ES2641547T3 - Métodos de uso de células derivadas de tejido adiposo en el tratamiento del fenómeno de Raynaud asociado con esclerodermia - Google Patents
Métodos de uso de células derivadas de tejido adiposo en el tratamiento del fenómeno de Raynaud asociado con esclerodermia Download PDFInfo
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Description
se siente el "hormigueo" del dolor, 0-10 para cómo de "eléctrico" se siente el dolor, 0-10 para cómo de "acalambrado" se siente el dolor, 0-10 para cómo de "palpitante" se siente el dolor, 0-10 para cómo de "radiante" se siente el dolor, 0-10 para cómo de "doliente" se siente el dolor, 0-10 para cómo de "pesado" se siente el dolor, y/o 010 para cómo de "desagradable" se siente el dolor.
5 En otro caso, el dolor en el individuo se evalúa por la escala simple de intensidad de dolor descriptiva simple. En esta escala, el dolor se describe como, por ejemplo, "sin dolor", "dolor leve", "dolor moderado", "dolor grave", "dolor muy grave" o "peor dolor posible".
10 En otro caso, el dolor en el individuo se evalúa por la escala analógica visual. En la escala analógica visual, se le presenta al individuo un gráfico que consiste en una línea vertical; un extremo de la línea se etiqueta "sin dolor" y el otro extremo se etiqueta "peor dolor posible". Se pide al individuo que marque la línea en un punto entre los dos extremos indicando el nivel de dolor percibido por el individuo.
15 En otro caso, el dolor en el individuo se evalúa por la escala de clasificación de dolor Wong-Baker FACES. En la escala de clasificación de dolor FACES, el nivel de dolor se indica por una serie de caras de dibujos animados, típicamente seis caras, que aparecen felices a progresivamente más infelices. En un caso específico, los rostros tienen subtexto con frases tales como "no duele", "duele un poco", "duele un poco más", "duele incluso más", "duele mucho", y "duele muchísimo". En otro caso específico, las caras tienen subtexto con frases tales como "sin dolor",
20 "dolor leve, molesto", "dolor persistente, incómodo, molesto", "dolor angustioso, miserable", "dolor intenso, terrible, horrible", y "dolor peor posible, inaguantable, agudísimo", ya sea en solitario o acompañadas por una escala numérica de 1 a 10.
En ciertos casos, el dolor en el individuo se evalúa por la escala FLACC (rostro, piernas, actividad, llanto y capacidad
25 de consuelo). En casos específicos, cada una de las cinco características se clasifica de, por ejemplo, 0 a 2, indicando 2 dolor e indicando 0 sin dolor. Las puntuaciones se pueden utilizar de forma separada o se pueden totalizar.
En ciertos otros casos, el dolor en el individuo se evalúa por la escala CRIES (llanto, requiere 02 para SaO2
30 (saturación de hemoglobina), aumento de los signos vitales (presión sanguínea y frecuencia cardiaco, expresión e insomnio). En casos específicos, cada una de las cinco características se clasifica de, por ejemplo, 0 a 2, indicando 2 dolor e indicando 0 sin dolor. Las puntuaciones se pueden utilizar de forma separada o se pueden totalizar.
En ciertos casos, el dolor en el individuo se evalúa por la escala COMFORT, que evalúa nueve características
35 diferentes (atención, calma, dificultad respiratoria, llanto, movimiento físico, tono muscular, tensión facial, presión sanguínea y frecuencia cardiaca), cada una clasificada en una escala de 1-5, indicando 1 sin o poco dolor, y 5 mucho dolor. Las puntuaciones se pueden utilizar de forma individual o totalizadas.
40 Como se usa en el presente documento, "tratamiento de dolor" y similares pueden comprender la eliminación completa del dolor; reducción notable del dolor por el individuo que padece el dolor; reducción detectable de dolor o indicios de dolor por criterios objetivos (por ejemplo, frecuencia cardiaca, presión sanguínea, tono muscular, o similares); o una combinación de cualquiera de los dos o los tres. En ciertas otras realizaciones, el dolor en el
45 individuo se puede evaluar, antes o después de la administración de células madre y regenerativas derivadas de tejido adiposo, o ambos, por criterios fisiológicos, por ejemplo, criterios fisiológicos de estrés. Dichos criterios fisiológicos pueden incluir criterios medibles de forma objetiva tal como frecuencia cardiaca o presión sanguínea, por ejemplo, frecuencia cardiaca o presión sanguínea elevados en comparación con un estado sin dolor en el individuo, o en comparación con una norma esperada (por ejemplo, 120 de sistólica y 80 diastólica; 60 latidos por minuto), o
50 niveles elevados de hormonas del estrés, por ejemplo, cortisol, norepinefrina, o similares. Dichos criterios fisiológicos también pueden, o en su lugar, incluir criterios medibles de forma subjetiva tal como expresiones faciales, tensado muscular (tono muscular), sudoración, temblor, y similares.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de células madre y regenerativas
55 derivadas de tejido adiposo, administradas al individuo que tiene dolor, da como resultado una reducción detectable en la frecuencia cardiaca en el individuo, por ejemplo, una reducción del 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 %; una reducción de la frecuencia cardiaca de 120 latidos por minuto (bpm) o por encima a por debajo de 110 bpm; una reducción de 110 bpm o por encima a por debajo de 100 bpm; una reducción de 100 bpm o por encima a por debajo de 90 bpm; una reducción de 90 bpm o por encima a por debajo de 80 bpm; una reducción
10
células regenerativas, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, por ejemplo, en una MLR o un ensayo de regresión. En un caso, una MLR se realiza con la muestra, y se determina un grado de inmunosupresión demostrado por las células derivadas de tejido adiposo de muestra, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que 5 comprenden células regenerativas, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, en el ensayo. Se espera que grado de mejora del dolor se correlacione con la actividad inmunosupresora de las células derivadas de tejido adiposo muestreadas, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares. Por lo tanto, la MLR 10 es un método ejemplar que puede usarse en los ejemplos divulgados en el presente documento, como un método para determinar la capacidad absoluta y relativa de una población particular de células madre y regenerativas derivadas de tejido adiposo o células derivadas de tejido adiposo, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, para mejorar el dolor
15 atribuible a la inflamación.
Los parámetros de la MLR pueden variarse para proporcionar más datos o para determinar mejor la capacidad de una muestra de células madre y regenerativas derivadas de tejido adiposo o células madre y regenerativas derivadas de tejido adiposo para inmunosuprimir y, por lo tanto, mejorar el dolor. Por ejemplo, dado que la 20 inmunosupresión por las células madre y regenerativas derivadas de tejido adiposo parece aumentar aproximadamente en proporción al número de células de tejido adiposo, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, presentes en el ensayo, la MLR puede realizarse, en un caso, con dos o más números de células madre y regenerativas derivadas 25 de tejido adiposo, por ejemplo, 1 x 103, 3 x 103, 1 x 104 y/o 3 x 104 células derivadas de tejido adiposo, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, por reacción. El número de células madre y regenerativas derivadas de tejido adiposo con respecto al número de linfocitos T en el ensayo también puede variarse. Por ejemplo, las células madre y 30 regenerativas derivadas de tejido adiposo y linfocitos T en el ensayo pueden estar presentes en cualquier relación, por ejemplo, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, preferiblemente aproximadamente 1:5, aunque puede usarse un número relativamente mayor de células derivadas de tejido adiposo, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, o
35 linfocitos T.
El ensayo de regresión o ensayo BTR puede usarse de manera similar.
En algunos casos, la inmunosupresión y/o inmunomodulación en un sujeto puede determinarse ensayando el nivel 40 de diversas citocinas, células inmunes, y similares, como se describe en el presente documento, antes y después de la administración de las células derivadas de tejido adiposo al sujeto.
Las células derivadas de tejido adiposo, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas, células derivadas de tejido 45 adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, pueden administrarse a un individuo en una relación, con respecto a un número conocido o esperado de células inmunes, por ejemplo, linfocitos T, en el individuo, o de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, preferiblemente aproximadamente 1:5. Sin embargo, las células derivadas de tejido adiposo, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas, células derivadas de 50 tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, pueden administrarse a un individuo en una relación, en ejemplo no limitantes, de aproximadamente 10.000:1, aproximadamente 1.000:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:100, aproximadamente 1:1.000 o aproximadamente 1:10.000. En general, de aproximadamente 1 x 105 a aproximadamente 1 x 108 células derivadas de tejido adiposo, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que 55 comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre y regenerativas, y similares, por kilogramo del receptor, preferiblemente de aproximadamente 1 x 106 a aproximadamente 1 x 107 células por kilogramo de receptor pueden administrarse para realizar la inmunosupresión. Por ejemplo, en diversos caos, se administran de aproximadamente 1 x 105 a aproximadamente 1 x 108 células madre derivadas de tejido adiposo por kilogramo de receptor para la
15
En ciertos casos, las segundas composiciones terapéuticas comprenden, pero sin limitación, analgésicos opioides, analgésicos no narcóticos, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agonistas o antagonistas del receptor alfaadrenérgico, ketamina, agentes anestésicos, antagonistas de NMDA, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresivos, antidepresivos, anticonvulsivantes, anti-hipertensivos, ansiolíticos, bloqueadores de canales de
5 calcio, relajantes musculares, corticosteroides, oxígeno hiperbárico, inhibidores de JNK, otros agentes terapéuticos conocidos para aliviar el dolor, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos, profármacos y metabolitos farmacéuticamente activos de los mismos.
En ciertos casos, la segunda composición terapéutica es un opioide. Los opioides pueden usarse, por ejemplo, para
10 tratar el dolor grave. Los ejemplos de analgésicos opioides incluyen, pero sin limitación, oxicodona (por ejemplo, OXYCONTIN®), sulfato de morfina (por ejemplo, MS CONTIN®, DURAMORPH®, y/o ASTRAMORPH®), meperidina (por ejemplo, DEMEROL®), y parche transdérmico de fentanilo (por ejemplo, DURAGESIC®) y otros medicamentos convencionales conocidos. La oxicodona (por ejemplo, OXYCONTIN®) es una forma de acción prolongada de un opioide y puede usarse, por ejemplo, en fases iniciales y tardías de CRPS.
15 Los analgésicos y antiinflamatorios no narcóticos se pueden utilizar, por ejemplo, para tratamiento del dolor durante el embarazo y la lactancia. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se puede utilizar, por ejemplo, en la fase temprana del síndrome de dolor. Los ejemplos de antiinflamatorios incluyen, pero sin limitación, acetato de ácido salicílico (por ejemplo, aspirina), ibuprofeno (por ejemplo, MOTRIN®, ADVIL®, o similares), ketoprofeno (por
20 ejemplo, ORUVAIL®), rofecoxib (por ejemplo, VIOXX®), naproxeno sódico (por ejemplo, ANAPROX®, NAPRELAN®, NAPROSYN®, o similares), ketorolac (por ejemplo, ACULAR®), u otros medicamentos convencionales conocidos. Un inhibidor de cox-2 específico es celecoxib (por ejemplo, CELEBREX).
Los ejemplos de segundos compuestos terapéuticos que son antidepresivos incluyen, pero sin limitación, nortriptilina
25 (PAMELOR®), amitriptilina (ELAVIL®), imipramina (TOFRANIL®), doxepina (SINEQUANO), clomipramina (ANAFRANIL®), fluoxetina (PROZAC®), sertralina (ZOLOFT®), nefazodona (SERZONE®), venlafaxina (EFFEXOR®), trazodona (DESYREL®), bupropión (WELLBUTRIN®) y otros medicamentos convencionales conocidos. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831 y 3270 (57ª ed., 2003).
30 Los ejemplos de segundos compuestos terapéuticos que son fármacos anticonvulsivos incluyen, pero sin limitacion, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina (NEURONTIN®), feniloína, valproato sódico, clonazepam, topiramato, lamotrigina, zonisamida, y tiagabina. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 2563 (57ª ed., 2003).
Otros segundos compuestos terapéuticos útiles en los casos descritos en el presente documento incluyen, pero sin
35 limitación, corticosteroides (por ejemplo, prednisona, dexametasona o hidrocortisona), agentes antiarrítmicos de clase Ib activos por vía oral (por ejemplo, mexiletina), bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, nifedipina), beta bloqueadores (por ejemplo, propanolol), bloqueador alfa (por ejemplo, fenoxibenzamina), y agonistas alfa2adrenérgicos (por ejemplo, clonidina) también se pueden utilizar en combinación con un compuesto inmunomodulador. Véase, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1979, 2006 y 2190 (57ª ed., 2003).
40 Se puede administrar cualquier combinación de los agentes terapéuticos anteriores. Dichos agentes terapéuticos se pueden administrar en cualquier combinación con las células madre y regenerativas derivadas de tejido adiposo, al mismo tiempo o como un ciclo de tratamiento separado.
45 En algunos casos, el segundo agente terapéutico se administra de forma concomitante con las células derivadas de tejido adiposo (por ejemplo, en una sola composición, o en diferentes composiciones administradas al mismo tiempo. En algunos casos, el segundo agente terapéutico se administra antes de, o posterior a, la administración de las células derivadas de tejido adiposo. Preferiblemente, el segundo agente terapéutico se administra en un periodo de 24 horas de las células derivadas de tejido adiposo.
50 Se debe señalar que algunos de los segundos compuestos terapéuticos enumerados anteriormente (por ejemplo, fluoxetina), a pesar de tener un efecto beneficioso, pueden por sí mismos como un efecto secundario causar dolor neuropático en un pequeño número de receptores. Generalmente, dichos componentes se consideran seguros para administrar; sin embargo, un experto en la técnica (por ejemplo, un médico) será capaz de determinar el beneficio
55 relativo de la administración de este segundo compuesto terapéutico en comparación con el riesgo de dolor neuropático adicional.
Las células derivadas de tejido adiposo descritas en el presente documento, por ejemplo, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células madre, células derivadas de tejido adiposo que comprenden células regenerativas,
17
- p*
- p**
- CHFS total Media (DE)
- 48,5 (± 10,8) 25,8 (±17,0) p = 0,001 21,2 (± 15,4) p <,001
- Puntuación Jamar (kg) Mano no dominante Media (DE) Mediana (intervalo)
- 14,9 (± 6,1) 14,0 [11,0 -19,0] 17,5 (± 7,8) 18,5 [14,0 -21,5] p = 0,006 17,6 (± 8,0) 20,0 [11,0 -23,0] (W) p = 0,002
- Puntuación Jamar (kg) Mano dominante Media (DE) Mediana (intervalo)
- 16,0 (± 5,8) 15,0 [12,0 -18,0] 17,9 (± 7,3) 18,5 [14,0 -23,0] p = 0,072 (NS) 19,4 (± 7,4) 20,0 [14,0 -25,5] p = 0,033
- Puntuación de pellizco (kg) Mano no dominante Media (DE)
- 1,3 (± 0,9) 2,2 (± 0,7) p = 0,071 (NS) 2,1 (± 1,0) p = 0,050
- Puntuación de pellizco (kg) Mano dominante Media (DE)
- 1,3 (± 1,1) 2,0 (± 0,8) p = 0,199 (NS) 2,3 (± 1,3) p = 0,009
- Puntuación de Kapandji /10 Mano no dominante Media (DE) Mediana (intervalo)
- 8,5 (± 1,2) 9,0 [8,0 - 9,5] 8,4 (± 1,6) 9,0 [8,0 - 9,5] (W) p = 1,000 (NS) 8,8 (± 1,3) 9,0 [8,0 - 9,8] (W) p = 0,187 (NS)
- Puntuación de Kapandji /10 Mano dominante Media (DE) Mediana (intervalo)
- 8,0 (± 1,4) 8,0 [7,0 - 9,0] 8,3 (± 1,6) 9,0 [7,5 - 9,5] p = 0,380 (NS) 8,4 (± 1,7) 9,3 [7,3 - 9,5] p = 0,111 (NS)
- 1ª distancia de esquina (mm) Mano no dominante Media (DE)
- 115,8 (± 24,5) 122,3 (± 20,9) p = 0,042 132,8 (± 28,0) p = 0,002
- 1ª distancia de esquina (mm) Mano dominante Media (DE)
- 105,6 (± 24,7) 112,9 (± 29,2) p = 0,010 118,9 (± 31,2) p = 0,002
- Suma de distancias de esquina (mm) Mano no dominante Media (DE)
- 132,1 (± 24,6) 133,7 (± 29,4) p = 0,052 (NS) 137,9 (± 27,0) p <,001
- Suma de distancias de esquina (mm) Mano dominante Media (DE)
- 133,9 (± 18,5) 131,2 (± 20,7) p = 0,822 140,2 (± 26,6) p = 0,073 (NS)
- Suma de distancia yema/DPL (mm) Mano no dominante Media (DE)
- 48,1 (± 54,5) 46,8 (± 52,0) p = 0,830 (NS) 37,8 (± 43,0) p = 0,109 (NS)
- Suma de distancia yema/DPL (mm) Mano dominante Media (DE)
- 52,0 (± 46,5) 47,3 (± 43,8) p = 0,395 (NS) 43,9 (± 42,7) p = 0,111 (NS)
- *Valor de p del inicio a M2, **Valor de p del inicio a M6 CHFS = Escala funcional de las manos de Cochin DPL= Línea palmar distal Media dada cuando p se calculó con la prueba de Wilcoxon
Las úlceras digitales son relativamente comunes en pacientes con esclerodermia. Cinco de los doce pacientes en 5 este estudio tenía úlceras digitales en el inicio. La curación de las úlceras digitales se apreció en las visitas de seguimiento a los 2 y 6 meses. Los datos se presentan en la Tabla 2, a continuación.
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TABLA 2: RESULTADO DE LAS ÚLCERAS DIGITALES
- N.º de DU en el inicio
- N.º de DU a los 2 meses N.º de DU a los 6 meses
- Paciente 1
- Mano no dominante
- 1 1 0
- Mano dominante
- 0 0 0
- Paciente 3
- Mano no dominante
- 1 0 0
- Mano dominante
- 4 0 1
- Paciente 4
- Mano no dominante
- 0 0 1
- Mano dominante
- 5 7 3
- Paciente 7
- Mano no dominante
- 1 0 1
- Mano dominante
- 1 0 1
- Paciente 10
- Mano no dominante
- 1 1 1
- Mano dominante
- 1 1 0
Las manifestaciones vasculares de la esclerodermia también se pueden evaluar utilizando la prueba de microscopía capilar del lecho ungueal, por ejemplo, como se describe en Lee, et al. (1983) J. Rheumatol. 10:930-938. En esta 5 prueba, se miden los siguientes parámetros: (1) el número de bucles capilares/dedo; (2) la presencia o ausencia de sedimento; (3) el número de bucles capilares ampliados (más de 4 veces el aferente normal, transición, y ancho de miembro eferente); (4) número de bucles capilares gigantes/dedo (10 veces o más el ancho normal de los miembros capilares; y (5) puntuación avascular. Para la puntuación avascular, cada dedo se clasificó de 0 a 3, con 0 = sin área vascular; 1 = 1-2 áreas avasculares discretas; 2 = >2 áreas avasculares discretas; 3 = áreas avasculares extensas y
10 confluentes. Los datos de 2 y 6 meses se presentan en la Tabla 3, a continuación.
TABLA 3: EFECTOS DE LA INYECCIÓN DE CÉLULAS REGENERATIVAS DERIVADAS DE TEJIDO ADIPOSO AUTÓLOGAS SOBRE LAS MANIFESTACIONES VASCULARES
- Valor inicial
- 2 meses Valor de p* 6 meses Valor de p**
- Puntuación de afección de Raynaud
- (RCS) Media (DE)
- 7,1 (± 1,2) 3,2 (± 1,7) p <,001 2,2 (± 1,5) p <,001
- VAS de la mano/100
- Media (DE)
- 59,4 (± 17,2) 21,6 (± 17,5) p = 0,001 17,8 (± 15,3) p <,001
- Datos de capilaroscopia
- Número de bucles capilares
- Mano no dominante
44
- Media (±DE)
- 32,2 (± 20,9) 28,4 (± 17,4) 30,5 (± 18,9)
- Media (intervalo)
- 30,0 [15,0 -48,0] 25,0 [15,041,0] (W) p = 0,031 30,0 [16,0 (W) p = 0,413
- Mano dominante
- 43,5]
- Media (±DE)
- 27,3 (± 18,6) 24,8 (± 16,8) 27,7 (±17,1)
- Media (intervalo)
- 25,5 [11,5 -39,0] 20,5 [13,0 -32,0] (W) p = 0,077 25,0 [15,0 -37,5] (W) p = 0,762
- Número de capilares gigantes
- Mano no dominante
- Media (±DE)
- 4,3 (± 4,8) 3,6 (± 5,0) 3,6 (± 5,2)
- Media (intervalo)
- 3,0 [0,0 - 6,0] 2,0 [0,0 - 5,0] (W) p = 0,006 2,0 [0,0 - 4,0] (W) p = 0,068
- Mano dominante
- Media (±DE)
- 4,1 (± 5,3) 3,6 (± 4,4) 3,1 (± 4,3)
- Media (intervalo)
- 2,0 [0,0 - 7,0] 2,0 [1,0 - 5,0] (W) p = 0,325 1,0 [0,0 - 4,0] (W) p = 0,017
- Número de capilares distróficos
- Mano no dominante
- Media (±DE)
- 4,4 (± 5,8) 2,2 (± 2,7) 1,9 (± 2,5)
- Media (intervalo)
- 2,0 [0,0 - 7,0] 1,0 [0,0 - 3,0] (W) p = 0,003 1,0 [0,0-3,0] (W) p = 0,003
- Mano dominante
- Media (±DE)
- 4,7 (± 6,7) 2,6 (± 3,6) 2,2 (± 2,8)
- Media (intervalo)
- 2,0 [0,0 - 6,5] 1,0 [0,0 - 4,0] (W) p = 0,002 1,0 [0,0- 3,5] (W) p = 0,002
- Puntuación de supresión vascular
- Mano no dominante
- Media (±DE)
- 1,6 (± 0,7) 1,5 (± 0,7) p = 0,031 1,3 (± 0,7) p = 0,003
- Mano dominante
- Media (±DE)
- 1,7 (± 0,8) 1,6 (± 0,6) p = 0,656 1,5 (± 0,7) p = 0,010
- *Valor de p del inicio a M2, **Valor de p del inicio a M6 Media dada cuando p se calculó con la prueba de Wilcoxon
45
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