BR112021003107A2

BR112021003107A2 - métodos de tratamento de transtorno de estresse agudo e transtorno de estresse pós-traumático

Info

Publication number: BR112021003107A2
Application number: BR112021003107-3A
Authority: BR
Inventors: Perry Scott Peters; Gregory M. Sullivan; Ernest Mario; Herbert Harris; Seth Lederman
Original assignee: Tonix Pharma Holdings Limited
Priority date: 2018-08-20
Filing date: 2019-08-20
Publication date: 2021-05-11
Also published as: MX2021002012A; TW202019400A; AU2019323764A1; IL280921A; CA3109258A1; US20220117915A1; JP2021534192A; SG11202101443WA; WO2020039256A1; CN113194935A; EP3840738A1

Abstract

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE TRANSTORNO DE ESTRESSE AGUDO E TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO. A presente invenção refere-se a métodos de tratamento de transtorno de estresse pós-traumático e transtorno de estresse agudo usando composições farmacêuticas contendo ciclobenzaprina, amitripti-lina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Em particular, refere-se a métodos de tratamento de transtorno de estresse pós-traumático ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há cerca de 9 anos ou menos do início do tratamento. Também se refere a métodos de tratamento de transtorno de estresse agudo ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há cerca de 1 mês ou menos do início do tratamento

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO-

DOS DE TRATAMENTO DE TRANSTORNO DE ESTRESSE AGUDO E TRANSTORNO DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO". CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[001] Este pedido reivindica prioridade e benefício do Pedido de Patente Provisória US 62/720 063, depositado em 20 de agosto de 2018, cujos conteúdos e divulgações são incorporados neste docu- mento por referência em sua totalidade.

[002] A presente invenção refere-se a métodos para o tratamento de transtorno de estresse agudo, transtorno de estresse pós- traumático e sintomas associados aos mesmos. De particular interesse são os métodos que compreendem a administração de composições farmacêuticas contendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farma- ceuticamente aceitáveis das mesmas a indivíduos que experimenta- ram um evento traumático que causou PTSD ou ASD há cerca de 9 anos ou menos do início do tratamento

ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO

[003] O desenvolvimento do Transtorno de Estresse Pós- Traumático (Posttraumatic Stress Disorder - PTSD) é causado pela exposição a um evento traumático e leva a sintomas que incluem difi- culdade de sono, pesadelos, irritabilidade, dificuldade de concentra- ção, hipervigilância e uma resposta de sobressalto exagerada persis- tente. Aqueles que sofrem de PTSD correm um risco elevado de de- senvolver transtornos psiquiátricos adicionais e têm um risco maior de comportamentos suicidas.

[004] O Transtorno de Estresse Agudo (Acute Stress Disorder ASD) é um distúrbio por si só, mas é frequentemente uma síndrome prodrômica que precede o PTSD.

[005] No espaço da farmacoterapia, o tratamento de ASD ou PTSD tem sido difícil de realizar. Estudos avaliando a eficácia de anti-

depressivos tricíclicos, inibidores de monoamina oxidase (monoamine oxidase inhibitors MAOIs) e inibidores de recaptação da serotonina (serotonin reuptake inhibitors - SSRIs) têm sido realizados em busca de um tratamento farmacológico; entretanto, esses medicamentos ge- ralmente não são eficazes. Por exemplo, em ASD ou PTSD muito ini- cial, um estudo que investigou a eficácia do SSRI escitalopram, co- mumente usado para tratar depressão, demonstrou que o tratamento não funcionou melhor do que o placebo na prevenção do desenvolvi- mento de PTSD (Shalev et al., 2012). Outro estudo avaliou a eficácia do SSRI paroxetina como um tratamento de PTSD (Tucker et al., 2001). Foi relatado que a paroxetina ofereceu aos pacientes alívio de PTSD de longa data (uma média de 15 anos decorridos desde o trau- ma para esses indivíduos). No entanto, a eficácia desse tratamento parecia estar relacionada ao tempo decorrido desde que o paciente sofreu o trauma. Especificamente, pacientes que sofreram o trauma mais de 5 anos antes do tratamento exibiram uma melhora maior do que aqueles cuja experiência traumática foi mais recente. Assim, é ne- cessário desenvolver um tratamento farmacológico eficaz que possa ser oferecido a pacientes que sofreram traumas mais recentemente.

[006] Ciclobenzaprina, ou 3-(5H-dibenzola[a,d]ciclo-hepten-5- ilideno)-N,N-dimetil-1 propanamina, foi aprovado pela primeira vez pe- la US Food and Drug Administration em 1977 para tratamento de es- pasmos musculares agudos de origem local (Katz e Dube, 1988). Es- tudos subsequentes mostraram que é um potente antagonista do re- ceptor serotonérgico-2A (5-HT2A) e alfa-adrenérgico-1A (α1A), que me- lhora o sono restaurador em distúrbios neuropsiquiátricos e fibromial- gia por meio do antagonismo dos receptores 5-HT2A e α1A durante o período de sono (Moldofsky et al., 2011, Moldofsky et al., 2015). A uti- lidade da ciclobenzaprina em dose baixa também foi reconhecida para o tratamento de distúrbios do sono causados por, exacerbados por, ou associados à síndrome de fibromialgia, fadiga prolongada, fadiga crô- nica, síndrome de fadiga crônica, distúrbios do sono, distúrbios de dor psicogênica, síndrome de dor crônica (tipo II), a administração de um medicamento, doença autoimune, estresse ou ansiedade ou para tra- tamento de uma doença causada por, ou exacerbada por, distúrbios do sono e sintomas dessa doença e distúrbio de ansiedade generali- zada. Ver Patente U.S. Nos. 6 395 788, 6 358 944 e 9 918 948, aqui incorporadas por referência.

[007] Amitriptilina ou 3-(10,11-di-hidro-5H-dibenzo [a,d] ciclo- hepteno-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina, foi primeiramente apro- vada pela Food and Drug Administration para o tratamento de depres- são. Amitriptilina também foi aprovada para profilaxia contra enxaque- cas.

SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO DO PEDIDO

[008] Um primeiro aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um even- to traumático há cerca de 9 anos ou menos do início do tratamento. Em algumas modalidades, o método compreende a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

[009] Um segundo aspecto da presente divulgação se refere a um método para tratar transtorno de estresse agudo (ASD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há 1 mês ou menos do início do tratamento, o referido mé- todo compreendendo a administração ao indivíduo de uma composi- ção farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente acei- táveis das mesmas.

[010] Outro aspecto da presente divulgação se refere a um méto- do de tratamento ou prevenção de PTSD ou ASD e sintomas associa- dos em um indivíduo com necessidade de tratamento, compreenden- do: a) administrar diariamente ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas; b) avaliar a eficácia do tratamento periodicamente ao longo do tratamento; c) suspender o tratamento quando a eficácia diminuir; d) retomar o tratamento 4 semanas após a suspensão do tratamento; em que as etapas (a) - (d) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[011] Um outro aspecto da presente divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de PTSD e sintomas associados em um indivíduo com necessidade, compreendendo: a) administrar diariamente ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas; b) suspender o tratamento após cerca de 4 semanas; c) retomar o tratamento cerca de 4 semanas após a sus- pensão do tratamento; em que as etapas (a) - (c) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[012] Ainda outro aspecto desta divulgação é um método para determinar uma dosagem terapêutica de ciclobenzaprina ou sais far- maceuticamente aceitáveis da mesma para o tratamento de PTSD ou ASD compreendendo: a) obter uma amostra de célula ou tecido adequada de um indivíduo que sofre de PTSD ou ASD; b) identificar o genótipo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 do referido indivíduo para determinar se o paciente tem um genótipo de metabolizador de ciclobenzaprina alto; c) avaliar o histórico médico dos indivíduos para histórico de tabagismo ou uso de medicamentos que atuam como indutores de CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4; em que se o indivíduo tem pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de ciclobenzaprina adminis- trada ao indivíduo é maior do que cerca de 5 mg / dia; em que se o indivíduo não tem pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de ciclobenzaprina adminis- trada ao indivíduo é de cerca de 5,6 mg / dia ou menos.

[013] Outro aspecto desta divulgação é um método para determi- nar uma dosagem terapêutica de amitriptilina ou sais farmaceutica- mente aceitáveis da mesma para o tratamento de PTSD ou ASD com- preendendo: a) obter uma amostra de célula ou tecido adequada de um indivíduo que sofre de PTSD ou ASD; b) identificar o genótipo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 do referido indivíduo para determinar se o paciente tem um genótipo de metabolizador de amitriptilina elevado; c) avaliar o histórico médico dos indivíduos para histórico de tabagismo ou uso de medicamentos que atuam como indutores de CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4; em que se o indivíduo tem pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de amitriptilina administrada ao indivíduo é maior do que cerca de 11 mg / dia; em que se o indivíduo não tem pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de amitriptilina administrada ao indivíduo é de cerca de 11,2 mg/dia ou menos.

[014] Algumas modalidades da divulgação são:

[015] 1. Uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitripti- lina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para a fabrica- ção de um medicamento para o tratamento de transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um in- divíduo que sofreu um evento traumático há cerca de 9 anos ou menos do início do referido tratamento.

[016] 2. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitripti- lina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para a fabrica- ção de um medicamento para o tratamento de transtorno de estresse agudo (ASD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há 1 mês ou menos do início do referido tratamento.

[017] 3. O uso da modalidade 1 ou 2, em que o evento traumático é um evento traumático do critério A.

[018] 4. O uso de qualquer uma das modalidades 1 - 3, em que o medicamento é para administração 1 vez ao dia

[019] 5. O uso de qualquer uma das modalidades 1 - 4, em que o tratamento não excede 4 semanas.

[020] 6. O uso de qualquer uma das modalidades 2 ou 3-5, pois dependem da modalidade 2, em que o tratamento de ASD alivia o de- senvolvimento de PTSD e sintomas associados ao mesmo no indiví- duo.

[021] 7. O uso de qualquer uma das modalidades 1-6, em que ciclobenzaprina ou amitriptilina é uma base livre.

[022] 8. O uso de qualquer uma das modalidades 1-6, em que ciclobenzaprina ou amitriptilina é um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

[023] 9. O uso de qualquer uma das modalidades 1-8, em que o medicamento é formulado para administração sublingual, bucal, oral, por supositório, intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalatória, in- tranasal, transdérmica, parenteral, retal ou vaginal.

[024] 10. O uso da modalidade 9, em que o medicamento é for- mulado para administração sublingual.

[025] 11. O uso de qualquer uma das modalidades 1-10, em que o medicamento inclui um agente basificante.

[026] 12. O uso da modalidade 11, em que o agente basificante é selecionado no grupo que consiste em di-hidrogenofosfato de potás- sio, hidrogenofosfato dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cál- cio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dis- sódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de po- tássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, citrato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

[027] 13. O uso de qualquer uma das modalidades 1-12, em que a eficácia do tratamento aumenta com a diminuição do tempo entre o início do tratamento e o evento traumático.

[028] 14. O uso de qualquer uma das modalidades 1-13, em que a quantidade de ciclobenzaprina, ou sais farmaceuticamente aceitá- veis da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg/dia.

[029] 15. O uso da modalidade 14, em que a quantidade de ci- clobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 0,5 mg e cerca de 30 mg / dia.

[030] 16. O uso da modalidade 15, em que a quantidade de ci- clobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg / dia.

[031] 17. O uso de qualquer uma das modalidades 1-13, em que a quantidade de amitriptilina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 150 mg / dia.

[032] 18. O uso da modalidade 17, em que a quantidade de ami- triptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é admi- nistrada, fica entre cerca de 1,0 mg e cerca de 90 mg/dia.

[033] 19. O uso da modalidade 18, em que a quantidade de ami- triptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é adminis- trada, fica entre cerca de 3 mg e cerca de 60 mg / dia.

[034] 20. O uso da modalidade 1 ou 2, em que o medicamento é para administração sequencial ou simultânea com um composto sele- cionado no grupo que consiste em um antagonista do receptor alfa-1- adrenérgico, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor de recaptação de serotonina seletivo e um inibidor da re- captação de serotonina-norepinefrina.

[035] 21. O uso da modalidade 20, em que o antagonista do re- ceptor alfa-1-adrenérgico é prazosina.

[036] 22. O uso da modalidade 20, em que o inibidor de recapta- ção de serotonina seletivo é sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalo- pram ou escitalopram.

[037] 23. O uso da modalidade 1 ou 2, em que o medicamento é para administração em combinação com intervenção psicoterapêutica durante o curso do tratamento.

[038] 24. O uso de qualquer uma das modalidades 1 ou 3-5 ou 7- 23, pois dependem da modalidade 1, em que pelo menos um dos sin- tomas de PTSD é eliminado ou melhorado.

[039] 25. O uso da modalidade 24, em que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intrusão, sin- tomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de exci-

tação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificulda- de de concentração, hipervigilância e resposta de sobressalto exage- rada persistente.

[040] 26 O uso de qualquer uma das modalidades 2 ou 3-23, pois dependem da modalidade 2, em que pelo menos um dos sintomas de ASD é eliminado ou melhorado.

[041] 27. O uso da modalidade 26, em que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivência, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com sono, pesadelos, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância, resposta de sobressalto exagerada persistente, sentimentos como não saber onde está e sentir-se fora do corpo.

[042] 28. O uso da modalidade 1, em que o medicamento é para administração durante a fase de recuperação rápida, a fase de remis- são ou a fase persistente de PTSD.

[043] 29. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de PTSD, ASD ou um ou mais sintomas associados aos mesmos em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o tra- tamento compreende: a) administrar o medicamento diariamente ao indivíduo; b) avaliar a eficácia do tratamento periodicamente ao longo do tratamento; c) suspender a administração do medicamento quando a eficácia diminui; d) retomar a administração do medicamento 4 semanas após a suspensão do tratamento; em que as etapas (a) - (d) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[044] 30 Uso de uma composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de PTSD, ASD ou um ou mais sintomas associados aos mesmos em um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o tra- tamento compreende: a) administrar o medicamento diariamente ao indivíduo; b) suspender a administração após cerca de 4 semanas; c) retomar a administração cerca de 4 semanas após a suspensão da administração; em que as etapas (a) - (c) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[045] 31. O uso da modalidade 29 ou 30, em que o tratamento ou prevenção é de PTSD, e o indivíduo sofreu um evento traumático há 9 anos ou menos do início do tratamento.

[046] 32. O uso da modalidade 31, em que a eficácia do trata- mento é medida pelo menos a cada 2 semanas após o início do trata- mento.

[047] 33. O uso da modalidade 32, em que a eficácia do trata- mento é avaliada com base na pontuação da Escala de PTSD Admi- nistrada pelo Médico do indivíduo para DSM-5 (Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 - CAPS-5).

[048] 34. O uso de qualquer uma das modalidades 29-33, em que a ciclobenzaprina ou amitriptilina na composição farmacêutica é a ci- clobenzaprina ou amitriptilina em base livre.

[049] 35. O uso de qualquer uma das modalidades 29-33, em que a ciclobenzaprina ou amitriptilina na composição farmacêutica é um sal de ciclobenzaprina ou amitriptilina farmaceuticamente aceitável.

[050] 36. O uso de qualquer uma das modalidades 29-35, em que o medicamento é administrado por via sublingual, bucal, oral, em um supositório, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalatória, intranasal, em uma película fina, por via transdérmica, parenteral, retal ou vaginal.

[051] 37. O uso da modalidade 36, em que o medicamento é ad- ministrado por via sublingual.

[052] 38. O uso de qualquer uma das modalidades 29-37, em que a composição farmacêutica compreende um agente basificante.

[053] 39. O uso da modalidade 38, em que o agente basificante é selecionado no grupo que consiste em di-hidrogenofosfato de potás- sio, hidrogenofosfato dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cál- cio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dis- sódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de po- tássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, citrato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

[054] 40. O uso de qualquer uma das modalidades 29-39, em que a eficácia do tratamento aumenta com a diminuição do tempo entre o início do tratamento e o evento traumático.

[055] 41. O uso de qualquer uma das modalidades 29-40, em que a quantidade de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, presente no medicamento fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg / dia.

[056] 42. O uso da modalidade 41, em que a quantidade de ci- clobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 0,5 mg e cerca de 30 mg/dia.

[057] 43. O uso da modalidade 42, onde a quantidade de ciclo- benzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas presente no medicamento fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/dia.

[058] 44. O uso da modalidade 29-40, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 150 mg/dia.

[059] 45. O uso da modalidade 44, em que a quantidade de ami- triptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 1,0 mg e cerca de 90 mg/dia.

[060] 46. O uso da modalidade 45, em que a quantidade de ami- triptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 3 mg e cerca de 60 mg/dia.

[061] 47. O uso da modalidade 29 ou 30, em que o medicamento é para administração sequencial ou simultânea em combinação com um composto selecionado no grupo que consiste em um antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor de recaptação de serotonina seletivo e um inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina.

[062] 48. O uso da modalidade 47, em que o antagonista do re- ceptor alfa-1-adrenérgico é prazosina.

[063] 49. O uso da modalidade 47, em que o inibidor de recapta- ção da serotonina seletivo é sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalo- pram ou escitalopram.

[064] 50. O uso da modalidade 29 ou 30, em que o medicamento é administrado em combinação com intervenção psicoterapêutica du- rante o curso do tratamento.

[065] 51. O uso de qualquer uma das modalidades 29-50, em que o tratamento ou prevenção é de PTSD, e pelo menos um dos sintomas de PTSD é eliminado ou melhorado.

[066] 52. O uso da modalidade 51, em que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intrusão, sin- tomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de exci- tação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificulda- de de concentração, hipervigilância e resposta de sobressalto exage-

rada persistente.

[067] 53. O uso da modalidade 29 ou 30, em que o indivíduo so- freu um trauma de critério A.

[068] 54. O uso da modalidade 53, em que o trauma de critério A resulta em ASD ou sintomas dos mesmos.

[069] 55. O uso da modalidade 54, em que pelo menos um dos sintomas de ASD é eliminado ou melhorado.

[070] 56. O uso da modalidade 55, em que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivência, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com sono, pesadelos, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância, resposta de sobressalto exagerada persistente, sentimentos como de não saber onde está e de se sentir como se estivesse fora do corpo.

[071] 57. Método para tratar transtorno de estresse pós- traumático (PTSD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um indiví- duo que sofreu um evento traumático há cerca de 9 anos ou menos do início do tratamento, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo, uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais far- maceuticamente aceitáveis das mesmas.

[072] 58. Método para tratar transtorno de estresse agudo (ASD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há 1 mês ou menos do início do tratamento, o refe- rido método compreendendo administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

[073] 59. O método da modalidade 57 ou 58, em que o evento traumático é um evento traumático de critério A.

[074] 60. O método de qualquer uma das modalidades 57-59, em que a composição farmacêutica é administrada uma vez ao dia.

[075] 61. O método de qualquer uma das modalidades 57-60, em que o tratamento não excede 4 semanas.

[076] 62. O método de qualquer uma das modalidades 58 ou 59- 61, pois dependem da modalidade 58, em que o tratamento de ASD alivia o desenvolvimento de PTSD e sintomas associados ao mesmo no indivíduo.

[077] 63. O método de qualquer uma das modalidades 57-62, em que a ciclobenzaprina ou amitriptilina é administrada como uma base livre.

[078] 64. O método de qualquer um de 57-62, em que a cicloben- zaprina ou amitriptilina é administrada como um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

[079] 65. O método de qualquer uma das modalidades 57-64, em que a composição farmacêutica é administrada por via sublingual, bu- cal, oral, em um supositório, por via intravenosa, intramuscular, subcu- tânea, inalatória, intranasal, em um filme fino, por via transdérmica, parenteral, retal ou vaginal.

[080] 66. O método da modalidade 65, em que a composição farmacêutica é administrada por via sublingual.

[081] 67. O método de qualquer uma das modalidades 57-66, em que a composição farmacêutica inclui um agente basificante.

[082] 68. O método da modalidade 67, em que o agente basifi- cante é selecionado no grupo que consiste em di-hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, ci- trato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

[083] 69. O método de qualquer uma das modalidades 57-68, em que a eficácia do tratamento aumenta com a diminuição do tempo en- tre o início do tratamento e o evento traumático.

[084] 70. O método de qualquer uma das modalidades 57-69, em que a quantidade de ciclobenzaprina, ou sais farmaceuticamente acei- táveis da mesma, que é administrada fica entre cerca de 0,1 mg e cer- ca de 50 mg / dia.

[085] 71. O método da modalidade 70, em que a quantidade de ciclobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma que é administrada fica entre cerca de 0,5 mg e cerca de 30 mg/dia.

[086] 72. O método da modalidade 71, onde a quantidade de ci- clobenzaprina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma adminis- trada fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/dia.

[087] 73. O método de qualquer uma das modalidades 57-69, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma que é administrada fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 150 mg/dia.

[088] 74. O método da modalidade 73, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma que é ad- ministrada fica entre cerca de 1,0 mg e cerca de 90 mg/dia.

[089] 75. O método da modalidade 74, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma que é ad- ministrada fica entre cerca de 3 mg e cerca de 60 mg/dia.

[090] 76. O método da modalidade 57 ou 58, em que o método compreende adicionalmente administrar sequencialmente ou simulta- neamente com a ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceutica- mente aceitáveis das mesmas, um composto selecionado no grupo que consiste em um antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor de recaptação de serotonina seletivo e um inibidor de recaptação de sero-

tonina-norepinefrina.

[091] 77. O método da modalidade 76, em que o antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico é prazosina.

[092] 78. Método, de acordo com a modalidade 76, em que o ini- bidor de recaptação de serotonina seletivo é sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram.

[093] 79. O método da modalidade 57 ou 58, também compreen- dendo intervenção psicoterapêutica durante o curso do tratamento.

[094] 80. O método de qualquer uma das modalidades 57 ou 59- 61 ou 63-79, pois dependem da modalidade 57, em que pelo menos um dos sintomas de PTSD é eliminado ou melhorado.

[095] 81. O método da modalidade 80, em que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intru- são, sintomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de excitação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância e resposta de sobressalto exagerada persistente.

[096] 82. O método de qualquer uma das modalidades 58 ou 59- 79, pois dependem da modalidade 58, em que pelo menos um dos sin- tomas de ASD é eliminado ou melhorado.

[097] 83. O método da modalidade 82, em que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivên- cia, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com o sono, pesadelos, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigi- lância, resposta de sobressalto exagerada persistente, sentimentos como não saber onde está e sentir-se fora do corpo.

[098] 84. Método, de acordo com a modalidade 57, em que o tra- tamento é administrado durante a fase de recuperação rápida, a fase de remissão ou a fase persistente de PTSD.

[099] 85. Método de tratamento ou prevenção de PTSD, ASD ou um ou mais sintomas associados aos mesmos em um indivíduo com necessidade de tratamento, compreendendo: a) administrar diariamente ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas; b) avaliar a eficácia do tratamento periodicamente ao longo do tratamento; c) suspender o tratamento quando a eficácia diminuir; d) retomar o tratamento 4 semanas após a suspensão do tratamento; em que as etapas (a) - (d) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[0100] 86. Método de tratamento ou prevenção de PTSD, ASD ou um ou mais sintomas associados aos mesmos em um indivíduo com necessidade de tratamento, compreendendo: a) administrar diariamente ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas; b) suspender o tratamento após cerca de 4 semanas; c) retomar o tratamento cerca de 4 semanas após a sus- pensão do tratamento; em que as etapas (a) - (c) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[0101] 87. O método da modalidade 85 ou 86, em que o tratamen- to ou prevenção é de PTSD, e o indivíduo sofreu um evento traumático há cerca de 9 anos ou menos do início do tratamento.

[0102] 88. O método da modalidade 87, em que a eficácia do tra- tamento é medida pelo menos a cada 2 semanas após o início do tra- tamento.

[0103] 89. O método da modalidade 88, em que a eficácia do tra-

tamento é avaliada com base na pontuação da Escala de PTSD Admi- nistrada pelo Médico para DSM-5 (CAPS-5) do indivíduo.

[0104] 90. O método de qualquer uma das modalidades 85-89, em que ciclobenzaprina ou amitriptilina é administrada como uma base livre.

[0105] 91. O método de qualquer uma das modalidades 85-89, em que a ciclobenzaprina ou amitriptilina é administrada como um sal far- maceuticamente aceitável da mesma.

[0106] 92. O método de qualquer uma das modalidades 85-91, em que a composição farmacêutica é administrada por via sublingual, bu- cal, oral, em um supositório, por via intravenosa, intramuscular, subcu- tânea, inalatória, intranasal, em uma película fina, por via transdérmi- ca, parenteral, retal ou vaginal.

[0107] 93. O método da modalidade 92, em que a composição farmacêutica é administrada por via sublingual.

[0108] 94. O método de qualquer uma das modalidades 85-93, em que a composição farmacêutica compreende um agente basificante.

[0109] 95. O método da modalidade 94, em que o agente basifi- cante é selecionado no grupo que consiste em di-hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, ci- trato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

[0110] 96. O método de qualquer uma das modalidades 85-95, em que a eficácia do tratamento aumenta com a diminuição do tempo en- tre o início do tratamento e o evento traumático.

[0111] 97. O método de qualquer uma das modalidades 85-96, em que a quantidade de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuti-

camente aceitáveis das mesmas que é administrada fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg/dia.

[0112] 98. O método da modalidade 97, em que a quantidade de ciclobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma que é administrada fica entre cerca de 0,5 mg e cerca de 30 mg / dia.

[0113] 99. O método da modalidade 98, em que a quantidade de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, que é administrada, fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/dia.

[0114] 100. O método de qualquer uma das modalidades 85-96, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 150 mg/dia.

[0115] 101. O método da modalidade 100, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 1,0 mg e cerca de 90 mg/dia.

[0116] 102. O método da modalidade 101, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 3 mg e cerca de 60 mg/dia.

[0117] 103. O método de qualquer uma das modalidades 85-102, em que o método compreende ainda administrar sequencialmente ou simultaneamente com ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuti- camente aceitáveis das mesmas, um composto selecionado no grupo que consiste em um antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor de recaptação de serotonina seletivo e um inibidor da recaptação de sero- tonina-norepinefrina.

[0118] 104. O método da modalidade 103, em que o antagonista do receptor alfa-1-adrenérgico é prazosina.

[0119] 105. O método da modalidade 103, em que o inibidor de recaptação de serotonina seletivo é sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram.

[0120] 106. O método da modalidade 85 ou 86, em que a compo- sição farmacêutica é administrada em combinação com intervenção psicoterapêutica durante o curso do tratamento.

[0121] 107. O método de qualquer uma das modalidades 85-106, em que o tratamento ou prevenção é de PTSD, e pelo menos um dos sintomas de PTSD é eliminado ou melhorado.

[0122] 108. O método da modalidade 107, em que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intru- são, sintomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de excitação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância e resposta de sobressalto exagerada persistente.

[0123] 109. O método da modalidade 85 ou 86, em que o indivíduo sofreu um trauma de critério A.

[0124] 110. O método da modalidade 109, em que o trauma de critério A resulta em ASD ou sintomas dos mesmos.

[0125] 111. O método da modalidade 110, em que pelo menos um dos sintomas de ASD é eliminado ou melhorado.

[0126] 112. O método da modalidade 111, em que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivên- cia, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com so- no, pesadelos, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilân- cia, resposta de sobressalto exagerada persistente, sentimentos como não saber onde está e sentir-se fora do corpo.

[0127] 113. Método para determinar uma dosagem terapêutica de ciclobenzaprina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, para o tratamento de PTSD ou ASD, compreendendo: a) obtenção de uma amostra de célula ou tecido adequada de um indivíduo que sofre de PTSD ou ASD; b) identificar o genótipo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 do referido indivíduo para determinar se o paciente tem um genótipo de metabolizador de ciclobenzaprina alto; c) avaliar o histórico médico do indivíduo quanto a histórico de tabagismo ou uso de medicamentos que atuam como indutores de CYP3A4; em que se o indivíduo tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de ciclobenzaprina adminis- trada ao indivíduo será maior do que cerca de 5 mg/dia; em que se o indivíduo não tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de ciclobenzaprina adminis- trada ao indivíduo será de cerca de 5,6 mg/dia ou menos.

[0128] 114. Método para determinar uma dosagem terapêutica de amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma para o tratamento de PTSD ou ASD compreendendo: a) obter uma amostra de célula ou tecido adequada de um indivíduo que sofre de PTSD ou ASD; b) identificar o genótipo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 do referido indivíduo para determinar se o paciente tem um genótipo de metabolizador de amitriptilina elevado; c) avaliar o histórico médico do indivíduo quanto a histórico de tabagismo ou uso de medicamentos que atuam como indutores de CYP3A4; em que se o indivíduo tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de amitriptilina administrada ao indivíduo será maior do que cerca de 11 mg/dia; em que se o indivíduo não tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de amitriptilina administrada ao indivíduo será de cerca de 11,2 mg/dia ou menos.

[0129] 115. O método da modalidade 113 ou 114, em que os me- dicamentos que atuam como indutores de CYP3A4 são selecionados dentre carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e nevirapina.

[0130] 116. O método da modalidade 113 ou 114, em que o trata- mento é de PTSD e o indivíduo sofreu um evento traumático há 9 anos ou menos do início do tratamento.

[0131] 117. O método da modalidade 113 ou 114, em que a ciclo- benzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis adas mesmas são administrados como uma composição farmacêutica.

[0132] 118. O método da modalidade 117, em que a composição farmacêutica compreende ciclobenzaprina ou amitriptilina em base li- vre.

[0133] 119. O método da modalidade 117, em que a composição farmacêutica compreende um sal farmaceuticamente aceitável de ci- clobenzaprina ou amitriptilina.

[0134] 120. O método de qualquer uma das modalidades 117-119, em que a composição farmacêutica é administrada por via sublingual, bucal, oral, em um supositório, por via intravenosa, intramuscular, sub- cutânea, inalatória, intranasal, em uma película fina, por via transdér- mica, parenteral, retal ou vaginal.

[0135] 121. O método da modalidade 120, em que a composição farmacêutica é administrada por via sublingual.

[0136] 122. O método de qualquer uma das modalidades 117-121, em que a composição farmacêutica compreende um agente basifican- te.

[0137] 123. O método da modalidade 122, em que o agente basifi- cante é selecionado no grupo que consiste em di-hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, ci- trato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

[0138] 124. O método de qualquer uma das modalidades 113-123, em que a ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas são administrados sequencialmente ou simul- taneamente com um composto selecionado no grupo que consiste em um antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico, um beta- antagonista adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor de recaptação de sero- tonina seletivo e um inibidor de recaptação de serotonina- norepinefrina.

[0139] 125. O método da modalidade 124, em que o antagonista do receptor alfa-1-adrenérgico é prazosina.

[0140] 126. O método da modalidade 124, em que o inibidor sele- tivo de recaptação de serotonina é sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram.

[0141] 127. O método de qualquer uma das modalidades 117-126, em que a composição farmacêutica é administrada em combinação com intervenção psicoterapêutica durante o curso do tratamento.

[0142] 128. O método de qualquer uma das modalidades 113-127, em que pelo menos um dos sintomas de PTSD é eliminado ou melho- rado.

[0143] 129. O método da modalidade 128, em que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intru- são, sintomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de excitação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância e resposta de sobressalto exagerada persistente.

[0144] 130. O método de qualquer uma das modalidades 113-127, em que pelo menos um dos sintomas de ASD é eliminado ou melhorado.

[0145] 131. O método da modalidade 130, em que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivên- cia, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com so- no, pesadelos, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilân- cia, resposta de sobressalto exagerada persistente, sentimentos como não saber onde está e sentir-se fora do corpo.

[0146] 132. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para o tratamento de transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há de 9 anos ou menos do início do referido tratamento.

[0147] 133. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para o tratamento de transtorno de estresse agudo (ASD) ou um ou mais sintomas do mes- mo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há 1 mês ou menos do início do referido tratamento.

[0148] 134. A composição farmacêutica da modalidade 132 ou 133, em que o evento traumático é um evento traumático de critério A.

[0149] 135. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132-134, em que o medicamento é para administração uma vez ao dia.

[0150] 136. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132-135, em que o tratamento não excede 4 semanas.

[0151] 137. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 133 ou 134-136, pois dependem da modalidade 133, em que o tratamento de ASD alivia o desenvolvimento de PTSD e os sin- tomas associados ao mesmo no indivíduo.

[0152] 138. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo-

dalidades 132-137, em que ciclobenzaprina ou amitriptilina é uma base livre.

[0153] 139. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132-137, em que a ciclobenzaprina ou amitriptilina é um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0154] 140. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132-139, em que a composição farmacêutica é formulada para administração sublingual, bucal, oral, em supositório, intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalatória, intranasal, transdérmica, paren- teral, retal ou vaginal.

[0155] 141. A composição farmacêutica da modalidade 140, em que a composição farmacêutica é formulada para administração sub- lingual.

[0156] 142. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132-141, em que a composição farmacêutica compreende um agente basificante.

[0157] 143. A composição farmacêutica da modalidade 142, em que o agente basificante é selecionado no grupo que consiste em di- hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico, fosfato tri- potássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cál- cio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, citrato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

[0158] 144. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132-143, em que a eficácia do tratamento aumenta com a diminuição do tempo entre o início do tratamento e o evento traumáti- co.

[0159] 145. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132-144, em que a quantidade de ciclobenzaprina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, que é administrada, fica en- tre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg/dia.

[0160] 146. A composição farmacêutica da modalidade 145, em que a quantidade de ciclobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 0,5 mg e cerca de 30 mg/dia.

[0161] 147. A composição farmacêutica da modalidade 146, em que a quantidade de ciclobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma, administrada fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/dia.

[0162] 148. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132-144, em que a quantidade de amitriptilina, ou sal farma- ceuticamente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 150 mg/dia.

[0163] 149. A composição farmacêutica da modalidade 148, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 1,0 mg e cerca de 90 mg/dia.

[0164] 150. A composição farmacêutica da modalidade 149, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 3 mg e cerca de 60 mg/dia.

[0165] 151. A composição farmacêutica da modalidade 132 ou 133, em que um composto selecionado no grupo que consiste em um antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico, um antagonista beta- adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor seletivo de recaptação de serotonina e um inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina é administrado sequencialmente ou simultaneamente com a composi- ção farmacêutica.

[0166] 152. A composição farmacêutica da modalidade 151, em que o antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico é prazosina.

[0167] 153. A composição farmacêutica da modalidade 151, em que o inibidor seletivo de recaptação de serotonina é sertralina, paro- xetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram.

[0168] 154. A composição farmacêutica da modalidade 132 ou 133, em que a composição farmacêutica é para administração em combinação com intervenção psicoterapêutica durante o curso do tra- tamento.

[0169] 155. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 132 ou 134-136 ou 138-154, pois dependem da modalidade 132, em que pelo menos um dos sintomas de PTSD é eliminado ou melhorado.

[0170] 156. O uso da modalidade 155, em que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intru- são, sintomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de excitação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância e resposta de sobressalto exagerada persistente.

[0171] 157. O uso de qualquer uma das modalidades 133 ou 134- 154, pois dependem da modalidade 134, em que pelo menos um dos sintomas de ASD é eliminado ou melhorado.

[0172] 158. O uso da modalidade 157, em que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivên- cia, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com so- no, pesadelos, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilân- cia, resposta de sobressalto exagerada persistente, sentimentos como não saber onde está e sentir-se fora do corpo.

[0173] 159. O uso da modalidade 132, em que o medicamento é para administração durante a fase de recuperação rápida, a fase de remissão ou a fase persistente de PTSD.

[0174] 160. Uma composição farmacêutica que compreende ciclo- benzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para o tratamento ou prevenção de PTSD, ASD ou um ou mais sintomas associados aos mesmos em um indivíduo com neces- sidade, em que o tratamento compreende: a) administrar o medicamento diariamente ao indivíduo; b) avaliar a eficácia do tratamento periodicamente ao longo do tratamento; c) suspender a administração do medicamento quando a eficácia diminui; d) retomar a administração do medicamento 4 semanas após a suspensão do tratamento; em que as etapas (a) - (d) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[0175] 161. Uma composição farmacêutica contendo ciclobenza- prina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para o tratamento ou prevenção de PTSD, ASD ou um ou mais sinto- mas associados aos mesmos em um indivíduo com necessidade, em que o tratamento compreende: a) administrar o medicamento diariamente ao indivíduo; b) suspender a administração após cerca de 4 semanas; c) retomar a administração cerca de 4 semanas após a suspensão da administração; em que as etapas (a) - (c) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[0176] 162. A composição farmacêutica da modalidade 160 ou 161, em que o tratamento ou prevenção é de PTSD e o indivíduo so- freu um evento traumático há 9 anos ou menos do início do tratamen- to.

[0177] 163. A composição farmacêutica da modalidade 162, em que a eficácia do tratamento é medida pelo menos a cada 2 semanas após o início do tratamento.

[0178] 164. A composição farmacêutica da modalidade 163, em que a eficácia do tratamento é avaliada com base na escala de PTSD administrada pelo médico ao indivíduo para pontuação DSM-5 (CAPS- 5).

[0179] 165. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 160-164, em que a ciclobenzaprina ou amitriptilina na com- posição farmacêutica é a ciclobenzaprina ou amitriptilina em base livre.

[0180] 166. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 160-164, em que a ciclobenzaprina ou amitriptilina na com- posição farmacêutica é um sal farmaceuticamente aceitável de ciclo- benzaprina ou de amitriptilina.

[0181] 167. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 160-166, em que o medicamento é administrado por via sub- lingual, bucal, oral, em um supositório, por via intravenosa, intramuscu- lar, subcutânea, inalatória, intranasal, em uma película fina, por via transdérmica, parenteral, retal ou vaginal.

[0182] 168. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 167, em que o medicamento é administrado por via sublingual.

[0183] 169. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 160-168, em que a composição farmacêutica compreende um agente basificante.

[0184] 170. A composição farmacêutica da modalidade 169, em que o agente basificante é selecionado no grupo que consiste em di- hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico, fosfato tri- potássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cál- cio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, citrato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

[0185] 171. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 160-170, em que a eficácia do tratamento aumenta com a diminuição do tempo entre o início do tratamento e o evento traumáti- co.

[0186] 172. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 160-171, em que a quantidade de ciclobenzaprina, amitripti- lina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, presente no medicamento fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg/dia.

[0187] 173. A composição farmacêutica da modalidade 172, em que a quantidade de ciclobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 0,5 mg e cerca de 30 mg/dia.

[0188] 174. A composição farmacêutica da modalidade 173, onde a quantidade de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceutica- mente aceitáveis das mesmas, presente no medicamento fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/dia.

[0189] 175. A composição farmacêutica da modalidade 160-171, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 150 mg/dia.

[0190] 176. A composição farmacêutica da modalidade 175, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 1,0 mg e cer- ca de 90 mg / dia.

[0191] 177. A composição farmacêutica da modalidade 176, em que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 3 mg e cerca de 60 mg/dia.

[0192] 178. A composição farmacêutica da modalidade 160 ou

161, em que a composição farmacêutica é para administração se- quencial ou simultânea em combinação com um composto seleciona- do do grupo que consiste em um antagonista do receptor alfa-1- adrenérgico, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor seletivo de recaptação de serotonina e um inibidor de re- captação de serotonina-norepinefrina.

[0193] 179. A composição farmacêutica da modalidade 178, em que o antagonista do receptor alfa-1-adrenérgico é prazosina.

[0194] 180. A composição farmacêutica da modalidade 178, em que o inibidor seletivo de recaptação de serotonina é sertralina, paro- xetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram.

[0195] 181. A composição farmacêutica da modalidade 160 ou 161, em que a composição farmacêutica é administrada em combina- ção com intervenção psicoterapêutica durante o curso do tratamento.

[0196] 182. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 160-181, em que o tratamento ou prevenção é de PTSD, e pelo menos um dos sintomas de PTSD é eliminado ou melhorado.

[0197] 183. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 182, em que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intrusão, sintomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de excitação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilân- cia e resposta de sobressalto exagerada persistente.

[0198] 184. A composição farmacêutica da modalidade 160 ou 161, em que o indivíduo sofreu um trauma de critério A.

[0199] 185. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 184, em que o trauma de critério A resulta em ASD ou sintomas do mesmo.

[0200] 186. A composição farmacêutica da modalidade 185, em que pelo menos um dos sintomas de ASD é eliminado ou melhorado.

[0201] 187. A composição farmacêutica da modalidade 186, em que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivência, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com sono, pesadelos, irritabilidade, dificuldade de concen- tração, hipervigilância, resposta de sobressalto exagerada persistente, sentimentos como não saber onde está, e se sentir como se estivesse fora do seu corpo.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0202] A Fig. 1 representa a alteração média por mínimos quadra- dos nas pontuações CAPS-5 [ ] [sic] contra anos decorridos desde o trauma após 4 semanas de tratamento e após 12 semanas de trata- mento com 5,6 mg de ciclobenzaprina sublingual (TNX-102 SL).

[0203] A Fig. 2 representa a alteração média por mínimos quadra- dos nas pontuações CAPS-5 em relação à linha de base (baseline) contra anos decorridos desde o trauma após 4 semanas de tratamento com o placebo (PBO) ou 5,6 mg de ciclobenzaprina sublingual (TNX).

[0204] A Fig. 3 representa a alteração média por mínimos quadra- dos nas pontuações CAPS-5 em relação à linha de base contra anos decorridos desde o trauma após 12 semanas de tratamento com o placebo (PBO) ou 5,6 mg de ciclobenzaprina sublingual (TNX).

[0205] A Fig. 4 é um gráfico de dispersão que descreve a altera- ção nas pontuações de CAPS-5 em relação à linha de base contra o tempo decorrido em meses desde o trauma após 4 semanas de trata- mento com o placebo ou 5,6 mg de ciclobenzaprina sublingual (TNX- 102 SL).

[0206] A Fig. 5 representa seis gráficos de caixa (boxplots) mos- trando a alteração nos escores CAPS-5 em relação à linha de base contra o tempo decorrido desde o trauma após 4, 8 ou 12 semanas de tratamento, em relação ao placebo, onde é vista uma resposta menor ao tratamento com ciclobenzaprina (TNX- 102 SL) em indivíduos com histórico de tabagismo (Y, inferior) do que em indivíduos sem histórico de tabagismo (N, superior).

[0207] A Fig. 6 é um gráfico que descreve as pontuações médias da linha de base de CAPS-5 e as pontuações de CAPS-5 para indiví- duos que receberam tratamento com ciclobenzaprina (TNX-102 SL) por 4 semanas e que experimentaram um evento traumático há 109 meses (~ 9 anos) ou menos do início do tratamento.

[0208] A Fig. 7 é um gráfico que descreve as pontuações CAPS-5 para indivíduos que receberam tratamento com 5,6 mg de ciclobenza- prina sublingual (TNX-102 SL) por 8 semanas e que experimentaram um evento traumático há 109 meses (~ 9 anos) ou menos do início do tratamento.

[0209] A Fig. 8 é um gráfico que descreve as pontuações de CAPS-5 para indivíduos que receberam tratamento com 5,6 mg de ci- clobenzaprina sublingual (TNX-102 SL) por 12 semanas e que experi- mentaram um evento traumático há 109 meses (~ 9 anos) ou menos do início do tratamento.

[0210] A Fig. 9 é um gráfico que descreve as pontuações basais médias de CAPS-5 e as pontuações de CAPS-5 para indivíduos que receberam tratamento com 5,6 mg de ciclobenzaprina sublingual (TNX-102 SL) por 4 semanas e que sofreram um evento traumático há mais de 109 meses (~ 9 anos) do início do tratamento.

[0211] A Fig. 10 é um gráfico que descreve as pontuações CAPS- 5 para indivíduos que receberam tratamento com 5,6 mg de cicloben- zaprina sublingual (TNX-102 SL) por 8 semanas e que experimenta- ram um evento traumático por mais de 109 meses (~ 9 anos) antes do início do tratamento.

[0212] A Fig. 11 é um gráfico que descreve as pontuações CAPS- 5 para indivíduos que receberam tratamento com ciclobenzaprina (TNX-102 SL) por 12 semanas, e que sofreram um evento traumático mais de 109 meses (~ 9 anos) antes ao início do tratamento.

[0213] A Fig. 12 é um gráfico que descreve as taxas de remissão entre indivíduos que experimentaram um evento adverso (ON/OT/NT+) com a administração sublingual de 5,6 mg de ciclobenzaprina (TNX 5,6 mg) e indivíduos que não experimentaram um evento adverso (ON/OT/NT-) com a administração sublingual de 5,6 mg de cicloben- zaprina. As taxas de remissão foram semelhantes entre os dois gru- pos, sugerindo que a ocorrência de um evento adverso não tornou o estudo “não cego”.

[0214] A Fig. 13 é um gráfico que descreve a alteração média por mínimos quadrados em relação à linha de base nas pontuações de desrealização de CAPS-5 para indivíduos que receberam placebo ou ciclobenzaprina sublingual (TNX-102 SL 5,6 mg e TNX-102 SL 2,8 mg) ao longo de 12 semanas de tratamento.

[0215] A Fig. 14 representa a capacidade de resposta ao trata- mento ao longo do PTSD. O Painel a mostra os períodos em que os ensaios clínicos com ciclobenzaprina sublingual (ensaio P201 AtEase e ensaio P301 HONOR) foram realizados. O Painel b mostra os perí- odos em que ensaios clínicos selecionados com vários fármacos foram realizados em indivíduos civis vs militares com PTSD ao longo da do- ença começando no trauma (tempo 0). O Painel c mostra a curva de sobrevivência mostrando a proporção de sobreviventes sem recupera- ção em relação ao tempo decorrido desde o trauma. O Painel d mos- tra a progressão da doença da fase de recuperação rápida (ASD) para a fase de remissão e, finalmente, para a fase persistente.

[0216] A Fig. 15 representa as taxas de remissão para indivíduos que experimentaram um evento traumático há 9 anos ou menos do início do tratamento com TNX 5,6 mg no ensaio P301 (à direita), e aqueles com CAPS-5 maior ou igual a 33 no ensaio P201 (esquerda). Taxas semelhantes de remissão foram observadas em ambos os en-

saios.

DESCRIÇÃO DETALHADA Definições e técnicas gerais

[0217] A menos que definido de outra forma neste documento, termos científicos e técnicos usados neste pedido devem ter os signifi- cados que são comumente entendidos por aqueles versados na técni- ca. Em caso de conflito, o presente relatório, incluindo definições, pre- valecerá.

[0218] Ao longo deste relatório descritivo e modalidades, a palavra "compreendem" ou variações como "compreende" ou "compreenden- do", serão entendidas como implicando a inclusão de um item? (inte- ger?) ou grupo de itens declarado, mas não a exclusão de qualquer outro item ou grupo de itens.

[0219] O termo "incluindo" ou "inclui" é usado para significar "inclu- indo, mas não limitado a". “Incluindo” e “incluindo, mas não limitado a” são usados indistintamente.

[0220] Qualquer exemplo(s) após o termo "e.g." ou "por exemplo" não pretende ser exaustivo ou limitante.

[0221] A menos que exigido de outra forma pelo contexto, termos singulares devem incluir pluralidades e termos plurais devem incluir o singular.

[0222] Os artigos "um", "uma" e "o" “a” são usados neste docu- mento para se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo.

[0223] Não obstante as faixas numéricas e parâmetros divulgados serem aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exem- plos específicos são relatados com a maior precisão possível. Qual- quer valor numérico, entretanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste. Além disso, todas as faixas divulgadas neste documento devem ser entendidas como abrangendo todas e quaisquer subfaixas aqui incluídas. Por exemplo, um intervalo declara- do de “1 a 10” deve ser considerado como incluindo todo e qual subin- tervalo entre (e inclusive) o valor mínimo de 1 e o valor máximo de 10; isto é, todos os subintervalos começando com um valor mínimo de 1 ou mais, por exemplo, 1 a 6,1, e terminando com um valor máximo de 10 ou menos, por exemplo, 5,5 a 10.

[0224] Onde aspectos ou modalidades são descritos em termos de um grupo Markush ou outro agrupamento de alternativas, o presente pedido abrange não apenas o grupo inteiro listado como um todo, mas cada membro do grupo individualmente e todos os subgrupos possí- veis do grupo principal, além do grupo principal com ausência de um ou mais dos membros do grupo. O presente pedido também considera a exclusão explícita de um ou mais de quaisquer dos membros do grupo na modalidade divulgada.

[0225] Métodos e materiais exemplares são descritos neste docu- mento, embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento também possam ser usados na prática ou teste dos vários aspectos e modalidades. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitantes.

[0226] Para que a divulgação seja mais facilmente compreendida, certos termos são primeiro definidos. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da divulgação conforme entendido por uma pessoa versada na técnica. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica. Definições adicionais são apresentadas ao longo da descrição detalhada.

[0227] Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" se refere a um valor ou parâmetro que inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a esse valor ou parâmetro per se. Por exemplo, a descrição referente a “cerca de X” inclui a descrição de “X”. Interva- los numéricos incluem os números que definem o intervalo. A menos que especificado de outra forma, o termo "cerca de", quando usado no contexto de uma dosagem de um composto a ser administrado a um paciente, permite uma variação de ± 10% de um dado valor ou faixa. Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" quando usado no contexto de anos desde que um sujeito que sofre de PTSD experi- mentou um evento traumático permite uma variação de ± 6 meses. Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" quando usado no contexto de meses desde que um sujeito que sofre de ASD experi- mentou um evento traumático permite uma variação de ± 1 semana. Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" quando usado no contexto de períodos de administração e períodos de suspensão de tratamento permite uma variação de ± 5 dias.

[0228] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" e seus cognatos referem-se a tomar medidas para obter resultados benéficos ou dese- jados, ou seja, obter uma melhoria total ou parcial de pelo menos um dos sintomas associados com PTSD ou ASD, de preferência remissão de PTSD ou ASD . Métodos para medir a melhora total ou parcial dos sintomas de PTSD ou ASD são conhecidos pelos versados na técnica e incluem a Escala de PTSD administrada pelo médico para DSM-5 (Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5-(CAPS-5)), a Escala de impressão clínica global de melhoria (Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I) scale), a Escala de Incapacidade de Sheehan (Sheehan Disability Scale (SDS)), a Escala de Impressão Global de Mudança para o Paciente (Patient Global Impression of Change scale (PGIC)), a Escala de depressão de Beck (ou Inventário de depressão de Beck-II) (Beck Depression Inventory-II scale), a Escala de Trauma de Davidson (Davidson Trauma Scale), a Escala de Experiências Dis-

sociativas (Dissociative Experiences Scale) e a Lista de Verificação de PTSD (PTSD Check List (PCL)). Uma pontuação melhorada usando esses métodos é indicativa de “tratamento” bem-sucedido. Conforme usado na presente divulgação, o método CAPS-5 é uma entrevista es- truturada de 30 itens que é usada para avaliar sintomas de PTSD ou ASD. As primeiras 20 perguntas são direcionadas aos sintomas de PTSD, conforme definido no DSM-5, e alguns dos itens restantes foca- lizam o início, a duração e o impacto dos sintomas no funcionamento social e ocupacional do indivíduo. Os dois itens finais (itens 29 e 30) enfocam os sintomas de desrealização e sintomas de despersonaliza- ção permitindo subtipificação de PTSD, o subtipo "dissociativo" se um ou ambos estiverem presentes em um nível clinicamente significativo. Esses dois sintomas também estão entre os nove ou mais necessários para um diagnóstico de ASD. Uma diminuição de cerca de 5 ± 3 pon- tos no escore de CAPS-5 do sujeito é indicativo de um “tratamento” bem-sucedido.

[0229] Um "paciente", "sujeito" ou "indivíduo" são usados indistin- tamente e preferivelmente se referem a um ser humano.

[0230] “Administrar” ou “administração de” uma substância, um composto ou um agente a um sujeito pode ser realizada usando um de uma variedade de métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, um composto ou agente pode ser administrado por via sub- lingual, bucal, oral, em um supositório, por via intravenosa, intramuscu- lar, subcutânea, inalatória, intranasal, em uma película fina, por via transdérmica, parenteral, retal ou vaginal. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma ou várias vezes por dia e/ou du- rante um ou mais períodos mais longos. Em alguns aspectos, a admi- nistração inclui tanto a administração direta, incluindo autoadministra- ção, quanto administração indireta, incluindo o ato de prescrever um medicamento. Por exemplo, conforme usado neste documento, um médico que instrui um paciente a se autoadministrar um medicamento ou a ter o medicamento administrado por outro e/ou que fornece a um paciente uma receita de um medicamento está administrando o medi- camento ao paciente.

[0231] Neste contexto, "administração diária" refere-se à adminis- tração de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos métodos de administração declarados acima uma ou várias vezes ao dia. Por exemplo, 5 mg/dia podem ser administrados em uma dose ou em várias doses totalizando 5 mg. Uma dose é preferida.

[0232] Neste contexto, os termos "prevenir", e "prevenção" refe- rem-se à eliminação da recorrência ou início de, ou uma redução em um ou mais sintomas de um distúrbio em um indivíduo, como resultado da administração de uma terapia (por exemplo, um agente terapêuti- co).

[0233] Neste contexto, o termo "transtorno de estresse pós- traumático" ou PTSD (post-traumatic stress disorder) se refere a um transtorno que se desenvolve após exposição a um evento traumático, incluindo um evento traumático do critério A e é caracterizado por sin- tomas incluindo, mas não se limitando a, dificuldade para dormir, pe- sadelos, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância e uma resposta de sobressalto exagerada persistente. Aqueles que so- frem de PTSD também têm pelo menos um sintoma de intrusão, pelo menos um sintoma de evitação, pelo menos dois sintomas de cogni- ção e humor e pelo menos dois sintomas de excitação e reatividade. Sintomas de intrusão incluem flashbacks, sonhos ruins e pensamentos assustadores. Sintomas de evitação incluem ficar longe de lugares, eventos ou objetos que sejam lembretes da experiência e evitar pen- samentos ou sentimentos relacionados ao evento traumático. Sinto- mas de excitação e reatividade incluem resposta de sobressalto exa- gerada, sensação de tensão, dificuldade para dormir e irritabilidade.

Sintomas cognitivos e de humor incluem dificuldade para lembrar ca- racterísticas-chave do evento traumático, pensamentos negativos so- bre si mesmo ou sobre o mundo, sentimentos distorcidos como de cul- pa ou de culpar e perda de interesse em atividades agradáveis. PTSD pode ser subtipificado ainda como PTSD dissociativo. Este subtipo é caracterizado por sintomas como despersonalização e desrealização. Sintomas de despersonalização consistem em sentimentos como se a pessoa não fosse real, e sintomas de desrealização consistem em sentimentos como se o mundo não fosse real.

[0234] Conforme usado neste documento, o termo "transtorno de estresse agudo" ou ASD se refere-a um transtorno que se desenvolve após exposição a um evento traumático, incluindo um evento traumáti- co do critério A e é caracterizado por ansiedade severa, dissociação, revivência do evento traumático, evitação e sofrimento. O ASD está associado a muitos dos sintomas do PTSD; no entanto, o ASD dura cerca de 2 dias a cerca de um mês e geralmente ocorre dentro de cer- ca de um mês após o evento traumático. O sujeito também deve ter pelo menos um sintoma de revivência, pelo menos um sintoma de evi- tação e pelo menos um sintoma de excitação para ser diagnosticado com ASD. Se os sintomas persistirem por mais de um mês, o distúrbio evoluiu para PTSD. Além disso, outros sintomas de desrealização e despersonalização, como sentimentos como não saber onde você está ou sentir-se fora do corpo, têm maior probabilidade de estar associa- dos ao ASD do que ao PTSD. Embora o ASD não seja necessaria- mente um preditor para o desenvolvimento de PTSD, aqueles que são diagnosticados com ASD frequentemente desenvolvem PTSD.

[0235] Tal como aqui utilizado, o termo "ciclobenzaprina" inclui ci- clobenzaprina deuterada e quaisquer sais farmaceuticamente aceitá- veis da mesma, em que um ou ambos os grupos amino-metila são deuterados parcial ou completamente (e.g., 3- (5H-Dibenzo [a,d] ciclo-

hepten-5-ilideno) -N, N-di (metil-d3)-1-propanamina ou 3-(5H- Dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno) -N-metil-N- (metil-d3) -1- propanamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis). O termo "ci- clobenzaprina" também inclui eutéticos de ciclobenzaprina HCl e mani- tol, em que a razão eutética é 75% ± 2% de ciclobenzaprina HCl em peso e 25% ± 2% β-manitol em peso, ou 65% ± 2% de ciclobenzaprina HCl em peso e 35% ± 2% δ-manitol em peso. Composições eutéticas exemplares podem ser encontradas na Patente U.S. No. 9 636 408, Patente U.S. No. 9 956 188 e Pedido de Patente U.S. No. 15/941 484 e 14/776 624 e 15/511 287 que estão incorporados neste documento por referência em sua totalidade.

[0236] Conforme usado neste documento, o termo "amitriptilina" inclui amitriptilina deuterada e quaisquer sais farmaceuticamente acei- táveis da mesma, em que um ou ambos os grupos amino-metila são deuterados parcial ou completamente (por exemplo, 3-(10,11-di-hidro- 5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-5-ilideno)-N,N-di(metil-d3)-1- propanamina, ou 3-(10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a,d] ciclo-hepteno-5 - ilideno)-N-metil-N- (metil-d3) -1-propanamina e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis). O termo "amitriptilina" também inclui eutéticos de amitriptilina HCl e manitol, em que a razão eutética é de 75% ± 2% de amitriptilina HCl em peso e 25% ± 2% de β-manitol em peso. Compo- sições eutéticas exemplares podem ser encontradas nos Pedidos de Patente US 15/ 941 484 e 14/ 776 624, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

[0237] Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade terapeutica- mente eficaz" de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceutica- mente aceitáveis das mesmas refere-se à quantidade do composto que trata ou previne ou elimina ou alivia pelo menos um dos sintomas associados com PTSD ou ASD. Um médico pode determinar pronta- mente quando os sintomas são evitados, aliviados ou eliminados, por exemplo, por meio da observação clínica de um sujeito, ou através do relato dos sintomas pelo sujeito ou seu cuidador durante o curso do tratamento. Um especialista na técnica pode facilmente determinar a quantidade de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas a ser administrada, levando em consideração fatores como o tamanho, peso, idade e sexo do indivíduo, a extensão da penetração da doença ou persistência e gravidade dos sintomas, e a via de administração.

[0238] Conforme usado neste documento, o termo "evento traumá- tico", como o fator causador de PTSD ou ASD, se refere a uma experi- ência pessoal direta ou indireta que causa danos físicos, emocionais, espirituais ou psicológicos. Eventos traumáticos podem incluir preferi- velmente eventos traumáticos do critério A que envolvem morte real ou ameaça de morte ou lesão grave, ou outra ameaça à integridade física de um indivíduo; ou testemunhar um evento que envolve morte, feri- mento ou uma ameaça à integridade física de outra pessoa; ou saber de morte inesperada ou violenta, dano grave ou ameaça de morte ou lesão sofrida por um membro da família ou outra pessoa próxima. Exemplos de eventos traumáticos vivenciados diretamente incluem, mas não estão limitados a, combate militar, agressão pessoal violenta, sequestro, ser tomado como refém, ataque terrorista, tortura, encarce- ramento como prisioneiro de guerra ou em um campo de concentra- ção, desastres, naturais ou não, acidentes automobilísticos graves ou ser diagnosticado com uma doença fatal. Para crianças, eventos se- xualmente traumáticos podem incluir experiências sexuais inadequa- das do ponto de vista do desenvolvimento, sem violência ou lesão real ou ameaçada. Eventos testemunhados ou indiretos incluem, mas não estão limitados a, observar ferimentos graves ou morte não natural de outra pessoa devido a agressão violenta, acidente, guerra ou desastre ou testemunhar inesperadamente um cadáver ou partes de corpos.

Eventos vividos por outra pessoa que são informados incluem, mas não estão limitados a, agressão pessoal violenta, acidente grave ou lesão grave sofrida por um membro da família ou amigo próximo; sa- ber da morte repentina e inesperada de um membro da família ou de um amigo próximo; ou saber que um filho tem uma doença com risco de vida ou exposição a detalhes aversivos de trauma geralmente du- rante o curso de deveres profissionais, por exemplo, primeiros socor- ros ou médicos. O distúrbio pode ser especialmente grave ou de longa duração quando o estressor é de origem humana (por exemplo, tortu- ra, estupro). Logo após a ocorrência do trauma, as pessoas podem desenvolver sintomas como pesadelos, memórias intrusivas, resposta de sobressalto exagerada, sentimentos como não saber onde está ou sentimentos como se estivesse fora do seu corpo. Se esses sintomas forem de gravidade suficiente, a síndrome é chamada de transtorno de estresse agudo (acute stress disorder - ASD). Se os sintomas persisti- rem por cerca de 4 semanas, o distúrbio pode evoluir para PTSD. Eventos traumáticos também podem incluir exposição ao divórcio, abandono e prisão.

[0239] Método para tratar ou prevenir PTSD e sintomas associa- dos e método para tratar ASD e sintomas associados

[0240] Em um aspecto, a divulgação se refere a um método para tratar transtorno de estresse pós-traumático (post-traumatic stress di- sorder - PTSD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um sujeito que experimentou um evento traumático que causa PTSD menor ou igual há cerca de 9 anos ou menos do início do tratamento compreendendo administrar ao sujeito uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

[0241] PTSD está associado a três fases distintas; uma fase de recuperação rápida, uma fase de remissão e uma fase persistente

(Fig. 14). Sem desejar ser limitado por teoria, a extensão em que os indivíduos respondem a um tratamento de PTSD pode depender da fase de PTSD em que o indivíduo se encontra.

A fase de recuperação rápida corresponde ao primeiro ano após o início dos sintomas que se seguiram a um evento traumático causador de PTSD e representa o período durante o qual o tratamento pode ser mais eficaz.

Curvas de sobrevivência que representam a proporção de indivíduos que sobre- viveram sem recuperação versus o tempo desde que ocorreu o trauma indicam que a maior porcentagem daqueles que alcançam a remissão do PTSD o faz no primeiro ano (Kessler, 1995). Após a fase de recu- peração rápida, a curva de sobrevivência diminui a uma taxa mais gradual por cerca de 5 anos a cerca de 9 anos após o início dos sin- tomas.

Este período é identificado como fase remissiva.

Após cerca de 9 anos, a curva de sobrevivência se estabiliza e representa a fase em que a remissão do PTSD é mais difícil de alcançar.

Em algumas mo- dalidades, a administração da composição farmacêutica desta divulga- ção na fase de recuperação rápida de PTSD é mais eficaz do que a administração de um tratamento na fase de remissão.

Em outras mo- dalidades, a administração da composição farmacêutica desta divulga- ção na fase remissiva do PTSD é mais eficaz do que a administração na fase persistente.

Em algumas modalidades, o tratamento de PTSD de acordo com esta divulgação é realizado em indivíduos que estão na fase de recuperação rápida de PTSD.

Em outras modalidades, o tra- tamento de PTSD de acordo com esta divulgação é realizado em indi- víduos que estão na fase de remissão de PTSD.

Opcionalmente, o tra- tamento de PTSD de acordo com esta divulgação é realizado em indi- víduos que estão na fase persistente de PTSD.

Em certas modalida- des, o método para o tratamento de PTSD compreende administrar uma composição farmacêutica contendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas a indivíduos que sofreram um evento traumático causador de PTSD há 9 anos ou me- nos do início do tratamento. Conforme o tempo entre o evento traumá- tico e o início do tratamento diminui, a eficácia do tratamento aumenta- rá. Em alguns aspectos desta divulgação, o tratamento é administrado a um paciente dentro de 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos , 7 anos, 8 anos, 9 anos ou 9,5 anos do evento traumático.

[0242] Em alguns aspectos desta divulgação, o desenvolvimento de PTSD é evitado pelo tratamento de ASD. O início dos sintomas de ASD geralmente ocorre imediatamente (por exemplo, dentro de 30 mi- nutos ou até alguns dias ou semanas) após o evento traumático cau- sador de ASD. Os sintomas geralmente tornam-se cada vez mais gra- ves. Se a gravidade dos sintomas persistir por mais de cerca de 4 se- manas, o sujeito pode ser diagnosticado com PTSD. ASD compartilha muitos dos sintomas do PTSD, incluindo dormência emocional, inquie- tação, ansiedade, irritabilidade, problemas de concentração, flash- backs e distúrbios do sono. No entanto, o ASD está geralmente mais associado a sintomas dissociativos, como desconexão emocional, difi- culdade de sentir prazer, amnésia temporária, despersonalização e desrealização. Acredita-se que estes sintomas dissociativos podem desempenhar um papel impedindo o sujeito de processar totalmente o evento traumático e podem dificultar o processo de recuperação do sujeito. Sem desejar ser limitado por teoria, intervenções o mais cedo possível do evento traumático causador de ASD podem evitar que al- guns pacientes que sofrem de ASD evoluam para PTSD totalmente desenvolvido.

[0243] Em certos aspectos desta divulgação, é fornecido um mé- todo de prevenção do desenvolvimento de PTSD em pacientes que sofrem de ASD. O desenvolvimento de PTSD pode ser evitado tratan- do um sujeito com necessidade logo após ter experimentado um even-

to traumático causador de PTSD ou ASD. Ao diminuir o tempo entre o evento traumático e o início do tratamento, a eficácia do tratamento pode ser aumentada. Em alguns aspectos desta divulgação, o trata- mento é iniciado dentro de 4 semanas do evento traumático, de prefe- rência no mesmo dia do evento traumático, 1 dia, 1 semana, 2 sema- nas, 3 semanas ou 4 semanas do evento traumático. Em certos aspec- tos, este tratamento "imediato" evita o desenvolvimento de PTSD ou ASD para aqueles que experimentaram um evento traumático causa- dor de PTSD ou ASD. Em alguns aspectos desta divulgação, o evento traumático pode ser classificado como um evento traumático do critério

A

[0244] Em outro aspecto, a divulgação se refere a um método para tratar transtorno de estresse agudo (ASD) ou um ou mais sintomas do mesmo, em um sujeito que experimentou um evento traumático cau- sador de ASD, incluindo um evento traumático do critério A, compre- endendo, administrar ao sujeito, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenza- prina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que o sujeito experimentou o evento traumático há 1 mês ± 5 dias ou menos do início do tratamento.

[0245] Em alguns aspectos, a composição farmacêutica da divul- gação é formulada para administração sublingual, bucal, oral, por su- positório, intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalatória, intranasal, por película fina, transdérmica, parenteral, retal ou vaginal. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica é administrada em combinação (sequencialmente ou simultaneamente) com terapias psicoterapêuticas ou intervenção ambiental. Terapias psicoterapêuticas incluem, mas não se limitam a, terapias de exposição, dessensibilização do movi- mento ocular e terapia de reprocessamento, terapias somáticas, tera- pia cognitivo-comportamental e ecoterapia.

[0246] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica con- tendo sais farmaceuticamente aceitáveis de ciclobenzaprina ou ami- triptilina inclui ainda um agente basificante. Conforme usado neste do- cumento, um "agente basificante" se refere a um agente ou uma subs- tância que aumenta o pH local do líquido próximo a uma superfície de mucosa. Exemplos de agentes basificantes que podem ser usados na presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, di- hidrogenofosfato de potássio (monofosfato, fosfato de potássio mono- básico, KH2PO4), hidrogenofosfato dipotássico (fosfato dipotássico, fosfato de potássio dibásico, K2HPO4), fosfato tripotássico ( K3PO4), di- hidrogenofosfato de sódio (fosfato monossódico, fosfato monobásico de sódio, NaH2PO4), hidrogenofosfato dissódico (fosfato dissódico, fos- fato dibásico de sódio, Na2HPO4), fosfato trissódico (Na3PO4), sais bi- carbonato ou carbonato, citrato dipotássico, tampão TRIS , acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dissódico, citrato trissódico, borato, hidróxido, silicato, nitrato, amônia dissolvida, as bases conjugadas de alguns ácidos orgânicos (incluindo bicarbonato e sulfeto) que aumenta o pH de uma solução contendo um composto (por exemplo, cicloben- zaprina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma) útil nas composições e métodos da invenção.

[0247] Em alguns aspectos desta divulgação, a composição far- macêutica compreende um eutético compreendendo sais farmaceuti- camente aceitáveis de ciclobenzaprina ou amitriptilina e manitol. Um eutético é uma mistura de compostos ou elementos químicos que tem uma única composição química que se funde a uma temperatura mais baixa do que qualquer outra composição feita dos mesmos ingredien- tes. Uma composição que compreende um eutético é conhecida como a composição eutética e sua temperatura de fusão é conhecida como a temperatura eutética.

[0248] Em algumas modalidades, o método da presente divulga-

ção envolve administrar composições farmacêuticas compreendendo ciclobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um sujeito com necessidade. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma administrada a um indivíduo fica entre cerca de 0,1 mg a cerca de 30 mg/dia, entre cerca de 1 a cerca de 20 mg/dia, menos de cerca de 10 mg / dia, menos de cerca de 5 mg / dia, cerca de 5,6 mg/dia ou cerca de 2,8 mg/dia. Doses mais altas ou mais bai- xas também são contempladas. Em certas modalidades, a quantidade de ciclobenzaprina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, administrada a um indivíduo fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade de ciclobenzaprina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, administrada a um su- jeito fica entre cerca de 0,5 e cerca de 30 mg/dia. Em algumas modali- dades, a quantidade de ciclobenzaprina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, administrada a um indivíduo fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/dia.

[0249] Em alguns aspectos, os métodos da divulgação envolvem a administração de composições farmacêuticas compreendendo amitrip- tilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma a um sujeito em necessidade. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, administrada a um sujeito fica entre cerca de 0,1 mg a cerca de 90 mg/dia, entre cerca de 1 a cerca de 60 mg/dia, menos que cerca de 30 mg/dia, ou menos que cerca de 15 mg/dia. Doses mais altas ou mais baixas também são contempladas. Em certas modalidades, a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma administrada a um sujeito fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 150 mg/dia. Em algumas modalidades, a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma administrada a um su-

jeito fica entre cerca de 0,5 e cerca de 30 mg/dia. Em algumas modali- dades, a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma, administrada a um sujeito fica entre cerca de 1 mg e cerca de 60 mg/dia.

[0250] Em alguns aspectos desta divulgação, a ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adminis- trados em combinação com um ou mais agentes que podem aliviar ainda mais os sintomas de PTSD ou ASD. Estes agentes podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com ciclobenza- prina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exem- plos de agentes que podem ser administrados com a ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, um agonista de receptor alfa-1-adrenérgico, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor seleti- vo de recaptação de serotonina ou um inibidor da recaptação de sero- tonina-norepinefrina. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina exemplares incluem, mas não estão limitados a, bupropiona, citalopram, desvenla- faxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprano, paroxetina, sertralina, trazaxodona e venlafaxina. Anticonvulsivantes exemplares incluem, mas não estão limitados a, carbamazepina, ga- bapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topira- mato e valproato. Antagonistas de receptor alfa-1 adrenérgico exem- plares incluem, mas não estão limitados a prazosina.

[0251] Em algumas modalidades, na preparação de composições farmacêuticas desta divulgação para administração sublingual, a ciclo- benzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados com um ou mais ingredientes inativos sólidos ou líquidos para formar comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, sprays ou outras formas de dosagem sublinguais adequadas. Por exemplo, em alguns aspectos, a ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, como um solvente, carga, aglutinante, umectante, agente desintegrante, retardador de so- lução, acelerador de absorção, agente umectante, absorvente ou agente lubrificante. Em outros aspectos, a ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são combinados com car- boximetilcelulose de cálcio, estearato de magnésio, manitol ou amido e são conformados em comprimidos por métodos convencionais de prensagem. Composições farmacêuticas adequadas para utilização no presente pedido são descritas, por exemplo, em WO2013188847, que é aqui incorporada por referência no relatório.

[0252] Em um aspecto, a divulgação se refere a um método de tratamento ou prevenção de PTSD ou ASD e sintomas associados em um sujeito em necessidade, compreendendo: a) administrar diariamente ao indivíduo uma composição farmacêutica contendo ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais far- maceuticamente aceitáveis; b) avaliar a eficácia do tratamento periodicamente ao longo do tratamento; c) suspender o tratamento quando a eficácia diminuir; d) retomar o tratamento 4 semanas após a suspensão do tratamento; em que as etapas (a) - (d) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

[0253] Em certos aspectos desta divulgação, a composição farma- cêutica é administrada a um sujeito com base em um cronograma de administração intermitente. A composição farmacêutica pode ser ad- ministrada diariamente durante um primeiro período de administração de cerca de 4 ± 2 semanas, que é seguido por um segundo período de suspensão de cerca de 4 ± 2 semanas em que o paciente não recebe tratamento. O período de administração e o período de suspensão po- dem ser repetidos uma ou mais vezes. Em outros aspectos, a compo- sição farmacêutica é administrada a um sujeito sem o período de sus- pensão. A administração intermitente da composição farmacêutica po- de ser benéfica para indivíduos que experimentam uma diminuição na eficácia do tratamento após um longo período.

[0254] Em alguns aspectos desta divulgação, a eficácia do trata- mento divulgado é avaliada com base na escala de PTSD administra- da pelo médico de um indivíduo para pontuação DSM-5 (CAPS-5) em relação ao estado na linha de base do indivíduo no início do tratamen- to. Aos sintomas é atribuída a uma classificação de gravidade que va- ria de ausente (0) a extremo (4). As pontuações para cada sintoma são somadas resultando em uma pontuação geral do CAPS-5. Uma diminuição na pontuação CAPS-5 do sujeito durante o curso do trata- mento indica que o tratamento é eficaz. Em algumas modalidades, a eficácia do tratamento é medida 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas e/ou 12 semanas após o início do tratamen- to. Uma diminuição de cerca de 5 ± 3 pontos da pontuação da linha de base do sujeito é indicativa de um tratamento eficaz. Alternativamente, a eficácia do tratamento pode ser medida usando outras escalas ou pontuações comuns na técnica para determinar a gravidade de PTSD ou ASD. Essas escalas incluem, mas não estão limitadas a, Escala de impressão clínica global de melhoria (CGI-I), Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS), Escala de Impressão Global de mudança para o Paciente (PGIC), Escala de depressão de Beck (ou Inventário de de- pressão de Beck-II), Escala de Trauma de Davidson, Escala de Expe- riências Dissociativas e Lista de Verificação de PTSD (PCL). Essas escalas devem ser usadas em comparação com o estado na linha de base do sujeito no início do tratamento e após o início do tratamento. Uma pontuação melhorada indica que o tratamento é eficaz.

[0255] Em algumas modalidades, a eficácia do tratamento pode ser usada para determinar um cronograma de dosagem intermitente para um paciente. Em algumas modalidades, o método de tratamento ou prevenção do desenvolvimento de PTSD ou ASD em um paciente em necessidade compreende monitorar a eficácia do tratamento peri- odicamente ao longo do tratamento para determinar um ponto de sus- pensão (ou seja, uma diminuição na eficácia) no cronograma de admi- nistração. A eficácia pode ser medida semanalmente, a cada duas semanas ou mensalmente durante um período em que a composição farmacêutica é administrada ao paciente uma vez por dia. Se a eficá- cia do tratamento diminuir, o tratamento é suspenso por cerca de 4 ± 2 semanas e, em seguida, retomado por um período correspondente ao período durante o qual o tratamento foi determinado como eficaz, ou de preferência monitorando a eficácia como antes.

[0256] Método de determinação da dosagem terapêutica para o tratamento de PTSD

[0257] Em um aspecto, a divulgação se refere a um método de determinação de uma dosagem terapêutica de ciclobenzaprina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de PTSD ou ASD, compreendendo: a) obter uma amostra de célula ou tecido adequada de um sujeito que sofre de PTSD; b) identificar o genótipo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 do referido sujeito para determinar se o paciente tem um genótipo de me- tabolizador de ciclobenzaprina alto; c) avaliar o histórico médico do indivíduo quanto a histórico de tabagismo; em que se o sujeito tiver pelo menos um dos critérios identi-

ficados na etapa (b) ou (c), a dose de ciclobenzaprina administrada ao sujeito será maior do que cerca de 5 mg/dia; em que se o sujeito não tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de ciclobenzaprina adminis- trada ao sujeito será de cerca de 5,6 mg/dia ou menos.

[0258] Em outro aspecto, a divulgação se refere a um método de determinação de uma dosagem terapêutica de amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de PTSD ou ASD, compreendendo: a) obter uma amostra de célula ou tecido adequada de um sujeito que sofre de PTSD; b) identificar o genótipo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 do referido sujeito para determinar se o paciente tem um genótipo de me- tabolizador de amitriptilina alto; c) avaliar o histórico médico do indivíduo quanto a histórico de tabagismo; em que se o sujeito tiver pelo menos um dos critérios identi- ficados na etapa (b) ou (c), a dose de amitriptilina administrada ao su- jeito será maior do que cerca de 11 mg/dia; em que se o sujeito não tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de amitriptilina administrada ao sujeito será de cerca de 11,2 mg/dia ou menos.

[0259] Em alguns aspectos desta divulgação, um teste farmaco- genômico para identificar genótipos dos citocromos CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 pode ser usado para prever o metabolismo da ciclobenza- prina ou amitriptilina por certos sujeitos, para selecionar uma dose efi- caz de ciclobenzaprina ou amitriptilina para administrar. A presença de diferentes alelos desses citocromos em um sujeito pode ser responsá- vel pela metabolização da ciclobenzaprina ou da amitriptilina em taxas diferentes. Para indivíduos com um alelo identificado de metabolização rápida de ciclobenzaprina, é administrada uma dose mais elevada de ciclobenzaprina, na faixa de cerca de 5,0-30 mg/dia, como cerca de 5,0-20 mg/dia, ou cerca de 10,0-30,0 mg/dia, ou cerca de 20,0-30,0 mg/dia. Para indivíduos com um alelo identificado de metabolização da ciclobenzaprina mais lentamente, uma dose mais baixa de cerca de 5,6 mg/dia ou menos de ciclobenzaprina é administrada, como entre cerca de 0,1-5,0 mg/dia, ou cerca de 1,0-3,0 mg/dia, ou de cerca de 3,0-5,6 mg/dia. Para indivíduos com um alelo identificado de metaboli- zação rápida de amitriptilina, é administrada uma dose mais elevada de amitriptilina, na faixa de cerca de 11,0-90 mg/dia, como cerca de 11,0-60 mg / dia, ou cerca de 20,0-60,0 mg/dia, ou cerca de 40,0-60,0 mg/dia. Para indivíduos com um alelo identificado de metabolização da amitriptilina mais lentamente, uma dose inferior de cerca de 11,2 mg/dia ou menos de amitriptilina é administrada, como entre cerca de 1,0-11,2 mg/dia, ou cerca de 1,0-9,0 mg/dia, ou de cerca de 3,0-11,2 mg/dia.

[0260] Uma histórico de tabagismo ou uso de vários medicamen- tos pode influenciar ainda mais o metabolismo de ciclobenzaprina ou amitriptilina de um sujeito. Por exemplo, fumar é um forte indutor de CYP1A2 e medicamentos como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e nevirapina são fortes indutores de CYP3A4. Se um indivíduo tem his- tórico de tabagismo ou de uso de qualquer um desses medicamentos, sua capacidade de metabolizar a ciclobenzaprina pode ser alterada.

[0261] O metabolismo de ciclobenzaprina ou amitriptilina de um sujeito pode ser adicionalmente influenciado se o sujeito tiver um histó- rico de uso de medicamentos que bloqueiam CYP1A2, CYP3A4 ou CYP2D6. Medicamentos que bloqueiam CYP1A2 incluem, mas não estão limitados a artemisinina, atazanavir, climetidina, ciprofloxacina, enoxacina, etinilestradiol, fluvoxamina, mexiletina, tacrina, tiabendazol e zileuton. Se um sujeito tem histórico de uso de qualquer um desses medicamentos, sua capacidade de metabolizar a ciclobenzaprina ou amitriptilina pode estar alterada.

[0262] Um sujeito com histórico de tabagismo é um sujeito que fuma atualmente ou que fuma há pelo menos 1 ano, ou pelo menos 2 anos, ou pelo menos 3 anos, ou pelo menos 4 anos, ou pelo menos 5 anos ou pelo menos 10 anos.

[0263] Em alguns aspectos desta divulgação, o teste farmacoge- nético e o histórico de tabagismo e uso de medicamentos como car- bamazepina, fenitoína, fenobarbital e nevirapina do indivíduo podem ser usados separadamente ou em combinação para determinar a do- sagem de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para administrar ao indivíduo. Para indivíduos com alelos correspondentes a um genótipo de metabolizador de ciclo- benzaprina alto de qualquer um dos CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2D6 ou um histórico de tabagismo ou uso de outros medicamentos, incluindo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e nevirapina, a dose de ciclo- benzaprina administrada ao sujeito é maior de 5 mg/dia. Para indiví- duos que não têm um genótipo de metabolizador alto ou histórico de tabagismo ou uso de outros medicamentos, a dose de ciclobenzaprina administrada ao indivíduo é de 5,6 mg/dia ou menos.

[0264] Os seguintes exemplos são apresentados como sendo re- presentativos do presente pedido. Estes exemplos não devem ser in- terpretados como limitando o escopo das divulgações; essas e outras modalidades equivalentes serão aparentes tendo em vista a presente divulgação, figuras e modalidades, e aspectos que as acompanham.

EXEMPLOS Exemplo 1. Formulação sublingual de ciclobenzaprina TNX-102

SL

[0265] TNX-102 SL é uma formulação sublingual que contém um eutético de cloridrato de ciclobenzaprina (o ingrediente ativo) e D-

manitol. A formulação também contém sal de potássio dibásico. A Ta- bela 1 mostra a composição específica do comprimido TNX-102 SL. Tabela 1: Composição do comprimido sublingual TNX-102 SL Ingrediente Padrão de quali- Função Composição dade mg por com- Percentagem primido Cloridrato de Ci- USP Ingrediente 2,80 7,37% clobenzaprina ativo Manitol USP, Ph. Eur., Diluente 2,50 6,58%

JP Corante D&C FDA aprovado Colorante 0,023 0,06% Amarelo 10 Lake por 21CFR (Se- ção 74.1710) Manitol/amido de DMF No. 23720. Diluente 27,977 73,62% milho (Pearlitol® Flash) Crospovidona USP, Ph. Eur., Desintegrante 2,00 5,26%

JP Sílica Coloidal USP, Ph. Eur., Agente de 0,50 1,32% JP deslizamento Estearil fumarato Lubrificante 1,00 2,63% NF, Ph. Eur., JP de sódio Fosfato de potás- Controle de 1,20 3,16% USP, Ph. Eur sio, dibásico pH Total 38,00 100,00% a Manitol: cerca de 0,7 mg da quantidade total de 2,5 mg total é um componente do eutético e o resto é diluente. b Pearlitol® Flash é o nome comercial para um excipiente contendo cerca de 80%de manitol e 20 % de amido de milho. c Calculado como o sal de HCl Exemplo 2. Eficácia de TNX-102 SL para o Tratamento de PTSD

[0266] Dois ensaios de 12 semanas, multicêntricos, randomiza- dos, duplo-cegos, controlados por placebo, de dose fixa (P201 e P301) foram realizados para investigar a eficácia e segurança da formulação de ciclobenzaprina sublingual (TNX-102 SL). Ambos os ensaios exigiram trauma(s) do critério A de DSM-5 para PTSD DSM- 5 incorridos durante o serviço militar desde 2001; livre de antide- pressivos ≥ 2 meses; livre ou limpo de outros psicotrópicos. Ambos excluíram risco grave de suicídio (intenção ou plano; tentativa em um período de 1 ano); transtornos por uso de substâncias (substan- ce use disorders SUDs) em um período de 6 meses; transtornos de personalidade bipolares, psicóticos, obsessivo-compulsivos ou an- tissociais ao longo da vida.

[0267] Os estudos analisaram a mudança em relação à linha de base na gravidade dos sintomas de PTSD, conforme medido pela Es- cala de PTSD administrada pelo médico para DSM-5 (CAPS-5) entre indivíduos tratados com uma formulação de ciclobenzaprina sublingual (TNX-102 SL, 5,6 mg) e aqueles recebendo placebo ao longo de 12 semanas de tratamento. Os indivíduos que participaram do estudo fo- ram entrevistados após 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas e 12 se- manas para avaliação da eficácia e segurança do tratamento.

[0268] Análise de subgrupos com índice de trauma <9 anos e> 9 anos antes do estudo

[0269] Verificou-se que a eficácia do tratamento com TNX-102 SL está relacionada ao tempo decorrido desde o incidente do trauma (Figs. 1-3). Especificamente, a eficácia do tratamento foi mais elevada em pacientes que sofreram trauma menos de cerca de 9 anos antes do início do tratamento com TNX-102 SL, com o efeito aumentando rapidamente com a diminuição do tempo desde o trauma. Pacientes que sofreram trauma mais de cerca de 9 anos antes do início do estu- do não mostraram um benefício significativo com o tratamento. Por exemplo, como demonstrado na Fig. 6, os pacientes que experimenta- ram um trauma causador de PTSD 109 meses (~ 9 anos) ou menos antes do início do tratamento tiveram uma diminuição, em média, de 6,6 pontos em suas pontuações de CAPS- 5 após 4 semanas de tra-

tamento em comparação com o placebo (valor p = 0,008). Por outro lado, como demonstrado na Fig. 9, indivíduos recebendo 4 semanas de tratamento que tiveram trauma há mais de109 meses (~ 9 anos) do início do tratamento não mostraram uma melhora significativa nas pon- tuações de CAPS-5 em comparação com o placebo ( valor de p = 0,287). A taxa de remissão para aqueles que sofreram trauma há me- nos de cerca de 9 anos do início do tratamento com TNX-102 SL no estudo P301 foi semelhante às taxas de remissão observadas no es- tudo P201, em que o tempo médio desde o trauma foi de cerca 6 anos (Fig. 15).

[0270] A relação entre a eficácia do tratamento de acordo com es- ta divulgação e a quantidade de tempo desde o indicador de trauma indica que a administração de ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis a um sujeito rapidamente após o evento traumático será útil para sujeitos que sofrem de ASD e preven- ção de PTSD. Conforme demonstrado na Fig. 4, indivíduos que rece- bem tratamento mais cedo após experimentar um evento traumático têm uma diminuição maior em sua pontuação CAPS-5 após 4 sema- nas de tratamento, em comparação com indivíduos que têm um inter- valo de tempo maior entre o evento traumático e o início do tratamen- to. Segurança

[0271] Não houve eventos adversos (adverse events – Aes) sérios e inesperados nos ensaios P301 ou P201. Consulte a Tabela 1. AEs sistêmicos observados foram consistentes com aqueles descritos nas bulas dos produtos de ciclobenzaprina oral aprovados. Gravidade e incidência semelhantes de hipoestesia oral (dormência na língua / bo- ca) são relatadas em vários estudos (37% em P301; 36% em P201) para TNX 5,6 mg.

Tabela 1. Sumário de eventos adversos P201 P301 Categoria de TNX 5,6 termo preferen- Placebo TNX 2,8 TNX 5,6 Placebo mg cial de reação (N=94) mg (N=93) mg (N=50) (N=134) (N=134) adversa Eventos Adversos Sistêmicos Sonolência 6,4% 11,8% 16,0% 9,0% 15,7% Boca seca 10,6% 4,3% 16,0% Dor de cabeça 4,3% 5,4% 12,0% Insônia 8,5% 7,5% 6,0% Sedação 1,1% 2,2% 12,0% Reação no local da administração (Local Administration Site Reaction ) Hpoestesia 2,1% 38,7% 36% 1,5% 37,3% Oral Parestesia Oral 3,2% 16,1% 4,0% 0,7% 9,7% Glossodinia 1,1% 3,2% 6,0% Sabor anormal 3,0% 11,9% do produto Análises retrospectivas de participantes com reações no local da ad- ministração

[0272] TNX-102 SL é um comprimido sublingual que se desintegra rapidamente na boca e resulta na absorção transmucosa da cicloben- zaprina. Algumas reações no local da administração que ocorreram em grupos tratados com TNX-102 SL mais do que com placebo inclu- em dormência oral (oral numbness - ON, hipoestesia oral), formiga- mento oral (oral tingling -OT, parestesia oral) e paladar perceptível (no- ticeable taste - NT). Os eventos de ON são tipicamente leves e transi- tórios (tipicamente <60 min) e raramente levam à descontinuação. As experiências de ON/OT/NT não foram detectadas sistematicamente e podem ter tido relatórios variáveis. Os eventos ON/OT/NT são episódi- cos e raramente observados. A taxa de eventos adversos ON também foi consistente ao longo dos estudos.

Para investigar a possibilidade de eventos ON/OT/NT quanto o poten- cial a revelação e quebra da condição de teste cego , os indivíduos foram agrupados como tendo experimentado evento ON/OT/NT ou não (+ ou -). Em P201 e P301, experimentar evento(s) de ON/OT/NT parece se correlacionar com o efeito do tratamento com base em al- gumas análises post hoc, mas não em outras.

Em P201, o subgrupo TNX-102 SL 5,6 mg ON/OT/NT + teve uma melhora de -6,9 pontos (p = 0,037) em relação à melhora observada na população TNX-102 SL 5,6 mg mITT de -4,5 pontos (p = 0,053). O subgrupo ON/OT/NT- teve redução numericamente menor (-1,8 pon- tos; p = 0,523). No entanto, como visto na Fig. 12, em P201 taxas de remissão sustentada (CAPS-5 total <11 nas duas semanas, 8 e 12) foram semelhantes entre os subgrupos ON/OT/NT + e -. Em P301, o subgrupo ON/OT/NT + teve uma melhora no CAPS-5 de -5,5 pontos (p = 0,010), em relação à alteração na população mITT de -1,0 ponto (p = 0,602). O subgrupo P301 ON/OT/NT- não apresentou melhora, com alteração no CAPS-5 de +1,5 pontos (p = 0,505). Em P301, o grupo ON/OT/NT + parece estar correlacionado com a resposta ao tratamen- to na subamostra ≤ 9 anos (-13,4 pontos), mas não na subamostra > 9 anos (-0,6 pontos). A falta de resposta na subamostra > 9 anos que foi ON / OT / NT + indica que a resposta ao tratamento não poderia ser simplesmente devido a um efeito de não cegamento (causado pela formulação sublingual), visto que este subgrupo deveria mostrar uma resposta ao tratamento.

Juntos, esses achados apoiam a interpretação de que os eventos ON/OT/NT não levaram em conta as respostas ao TNX 5,6 mg observadas no P201 população mITT ou no P301 subgru- po ≤ 9 anos.

Efeitos do tratamento de TNX-102 SL na desrealização em PTSD rela- cionado ao serviço military

Análises do estudo P201 estabeleceram que TNX-102 SL 5,6 mg é um tratamento eficaz para sintomas de desrealização do subtipo dissocia- tivo, melhorando a pontuação total de CAPS-5 em PTSD relacionado a serviço militar (Fig. 13). Esses resultados sugerem que TNX-102 SL melhorou o sono em desrealizadores e, portanto, diminuiu os sintomas associados à má qualidade do sono (hiperexcitação e sonhos angusti- antes). Isso diminuiu sua pontuação geral no CAPS-5 e permitiu que um resultado significativo fosse produzido. Exemplo 3 Metabolismo da ciclobenzaprina em indivíduos com histórico de taba- gismo

[0273] A determinação de uma dosagem terapêutica de cicloben- zaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis é im- portante para a eficácia geral da terapia. A dosagem terapêutica pode ser influenciada por uma variedade de fatores, incluindo histórico de tabagismo e uso de outros medicamentos do indivíduo. Em um aspec- to desta divulgação, indivíduos com histórico de tabagismo tiveram uma resposta diminuída ao tratamento com TNX-102 SL. Conforme ilustrado na Fig. 5, após 4 semanas de tratamento, indivíduos com his- tórico de tabagismo (parte inferior) tiveram uma diminuição em suas pontuações de CAPS-5 em relação aos que receberam placebo. No entanto, essa redução foi em menor grau do que daqueles que não tinham histórico de tabagismo (topo). Além disso, a resposta do sujeito ao tratamento finalmente se nivelou (flattened out) em relação ao pla- cebo após 8 e 12 semanas de tratamento, respectivamente. Tabagis- mo é conhecido por ser um forte indutor de CYP1A2. Sem desejar ser limitado por teoria, isso pode contribuir para um metabolismo aumen- tado da ciclobenzaprina, bem como da amitriptilina ou seus sais far- maceuticamente aceitáveis, que desempenha um papel crítico na ma- nutenção de níveis efetivos de estado estacionário de ciclobenzaprina ou amitriptilina no sujeito. Efeito dos indutores do CYP3A4 no metabolismo da ciclobenzaprina e da amitriptilina

[0274] Em vista do efeito prejudicial que fumar parece ter sobre o metabolismo da ciclobenzaprina ou amitriptilina ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, o efeito de outros medicamentos é avaliado para determinar se eles têm um efeito semelhante no metabolismo da ciclobenzaprina ou amitriptilina. Medicamentos como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, nevirapina são conhecidos por serem fortes in- dutores de CYP3A4. Sem querer ser limitado por teoria, isso pode in- fluenciar prejudicialmente o metabolismo da ciclobenzaprina ou da amitriptilina de uma maneira semelhante à do fumo. Indivíduos que sofrem de PTSD ou ASD com histórico de uso de carbamazepina, feni- toína, fenobarbital ou nevirapina recebem TNX-102 SL 5,6 mg uma vez ao dia durante um período de 12 semanas. A eficácia do tratamen- to é avaliada a cada 2 semanas, uma vez que o tratamento começa. Se a resposta ao tratamento não se manifestar ou não produzir remis- são de pelo menos um sintoma até o final da 12ª semana, a dose de ciclobenzaprina ou amitriptilina é aumentada. A eficácia da dose mais elevada é avaliada de forma semelhante a cada 2 semanas.

[0275] Similarmente ao efeito dos indutores de CYP3A4 no au- mento do metabolismo da ciclobenzaprina ou amitriptilina, o uso de medicamentos que bloqueiam CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 pode re- sultar em uma diminuição da taxa de metabolismo da ciclobenzaprina ou amitriptilina. Medicamentos que bloqueiam CYP1A2 incluem arte- misinina, atazanavir, climetidina, ciprofloxacina, enoxacina, etinilestra- diol, fluvoxamina, mexiletina, tacrina, tiabendazol e zileuton. Para su- jeitos com histórico de uso de qualquer um desses medicamentos, a dose de ciclobenzaprina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis administrados ao sujeito é menor ou igual a cerca de 5,6 mg por dia.

Da mesma forma, se o paciente tem um histórico de tomar medica- mentos que bloqueiam CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4, a dose de ami- triptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis administrada ao sujeito é menor ou igual a cerca de 11,2 mg por dia. Referências

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2. Goldstein, R. B. et al. (2016) The Epidemiology of DSM-5 Posttraumatic Stress Disorder in the United States: Results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions-III (A Epidemiologia do Transtorno de Estresse Pós-Traumático DSM-5 nos Estados Unidos: Resultados da Pesquisa Epidemiológica Nacional sobre Álcool e Condições Relacionadas-III). Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 51 (8), pp. 1137-1148.

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6. Moldofsky H. et al. (2015) Relationship of Sleep Quality and Fibromyalgia Outcomes in a Phase 2b Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Bedtime, Rapidly Absorbed, Sublingual Cyclobenzaprine (TNX-102 SL) (Relação da Qualidade do Sono e re- sultados de Fibromialgia em um Estudo de Fase 2b Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo de ciclobenzaprina sublingual (TNX-102 SL) rapidamente absorvida na hora de dormir). Arthritis Rheumatol.; 67 (suppl 10).

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado pe- lo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para a fabricação de um medicamento para o tratamento de transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) ou um ou mais sin- tomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há cerca de 9 anos ou menos do início do referido tratamento.

2. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado pe- lo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para a fabricação de um medicamento para o tratamento de transtorno de estresse agudo (ASD) ou um ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo que sofreu um evento traumático há 1 mês ou menos do início do referido tratamento.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o evento traumático é um evento traumático do crité- rio A.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato que o medicamento é para administração 1 vez ao dia

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o tratamento não excede 4 semanas.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 5, pois dependem da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o tratamento de ASD alivia o desenvolvimento de PTSD e sinto- mas associados ao mesmo no indivíduo.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ciclobenzaprina ou amitriptilina é uma base livre.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ciclobenzaprina ou amitriptilina é um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado para administração sublingual, bucal, oral, por supositório, intravenosa, in- tramuscular, subcutânea, inalatória, intranasal, transdérmica, parente- ral, retal ou vaginal.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pe- lo fato de que o medicamento é formulado para administração sublin- gual.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o medicamento inclui um agente basificante.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente basificante é selecionado no grupo que consiste em di-hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico, fosfato tri- potássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, hidro- genofosfato dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbo- nato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássi- co, citrato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a eficácia do tratamento aumenta com a diminuição do tempo entre o início do tratamento e o evento traumático.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ciclobenzaprina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg/dia.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ciclobenzaprina ou sal farmaceuti- camente aceitável da mesma, que é administrada, fica entre cerca de 0,5 mg e cerca de 30 mg/dia.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a quantidade administrada de ciclobenzaprina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/dia.

17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade administrada de amitriptilina, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 150 mg/dia.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a quantidade administrada de amitriptilina ou sal far- maceuticamente aceitável da mesma fica entre cerca de 1,0 mg e cer- ca de 90 mg/dia.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a quantidade administrada de amitriptilina ou sal far- maceuticamente aceitável da mesma fica entre cerca de 3 mg e cerca de 60 mg/dia.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que o medicamento é para administração sequencial ou simultânea com um composto selecionado no grupo que consiste em um antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico, um antagonista be- ta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor de recaptação seleti- va de serotonina e um inibidor de recaptação de serotonina- norepinefrina.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor alfa-1-adrenérgico é prazo- sina.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o inibidor seletivo de recaptação da serotonina é ser- tralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que o medicamento é para administração em combina- ção com intervenção psicoterapêutica durante o curso do tratamento.

24. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 5 ou 7 a 23, pois dependem da reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos sintomas de PTSD é eliminado ou melhorado.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intrusão, sintomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de excitação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância e resposta de sobressalto exagerada persistente.

26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3 a 23, pois dependem da reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos sintomas de ASD é eliminado ou melhora- do.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivência, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com sono, pesadelos, irritabilidade, dificulda- de de concentração, hipervigilância, resposta de sobressalto exagera- da persistente, sentimentos como não saber onde está e sentir-se fora do corpo.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o medicamento é para administração durante a fase de recuperação rápida, a fase de remissão ou a fase persistente de

PTSD.

29. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende ciclobenzaprina, amitriptilina ou sais far- maceuticamente aceitáveis das mesmas para a fabricação de um me- dicamento para o tratamento ou prevenção de PTSD, ASD ou um ou mais sintomas associados aos mesmos em um indivíduo em necessi- dade, em que o tratamento compreende: a) administrar o medicamento diariamente ao indivíduo; b) avaliar a eficácia do tratamento periodicamente ao longo do tratamento; c) suspender a administração do medicamento quando a eficácia diminuir; d) retomar a administração do medicamento 4 semanas após a suspensão do tratamento; em que as etapas (a) - (d) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

30. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a fabricação de um medica- mento para o tratamento ou prevenção de PTSD, ASD ou um ou mais sintomas associados aos mesmos em um indivíduo em necessidade, em que o tratamento compreende: a) administrar o medicamento diariamente ao sujeito; b) suspender a administração após cerca de 4 semanas; c) retomar a administração cerca de 4 semanas após a suspensão da administração; em que as etapas (a) - (c) podem ser repetidas uma ou mais vezes.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracteri- zado pelo fato de que o tratamento ou prevenção é de PTSD, e o indi-

víduo experimentou um evento traumático há cerca de 9 anos ou me- nos do início do tratamento.

32. Uso, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a eficácia do tratamento é medida pelo menos a cada 2 semanas após o início do tratamento.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a eficácia do tratamento é avaliada com base na pon- tuação da Escala de PTSD Administrada pelo Médico para DSM-5 (CAPS-5) do indivíduo.

34. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou amitriptili- na na composição farmacêutica é a ciclobenzaprina ou amitriptilina em base livre.

35. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou amitriptili- na na composição farmacêutica é um sal de ciclobenzaprina ou ami- triptilina farmaceuticamente aceitável.

36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 35, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado por via sublingual, bucal, oral, em um supositório, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalatória, intranasal, em uma película fina, por via transdérmica, parenteral, retal ou vaginal.

37. Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado por via sublingual.

38. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 37 caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica in- clui um agente basificante.

39. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o agente basificante é selecionado no grupo que con- siste em di-hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico,

fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbo- nato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di- hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, fosfato trissódi- co, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potás- sio, acetato de sódio, citrato dipotássico, citrato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

40. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 39, caracterizado pelo fato de que a eficácia do tratamento au- menta com a diminuição do tempo entre o início do tratamento e o evento traumático.

41. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 40, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ciclobenzapri- na, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis presente no medicamento fica entre cerca de 0,1 mg e cerca de 50 mg/dia.

42. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ciclobenzaprina ou sal farmaceuti- camente aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cer- ca de 0,5 mg e cerca de 30 mg/dia.

43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis presente no medicamento fica entre cerca de 1 mg e cerca de 20 mg/dia.

44. Uso, de acordo com a reivindicação 29 a 40, caracteri- zado pelo fato de que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuti- camente aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cer- ca de 0,1 mg e cerca de 150 mg/dia.

45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 1,0 mg e cerca de 90 mg/dia.

46. Uso, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a quantidade de amitriptilina ou sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma presente no medicamento fica entre cerca de 3 mg e cerca de 60 mg/dia.

47. Uso, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracteri- zado pelo fato de que o medicamento é para administração sequencial ou simultânea em combinação com um composto selecionado no gru- po que consiste em um antagonista de receptor alfa-1-adrenérgico, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor seleti- vo da recaptação da serotonina e um inibidor da recaptação da sero- tonina-norepinefrina.

48. Uso, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o antagonista do receptor alfa-1-adrenérgico é prazo- sina.

49. Uso, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o inibidor seletivo de recaptação de serotonina é ser- tralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram.

50. Uso, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracteri- zado pelo fato de que o medicamento é administrado em combinação com intervenção psicoterapêutica durante o curso do tratamento.

51. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 50, caracterizado pelo fato de que o tratamento ou prevenção é de PTSD e pelo menos um dos sintomas de PTSD é eliminado ou me- lhorado.

52. Uso, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intrusão, sintomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de excitação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilância e resposta de sobressalto exagerada persistente.

53. Uso, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo sofreu um trauma do critério A.

54. Uso, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o trauma do critério A resulta em ASD ou sintomas do mesmo.

55. Uso, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos sintomas de ASD é eliminado ou melhorado.

56. Uso, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivência, sintomas de evitação, sintomas de excitação, dificuldade com sono, pesadelos, irritabilidade, dificulda- de de concentração, hipervigilância, resposta de sobressalto exagera- da persistente, sentimentos como não saber onde está, e se sentir como se estivesse fora do seu corpo.

57. Método para determinar uma dosagem terapêutica de ciclobenzaprina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tra- tamento de PTSD ou ASD, caracterizado pelo fato de que compreen- de: a) obter uma amostra de célula ou tecido adequada de um indivíduo que sofre de PTSD ou ASD; b) identificar o genótipo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 do referido indivíduo para determinar se o paciente tem um genótipo me- tabolizador de ciclobenzaprina alto; c) avaliar o histórico médico do indivíduo quanto a histórico de tabagismo ou uso de medicamentos que atuam como indutores de CYP3A4; em que se o indivíduo tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de ciclobenzaprina adminis- trada ao indivíduo será maior que cerca de 5 mg/dia;

em que se o sujeito não tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de ciclobenzaprina adminis- trada ao indivíduo será de cerca de 5,6 mg/dia ou menos.

58. Método para determinar uma dosagem terapêutica de amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o trata- mento de PTSD ou ASD, caracterizado pelo fato de que compreende: a) obter uma amostra de célula ou tecido adequada de um indivíduo que sofre de PTSD ou ASD; b) identificar o genótipo CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 do referido indivíduo para determinar se o paciente tem um genótipo me- tabolizador de amitriptilina elevado; c) avaliar o histórico médico do indivíduo quanto a histórico de tabagismo ou uso de medicamentos que atuam como indutores de CYP3A4; em que se o indivíduo tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de amitriptilina administrada ao sujeito será maior que cerca de 11 mg / dia; em que se o sujeito não tiver pelo menos um dos critérios identificados na etapa (b) ou (c), a dose de amitriptilina administrada ao indivíduo será de cerca de 11,2 mg / dia ou menos.

59. Método, de acordo com a reivindicação 57 ou 58, carac- terizado pelo fato de que os medicamentos que atuam como indutores do CYP3A4 são selecionados entre carbamazepina, fenitoína, feno- barbital e nevirapina.

60. Método, de acordo com a reivindicação 57 ou 58, carac- terizado pelo fato de que o indivíduo experimentou um evento traumá- tico há cerca de 9 anos ou menos do início do tratamento.

61. Método, de acordo com a reivindicação 57 ou 58, carac- terizado pelo fato de que a ciclobenzaprina, amitriptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados como uma composi-

ção farmacêutica.

62. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracteriza- do pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cicloben- zaprina ou amitriptilina em base livre.

63. Método, de acordo com a reivindicação 61, caracteriza- do pelo fato de que a composição farmacêutica compreende um sal farmaceuticamente aceitável de ciclobenzaprina ou amitriptilina.

64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 61 a 63, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêu- tica é administrada por via sublingual, bucal, oral, em um supositório, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalatória, intranasal, em uma película fina, por via transdérmica, parenteral, retal ou vaginal.

65. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracteriza- do pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por via sublingual.

66. Método, de acordo com as reivindicações 61-65, carac- terizado pelo fato de que a composição farmacêutica inclui um agente basificante.

67. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracteriza- do pelo fato de que o agente basificante é selecionado no grupo que consiste em di-hidrogenofosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotás- sico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di- hidrogenofosfato de sódio , hidrogenofosfato dissódico, fosfato trissó- dico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de po- tássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, citrato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.

68. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 67, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina, ami- triptilina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados sequencialmente ou simultaneamente com um composto selecionado no grupo que consiste em um antagonista do receptor alfa-1- adrenérgico, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor seletivo de recaptação de serotonina e um inibidor de re- captação de serotonina-norepinefrina.

69. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracteriza- do pelo fato de que o antagonista do receptor alfa-1-adrenérgico é prazosina.

70. Método, de acordo com a reivindicação 68, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor seletivo de recaptação de serotonina é sertralina, paroxetina, fluoxetina, citalopram ou escitalopram.

71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 61 a 70, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêu- tica é administrada em combinação com intervenção psicoterapêutica durante o curso do tratamento.

72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57 a 71, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos sin- tomas de PTSD é eliminado ou melhorado.

73. Método, de acordo com a reivindicação 72, caracteriza- do pelo fato de que os sintomas de PTSD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de intrusão, sintomas de evitação, sintomas de cognição e humor, sintomas de excitação e reatividade, dificuldade em adormecer, irritabilidade, dificuldade de concentração, hipervigilân- cia e resposta de sobressalto exagerada persistente.

74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 57-71, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos sinto- mas de ASD é eliminado ou melhorado.

75. Método, de acordo com a reivindicação 74, caracteriza- do pelo fato de que os sintomas de ASD são selecionados no grupo que consiste em sintomas de revivência, sintomas de evitação, sinto-

mas de excitação, dificuldade com sono, pesadelos, irritabilidade, difi- culdade de concentração, hipervigilância, resposta de sobressalto exagerada persistente, sentimentos como não saber onde está, e se sentir como se estivesse fora do seu corpo.

Alteração média por mínimos quadrados nas pontuações CAPS-5 (CAPS-5-LSmean) em relação à linha de base versus anos decorridos desde o trauma Alteração em Alteração em 4 semanas 12 semanas

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 85/127 Anos decorridos desde o trauma 1/15

Dados médios por mínimos quadrados (LSmean data)

Alteração média por mínimos quadrados nas pontuações CAPS-5 (CAPS-5-LSmean) em relação à linha de base versus anos decorridos desde o trauma Alteração em 4 semanas Alteração em 4 semanas com TNX (ciclobenzaprina) com PBO (placebo)

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 86/127 Anos decorridos desde o trauma 2/15

Dados médios por mínimos quadrados (LSmean data)

Alteração média por mínimos quadrados nas pontuações CAPS-5 (CAPS-5-LSmean) em relação à linha de base versus anos decorridos desde o trauma Alteração em 12 semanas Alteração em 12 semanas com PBO (placebo) com TNX (ciclobenzaprina)

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 87/127 Anos decorridos desde o trauma 3/15

Dados médios por mínimos quadrados (LSmean data)

Alteração na pontuação total de CAPS-5 (CAPS-5 total score) em relação à linha de base na quarta semana versus tempo desde o trauma índice (meses) Alteração na pontuação total de CAPS-5 (CAPS-5 total score) em relação à linha de base

Tempo desde o trauma índice (meses)

Gráfico de caixa (Boxplot) :Alteração na pontuação total de CAPS-5 (CAPS-5 total score) em relação à linha de base nas semanas 4, 8 e 12 de Fumantes Cada ponto representa um paciente, cor por grupo de tratamento, gráfico de caixa (boxplot) = limites superior e inferior da caixa sendo o primeiro e terceiro quartil; a linha do meio é a mediana : a média é marcada por losangos (diamond).

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 89/127 5/15 Alteração na pontuação total de CAPS-5 (CAPS-5 total score) em relação à linha de base

Alteração média em relação à linha de base na pontuação total de CAPS-5 na semana 4

Análise MMRM (Análise de Modelos Mistos de Medidas Repetidas)

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 90/127 Evento traumático experimentado ≤ 109 meses do início do tratamento

Visita Alteração em Alteração em Estatística Valor Valor relação à linha de base relação à linha de base

Linha de base

Média (SD) Mediana 6/15

Semana 4

Média (SD) Mediana

Média LS

Diferença entre as médias LS

Valor-p

Alteração média em relação à linha de base na pontuação total de CAPS-5 na semana 8

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 91/127 Análise MMRM assumindo MAR

Evento traumático experimentado ≤ 109 meses do início do tratamento

Visita Alteração em Alteração em Estatística Valor relação à linha de base Valor relação à linha de base

Semana 8 7/15

Média (SD) Mediana

Média LS

Diferença entre as médias LS

Valor-p

Alteração média em relação à linha de base na pontuação total de CAPS-5 na semana 12

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 92/127 Análise MMRM assumindo MAR População MITT

Evento traumático experimentado ≤ 109 meses do início do tratamento

Semana 12 8/15

Média (SD) Mediana

Média LS

Diferença entre as médias LS

Valor-p

Alteração média em relação à linha de base na pontuação total de CAPS-5 na semana 4 Análise MMRM assumindo MAR População MITT

Evento traumático experimentado > 109 meses do início do tratamento

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 93/127 Visita Alteração em Alteração em Estatística Valor Valor relação à linha de base relação à linha de base

Linha de base

Média (SD) Mediana 9/15

Semana 4

Média (SD) Mediana

Média LS

Diferença entre as médias LS

Valor-p

Alteração média em relação à linha de base na pontuação total de CAPS-5 na semana 8 Análise MMRM assumindo MAR

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 94/127 População MITT

Evento traumático experimentado > 109 meses do início do tratamento

Visita Estatística Alteração em Alteração em Valor Valor relação à linha de base relação à linha de base

Semana 8 10/15

Média (SD) Mediana

Média LS

Diferença entre as médias LS

Valor-p

Alteração média em relação à linha de base na pontuação total de CAPS-5 na semana 12 Análise MMRM assumindo MAR

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 95/127 População MITT

Evento traumático experimentado > 109 meses do início do tratamento

Semana 12 11/15

Média (SD) Mediana

Média LS

Diferença entre as médias LS

Valor-p

Comparação entre as taxas de remissão de indivíduos que experimentaram um evento adverso (ON/OT/NT +) e indivíduos que não experimentaram um evento adverso (ON/OT/NT -)

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 96/127 12/15

% de remissão sustentada % de remissão sustentada Remissão (CAPS 5 <11) nas semanas 8 & 12 Remissão (CAPS 5 <11) nas semanas 8 & 12

Alteração da média LS (mínimos quadrados) em relação à linha de base nas pontuações de desrealização do CAPS-5

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 97/127 13/15

Alteração de média LS semana semana semana semana semana

Tempo desde o trauma

Tempo desde o trauma (anos)

P 301≤9 anos P 301>9anos (randomizados controlados Testes RCT

Tempo desde o trauma (anos) Remissão de PTSD

Tempo desde o trauma (anos) Modelo apoiado pela literatura

Tempo desde o trauma (anos)

Taxas de remissão no grupo de ≤9 anos desde o trauma em P301 e de CAPS-5≥33 em P201

Petição 870210016583, de 19/02/2021, pág. 99/127 P 201 Subamostra CAPS-5≥33 – Linha de Base P301 Subamostra ≤9 anos desde o trauma 15/15

% de remissão sustentada

% de remissão sustentada Remissão (CAPS-5 <11) nas semanas 8 &12 Remissão (CAPS-5 <11) nas semanas 8 &12 Razão de chances Razão de chances