ES2642625T3

ES2642625T3 - Procedimiento para preparar micropartículas

Info

Publication number: ES2642625T3
Application number: ES10722743.1T
Authority: ES
Inventors: Nicola Kim Whitfield; Glen Martyn; Fiona Dey; Peter Crew
Original assignee: Innovata Ltd
Current assignee: Innovata Ltd
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2017-11-17
Anticipated expiration: 2030-05-11
Also published as: EP2429497B1; US20100316724A1; GB0908129D0; US20150328159A1; NO2429497T3; EP2429497A2; WO2010130982A2; WO2010130982A3

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

5

15

25

35

45

55

hidrocloruro de levalbuterol, levodopa, levofloxacina, levorfanol, lidocaína, lisinoprilo, lisurida, lofentanilo, lofepramina, lomustina, loprazolam, loratidina, lorazepam, lorezepam, loxapina, maprotolina, mazindol, mazipredona, meclofenamato, meclocualona, medetomidina, medifoxamina, melperona, memantina, mentol, meperidina, meperidina HCl, meptazinol, meropenem, mesoridazina, metampicilina, metaproterenol, sulfato de metaproterenol, cloruro de metacolina, metadona, metacualona, meticilina, metprilón, metsuximida, metifenidato, metiprilón, metisergida, metoclopramida, metofenazato, metomidato, metopimazina, metopón, metoprolol, metralindol, mianserina, midazolam, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, moclobemida, mofegilina, molindrona, furoato de mometasona, morfina, nabilona, nadolol, nafcilina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, naratriptán, nedocromilo sódico, nefazodona, nefopam, nicergolina, nicotina, nicotina, nifedipina, nisoxetina, óxido nitroso, nitroglicerina, nomifensina, nortriptilina, obestatina, olanzapina, omoconazol, ondansetrón, orfenadrina, oxprenolol, oxicodona, palonosetrón, papaveretum, papaverina, paroxetina, pemolina, penfluridol, penicilina N, penicilina O, penicilina S, penicilina V, isetionato de pentamidina, pentazocina, pentetato cálcico trisódico, pentetato de cinc trisódico, pentobarbital, péptidos, pergolike, periciazina, perfenazina, petidina, fenazocina, fenelzina, fenobarbital, fentermina, fentolamina, fenihidrazina, fosfodiesterasa-5, pilocarpina, pimozida, pipamerona, piperacetazina, pipotiazina, acetato de pirbuterol, pirbuterolnaloxona, piroxicam, pirprofeno, pizotifeno, pizotilina, polipéptidos, polipéptido YY, pramipexol, prentoxapilina, procaína, procaterol HCl, proclorperazina, prociclidina, promazina, prometazina, propacetamol, propanolol, propentofilina, propofol, propoxifeno, propranolol, proteínas, protriptilina, quetiapina, quinina, rasagilina, reboxetina, remacemida, remifentanilo, remoxiprida, retinol, ribavirina, rimonabant, risperidona, ritanserina, ritodrina, rizatriptán, roxindol, salicilato, xinafoato de salmeterol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertindol, sertralina, sevoflurano, sibutramina, sildenafilo, esferamina, espiperona, sufentanilo, sulpirida, sumatriptán, tacrolimus, tandospirona, terbutalina, tergurida, testosterona, acetato de testosterona, enantato de estosterona, proprionato de testosterona, tetrahidrocannabinol, tioridazina, tiotixeno, trombina, tiagabina, tianeptina, timolol, monohidrato de bromuro de tiotropio, tizanidina, tobramicina, tofenacina, tolcapona, tolfenamato, tolfenamicacida, topiramato, tramadol, tranilcipromina, trazadona, trehalosa, acetónido de triamcinolona, trietilperazina, trifluoperazina, trifluperidol, triflupromazina, trihexifenidilo, trimeprazina, trimetobenzamida, trimipramina, tropisetrón, triptófano, antígenos de vacunas, ácido valproico, vardenafilo, venlafaxina, verapamilo, vigabatrina, viloxazina, yohimbina, zafirlukast, zalospirona, zanamivir, zileuton, ziprasidona, zolmitriptán, zolpidem, zopiclona, zotepina, zuclopentixol, y sales y combinaciones de los mismos.

Los agentes adecuados incluyen agentes terapéuticos y profilácticos tales como vacunas. Estos incluyen, pero no se limitan a, cualquier modificador biológico terapéuticamente eficaz. Tales sustancias incluyen, pero no se limitan a, composiciones subcelulares, células, bacterias, virus y moléculas que incluyen, pero no se limitan a, lípidos, orgánicos, proteínas y péptidos (sintéticos y naturales), miméticos peptídicos, hormonas (péptido, esteroide y corticosteroide), polímeros de D y L aminoácidos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleótidos, oligonucleótidos y ácidos nucleicos, incluyendo ADN y ARN, híbridos de ácidos nucleicos de proteínas, moléculas pequeñas y análogos fisiológicamente activos de los mismos. Además, los modificadores pueden derivar de fuentes naturales, o se pueden obtener por medios recombinantes o sintéticos, e incluyen análogos, agonistas y homólogos.

Como se usa aquí, “proteína” se refiere también a péptidos y polipéptidos. Tales proteínas incluyen, pero no se limitan a, enzimas, sustancias biofarmacéuticas, hormonas del crecimiento, factores de crecimiento, insulina, anticuerpos, tanto monoclonales como policlonales y sus fragmentos, interferones, interleucinas y citocinas. Los orgánicos incluyen, pero no se limitan a, restos farmacéuticamente activos con grupos aromáticos, carbonílicos, amino, imino y guanidino. Las hormonas esteroideas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, estrógeno, progesterona, testosterona, y análogos fisiológicamente activos de los mismos. En la técnica se conocen numerosos análogos de hormonas esteroideas, e incluyen, pero no se limitan a, estradiol, SH-135 y tamoxifeno. Muchas hormonas esteroideas, tales como progesterona, testosterona y sus análogos, son particularmente adecuadas para uso en la presente invención. Como se usa aquí, “ácidos nucleicos” incluye cualesquiera ácidos nucleicos terapéuticamente eficaces conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, ADN, ARN y sus análogos fisiológicamente activos. Los nucleótidos pueden codificar genes, o pueden ser cualquier vector conocido en la técnica de ADN recombinante, incluyendo, pero sin limitarse a, plásmidos, retrovirus y virus adenoasociados.

Los agentes que son profilácticamente activos y sus vehículos también son adecuados para las micropartículas de la invención. En una realización, las micropartículas comprenden un inmunógeno tal como una vacuna. Las vacunas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, virus vivos y atenuados, vectores nucleotídicos que codifican antígenos, bacterias vivas y atenuadas, antígenos, antígenos más adyuvantes, y haptenos acoplados a vehículos.

En una realización de la invención, el agente o sacárido comprende una vacuna en forma de un polisacárido, o una vacuna de polisacárido.

Típicamente, las vacunas de polisacáridos inducen producción de anticuerpos, pero no inducen una respuesta de células T. Las vacunas de polisacáridos adecuadas incluyen, por ejemplo, vacunas frente a la enfermedad meningocócica causada por Neisseria meningitidis grupos A, C, W135 e Y, tal como la vacuna meningocócica del Grupo C y Menomune®-A/C/Y/W-135, que es una preparación liofilizada de los antígenos de polisacáridos específicos del grupo de Neisseria meningitidis, Grupo A, Grupo C, Grupo Y y Grupo W-135. La vacuna de polisacárido neumocócica (PPV), también conocida como Pneumovax, es también una vacuna adecuada. Ésta se usa para prevenir infecciones por Streptococcus pneumoniae (neumococos), tales como neumonia y septicemia. La vacuna puede ser una vacuna 23-valente (por ejemplo, Pneumovax II). La vacuna de polisacárido capsular Vi (o

imagen6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

disacáridos tales como trehalosa, maltosa, lactosa y sacarosa, los trisacáridos tales como rafinosa, acarbosa, melezitosa, o los oligosacáridos tales como oligosacáridos cíclicos o ciclodextrinas e inulina y maltodextrina, son los sacáridos preferidos para uso en la invención. En particular, en una realización de la invención, el polisacárido es inulina.

En una realización de la invención, el polisacárido tiene un peso molecular promedio de alrededor de 5.000 a

100.000 Da, de alrededor de 7.000 a 50.000 Da, o de alrededor de 10.000 a 30.000 Da.

Los polisacáridos tienen una fórmula general de Cx(H2O)y, en la que x es habitualmente un número grande entre 200 y 2500. Considerando que las unidades que se repiten en la cadena principal del polímero son a menudo monosacáridos de seis carbonos, la fórmula general también se puede representar como (C6H10O5)n, en la que n = {40...3000}.

Los ejemplos de polisacáridos adecuados incluyen polisacáridos de almacenamiento, tales como almidón y glucógeno, polisacáridos estructurales tales como celulosa y quitina, polisacáridos ácidos, polisacáridos bacterianos, polisacáridos capsulares, goma de xantana, dextrano, goma de gelano, pululano, alginato y alginato sódico, y glicano.

Los polisacáridos ácidos son polisacáridos que contienen grupos carboxilo, grupos fosfato y/o grupos éster sulfúrico.

Los polisacáridos bacterianos representan un intervalo diverso de macromoléculas que incluyen peptidoglicano, lipopolisacáridos, cápsulas y exopolisacáridos; compuestos cuyas funciones oscilan desde componentes estructurales de la pared celular (por ejemplo peptidoglicano), y factores de virulencia importantes (por ejemplo, PoliN-acetilglucosamina en S. aureus), para permitir a la bacteria sobrevivir en entornos duros (por ejemplo Pseudomonas aeruginosa en el pulmón humano).

Las bacterias patógenas producen habitualmente una capa espesa, similar a moco, de polisacárido. Esta “cápsula” esconde proteínas antigénicas en la superficie bacteriana que de otro modo provocarían una respuesta inmune y de ese modo conduciría a la destrucción de la bacteria. Los polisacáridos capsulares son solubles en agua, habitualmente ácidos, y tienen pesos moleculares del orden de 100-1000 kDa. Son lineales, y consisten en subunidades que se repiten de forma regular de uno a seis monosacáridos. Existe una enorme diversidad estructural; casi doscientos polisacáridos diferentes son producidos por E. coli sola. Las mezclas de polisacáridos capsulares, ya sea conjugados o naturales, se usan como vacunas. Tales vacunas se pueden usar en la presente invención.

Las bacterias y muchos otros microbios, incluyendo hongos y algas, segregan a menudo polisacáridos como una adaptación evolutiva para ayudarles a adherirse a superficies y evitar que se sequen. Algunos de estos polisacáridos se han desarrollado en productos útiles, incluyendo goma de xantana, dextrano, goma de gelano, y pululano. Éstos pueden ser polisacáridos preferidos según la invención.

El término “glicano” se refiere a un polisacárido. El glicano también se puede usar para referirse a la porción de hidrato de carbono de un glicoconjugado, tal como una glicoproteína, glicolípido, o un proteoglicano. Los glicanos habitualmente consisten únicamente en enlaces O-glicosídicos de monosacáridos. Por ejemplo, la celulosa es un glicano compuesto de D-glucosa enlazada en beta-1,4, y la quitina es un glicano compuesto de N-acetil-Dglucosamina enlazada en beta-1,4. Los glicanos pueden ser homo-o heteropolímeros de restos de monosacáridos, y pueden ser lineales o ramificados.

En una realización de la invención, el agente o sacárido comprende un glicano, tal como una glicoproteína enlazada mediante O, preferiblemente un glicosaminoglicano o una sal fisiológicamente aceptable o derivado del mismo.

Los ejemplos de glicoproteínas enlazadas mediante O son: glicoforina, una proteína en membranas celulares de eritrocitos, mucina, una proteína en la saliva implicada en la formación de la placa dental, y notch, un receptor transmembránico implicado en el desarrollo y toma de decisiones sobre el destino de las células, trombospondina, Factor VII, Factor IX, y activador del plasminógeno de tipo urinario.

Los glicosaminoglicanos son otro tipo de glicano celular, y se refieren a un grupo de heteropolisacáridos que contienen una hexosamina N-acetilada en una unidad de disacárido que se repite característica. Incluyen polímeros tales como heparina, sulfato de heparina, condroitina, queratina y dermatano. Debido a su naturaleza polianiónica, los glicosaminoglicanos son moléculas “pegajosas”, y se ha encontrado que forman fácilmente agregados cuando se proporcionan en forma de partículas. Tales agregados son demasiado grandes para alcanzar el pulmón profundo en la inhalación.

Los glicosaminoglicanos y sus sales o derivados pueden estar presentes en un intervalo de tamaños de pesos moleculares. Los glicosaminoglicanos y las sales de los mismos usados en la invención tienen adecuadamente un peso molecular promedio de alrededor de 8 a 40 kDa, de alrededor de 10 a 30 kDa, de alrededor de 12 a 20 kDa, tal como de alrededor de 12 a 18 kDa, 14 a 18 kDa, 15 a 17 kDa o 16 a 17 kDa. Los glicosaminoglicanos usados en la presente invención no comprenden preferiblemente una parte o núcleo proteico. El número de unidades de sacárido en las cadenas de polisacárido puede ser de alrededor de 5 a 100, preferiblemente de 10 a 90, más preferiblemente

imagen7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

La heparina derivada de fuentes naturales, principalmente intestino porcino o pulmón bovino, se puede administrar terapéuticamente para prevenir la trombosis. Sin embargo, los efectos de la heparina natural, o sin fraccionar, pueden ser difíciles de predecir.

En una realización, la heparina o una sal fisiológicamente aceptable de la misma es adecuada para inhalación, con lo que puede actuar, entre otros, como un mucolítico.

Por el contrario, las heparinas de peso molecular bajo (LMWHs) consisten solamente en cadenas cortas de polisacárido. Las LMWHs se definen preferiblemente como sales de heparina que tienen un peso molecular promedio de menos de 8000 Da, y para las que al menos 60% de todas las cadenas tienen un peso molecular menor que 8000 Da. Éstas se obtienen por diversos métodos de fraccionamiento o despolimerización de heparina polimérica. Preferiblemente tienen una potencia de más de 70 unidades/mg de actividad anti-factor Xa, y una relación de actividad anti-factor Xa a actividad anti-trombina de >1,5.

Las heparinas de bajo peso molecular (LMWHs) y fondaparinux se pueden usar como el sacárido en la presente invención. Las heparinas de bajo peso molecular y fondaparinux se pueden usar para seleccionar como diana la actividad anti-factor Xa en lugar de la actividad anti-trombina (IIa), con el objetivo de facilitar una regulación más sutil de la coagulación y un índice terapéutico mejorado. Fondaparinux es un pentasacárido sintético, cuya estructura química es casi idéntica a la secuencia del pentasacárido de unión a AT que se puede encontrar en heparina polimérica y sulfato de heparano.

Con LMWH y fondaparinux, hay un riesgo reducido de osteoporosis y trombocitopenia inducida por heparina (HIT).

Los análogos de heparina están comercialmente disponibles, y también se pueden usar en la presente invención. Tales análogos incluyen heparina sulfatada y heparina glicosilada. Los derivados de heparina se denominan normalmente heparinoides, y éstos también se pueden usar en la presente invención.

Los heparinoides son glicosaminoglicanos que son derivados de heparina. El término se ha usado para incluir polisacáridos muy sulfatados de origen natural y sintético de estructura similar. Las preparaciones de heparinoides se han usado para un amplio intervalo de aplicaciones, incluyendo como anticoagulantes y antiinflamatorios, y se ha reivindicado que tienen propiedades hipolipidémicas. Los heparinoides son preferiblemente mucopolisacáridos obtenidos de diferentes órganos de animales, especialmente del duodeno, a través de procedimientos de extracción suaves que garantizan la integridad de los elementos activos.

Los heparinoides incluyen heteropolisacáridos de cadenas lineales con diferentes grados de sulfatación. Los ejemplos de heparinoides incluyen danaparoid, danaparoid sódico, y una combinación de heparina, sulfato de dermatano y sulfato de condroitina.

Danaparoid (sódico), una mezcla (de las sales sódicas) de sulfato de heparano, sulfato de dermatano, y sulfato de condroitina, se puede usar como un anticoagulante en pacientes que han desarrollado HIT. Debido a que danaparoid no contiene heparina o fragmentos de heparina, se afirma que la reactividad cruzada de danaparoid con anticuerpos inducidos por heparina es menor que 10%. Otros derivados adecuados de heparina incluyen, por ejemplo, enoxaparina y dalteparina.

En una realización de la invención, la heparina comprende una heparina de bajo peso molecular o una sal fisiológicamente aceptable de la misma, tal como heparina sódica de bajo peso molecular.

En una realización de la invención, el glicosaminoglicano o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, tal como heparina sódica, se usa en combinación con ADNasa. La ADNasa puede ser cualquier ADNasa adecuada. La ADNasa puede ser una ADNasa I o una ADNasa II. Las ADNasas se producen en un número de especies, y se puede usar cualquier ADNasa capaz de escindir el ADN. La ADNasa puede ser de una fuente animal, tal como bovina o porcina. Generalmente, sin embargo, la ADNasa es de origen humano, y es preferiblemente una ADNasa recombinante. Se pueden usar preparaciones de ADNasa comercialmente disponibles, tales como Dornase™ y Pulmozyme™. El glicosaminoglicano o ADNasa se puede administrar al mismo tiempo, o se puede administrar uno primero, seguido del otro.

En una realización preferida de la invención, el polisacárido no es almidón, glicógeno, celulosa o derivados de celulosa tales como metilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Por la expresión “sustancialmente libre”, se pretende decir que el excipiente o aditivo está presente en una cantidad menor que alrededor de 10% en peso basado en el peso de las micropartículas, tal como menor que alrededor de 5% en peso, menor que 2% en peso, o menor que 1% en peso, tal como menor que alrededor de 0,1% en peso o 0,01% en peso o alrededor de 0% en peso.

Las micropartículas pueden comprender líquido, tal como agua o humedad, y/o material excipiente o vehículo como se define aquí, y/o material que enmascara el sabor, y/o disolvente residual, por ejemplo del vehículo para la disolución o dispersión usada para atomización, y/o material de soplado, tal como sólido volátil o productos de la descomposición del mismo, en una cantidad menor que alrededor de 15% en peso basado en el peso de las

imagen8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

fabricado por by Malvern Instruments Limited, Malvern, UK) como se describe en el Ejemplo 7. Otros instrumentos para medir el diámetro geométrico de las partículas son bien conocidos en la técnica. El diámetro de las partículas en una muestra oscilará dependiendo de factores tales como la composición de las partículas y los métodos de síntesis. La distribución de tamaño de partículas en una muestra se puede seleccionar para permitir la deposición óptima en sitios seleccionados como diana en el aparato respiratorio.

Para sistemas que miden las partículas mediante difracción por láser, los términos “X50”, como se usan aquí, se refieren al diámetro de la mediana (m) según se mide en una base en volumen, es decir, 50% en volumen de las partículas son más pequeñas que este diámetro, y 50% son más grandes. El término “X90” se refiere al diámetro de la mediana (m) medido en una base en volumen, en el que 90% de las partículas son más pequeñas que este diámetro, y 10% son más grandes. El término “X10” se refiere al diámetro de la mediana (m) medido en una base en volumen, en el que 10% de las partículas son más pequeñas que este diámetro, y 90% son más grandes. Los sistemas de medición mediante difracción por láser incluyen, como ejemplo, el sistema Sympatec HELOS o Malvern Mastersizer 2000.

Para los sistemas ópticos que miden partículas, los términos “D50”, como se usan aquí, se refieren al diámetro de la mediana (m) según se mide en una base en número mediante un sistema de medición de partículas por difracción por láser, es decir, 50% en número de las partículas son más pequeñas que este diámetro, y 50% son más grandes. El término “D90” se refiere al diámetro de la mediana (m) medido en una base en número, en el que 90% de las partículas son más pequeñas que este diámetro, y 10% son más grandes. El término “D10” se refiere al diámetro de la mediana (m) medido en una base en número, en el que 10% de las partículas son más pequeñas que este diámetro, y 90% son más grandes. Los sistemas de medición ópticos incluyen, como ejemplo, el Analizador de Imágenes de Partículas Malvern Morphologi G3.

En una realización de la invención, una referencia a “diámetro de la mediana” o “diámetro geométrico de la mediana”, en cualquier realización aquí, es una referencia al X50 o D50.

La expresión “diámetro aerodinámico de la mediana másico”, o “MMAD” se define como la mediana de la distribución de la masa con respecto al diámetro aerodinámico. El diámetro aerodinámico de la mediana y la desviación estándar geométrica se usan para describir la distribución de tamaños de partículas de un aerosol, en base a la masa y el tamaño de las partículas. El tamaño de la mediana de las partículas (50%) se obtiene a partir de un análisis de regresión lineal de los datos de distribución acumulativos. Según tal descripción, cincuenta por ciento de las partículas en masa serán más pequeñas que el diámetro aerodinámico de la mediana, y cincuenta por ciento de las partículas serán más grandes que el diámetro aerodinámico de la mediana.

Una técnica o aparato habitual para medir el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (MMAD) de un polvo para inhalación es el Andersen Cascade Impactor (ACI). La distribución de tamaños de partículas aerodinámica y/o MMAD del polvo también se pueden determinar usando un Next Generation Impactor (NGI).

Las micropartículas según la invención, en cualquier realización, tienen típicamente un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (MMAD) igual o menor que alrededor de 10 m, tal como de alrededor de 0,1 a 10 m.

En una realización, el MMAD es de alrededor de 1 m a alrededor de 5 o 6 m. En otra realización de la invención, el MMAD es de alrededor de 1 m a alrededor de 3 m. En una realización adicional, el MMAD es de alrededor de 2, 3 o 4 m a alrededor de 5 o 6 m, tal como de2 a4 o 2 a 3 m. Por ejemplo, las micropartículas pueden ser micropartículas que comprenden un inmunosupresor y, opcionalmente, un excipiente como se define aquí.

Las partículas pueden ser para el suministro localizado a regiones seleccionadas del aparato respiratorio, tal como el pulmón profundo o las vías respiratorias superiores o centrales. Para el suministro a las vías respiratorias central y superior, se prefieren partículas que tienen un MMAD que oscila de alrededor de 3 a alrededor de 5 m. Para el suministro al pulmón profundo, se prefieren partículas que tienen un MMAD que oscila de alrededor de 1 a alrededor de 3 m. En una realización, las micropartículas administradas al aparato respiratorio viajan a través de las vías respiratorias superiores (orofaringe y laringe), las vías respiratorias inferiores que incluyen la traquea, seguido de bifurcaciones a los bronquios y bronquiolos, y a través de los bronquiolos terminales, que a su vez se dividen en bronquiolos respiratorios que conducen entonces a la zona respiratoria final, los alvéolos o el pulmón profundo. Las partículas pueden impactar en cualquier etapa.

El Índice de Carr se basa en la disminución en el volumen del polvo durante la aplicación de golpecitos, y se puede usar para predecir la capacidad de fluidez (R.L. Carr, (1965), Chem Eng. 72, 163-168). Cuanto menor es el número, más libremente fluye el polvo. Un incremento en el valor es proporcional a las propiedades de adhesión y fricción de un polvo, incluyendo la carga triboeléctrica (atractiva).

El Índice de Carr (o Índice de Compresibilidad de Carr), C, se puede calcular usando las siguientes fórmulas:

C = 100 x (Vo-Vf)/Vo o 100 x (Do-Df)/Do

en la que “V” y “D” representan respectivamente el volumen y densidad del polvo, el subíndice “o” representa el

imagen9

imagen10

imagen11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

fines de diagnóstico. La cantidad de micropartículas a administrar se puede determinar fácilmente por el experto.

Los polvos pueden ser adecuados para el suministro sistémico o tópico vía rutas pulmonar o nasal. Las partículas se pueden usar junto con un dispositivo de inhalación, tal como un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco o un nebulizador. Por ejemplo, un inhalador puede comprender micropartículas o un polvo según la invención. El inhalador puede ser un inhalador de dosis medida, un inhalador de polvo seco o un nebulizador. En una realización, el inhalador es un inhalador de polvo seco, tal como se define aquí.

Las micropartículas que incluyen un medicamento, por ejemplo uno o más de los agentes descritos anteriormente, se pueden administrar al aparato respiratorio de un mamífero que necesite tratamiento, profilaxis o diagnóstico. La administración de partículas al sistema respiratorio puede ser por medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, las partículas se pueden suministrar desde un dispositivo de inhalación. En una realización preferida, las partículas se administran vía un inhalador de polvo seco (DPI). También se pueden emplear inhaladores de dosis medida (MDI), o técnicas de instilación.

En la técnica se conocen diversos dispositivos y métodos de inhalación adecuados que se pueden usar para administrar partículas a un aparato respiratorio de un mamífero. Los inhaladores adecuados incluyen el Monohaler y Dinkihaler.

Un ejemplo de un dispositivo de inhalación, o inhalador, es un inhalador de dosis medida a presión, un dispositivo que produce las nubes de aerosol para inhalación de disoluciones y/o suspensiones de fármacos respiratorios en disoluciones de clorofluorocarbono (CFC) y/o hidrofluoroalcano (HFA). El inhalador de dosis medida puede ser un inhalador de niebla suave (SMI), en el que la nube de aerosol que contiene un fármaco respiratorio se puede generar haciendo pasar una disolución que contiene el fármaco respiratorio a través de una boquilla o serie de boquillas. La generación del aerosol se puede lograr en SMI, por ejemplo, mediante un proceso mecánico, electromecánico o termomecánico. Los ejemplos de inhaladores de niebla suave adecuados incluyen el inhalador Respimat® (Boeringer Ingelheim GmbH), el inhalador AERx® (Aradigm Corp.), el inhalador Mystic™ (Ventaira Pharmaceuticals, Inc) y el inhalador Aira™ (Chrysalis Technologies Incorporated).

Como alternativa, se pueden emplear otros inhaladores de polvo seco pasivos o activos. En una versión, se prefiere un inhalador de polvo seco pasivo, debido a su facilidad de uso y a la aerosolización reproducible. Los inhaladores de polvo seco pasivos adecuados incluyen tanto inhaladores a base de cápsulas como inhaladores a base de blísters. Los inhaladores pasivos a base de cápsulas son particularmente preferidos debido a su mayor volumen de dosis unitaria (en comparación con los dispositivos de blíster actuales), que facilita mayores dosis al pulmón por ráfaga.

También pueden ser adecuados los dispositivos vendidos o comercializados con los siguientes nombres comerciales y/o marcas registradas: Handihaler (Boehringer Ingelheim), Eclipse (Aventis), inhalador AIR (Alkermes), Ciclohaler (Plastiape), Concept 1 (Novartis), Flowcaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Monohaler (Pfizer), Spinhaler (Aventis), Rotahaler (GSK). Los inhaladores a base de blíster adecuados incluyen: el Diskus and Gemini (GSK), el dispositivo de Nektar Therapeutics descrito en la Solicitud PCT nº US2007/022830, Gyrohaler (Vectura), E-Flex, Microdrug, Diskhaler (GSK). También dentro del alcance de la presente invención están los inhaladores de polvo secos activos, que incluyen: el dispositivo de inhalación Exubera®, que se describe en la patente U.S. nº 6.257.233, Aspirair (Vectura), y el inhalador Microdose (Microdose).

Con respecto a las dosis para inhaladores de polvo seco de múltiples dosis, los inhaladores se pueden configurar para proporcionar cualquier número adecuado de dosis, típicamente entre alrededor de 30-120 dosis, y más típicamente entre alrededor de 30-60 dosis. Los inhaladores pueden suministrar un fármaco o una combinación de fármacos. En algunas realizaciones, los inhaladores pueden proporcionar entre alrededor de 30-60 dosis de dos fármacos diferentes (en las mismas cantidades unitarias o diferentes), para un total de entre alrededor de 60-120 dosis unitarias individuales, respectivamente. El inhalador puede proporcionar un suministro de medicina entre 30 días a 60 días (o incluso más). En algunas realizaciones, los inhaladores se pueden configurar para mantener alrededor de 60 dosis del mismo fármaco o combinación de fármacos, en las mismas cantidades unitarias o diferentes, que puede ser un suministro durante 30 días (para una dosificación de dos veces al día) o un suministro durante 60 días para tratamientos diarios individuales.

Otros inhaladores adecuados incluyen, por ejemplo, los inhaladores de polvo seco de dosis unitaria precargados/recargables y de múltiples dosis.

El inhalador puede comprender el dispositivo descrito en el documento PCT/EP2010/050790.

Las micropartículas y/o polvos que incluyen aquellas que comprenden un sacárido y un inmunosupresor pueden comprender además y/o se pueden coprocesar con un agente de control de la fuerza (FCA), que incluye un aminoácido tal como, por ejemplo, leucina, o un material tensioactivo tal como, por ejemplo, lecitina y estearato de magnesio. Los agentes de control de la fuerza muestran preferiblemente propiedades antiadherentes y/o antifriccionales, tal como para reducir la fuerza atractiva entre partículas de sacárido o inmunosupresor y partículas de excipiente. Se puede usar uno o más agentes de control de la fuerza.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

El agente de control de la fuerza está preferiblemente en forma de partículas. Ventajosamente, al menos 95% en peso de las partículas tienen un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa menor que 150 m, más ventajosamente menor que 100 m, preferiblemente menor que 50 m. En una realización, el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de las partículas de aditivo no es mayor que alrededor de 10 m.

En una realización, el agente de control de la fuerza se selecciona de leucina, lecitina y estearato de magnesio en forma de partículas.

El agente de control de la fuerza puede estar presente en una cantidad menor que 10% en peso basado en el peso de las micropartículas o polvo, más ventajosamente no mayor que 5% en peso, tal como no mayor que 4% en peso,

o no mayor que 2% en peso, o menor que 1,5% en peso, o menor que 1,4% en peso, tal como menor que 1% en peso, o de alrededor de 0,1 a 1,3% en peso.

El agente de control de la fuerza puede incluir uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos y derivados de los mismos, y péptidos y polipéptidos que tienen peso molecular de 0,25 a 1000 kDa, y derivados de los mismos.

En una realización, el agente de control de la fuerza comprende un aminoácido. El agente puede comprender, por ejemplo, uno o más de cualquiera de los siguientes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina. El agente puede ser una sal o un derivado de un aminoácido, por ejemplo aspartamo o acesulfamo K. Preferiblemente, el agente se selecciona de partículas que consisten sustancialmente en leucina, ventajosamente Lleucina. Se pueden usar las formas L y las formas D y DL.

Como alternativa, el agente de control de la fuerza puede comprender partículas de un fosfolípido o un derivado del mismo. Se ha encontrado que la lecitina es un buen material para el agente.

El agente de control de la fuerza puede incluir o consistir en uno o más materiales tensioactivos, en particular materiales que son tensioactivos en el estado sólido, que pueden ser solubles en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo ácidos grasos en estado sólido tales como ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o derivados (tales como ésteres y sales) de los mismos. Los ejemplos específicos de tales materiales son: estearato de magnesio; estearil fumarato de sodio; estearil lactilato de sodio; fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos; formulaciones liposómicas; ácido láurico y sus sales, por ejemplo laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio; triglicéridos tales como Dynsan 118 y Cutina HR; y en general, ésteres de azúcares.

El coprocesamiento de las micropartículas o polvo de la invención con uno o más agentes se puede realizar usando mecanofusión -un procedimiento de fusión mecánica en seco tal como se describe en el Journal of Pharmaceutical Sciences 2009, vol. 98, nº 8, p. 2770-2783.

La mecanofusión es un procedimiento en seco diseñado para fundir mecánicamente un primer material sobre un segundo material. Se debería observar que el uso de los términos “mecanofusión” y “mecanofusionado” se supone que se interpretará como una referencia a un tipo particular de procedimiento de molienda, pero no un procedimiento de molienda realizado en un aparato particular. Los procedimientos de molienda compresivos trabajan según un principio diferente a otras técnicas de molienda (técnicas de trituración), que se basan en una interacción particular entre un elemento interno y una pared de la vasija, y se basan en proporcionar energía mediante una fuerza compresiva sustancial y controlada.

En el procedimiento de la invención, el agente, sacárido o inmunosupresor puede ser como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores. Las micropartículas producidas también pueden ser como se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores.

La expresión “material de soplado”, como se usa aquí, se refiere a carbonato de amonio o bicarbonato de amonio.

A título de ejemplo, el material de soplado usado en la producción de micropartículas de heparina es carbonato de amonio o bicarbonato de amonio que libera amoníaco, dióxido de carbono y vapor de agua. Durante el secado por pulverización, estos tres gases se expanden en las gotitas atomizadas, provocando que la gotita aumente de tamaño, para producir micropartículas más grandes.

En una realización de la invención, el material de soplado no es retenido en las micropartículas. Por ejemplo, el material de soplado, o cualquier residuo del mismo, está presente preferiblemente en las micropartículas en una cantidad menor que alrededor de 2% en peso, tal como menor que alrededor de 1% en peso, por ejemplo menor que alrededor de 0,1% en peso, 0,01% en peso, o 0,001% en peso, o alrededor de 0% en peso.

El material de soplado se selecciona de carbonato de amonio y bicarbonato de amonio, o mezclas de los mismos.

La disolución o dispersión usada en el procedimiento está preferiblemente libre de manera sustancial de excipientes

o aditivos. Sin embargo, puede haber excipientes o vehículos a incluir en las micropartículas (es decir, no el vehículo para la disolución o dispersión), por ejemplo cuando se usa un inmunosupresor como materia prima. En este caso, los excipientes y vehículos pueden ser como se definen aquí. Los aditivos y excipientes incluyen preferiblemente

imagen12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

como tacrolimus, con un excipiente, tal como trehalosa, la presión de atomización es de alrededor de 3 a 6 bares, y/o la temperatura de entrada es de alrededor de 100 a 150ºC, y/o la temperatura de salida es mayor que alrededor de 75ºC.

En el procedimiento de la invención, los parámetros anteriores se pueden usar en cualquier combinación.

En una realización de la invención, el material de soplado se puede eliminar, por ejemplo de la disolución o dispersión atomizada, mediante evaporación o vaporización. Como alternativa, el material de soplado se puede descomponer durante o después de la atomización, y la liberación de un gas o gases conduce a la formación de las micropartículas. La eliminación y/o descomposición del material de soplado puede ser o no sustancialmente simultánea con la evaporación del vehículo.

En un aspecto, la invención proporciona el uso de un material de soplado, que es carbonato de amonio o bicarbonato de amonio, en la formulación de micropartículas mediante secado por pulverización para ayudar al llenado automatizado y/o mediante máquina de micropartículas o polvos terapéuticos tales como según la invención en un receptáculo, y/o para el vaciado de las micropartículas o polvos terapéuticos tales como según la invención desde un receptáculo.

Las micropartículas o polvos terapéuticos pueden comprender uno o más sacáridos como se definen aquí. Por ejemplo, las micropartículas o polvo terapéutico pueden comprender un glicosaminoglicano, preferiblemente no fraccionado, seleccionado de uno o más de heparina, sulfato de heparina, sulfatos de heparitina, tales como proteoglicano de sulfato de heparano, heparinoides, dermatano, sulfato de dermatano, queratina, condroitina, sulfatos de condroitina A, B, C, D y E, heparano, sulfato de heparano, sulfato de queratano, ácido hialurónico, sales fisiológicamente aceptables de los mismos, derivados o fragmentos de los mismos, o mezclas de cualquiera de los mismos, preferiblemente la sal sódica de heparina (heparina sódica) o sulfato de heparina.

Por ejemplo, un material de soplado se puede usar para incrementar la dosis suministrada de un polvo, preferiblemente en comparación con el mismo polvo que no se ha preparado usando el material de soplado.

Las micropartículas o polvo comprenden preferiblemente un polisacárido, tal como, por ejemplo, heparina sódica o sulfato de heparina, o un inmunosupresor, tal como tacrolimus, sirolimus, pimecrolimus o un derivado de los mismos, y opcionalmente un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un sacárido, aminoácido, un alcohol de azúcar, o una mezcla de los mismos. Las micropartículas o polvo se “soplan”, es decir, se preparan usando un material de soplado como se define aquí.

En una realización, el uso de un material de soplado, en una disolución o dispersión a atomizar, produce micropartículas como se definen aquí, preferiblemente en forma de un polvo, para las cuales está mejorado el llenado en y/o el vaciado de un receptáculo, tal como un blíster o cápsula, en comparación con micropartículas o polvos que no se han preparado usando el material de soplado en la disolución o dispersión a atomizar. Esto puede superar problemas observados cuando se intenta llenar y aerosolizar polvos de otro modo cohesivos.

Todas las combinaciones de los parámetros expuestos anteriormente, incluyendo el diámetro geométrico de la mediana, el diámetro aerodinámico de la mediana de la masa, la densidad compacta, la densidad aparente y el Índice de Carr, así como los agentes, inmunosupresores y sacáridos mencionados, se contemplan y están englobados por la presente invención.

La lista o explicación de un documento publicado aparentemente anterior en esta memoria descriptiva no se debería aceptar necesariamente como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es conocimiento general común.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención, y no limitan su alcance de ningún modo. En los ejemplos y a lo largo de esta memoria descriptiva, todos los porcentajes, partes y relaciones están en peso excepto que se indique de otro modo. Los pesos moleculares promedio se basan en peso excepto que se especifique de otro modo. Se apreciará que las diversas cantidades en porcentaje de los diferentes componentes que están presentes en los productos de la invención, incluyendo cualesquiera componentes opcionales, sumarán hasta 100%.

EJEMPLOS:

Se añadió carbonato de amonio a disoluciones de heparina en agua en relaciones de 1:0,75, 1:1 y 1:2 p/p (heparina:carbonato de amonio). Cada lote se secó por pulverización usando el secador por pulverización Niro Mobile Minor. Se determinó el tamaño de partículas, el Índice de Carr y el comportamiento del aerosol del inhalador Monohaler usando análisis de Andersen Cascade Impactor.

Ejemplo 1:

Una disolución 1:1 de 5% de heparina:5% de carbonato de amonio (p/p) se secó por pulverización en el secador por pulverización Niro Mobile Minor. Se usó una presión de atomización de 6 bares y un caudal de atomización de 10 l/s.

Equipo/reactivos:

imagen13

Tabla 2

Caracterización de lotes de heparina

Lote número: Carga deheparina (%) Carga decarbonato deamonio (%) Comportamiento del aerosol (% de fracción de partículasfinas) Densidadaparenteg/cm3 Densidadcompactada (g/cm3) Índice deCompresibilidad de Carr (%) Tamaño de partículas (X50,m)

<6,5m: <3m

RHP081021AKSA: 10 7,5 38,2 18,5 0,11 0,14 21 4,8

RHP081020AKSB: 10 10 29,7 12,3 0,05 0,05 18 9,0

RHP081110ANHB: 5 3,75 44,2 23,1 0,12 0,19 35 2,6

RHP081112ANHA: 5 5 44,8 20,3 0,08 0,11 29 4,2

imagen14

imagen15

imagen16

Tabla 5

Lote Nº: Datos de ACI (mg) FPM≤ 6,5m FPF(%) FPM≤ 5m FPF(%) FPM≤ 3m FPF(%) Dosismedida Dosissuministrada MMADm Balancedemasas(%) Datos de tamañosde partículasD10 D50 D90 Densidad Aparente(g/ml) Compactada (g/ml) ÍndicedeCarr(%)

HeparinasolamenteRHP090203ANHA: 5,16 72,1 4,87 68,2 4,07 56,9 27,62 7,15 2,3 94,6 7,15 68,3 6,94 66,2 5,48 52,4 25,58 10,47 2,4 87,4 7,32 71,9 7,02 69,0 5,67 55,7 27,09 10,18 2,3 91,6 6,54 70,8 6,28 67,8 5,07 55,0 26,76 9,27 2,3 91,2 0,67 1,35 2,49 0,70 1,38 2,53 0,69 1,37 2,51 0,4197 0,5644 25,6

Heparina Leucina: 10,29 45,5 86,57 38,3 5,16 22,8 25,76 22,61 3,8 93,0 11,15 49,2 94,60 41,7 5,80 25,6 26,98 22,68 3,6 97,4 11,28 48,8 95,66 41,4 5,90 25,5 24,47 23,13 3,7 88,4 10,91 47,8 92,28 40,5 5,62 24,6 25,74 22,81 3,7 92,9 0,70 2,17 4,99 0,69 2,29 5,06 0,70 2,33 5,11 0,70 2,26 5,05 0,6169 0,9130 32,4

HeparinaBicarbonatoRHP090116OMB: 14,34 57,0 11,49 45,6 6,32 25,1 26,78 25,18 4,6 99,1 13,63 53,9 11,14 44,0 6,65 26,3 27,55 25,31 4,8 101,8 13,99 55,4 11,32 44,8 6,49 25,7 27,17 25,25 4,7 100,5 1,53 4,09 10,02 1,65 4,25 10,37 1,66 4,27 10,35 1,61 4,20 10,25 0,0866 0,1082 20,0 0,0765 0,0994 23,0 0,0850 0,1063 20,0 0,0827 0,1046 21,0

Lote Nº

Heparina:carbonatode amonio

FPM≤6,5m

6,177,517,22

6,97 FPF

(%)

27,4728,6729,54

28,56

FPM≤ 5m

4,034,854,39

4,42

FPF

(%)

17,9418,5117,96

18,14 Datos de ACI (mg)FPM

≤ 3 FPF Dosis

m (%) medida

2,06 9,17 23,24 2,41 9,20 27,04 1,88 7,71 25,43

2,12 8,69 25,24

Tabla 6

Dosissuministrada

22,4726,1924,44

24,37

MMADm

7,9

7,9 Balancedemasas(%)

84,8

101,2

94,9

93,6 Datos de tamañosde partículas

D10 D50 D90

4,70 16,28 43,30 4,41 15,58 41,21 4,32 15,63 41,29

4,48 15,83 41,93

Aparente(g/ml)

0,0114

0,0126

0,0120

Índicede Compactada Carr (g/ml) (%)

0,0158 27,8

0,0166 24,1

0,0162 25,9

imagen17

100% Tacrolimus 0% Trehalosa Bicarbonato de amonio (20%): 50% Tacrolimus 50% Trehalosa 50% Tacrolimus 50% Trehalosa Bicarbonato de amonio (20%) 20% Tacrolimus 80% Trehalosa

Referencia del lote: RTA090 224PWA RTA090 414YLA RTA090 416YLA RTA090 224YLA RTA090 415YLA RTA090 212PWA RTA090 420YLA

tacrolimus (g)1

FPM media <5,8 m (g): 706 675 624 692 673 507 626

FPF media <5,8m (%): 85 88 79 72 85 57 73

MMAD (m): 2,3 2,1 2,4 2,8 2,1 3,9 2,8

Tamaño de partículas:

D10 (m): 1,23 1,202 1,43 1,59 0,76 1,40 1,14 1,28

D50 (m): 3,17 3,012 2,22 2,63 2,04 2,38 3,20 2,18

D90 (m): 7,66 7,482 3,51 4,26 5,89 3,90 6,59 3,77

Densidad sin compactar (g/cm3): - 0,13 0,16 - 0,10 0,17

Densidad compactada (g/cm3): - 0,17 0,23 - 0,13 - 0,25

Índice de Carr (%): - 25 33 - 21 - 32

1 del dispositivo calculado a partir de los datos de NGI 2 Medidas tomadas por duplicado

Ejemplo 8: Sumario de la caracterización física para formulaciones de tacrolimus Análisis de TGA

5 Las muestras se mantuvieron a 25ºC durante 1 min., después se calentaron desde: 25-135ºC a 50ºC min-1 para 100% de tacrolimus y formulaciones de tacrolimus sopladas; 25-150ºC a 50ºC min-1 para formulaciones que contienen trehalosa.

No se observaron efectos de pérdida de masa como resultado del bicarbonato de amonio residual; ambas formulaciones fabricadas con y sin bicarbonato de amonio demostraron una pérdida de masa total similar a la

10 formulación secada por pulverización del 100% (0,6%). Se observó una pérdida de masa incrementada en la formulación que contiene 50% de trehalosa (2,8%), con un incremento adicional en la formulación que contiene 80% de trehalosa (6,2%).

Análisis de DSC Las muestras se enfriaron hasta 0ºC antes de calentarlas hasta 140ºC a una velocidad de 50ºC min-1 . 15 Durante el análisis se realizaron dos observaciones de interés. La primera fue la presencia de una endotermia en el

imagen18

D90 (m): 3,76 3,62 3,75 ND 4,26

Densidad sin compactar (g/cm3): 0,16 0,07 0,05 0,04 0,08

Densidad compactada (g/cm3): 0,23 0,09 0,08 0,07 0,10

Índice de Carr (%): 33 24 31 36 21

100% Tacrolimus

Bicarbonato de amonio: 0% 20% 60% 100% 150%

Dosis media suministrada de tacrolimus (g) 1: 672 769 1016 1820 883

FPM media <5,8m (g): 610 675 802 1481 734

FPF media <5,8m (%): 91 88 81 82 83

MMAD (m): 2,2 2,1 2,1 1,8 2,1

Tamaño de partículas:

D10 (m): 1,62 1,45 1,24 ND 1,09

D50 (m): 2,70 2,35 1,97 ND 1,80

D90 (m): 4,11 3,94 3,36 ND 2,89

Densidad sin compactar (g/cm3): 0,15 0,15 0,24 ND ND

Densidad compactada (g/cm3): 0,22 0,19 0,30 ND ND

Índice de Carr (%): 32 22 20 ND ND

1 del dispositivo calculado a partir de los datos de NGI ND: No determinado

A partir de los datos, se puede observar que la presencia de bicarbonato de amonio reduce el índice de Carr, y de ese modo mejora las propiedades de flujo del polvo. Sorprendentemente, a medida que se incrementa el nivel de bicarbonato de amonio, el índice de Carr aumenta, o no es medible debido a la naturaleza muy cohesiva de las

5 formulaciones.

En las Figuras 9 y 10 se muestran imágenes de SEM de las formulaciones fabricadas con diferentes cantidades de bicarbonato de amonio.

Ejemplo 11

Se ha comparado una formulación preparada a partir de una disolución en etanol/agua secada por pulverización que

10 contiene tacrolimus (50%), manitol (50%) y bicarbonato de amonio (60%) con una formulación preparada a partir de una disolución en etanol/agua secada por pulverización que contiene tacrolimus (50%), trehalosa (50%) y bicarbonato de amonio (60%). Esta comparación se muestra en la Tabla 9.

Tabla 9

Manitol: Trehalosa

Dosis media suministrada de tacrolimus (g) 1: 769 939

FPM media <5,8m (g): 564 755

FPF media <5,8m (%): 73 80

MMAD (m): 1,9 2,6

Densidad sin compactar (g/cm3): 0,21 0,05

Manitol: Trehalosa

Densidad compactada (g/cm3): 0,30 0,08

Índice de Carr (%): 29 31

En la Figura 11 se muestra una imagen de SEM de la formulación que contiene manitol.

El análisis mediante DSC de la formulación que contiene manitol indica que el manitol es predominantemente cristalino.

Ejemplo 12

Se secaron por pulverización lotes de placebo de trehalosa con diferentes niveles de bicarbonato de amonio. En la Tabla 10 se presentan los datos de caracterización física.

Tabla 10

100% Trehalosa

Bicarbonato de amonio: % p/p1 0% 5% 5% 18% 18%

% p/v2: 0% 1% 1% 1% 4%

Tamaño de partículas3:

X10 (m): 0,72 0,93 0,92 0,57 1,84

X50 (m): 1,69 3,18 2,92 1,68 5,53

X90 (m): 3,57 7,34 6,48 4,11 12,70

Superficie específica (m2/g)4: 2,605 1,752 1,822 3,488 6,744

Densidad sin compactar (g/cm3): 0,35 0,30 0,32 0,26 ND

Densidad compactada (g/cm3): 0,48 0,44 0,46 0,37 ND

Índice de Carr (%): 27 32 30 31 ND

1 Basado en la masa de trehalosa en la disolución de materia prima 2 Basado en el volumen de la disolución de materia prima 3 tamaño geométrico de partículas de la mediana mediante difracción por láser 4 Superficie específica mediante BET ND No determinado

Claims

imagen1