ES2641438T3 - Derivados de N-acildipeptida y sus usos - Google Patents

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ES2641438T3 ES12842936.2T ES12842936T ES2641438T3 ES 2641438 T3 ES2641438 T3 ES 2641438T3 ES 12842936 T ES12842936 T ES 12842936T ES 2641438 T3 ES2641438 T3 ES 2641438T3
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Ruey J. Yu
Eugene J. Van Scott
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Neostrata Co Inc
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Abstract

Una composición para uso en un método de tratamiento de eczema, prurito, prurito, psoriasis, o dermatitis mediante la administración tópica a la piel, en la que la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de dipéptido que tiene la siguiente fórmula genérica (I): R1-AAB-AAC-R2 Fórmula (I) o un isómero o sal del mismo, y opcionalmente un vehículo farmacéutico o cosméticamente aceptable, en el que es un radical que tiene hasta 19 átomos de carbono acilo; AAB es valina y AAC es alanina; R2 es OR3, NHR4 o NHNHR5; R3 es H, un grupo alquilo, aralquilo o radical que tiene hasta 19 átomos de carbono arilo; y R4 o R5 es independientemente H, OH, un alquilo, aralquilo, o arilo que tiene hasta 19 átomos de carbono.

Description

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rosácea; manchas de la edad; piel manchada; manchas; celulitis; dermatosis; dermatitis; la piel, las uñas y el cabello infecciones; caspa; sequedad o aflojamiento de la piel, las uñas y el cabello; xerosis; inflamación, o eczema; elastosis; herpes; hiperqueratosis; piel hiperpigmentada; ictiosis; queratosis; lentigos; melasmas; piel moteada; pseudofoliculitis de la barba; fotoenvejecimiento y fotodaño; prurito; psoriasis; líneas de la piel; estrías; adelgazamiento de la piel, placa de uñas y cabello; verrugas; arrugas; enfermedad oral o goma de mascar; mucosa irritada, inflamada, roja, insalubre, dañada o anormal, piel, pelo, uñas, fosa nasal, canal del oído, condiciones anales o vaginales; desglose, la síntesis o la reparación de componentes dérmicos defectuosos; síntesis anómala o reducida de colágeno, glucosaminoglucanos, proteoglicanos y elastina, así como los niveles disminuidos de tales componentes en la dermis; tono desigual de la piel; superficie irregular y rugosa de la piel, las uñas y el cabello; pérdida o reducción de la resiliencia de la piel, uñas y cabello, elasticidad y retroceso; laxitud; falta de la piel, uñas y lubricantes de pelo y brillo; fragilidad y división de las uñas y el cabello; piel amarillenta; piel reactiva, irritante o telangiectática; y sin brillo y piel, uñas y cabello de aspecto opaco y viejo. Además, la composición de la presente invención se puede utilizar para el cuidado general de la piel, las uñas y el cabello; para mejorar la textura de la piel y los poros, la descamación y enrojecimiento; para hacer la piel suave, lisa, fresca, equilibrada, visiblemente clara, incluso tonificada y más brillante; para aumentar la plenitud de la piel y la gordura; y para la lejía y el aligeramiento de la piel y la cicatrización de heridas; para reducir o prevenir la sudoración o transpiración de la axila, la ingle, palma, o de otras partes del cuerpo.
Infecciones de la piel, uñas y cabello pueden ser causadas por microorganismos que incluyen bacterias, hongos, levaduras, mohos, parásitos y virus. Más específicamente, las infecciones bacterianas pueden causar tricomicosis axillaris, queratolisis sin hueso, eritrasma, impétigo, ectima, furunculosis (forúnculos), carbunclo, síndrome de escaldado de la piel, síndrome de choque tóxico, erisipela, celulitis, fascitis necrotizante, erisipeloide, enfermedad por arañazo de gato (Rochalimaea henselae), sífilis, enfermedad de Lyme (Borrelia burgdorferi), ántrax cutáneo (Bacillus anthracis), septicemia gonocócica, inoculación de tuberculosis, escrofuloderma, tuberculides, eritema indurado, la lepra (Mycobacterium leprae), leishmaniasis y paroniquia aguda. Las infecciones virales pueden causar verrugas virales (virus del papiloma humano), varicela (varicela), herpes zoster (varicela-zoster), herpes simplex (herpesvirus hominis), molusco contagioso, orf, SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida, virus de la inmunodeficiencia humana, el VIH), herpangina, síndrome de nodo linfático mucocutáneo (enfermedad de Kawasaki), síndrome de Gianotti-Crosti (virus de la hepatitis B), el sarampión, la rubéola y eritema infeccioso. Las infecciones por hongos pueden causar la tiña, la tinaa pedis (pie de atleta), tiña unguis (infección de la uña), manos de tiña, ingle de tiña, tronco de tiña y las extremidades, tiña de cabeza (cuero cabelludo), candidiasis oral, intertrigo candida, candidiasis genital, paroniquia crónica, mucocutánea crónica candidiasis, pitiriasis versicolor, histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, esporotricosis, actinomicosis y micetoma (pie madura).
(G) Otros tejidos o sistemas
Estas condiciones incluyen enfermedades y trastornos de la visión de los ojos, trastornos vocales, encías y la enfermedad periodontal, pérdida de la audición, disfunciones sexuales, el aumento deseado de mama y pene, y el aumento de la fuerza del cuerpo. Aparte de cataratas y glaucoma, los trastornos de la visión pueden ser debidos a la miopía (miopía) y la hipermetropía (hipermetropía). Una mayor fuerza de los músculos oculares extrínsecos e intrínsecos, junto con una mayor relajación de los nervios del ojo puede ayudar a mejorar las condiciones de la miopía y la hipermetropía.
La debilidad y la mala calidad de la voz pueden ser causadas por la mala función de laringe. La relajación de nervios laríngeos y el músculo laríngeo mejorado puede ayudar a mejorar la calidad y la fuerza de la voz.
La condición preferida o enfermedad a tratar de acuerdo con realizaciones de la presente invención se selecciona del grupo constituido por artritis, cáncer, inmune, infecciones, inflamación, musculus, los nervios, la piel, y la vasculatura.
La condición más preferida o enfermedad a tratar se selecciona del grupo que consiste en artritis, enfermedad de Alzheimer, el envejecimiento de los cambios relacionados con la piel, manchas de la edad, cáncer de mama, celulitis, dermatitis, dermatosis, piel seca, eczema, prurito, infecciones, inflamación, trastorno de las articulaciones, la piel moteada, trastorno muscular, dolor, enfermedad de Parkinson, fotoenvejecimiento, psoriasis, rosácea, estrías, venas varicosas, las infecciones virales, las arrugas, para aclarar la piel, para mejorar la fuerza muscular, y para reducir o evitar la sudoración o transpiración de la axila, la ingle, palma, o de otras partes del cuerpo.
La condición más preferida o enfermedad a tratar se selecciona del grupo que consiste en artritis, el envejecimiento de los cambios relacionados con la piel, manchas de la edad, celulitis, dermatitis, dermatosis, eczema, comezón, inflamación, trastorno de las articulaciones, piel moteada, la rosácea, estiramiento marcas, arrugas, para aclarar la piel, y para reducir o prevenir la sudoración o transpiración de la axila, la ingle, palma o de otras partes del cuerpo.
Funciones fisiológicas, acciones farmacológicas y efectos terapéuticos
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Cuando se encuentra una sustancia para modular o normalizar ciertas funciones fisiológicas, las acciones farmacológicas resultantes pueden proporcionar amplios efectos terapéuticos sobre condiciones relacionadas, trastornos, enfermedades, síntomas y síndromes; simplemente descritos como "indicaciones relacionadas". Por lo tanto, las indicaciones relacionadas se pueden agrupar en una función fisiológica sola del siguiente modo.
(1)
Queratinización perturbada (DK). Muchos trastornos de la piel tales como piel seca, ictiosis, callosidades, queratosis y el acné (iniciada por la formación de puntos negros) se deben a la queratinización alterada (formación anormal o perturbada de la piel). Cuando una sustancia se descubrió para modular o normalizar la queratinización, la sustancia se espera o se predice para mejorar esas condiciones o trastornos que son causados por una causa común de queratinización alterada razonable. Por lo tanto, queratinización perturbada cubre, pero no se limita a la piel seca; sequedad o aflojamiento de la piel, las uñas y el cabello; xerosis; ictiosis; callos; queratosis; acné; rosácea; piel manchada; caspa; tono desigual de la piel; superficie irregular y rugosa de la piel; textura de la piel anormal y poros; descamación y enrojecimiento; y para mejorar o hacer que la piel sea suave, lisa, fresca, equilibrada, o visiblemente clara.
(2)
Envejecimiento de los cambios relacionados con la piel, las uñas y el cabello (AG). en "Rook’s Textbook of Dermatology" por Burns et al. Wiley-Blackwell, 2010, Vol.1, página 8.22 en "The ageing skin", se describe que "la formación de arrugas de la piel envejecida es casi en su totalidad el resultado de cambios en la dermis". De hecho, el envejecimiento de la piel, incluyendo arrugas es debido principalmente a la progresiva degeneración de componentes dérmicos; a saber, los glicosaminoglicanos (GAGs), el colágeno y las fibras elásticas de la dermis. en una publicación por Ditre et al. J. Amer Acad Dermatol, 1996, páginas 187-195, en "Effects of -hydroxy acids on photoaged skin: A pilot clinical, histologic, and ultrastructural study", estudios histológicos y ultraestructurales demuestran que el grosor de la piel o el aumento de la piel causado por la aplicación tópica de una sustancia resulta de una combinación de cambios epidérmicos y dérmicos. En cambios epidérmicos, la epidermis aumenta de espesor, y la pigmentación de la melanina muestra menos una formación de grumos de melanina que resulta en un color más claro de la piel y la mejora de manchas de la edad. En los cambios dérmicos, hay mayores cantidades de ambos glicosaminoglicanos (GAGs) y fibras de colágeno, y fibras elásticas tienden a ser más largas y más gruesas. Por lo tanto, cuando se encuentra una sustancia para rellenar
o aumentar el grosor de la piel, se espera razonablemente o se predice que la sustancia mejore los cambios relacionados con el envejecimiento de la piel, incluyendo líneas finas, arrugas, fotoenvejecimiento, manchas de edad, manchas, piel hiperpigmentada, piel manchada, y para piel de aspecto más joven y aclaramiento de la piel. En general, cambios relacionados con el envejecimiento de la piel abarcan, por ejemplo, líneas finas; arrugas; manchas de la edad; manchas; celulitis; elastosis; lentigo; piel moteada; fotoenvejecimiento y fotodaño; estrías; adelgazamiento de piel, placa de uñas y cabello; verrugas; arrugas; desglose, la síntesis o la reparación de componentes dérmicos defectuosos; síntesis anómala o reducida de colágeno, glicosaminoglicanos, proteoglicanos y elastina, así como los niveles disminuidos de tales componentes en la dermis; pérdida o reducción de la resiliencia de piel, uñas y cabello, elasticidad y capacidad de retroceso; laxitud; falta de la piel, lubricantes de uñas y pelo y brillo; fragilidad y división de las uñas y cabello; piel amarillenta; y sin brillo y piel oscura y de aspecto viejo, uñas y cabello, tono uniforme y brillante; para aumentar la plenitud de la piel y la gordura.
(3)
Trastornos del sistema inmune e inflamación trastornada (DI). Los trastornos del sistema inmune trastornado o perturbado pueden causar inflamación, dolor, picor, hinchazón, edema, dermatitis, eczema, psoriasis, dermatosis, trastornos de las articulaciones, y artritis. Cuando se encuentra una sustancia para modular o normalizar las actividades de las células inmunes mediante la reducción de la inflamación, la sustancia se espera o se predice para mejorar las indicaciones o trastornos relacionados razonable. Por lo tanto, los trastornos del sistema inmune trastornados abarcan, por ejemplo, trastornos inflamatorios; inflamación, dermatitis o eczema; psoriasis; dermatosis; articulaciones dolorosas; artritis; infecciones; diabetes de tipo 1; hepatitis viral; enfermedad inflamatoria intestinal; reacciones alimentarias alérgicas; nefritis; vasculitis; vitíligo; esclerosis múltiple; VIH y SIDA.
(4)
tumores y cánceres (CA). La mayoría de los tumores y cánceres son causados por la proliferación no regulada de células debido a la pérdida de controles normales, resultando en un crecimiento anormal, falta de diferenciación, invasión de tejido local, y, a menudo, metastasis. Cuando una sustancia se encuentra para normalizar el control del crecimiento celular, la sustancia se espera o predice que mejoran o erradican la mayoría de los tipos de tumores y cánceres, incluyendo tumores de la piel y cánceres, cáncer de mama, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cánceres de colon, y tumores cerebrales. Por lo tanto, los tumores y cánceres abarcan: cáncer adrenal, cáncer de ano, tumor cerebral y cáncer, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cánceres de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, linfoma, pulmón cáncer, cáncer de hígado, cáncer de la cavidad oral, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de recto, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, y cáncer uterino.
(5)
Trastornos de los nervios (ND). El sistema nervioso es de inicio muy complejo desde el cerebro, y el control de casi todas las funciones corporales. Sólo las células muertas o tejidos muertos tales como uñas, cabello y estrato córneo no contienen fibras nerviosas. La pérdida o mal funcionamiento de las células nerviosas pueden resultar en varios trastornos de los nervios, los síntomas y síndromes.
Por lo tanto, los trastornos nerviosos abarcan: demencia, enfermedad de Alzheimer: la pérdida progresiva de la memoria, el síndrome del túnel carpiano, debilidad, dolor, hormigueo, entumecimiento, ardor en la palma y los
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dedos, encefalitis, dolor de cabeza, migraña, meningitis, neuralgia, neuropatía periférica, ciática, la enfermedad, la amnesia, parálisis cerebral, epilepsia, esclerosis múltiple, parálisis de Bell de Parkinson y dolor de cabeza.
En vista de la presente descripción, los procedimientos estándar se pueden realizar para evaluar el efecto de la administración de una composición a un sujeto, permitiendo de este modo un experto en la técnica para determinar la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
El efecto beneficioso clínicamente observable puede ser una situación que, cuando una composición de la presente invención se administra a un sujeto después de que los síntomas a ser tratados son observables, se impide un mayor desarrollo o agravamiento de los síntomas, o el desarrollo en un grado menor que sin la administración de la composición especificada de acuerdo con realizaciones de la presente invención. El efecto beneficioso clínicamente observable también puede ser que, cuando una composición de la presente invención se administra a un sujeto antes de ser observables los síntomas a ser tratados, se impide que los síntomas se produzcan o se produzcan en un grado menor que sin la administración de la composición de la presente invención.
En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de N-Acildipeptida reducirá un síndrome o condición de la incomodidad del sujeto a tratar por al menos aproximadamente 20%, por ejemplo, en al menos aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, o aproximadamente 100%.
En otra realización, una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de N-Acildipeptida evitará un síndrome o condición de la incomodidad del sujeto a tratar, o reducir la probabilidad de su aparición en al menos aproximadamente 20%, por ejemplo, en al menos aproximadamente 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 90%, o aproximadamente 100%.
Las dosis y frecuencia de dosificación será determinada por un profesional médico entrenado dependiendo de la actividad de los compuestos utilizados, las características de la formulación tópica en particular, y la identidad y la gravedad del trastorno dermatológico tratado o prevenido.
Vías de administración y preparaciones generales
Otro aspecto general de la presente invención se refiere a una composición para la administración sistémica
o tópica a un sujeto, la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de N-Acildipeptida de acuerdo con una realización de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente o cosméticamente aceptable portador. Composiciones de acuerdo con realizaciones de la presente invención pueden formularse de cualquier manera adecuada para la administración tópica o sistémica a un sujeto.
Las composiciones que comprenden un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención se pueden administrar a un sujeto en necesidad por aplicación tópica, sistémica o otras rutas. La aplicación tópica incluye la piel, ojos, membranas mucosas de la conjuntiva, la nasofaringe, orofaringe, la vagina, la uretra, el recto y el ano. La administración sistémica incluye la administración oral (enteral) y las inyecciones parenterales. Las inyecciones parenterales incluyen inyección o infusión intravenosa, inyección intraarterial, inyección subcutánea, inyección intramuscular, y la inyección intra-articular. Otras vías de administración incluyen la administración sublingual, debajo de la lengua, de la mucosa oral sin pasar por la circulación portal, y la adsorción pulmonar por la inhalación y la absorción a través del tracto respiratorio.
Para la aplicación tópica, la composición que comprende un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención se puede formular como solución, gel, loción, crema, aceite-en-agua, agua-en-aceite en emulsión, pomada, champú, aerosol, palo, polvo, máscara, almohadillas, enjuague bucal o lavado, gel vaginal o supositorios, gel rectal o supositorios, gel uretral o supositorios u otra forma aceptable para su uso en la piel, uñas, cabello, mucosa oral, mucosa vaginal o anal, la boca o gomas. La concentración de un ingrediente activo puede ser de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 99,9% en peso o volumen (composición de la solución) de la composición total, con una concentración preferida de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, y con la concentración más preferida de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso o en volumen (composición de la solución) de la composición total.
Una composición de gel típica se puede formular mediante la adición de un agente gelificante, tal como quitosano, metilo celulosa, celulosa de etilo, alcohol de polivinilo, policuaternios, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero o glicirricinato amoniacal a una solución que comprende derivado de N-Acildipeptida. La concentración preferida del agente gelificante puede oscilar de 0,1 a 4 por ciento en peso de la composición total. En la preparación de champú, el derivado de N-Acildipeptida puede disolverse primero en agua o propilenglicol, y la solución así obtenida se puede mezclar con una base de champú. Las concentraciones del derivado de N-Acildipeptida utilizado en forma de gel o champú son los mismos como se describió anteriormente.
Para preparar una composición en solución, al menos un derivado dipéptido bioactivo de la presente
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Otras formas de composiciones para el suministro del compuesto de la presente invención se mezclan fácilmente, se preparan o se formulan por los expertos en la técnica.
Una composición que comprende un derivado de dipéptido bioactivo se administra a un sujeto en diversos medios que son aceptables para las condiciones a ser tratadas.
En una realización, la composición se aplicó por vía tópica a la piel. Por ejemplo, una solución o crema que contiene 0,1% a 1% en peso de N-Acildipeptida o amida N-Acildipeptida, tal como N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2, o N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 se aplicó por vía tópica a una piel afectada una o dos veces al día durante varias semanas o hasta que un efecto terapéutico deseado se había logrado.
La composición también se puede administrar por vía sistémica o por otras vías, tales como a través de la administración oral o inyección parenteral. Por ejemplo, N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 0,2% (en peso) en agua, se inyectó 1 ml (2 mg) intra-articularmente en una rodilla de un sujeto para aliviar el dolor de la artritis e inflamación.
La composición se puede administrar solo o opcionalmente en combinación con otro ingrediente activo. Por ejemplo, un corticosteroide, hidrocortisona-17-valerato de 0,2% (en peso) fue incorporado en una composición tópica que contiene 0,5% (en peso) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 para mejorar rápidamente lesiones crónicas de eczema. La composición y el otro ingrediente activo se pueden administrar simultánea o secuencialmente. Bajo tales acciones de cooperación, el derivado de N-Acildipeptida y el corticosteroide proporcionan mutuamente efectos sinérgicos, sinergísticos o efectos mejorados para las acciones anti-inflamatorias.
Para efectos sinérgicos, sinérgicos, aditivos, de mejora, u otros beneficiosos mutuamente cooperativos, un agente cosmético, farmacéutico, u otro se puede incorporar en la composición de la presente invención, o administrarse de forma independiente al mismo tiempo o tiempo diferente. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a hidroxiácidos, cetoácidos y compuestos relacionados; ácidos de fenilo alfa aciloxialcanoicos y derivados; N-aciloaldosaminas, ácidos N-acilamino y compuestos relacionados con N-acilo; analgésicos y anestésicos locales; agentes anti-acné; agentes antibacterianos; agentes anti-levadura; agentes antifúngicos; agentes anti-virales; agentes antiinfecciosos; agentes anticaspa; agentes anti-dermatitis; agentes anti-eczema; agentes anti-histamina; agentes anti-pruriginosas; antieméticos; agentes contra el mareo; agentes antiinflamatorios; agentes antihiperqueratósicos; antitranspirantes; agentes anti-psoriásicos; agentes anti-rosáceos; agentes anti-seborreicos; acondicionadores de cabello y agentes de tratamiento; agentes anti-envejecimiento y anti-arrugas; agentes antiansiedad; agentes anti-convulsivos; agentes anti-depresores; agentes antinaoplásicos; protector solar y agentes de protección solar; agentes aclaradores de la piel; agentes despigmentantes; astringentes; agentes limpiadores; maíz, callo y agentes de eliminación de verrugas; agentes de espesamiento de piel; agentes para dar volumen de la piel; agentes reafirmantes de la piel; inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMP); agentes cardiovasculares tópicos; agentes de curación de heridas; enfermedad de las encías o de cuidado oral de agentes; aminoácidos; tripéptidos; oligopéptidos; polipéptidos; hidratos de carbono; aminocarbohidratos; vitaminas; corticosteroides; agentes de curtido; hormonas; retinoides; peróxidos; perácidos; superóxidos, ozónidos, persulfatos, y agentes activos.
Los agentes anteriores incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
abacavir, abciximab, abelcet, acamprosato, acarbosa, acebutolol, acetaminofeno, acetaminosalol, acetazolamida, ácido acético, perácido acético, peróxido acético, ácido, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico acetohidroxámico, ésteres de N-acilglutationa, acitretina, aclovato, acrivastina, actrel, actidosa, actigal, actiq, aciclovir, adalimumab, adapaleno, adefovir dipivoxilo, adenosina, agalsidasa, albendazol, albúmina, albuterol, alclometasona dipropionato, aldesleucina, alefacept, alemtuzumab, alendronato, alfuzosina, alitretinoína, alantoína, alio, alopurinol, alloxantina, almotriptán, alosetrón, alfa tocoferol, alfa1-proteinasa, alprazolam, alprenolol, alprostadilo, alteplasa, altretamina, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, hidroxicloruro de aluminio, hidróxido de aluminio, amantadina, amifostina, amilorida, aminacrina, aminoácido, aminobenzoato, ácido p-aminobenzoico, ácido aminocaproico, aminohipurato, ácido aminolevulínico, ácido aminosalicílico, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amocarzina, amodiaquina, amorolfina, amoxapina, amoxicilina, anfetamina, anfotericina, ampicilina, amprenavir, anagrelida, anakinra, anastrozol, anisindiona, antralina, antihemofílico, antitrombina, anti-timocitos, antiveneno, apomorfina, aprepitant, aprotinina, arbutina, argatroban, aripiprazol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, aspirina, atazanavir, atenolol, atomoxetina, atorvastatina, atovacuona, atropina, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, baclofeno, bacitracina, balsalazida, bálsamo, basiliximab, dipropionato de beclometasona, bemegrida, benazepril, bendroflumetiazida, benzocaína, ácido benzoico, benzonatato, benzofenona, peróxido de benzoilo, benztropina, bepridil, beta caroteno, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, betaxolol, betanecol, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bimatoprost, bioflavonoides, biotina, biperideno, bisacodilo, bisoprolol, bivalirudina, bortezomib, bosentan, botulínica, brimonidina, brinzolamida, bromocriptina, bromfeniramina, budesonida, bumetanida, bupivacaína, buprenorfina, bupropion, burimamida, buspirona, busulfán, butabarbital, butalbital, butenafina, butoconazol, butorfanol, aminobenzoato de butilo, cabergolina, ácido cafeico, cafeína, calcipotrieno, calcitonina de salmón, calcitriol, peróxido de calcio, calfactant, camelia sinensis, alcanfor, candesartán cilexetilo, capecitabina, capreomicina, capsaicina, captoprilo, carbamazepina, peróxido de carbamida, carbidopa, carbinoxamina, cefditoren pivoxilo, cefepima, cefpodoxima proxetilo, celecoxib, cetirizina, cevimelina, quitosano, clordiazepóxido, clorhexidina, cloroquina, clorotiazida,
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de la piel se midió mediante calibradores micrométricos como sigue.
La piel se sujeta con una bisagra de metal 2 X 6 cm; las caras internas de la cual se recubrieron con tela de esmerilo para evitar el deslizamiento, y se apretó manualmente hasta el umbral de la incomodidad del sujeto. El espesor combinado de dos capas de todo el espesor de la piel incluyendo de las dos hojas de la bisagra se midió con calibres micrométricos. El espesor de las dos hojas de la bisagra se restó para determinar el espesor real de dos capas de piel entera. Mediciones por triplicado en los sitios tratados se realizaron y se utilizó un número medio para el cálculo del espesor de la piel.
En otros estudios, se utilizaron sitios de prueba de la piel de 17 mm de diámetro, los sitios circulares fueron marcados con tinta permanente. Los sitios de control intervinientes también fueron de 17 mm de diámetro. El espesor de la piel de todos los sitios se midió directamente por medio de un calibrador digital electrónico. En este caso las mordazas de la pinza se abrieron a 17 mm, aplicadas con presión a los sitios de la piel y luego cerradas a la tensión firme. El espesor de la piel se leyó entonces fuera de la pantalla de las pinzas. Mediciones de todos los sitios se realizaron por triplicado.
Ejemplo 2
Una composición de emulsión o crema típica de aceite en agua que contiene un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención se formuló como sigue.
Un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención de 0,2 g se disolvió en 39,8 ml de solución caliente preparada a partir de 80 partes de agua y 20 partes de propilenglicol en volumen (en lo sucesivo, WP82). La solución o suspensión así obtenida se mezcló con 60 g de emulsión o crema de aceite en agua. La emulsión de aceite-en-agua o crema así formulada contenía derivado de dipéptido bioactivo 0,2% de la presente invención en emulsión o crema de aceite-en-agua. en condiciones similares, se formularon composiciones de emulsión o crema que contiene 0,01% a derivado dipéptido bioactivo 10% de la presente invención.
A modo de ejemplo, 0,2 g de polvo N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 se disolvió en 39,8 ml de solución caliente WP82. La solución transparente obtenida de este modo se mezcló con 60 g de emulsión o crema de aceite en agua. La emulsión de aceite-en-agua o crema así formulada contenía 0,2% de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2. En las condiciones similares, se formularon las siguientes composiciones de emulsión o crema:
Emulsión o crema de N-Ac-L-Ile-L-Ala-NH2 1% (en peso); Emulsiones o cremas de 1% (en peso) y 5% (en peso) N-Ac-L-Leu-L-Ala-NH2. Emulsiones o cremas de 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 1% y 2% de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2, todas en peso.
La composición de emulsión de control del vehículo o la crema se preparó de la misma manera excepto que el derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención se reemplazó por agua.
Ejemplo 3
Como otra ilustración al Ejemplo 2, 5 g de polvo N-Ac-L-Leu-Gly-NH2 se disolvió en 35 ml de solución caliente WP82. La solución transparente obtenida de este modo se mezcló con 60 g de emulsión o crema de aceite en agua. La emulsión de aceite-en-agua o crema así formulada contenía 5% (en peso) N-Ac-L-Leu-Gly-NH2.
En las condiciones similares, las siguientes composiciones de emulsión o crema se formularon, todos los porcentajes son en peso:
N-Ac-β-Ala-Gly-NH2 1% en emulsión o crema
N-Ac-L-Asn-Gly-NH2 4% en emulsión o crema
N-Ac-Abz-Gly-NH2 5% en emulsión o crema
N-Ac-L-Cys-Gly-NH2 10% en emulsión o crema
N-Ac-Gaba-Gly-NH2 8% en emulsión o crema
N-Ac-Gly-Gly-NH2 5% en emulsión o crema
N-Ac-L-Su-Gly-NH2 5% en emulsión o crema
N-Ac-L-Ile-Gly-NH2 0,5%, 1%, 2%, 5%, 6% y 10% en emulsiones o cremas
N-Ac-L-Leu-Gly-NH2 5%, 6%, 7%, 8% y 10% emulsiones o cremas
N-Ac-L-Pro-Gly-NH23% en emulsión o crema
N-Ac-L-Ser-Gly-NH25% en emulsión o crema
N-Z-L-Tyr-Gly-NH2 5% en emulsión o crema
N-Ac-L-Val-Gly-NH2 5% y 10% en emulsiones o cremas
Ejemplo 4
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N-Ac-L-Fe-L-Fe-NH2: 0,4% en WEP442
N-Ac-L-Trp-L-Trp-NH2: 0,4% en WEP442
Las composiciones de control de vehículo tal como WEP442 y EP82 se prepararon de la misma manera pero sin cualquier derivado dipéptido bioactivo de la presente invención.
Ejemplo 17
Un sujeto masculino, 80 años de edad, que tiene la inflamación crónica y eczema con escamas gruesas y picor en sus piernas, no respondió con los tratamientos convencionales que incluyen corticosteroides tópicos. El sujeto aplicado por vía tópica dos veces al día a una pierna 2% de crema (p/v) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 tal como se formula en el Ejemplo 2, y a otra pierna 0,5% (en peso) N-Ac-L-Tyr-Tyr-L-NHNHAc en WEP442, pH 5,5 tal como se formula en el Ejemplo 5, en las lesiones involucradas. Para ambas piernas tratadas, el prurito se detuvo dentro de unos pocos minutos, y las escalas gruesas comenzaron a desaparecer en los próximos días. Las lesiones de eczema también se mejoraron sustancialmente durante las próximas semanas, y la piel se hizo suave y lisa. Al final de cuatro semanas, las piernas tratadas tenían 95-100% de mejora a juzgar por las evaluaciones clínicas. Los resultados muestran que los derivados de dipéptidos de la presente invención tienen el potencial para el tratamiento tópico de síntomas o síndromes asociados con trastornos de los nervios, queratinización alterada, la inflamación y el sistema inmunológico trastornado.
Ejemplo 18
Un sujeto masculino, de 79 años de edad, desarrolló alergia de la piel por comer mariscos con picazón intensivo y pápulas rojizas en la espalda y los muslos que no han respondido a los tratamientos convencionales, incluyendo los corticosteroides tópicos. El sujeto aplicado por vía tópica dos veces al día 0,5% de crema (en peso) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 tal como se formula en el Ejemplo 2 sobre las lesiones involucradas. La picazón se detuvo a los pocos minutos, y las pápulas rojizas comenzaron a desaparecer en los próximos días. Al final de los 5 días, la piel tratada tenía una mejora del 75% como se juzga por la evaluación clínica. El resultado muestra que N-Ac-L-ValL-Ala-NH2 tiene el potencial para el tratamiento tópico de síntomas o síndromes asociados con trastornos de los nervios, la inflamación y el sistema inmunológico trastornado.
Ejemplo 21
Un examen típico in vitro para efectos antiinflamatorios se llevó a cabo como sigue. Células de leucemia THP-1 (línea celular humana de leucemia monocítica) se cultivaron y, o bien no se trataron o se trataron con un derivado bioactivo dipéptido (1000 µg/ml) de la presente invención durante 24 horas. Las células de leucemia sin tratar o tratadas se trataron a continuación con angiocidina (100 µg/ml) durante 24 horas para inducir la interleucina-6 (ILO-6) que era un indicador de la inflamación. La ILO-6 inducida se midió cuantitativamente mediante ELISA (ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas). Los resultados del ensayo mostraron que N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 inhibió la producción de ILO-6 en aproximadamente un 70%. Por lo tanto, los derivados de dipéptidos bioactivos de la presente invención, tales como N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2, tienen el potencial uso como sustancias antiinflamatorias no esteroideas.
Ejemplo 24
Una composición de combinación típica para los efectos sinérgicos, sinérgicos o aditivos se preparó como sigue.
N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 400 mg y N-acetilo-D-glucosamina (NAG) 400 mg se disolvieron en solución de 90 ml preparado a partir de 40 partes de agua, 40 partes de etanol, y 20 partes de propilenglicol por volumen (WEP442), y el volumen final se completó hasta 100 ml. La composición así preparada tenía un pH de 5,6, y contenía 0,4% (p/v) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 y 0,4% (p/v) NAG.
Un sujeto femenino, de 41 años de edad, tenía lesiones inflamatorias en su brazo izquierdo con picazón intensivo y pápulas rojizas que no lograron responder con los tratamientos convencionales que incluyen corticosteroides tópicos. El sujeto aplica por vía tópica dos veces al día la composición de combinación anteriormente que contiene 0,4% de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 y 0,4% NAG en las lesiones involucradas. La picazón se detuvo a los pocos minutos, y las pápulas rojizas comenzaron a desaparecer en los próximos días. Al final de los 5 días, la piel tratada tenía mejora de más del 90% como se juzga por la evaluación clínica. Los sitios de la piel tratados mostraron que la piel era lisa y suave al tacto y la apariencia. El resultado muestra que la combinación de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 y NAG tiene efectos sinérgicos o sinérgicos, y puede mejorar las lesiones más rápidamente que la composición de no combinación. Se cree que la composición de combinación tiene el potencial para el tratamiento tópico de síntomas o síndromes asociados con la queratinización alterada, trastornos de los nervios, la inflamación y el sistema inmunológico trastornado.
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Ejemplo 26
Un sujeto masculino, de 41 años de edad, tenía eczema inflamatoria en su mano izquierda con picor, eritema y algunas escalas para 6 meses, que no lograron responder con los tratamientos convencionales que incluyen corticosteroides tópicos. El sujeto aplica por vía tópica dos veces al día la composición de combinación que contiene 0,5% (p/v) N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 y 0,2% (p/v) hidrocortisona-17-valerato como se describe en el Ejemplo 25 en las lesiones involucradas. La picazón se detuvo a los pocos minutos, y el eritema y escamas comenzaron a desaparecer en los próximos días. Al final de los 5 días, la piel tratada tenía mejora del 75% como se juzga por la evaluación clínica. Los sitios de la piel tratados mostraron que la piel era lisa y suave al tacto y la apariencia. El resultado muestra que la combinación de N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 y hidrocortisona-17-valerato tiene efectos sinérgicos
o sinergísticos, y puede mejorar las lesiones mucho más rápidamente que la composición no combinación. Por lo tanto, la composición de combinación tiene el potencial para el tratamiento tópico de síntomas o síndromes asociados con la queratinización alterada, trastornos de los nervios, la inflamación y el sistema inmunológico trastornado.
Ejemplo 27
Un ejemplo típico de una administración tópica para efectos terapéuticos sistémicos se llevó a cabo como sigue. Un sujeto masculino, de 80 años, después del esguince en la pierna izquierda cerca de la rodilla con la inflamación durante varias semanas tuvo un dolor intenso al caminar. La terapia de masaje y los tratamientos convencionales proporcionan sólo un alivio temporal. El sujeto tópicamente aplicado y se frotó 0,4% (p/v) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 en WEP442, pH 5,8 como se ha preparado en el Ejemplo 5 en los sitios del muslo y la pantorrilla izquierda de la piel durante 30 segundos a noche. A la mañana siguiente, el sujeto se sorprendió al descubrir que podía caminar lentamente sin sentir ningún dolor en la pierna izquierda. La inflamación de la pierna izquierda también se disminuyó significativamente. La evaluación clínica demostró que tenía mejora de aproximadamente el 75% en su pierna izquierda.
El resultado anterior muestra que la administración tópica de un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención tiene el potencial de proporcionar efectos terapéuticos para el dolor, la inflamación y la artritis.
Ejemplo 28
Un sujeto masculino, de 80 años de edad, tenía un corte de piel con una herida abierta de aproximadamente 2 cm de largo y una sensación de dolor moderado en la pierna izquierda. El sujeto aplica por vía tópica dos veces al día 0,5% de crema (en peso) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 tal como se formula en el Ejemplo 2 sobre la herida. El dolor se detuvo a los pocos minutos, y la herida comenzó a curarse en los próximos días. Al final de 5 días, la herida había sanado casi por completo, y la piel tratada parecía normal, sin signos de formación de cicatrices. La herida tenía 95-100% de mejora como se juzga por la evaluación clínica. El resultado muestra que la N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 tiene el potencial para el tratamiento tópico de heridas de la piel.
Ejemplo 29
Las marcas del estiramiento, conocidos como estrías, son cicatrices lineales visibles causadas por cambios en las fibras de colágeno y más de estiramiento de la piel. Las estrías son muy comunes en la mayoría de las mujeres adultas, y que fácilmente se desarrollan en la pubertad o durante el embarazo. También son muy comunes en las personas obesas con pérdida repentina de peso. En la actualidad, no existe cura o tratamiento eficaz.
Un sujeto masculino, de 41 años de edad, habiendo perdido un total de alrededor de 60 libras de sobrepeso en los últimos 10 años, ha desarrollado múltiples lesiones de estrías sobre el cuerpo. El sujeto seleccionó dos lesiones separadas de las estrías, y tópicamente se aplicó dos veces al día 0,5% crema (en peso) N-Ac L Val L-Ala-NH2 (Ejemplo 2) de una sola lesión y 0,5% de solución (p/v) N-Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en WEP442, pH 6,7 (Ejemplo 5) en la otra lesión con lesiones no tratadas de las estrías como un control.
En contraste con las lesiones sin tratar, las lesiones tratadas de las estrías se mejoraron lentamente a lo largo de las próximas semanas. Al final de cuatro semanas, las líneas finas de las estrías empezaron a desaparecer, y las líneas más profundas se hicieron menos profundas. Las lesiones tratadas tenían una mejora de aproximadamente 25% a juzgar por la evaluación clínica.
Los resultados anteriores muestran que un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención tiene el potencial de proporcionar efectos terapéuticos a través de la administración tópica para tratar las estrías, atrofia de la piel, las cicatrices de la piel, adelgazamiento de la piel, y otros defectos de la piel causados por cambios en los componentes dérmicos incluyendo colágeno y fibras elásticas.
Ejemplo 30
Un sujeto masculino, de 42 años, tenía múltiples lesiones de las picaduras de insectos (mosquitos) más de
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la cara y los brazos con picor y lesiones inflamatorias de más de 1 cm de tamaño. Para propósitos de prueba, el sujeto divide las lesiones en tres grupos: el primer grupo se trató con control del vehículo, los segundo y tercer grupos se trataron con composiciones activas. El sujeto aplica por vía tópica dos veces al día 0,5% de solución (p/v) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 en WEP442, pH 5,9 en las lesiones del segundo grupo, y 0,5% de solución (p/v)n Ac-L-Tyr-L-Tyr-NH2 en WEP442, pH 6,7 (Ejemplo 5) en las lesiones del tercer grupo. Mientras que no hubo un efecto inmediato en las lesiones tratadas con vehículo de control en el primer grupo, el prurito se detuvo por completo en pocos minutos de las aplicaciones tópicas en los grupos segundo y tercero. Las lesiones en los grupos segundo y tercero también comenzaron a mejorar en los próximos días. Al final de tres días, mientras que no hubo ningún cambio discernible en las lesiones tratadas con vehículo de control en el primer grupo, las lesiones en los grupos segundo y tercero tuvieron una mejoría de 90-100% con la desaparición casi completa de las lesiones inflamatorias.
Los resultados anteriores muestran que los derivados de dipéptidos bioactivos de la presente invención tienen el potencial de proporcionar efectos terapéuticos a través de la administración tópica para el tratamiento de picaduras de insectos, la inflamación, el dolor, otros trastornos del sistema inmune y nerviosos.
Ejemplo 32
Un sujeto masculino, de 41 años de edad, tenía dolor muscular en ambos brazos con inflamación causada por la elevación pesada varias semanas antes no mejoró con los tratamientos convencionales. El sujeto aplica por vía tópica dos veces al día 0,5% de solución (p/v) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 en WEP442, pH 6,7 como se ha preparado en el Ejemplo 5 a la zona afectada de la piel. El dolor disminuye con menos inflamación en los próximos días. Al cabo de cinco días, el dolor y la inflamación desaparecieron por completo, y los brazos tenían 95%-100% de mejora según lo determinado por la evaluación clínica.
El resultado muestra que el derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención tiene el potencial de tratamiento del dolor y la inflamación de los músculos mediante administración tópica.
Ejemplo 33
Un sujeto femenino, de 52 años, tenía múltiples lesiones de las picaduras de nigua (ácaros hierba) más de las piernas con picor intenso y lesiones inflamatorias rojas. El sujeto aplica por vía tópica dos veces al día 0,5% de solución (p/v) N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 en WEP442, pH 6,7 (Ejemplo 5) en las lesiones. La picazón se detuvo dentro de unos pocos minutos después de la aplicación tópica, y las lesiones inflamatorias rojas comenzaron a limpiarse en los próximos días. Al final de cinco días, todas las lesiones rojas e inflamatorias desaparecieron por completo, y la piel tratada parecía normal. Las lesiones en las piernas tenían mejora del 100% como se ha juzgado por evaluación clínica.
El resultado anterior muestra que los derivados de dipéptidos bioactivos de la presente invención tienen el potencial de proporcionar efectos terapéuticos a través de la administración tópica para el tratamiento de picaduras de insectos, la inflamación, el dolor, otros trastornos del sistema inmune y nerviosas.
Resultados de las pruebas complementarias y resumen
Además de los Ejemplos anteriores, los resultados de pruebas adicionales y resumen se describen en las siguientes secciones.
En una realización, una composición para la aplicación tópica para probar su efecto terapéutico se formuló mediante la disolución de un derivado bioactivo dipéptido de la presente invención en una solución preparada a partir de 40 partes de agua, 40 partes de etanol y 20 partes de propilenglicol por volumen (WEP442).
En otra realización, una composición se formuló mediante la disolución de un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención en una solución no acuosa preparada a partir de 80 partes de etanol y 20 partes de propilenglicol por volumen (EP82).
En aún otra realización, una composición se formuló primero disolviendo un derivado de dipéptido bioactivo de la presente invención en una solución preparada a partir de 80 partes de agua y 20 partes de propilenglicol por volumen (WP82), y la solución así preparada se mezcló con una emulsión o crema de aceite-en-agua.
La concentración del ingrediente bioactivo en la solución de prueba o crema generalmente puede variar de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 99,9%, con una concentración preferida de aproximadamente 0,01% a 30%, con la concentración más preferida de aproximadamente 0,1% a 10% en peso o en volumen (composición de la solución) de la composición total.
Como ilustración, 0,4 g de N-Ac-L-Val-L-Ala-NH2 como un polvo blanco se disolvió en una solución preparada a partir de 40 partes de agua, 40 partes de etanol y 20 partes de propilenglicol en volumen (de WEP442), y el volumen total de la solución se llevó hasta 100 ml. La composición de la solución así formulada tenía pH 5,8 y
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