的药物是CYP3A4的强诱导剂。不希望受到理论的束缚，这可能以与吸烟的方式相似的方式有害地影响环苯扎林或阿米替林的代谢。具有卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或奈韦拉平的使用史的患有PTSD或ASD的受试者，在12周期间内每天被施用一次TNX-102SL 5.6mg。一旦治疗开始，每2周评估一次治疗的功效。如果在第12周结束时治疗反应未能表现出或无法使至少一种症状缓解，则增加环苯扎林或阿米替林的剂量。每2周相似地评估较高剂量的功效。
相似于CYP3A4诱导剂对增加环苯扎林或阿米替林代谢的作用，使用阻滞CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的药物会导致环苯扎林或阿米替林代谢率减少。阻滞CYP1A2的药物包括青蒿素、阿扎那韦、可拉咪替丁、环丙沙星、依诺沙星、乙炔基雌二醇、氟伏沙明、美西律、他克林噻苯达唑和齐留通。对于具有这些药物中的任何一种的服用史的受试者，向受试者施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的剂量为少于或等于约5.6mg/天。相似地，如果患者有阻滞CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4的药物的服用史，则向受试者施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的剂量为少于或等于约11.2mg每天。
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Claims (75)

1.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗创伤后应激障碍(PTSD)或其一种或多种症状的药物中的用途，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
2.包含治疗有效量的环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在受试者中治疗急性应激障碍(ASD)或其一种或多种症状的药物中的用途，所述受试者在开始所述治疗之前已经经历创伤事件少于或等于1个月。
3.权利要求1或2的用途，其中所述创伤事件是标准A创伤事件。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述药物的施用是每天一次。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述治疗不超过4周。
6.权利要求2或从属于权利要求2的权利要求3-5中任一项的用途，其中ASD的治疗减轻了在受试者中PTSD及其相关症状的发展。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中环苯扎林或阿米替林是游离碱。
8.权利要求1-6中任一项的用途，其中环苯扎林或阿米替林是其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述药物被配制用于舌下、经颊、口服、栓剂、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用。
10.权利要求9的用途，其中所述药物被配制用于舌下施用。
11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物包含碱化剂。
12.权利要求11的用途，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
13.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述治疗的功效随着开始治疗和所述创伤事件之间的时间减少而增加。
14.权利要求1-13中任何一项的用途，其中所施用的环苯扎林或其药物上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。
15.权利要求14的用途，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。
16.权利要求15的用途，其中所施用的环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
17.权利要求1-13中任一项的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。
18.权利要求17的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。
19.权利要求18的用途，其中所施用的阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。
20.权利要求1或2的用途，其中所述药物用于与选自以下的化合物连续或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
21.权利要求20的用途，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
22.权利要求20的用途，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
23.权利要求1或2的用途，其中所述药物用于在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。
24.权利要求1或从属于权利要求1的权利要求3-5或7-23中任一项的用途，其中所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
25.权利要求24的用途，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
26.权利要求2或从属于权利要求2的权利要求3-23中任一项的用途，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
27.权利要求26的用途，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
28.权利要求1的用途，其中所述药物用于在PTSD的快速恢复阶段、缓解阶段或持续阶段的期间施用。
29.包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状的药物中的用途，其中所述治疗包括：
a)每天向所述受试者施用所述药物；
b)在所述治疗过程中定期评估所述治疗的功效；
c)当所述功效减弱时，暂停所述药物的所述施用；
d)在暂停所述治疗后4周恢复所述药物的所述施用；
其中可以重复步骤(a)-(d)一次或多次。
30.包含环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防PTSD、ASD或其一种或多种相关症状的药物中的用途，其中所述治疗包括：
a)每天向所述受试者施用所述药物；
b)约4周后暂停所述施用；
c)在暂停所述施用后约4周恢复所述施用；
其中可以重复步骤(a)-(c)一次或多次。
31.权利要求29或30的用途，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述受试者在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
32.权利要求31的用途，其中在所述治疗开始后至少约每2周测量所述治疗的功效。
33.权利要求32的用途，其中基于所述受试者的用于DSM-5的临床医师管理的PTSD量表(CAPS-5)评分，评估所述治疗的功效。
34.权利要求29-33中任一项所述的用途，其中所述药物组合物中的所述环苯扎林或阿米替林是环苯扎林或阿米替林游离碱。
35.权利要求29-33中任一项的用途，其中所述药物组合物中的所述环苯扎林或阿米替林是药学上可接受的环苯扎林或阿米替林盐。
36.权利要求29-35中任一项的用途，其中所述药物是舌下、经颊、口服、在栓剂中、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、在薄膜中、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用的。
37.权利要求36的用途，其中所述药物是舌下施用的。
38.权利要求29-37中任一项的用途，其中所述药物组合物包含碱化剂。
39.权利要求38的用途，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
40.权利要求29-39中任一项的用途，其中所述治疗的功效随着开始治疗和所述创伤事件之间的时间减少而增加。
41.权利要求29-40中任一项的用途，其中在所述药物中环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约50mg/天。
42.权利要求41的用途，其中在所述药物中环苯扎林或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约30mg/天。
43.权利要求42的用途，其中在所述药物中环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约20mg/天。
44.权利要求29-40的用途，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约0.1mg至约150mg/天。
45.权利要求44的用途，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约1.0mg至约90mg/天。
46.权利要求45的用途，其中在所述药物中阿米替林或其药学上可接受的盐的量为约3mg至约60mg/天。
47.权利要求29或30的用途，其中所述药物用于与选自以下的化合物组合连续或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
48.权利要求47的用途，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
49.权利要求47的用途，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
50.权利要求29或30的用途，其中所述药物在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。
51.权利要求29-50中任一项的用途，其中所述治疗或预防是PTSD的治疗或预防，并且所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
52.权利要求51的用途，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
53.权利要求29或30的用途，其中所述受试者已经经历标准A创伤。
54.权利要求53的用途，其中所述标准A创伤导致ASD或其症状。
55.权利要求54的用途，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
56.权利要求55的用途，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
57.确定用于治疗PTSD或ASD的环苯扎林或其药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：
a)从患有PTSD或ASD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；
b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高环苯扎林代谢型基因型；
c)评估所述受试者吸烟史或作为CYP3A4的诱导剂起作用的药物的使用史的病史；
其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量大于约5mg/天；
其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的环苯扎林的剂量为约5.6mg/天或更小。
58.确定用于治疗PTSD或ASD的阿米替林或其药学上可接受的盐的治疗剂量的方法，所述方法包括：
a)从患有PTSD或ASD的受试者中获得合适的细胞或组织样本；
b)鉴定所述受试者的CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4基因型，以确定患者是否具有高阿米替林代谢型基因型；
c)评估所述受试者吸烟史或作为CYP3A4的诱导剂起作用的药物的使用史的病史；
其中如果所述受试者具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量大于约11mg/天；
其中如果所述受试者不具有步骤(b)或(c)中鉴定的标准中的至少一种，则向所述受试者施用的阿米替林的剂量为约11.2mg/天或更小。
59.权利要求57或58的方法，其中所述作为CYP3A4的诱导剂起作用的药物选自卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和奈韦拉平。
60.权利要求57或58的方法，其中所述受试者在开始治疗之前已经经历创伤事件少于或等于约9年。
61.权利要求57或58所述的方法，其中所述环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用。
62.权利要求61的方法，其中所述药物组合物包含环苯扎林或阿米替林游离碱。
63.权利要求61的方法，其中所述药物组合物包含环苯扎林或阿米替林的药学上可接受的盐。
64.权利要求61-63中任一项的方法，其中所述药物组合物是舌下、经颊、口服、在栓剂中、静脉内、肌内、皮下、吸入、鼻内、在薄膜中、经皮、肠胃外、直肠或阴道施用的。
65.权利要求64的方法，其中所述药物组合物是舌下施用的。
66.权利要求61-65的方法，其中所述药物组合物包含碱化剂。
67.权利要求66的方法，其中所述碱化剂选自：磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙、TRIS缓冲液、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠和柠檬酸三钠。
68.权利要求57-67中任一项的方法，其中所述环苯扎林、阿米替林或其药学上可接受的盐与选自以下的化合物连续或同时施用：α-1-肾上腺素能受体拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、抗惊厥药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
69.权利要求68的方法，其中所述α-1-肾上腺素能受体拮抗剂是哌唑嗪。
70.权利要求68的方法，其中所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰或依他普仑。
71.权利要求61-70中任一项的方法，其中所述药物组合物在治疗过程中与心理治疗干预组合施用。
72.权利要求57-71中任一项的方法，其中所述PTSD的症状中的至少一种被消除或改善。
73.权利要求72的方法，其中所述PTSD的症状选自：侵入症状、回避症状、认知和情绪症状、唤醒和反应性症状、入睡困难、易激惹、集中困难、过度警觉和持续的夸张惊吓反应。
74.权利要求57-71中任一项的方法，其中所述ASD的症状中的至少一种被消除或改善。
75.权利要求74的方法，其中所述ASD的症状选自：再次经历症状、回避症状、唤醒症状、睡眠困难、梦魇、易激惹、集中困难、过度警觉、持续的夸张惊吓反应，诸如不知道自己在哪里的感觉和好像自己在自己身体的外面的感觉。
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