ES2641364T3 - Probióticos, IgA secretor e inflamación - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende SlgA y al menos un microorganismo probiótico, en la que la composición es una composición alimenticia destinada al consumo por los seres humanos, un producto alimenticio para animales, o una composición farmacéutica, en la que el SIgA y al menos un probiótico están presentes en forma de un complejo, y en la que dicho probiótico se selecciona entre el grupo que consiste en Bifidobacterias y Lactobacilus.

Description

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DESCRIPCION
Probioticos, IgA secretor e inflamacion
La presente invencion se refiere de manera general al sector de la nutricion, salud y bienestar, y a los probioticos y las maneras de aumentar su eficacia. La presente invencion se refiere a una composicion que comprende SIgA y al menos un microorganismo probiotico, en la que la composicion es una composicion alimenticia destinada al consumo por los seres humanos, un producto alimenticio para animales, o una composicion farmaceutica, en la que el SIgA y al menos un probiotico estan presentes en forma de un complejo, y en la que dicho probiotico se selecciona entre el grupo que consiste en Bifidobacterium y Lactobacillus.
La inflamacion es la respuesta biologica compleja de tejidos a estfmulos daninos, tales como patogenos, celulas danadas o irritantes. En general, es un intento de proteccion por el organismo para eliminar los estfmulos daninos, asf como para iniciar el proceso de curacion para los tejidos. Sin embargo, una inflamacion regulada de forma no apropiada puede conducir a varias enfermedades, con independencia de la edad del paciente.
El envejecimiento se asocia frecuentemente a una desregulacion del sistema inmunitario, tal como una disminucion observada de la respuesta inmunitaria mediada por celulas simultaneamente con una disfuncion humoral inmunitaria incrementada (por ejemplo, menor respuesta a las vacunas). El envejecimiento se asocia ademas con frecuencia a un grado de inflamacion de baja intensidad. Como consecuencia, en particular muchas personas mayores tienen un mayor riesgo de enfermedades infecciosas y no infecciosas que contribuyen a la morbilidad y a la mortalidad.
La inflamacion no deseada puede tratarse mediante medicacion apropiada. Sin embargo, la medicacion puede tener como resultado siempre efectos secundarios no deseados y con frecuente requiere la supervision de personal medico. Como consecuencia, existe la necesidad en este sector de composiciones que puedan administrarse preferentemente a diario, sin efectos secundarios no deseados y sin la necesidad de consultar a un medico y que puedan usarse para el tratamiento o la prevencion de la inflamacion.
Una forma de conseguir este objetivo es administrar una composicion alimenticia que comprenda probioticos.
Los microorganismos probioticos se sabe que tienen un efecto beneficioso sobre la salud y el bienestar del hospedador. En las ultimas decadas, el uso de bacterias probioticas ha recibido una considerable atencion como forma segura y accesible de tratamiento, por ejemplo, para enfermedades gastrointestinales (Isolauri E, et al., Dig Dis Sci 1994,39:2595-2600). Las bacterias probioticas tfpicas que se han empleado a este respecto pertenecen a los generos Lactobacillus o Bifidobacterium.
La eficacia de los probioticos depende, en parte, de su capacidad de resistir las condiciones existentes en el tubo digestivo y en adherirse al epitelio intestinal. Ademas, un aspecto cntico que condiciona sus beneficios potenciales con respecto al hospedador es la interaccion ("cross- talk") del probiotico con el entorno del hospedador y su impacto en la barrera del epitelio y su funcion.
Si bien algunos probioticos ya consiguen resultados muy respetables en terminos de colonizacion del tubo gastrointestinal y de interaccion con el hospedador, sena deseable tener disponible una herramienta para mejorar adicionalmente la eficacia con la que los microorganismos probioticos colonizan el intestino e interaccionan con el hospedador.
Como consecuencia, el objetivo de la presente invencion era proporcionar a la tecnica una composicion que tuviera las mismas ventajas que la administracion de probioticos a una persona que los necesite pero que fuera incluso mas eficaz en el tratamiento o la prevencion de la inflamacion que la administracion de probioticos solos.
Los presentes inventores abordaron esta necesidad y descubrieron que podfan conseguir este objetivo mediante una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1.
La presente invencion se refiere por tanto a una composicion que comprende SIgA y al menos un microorganismo probiotico, en la que la composicion es una composicion alimenticia destinada al consumo por los seres humanos, un producto alimenticio para animales o una composicion farmaceutica, en la que el SIgA y al menos un probiotico estan presentes en forma de un complejo, y en la que dicho probiotico se selecciona entre el grupo que consiste en Bifidobacterium y Lactobacillus.
Sin desear quedar limitados por ninguna teona, los inventores creen que SIgA y los probioticos forman complejos que pueden potenciar la interaccion de probioticos con el hospedador y mejorar su estado de salud.
El mecanismo de interaccion sugerido de la combinacion inmunitaria con la mucosa intestinal del hospedador se indica en la figura 1.
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La primera interaccion de probioticos con el hospedador se produce a nivel de la mucosa intestinal. Entre los criterios principales para la seleccion de un microorganismo probiotico se encuentra su capacidad de adherirse a la mucosa intestinal.
Esta adherencia parece ser necesaria para bloquear la entrada de patogenos y contribuir a modular, por ejemplo, las funciones protectoras inmunitarias.
Una de las propiedades mas caractensticas del sistema inmunitario de la mucosa en la mayor parte de mairnferos es la presencia predominante de anticuerpos secretores, en particular, IgA (SIgA) secretor, una clase de anticuerpos exclusiva de las mucosas.
La biosmtesis del IgA polimerico tiene lugar en la lamina propia de la mucosa, y su transporte a traves del epitelio que recubre las superficies de la mucosa esta asegurada por el receptor de Ig polimerico (plgR) expresado por celulas epiteliales foliculares y columnares.
En las secreciones, una parte significativa del plgR designada componente secretor (SC) permanece asociada a IgA polimerico, liberando SlgA.
La liberacion de SlgA al lumen depende de la produccion de SC, cuya expresion se regula positivamente despues del nacimiento. El plgR parece ser cntico para la estabilidad y el anclaje del anticuerpo en la mucosa (Phalipon et al. (2002) Secretory component: A new role in secretory IgA-mediated immune exclusion in vivo. Immunity 17:107-115).
Los inventores creen en la actualidad que es esta asociacion de SlgA con probioticos la que potencia la interaccion de los probioticos con el hospedador, de manera que se mejoran los beneficios de la salud para el hospedador.
Los presentes inventores han identificado que una combinacion del anticuerpo SlgA con probioticos es capaz de mejorar la interaccion de las bacterias con una estirpe celular humana, sirviendo como un mimetico del epitelio gastrointestinal.
Los presentes inventores han utilizado in vitro, monocapas de celulas epiteliales Caco-2 para examinar como SlgA favorece la interaccion entre las bacterias no patogenas y la superficie del epitelio. Dos cepas probioticas representativas de los dos generos principales Lactobacillus y Bifidobacterias se evaluaron como prueba de principio, es decir, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (LPR) y Bifidobacterium lactis NCC2818 (BL818).
Se descubrio que SlgA y/o SC, cuando se asocian a probioticos, promueven la interaccion de probioticos con el hospedador y modulan procesos corriente abajo implicados en mecanismos de defensa.
Esto contribuye a potenciar los beneficios sanitarios de los probioticos. A traves de su combinacion con probioticos, SlgA y/o SC podnan ayudar de manera optima a desencadenar reacciones eficientes de proteccion y defensa del hospedador, incluyendo respuestas inmunes contra diversos patogenos. Dado su efecto homeostatico (Corthesy B. (2007), J. Immunol.;178: 27-32), SlgA combinado con probioticos, ayudara a desencadenar un efecto de estfmulo inmunitario, impidiendo simultaneamente cualquier proceso inflamatorio perjudicial.
Como consecuencia, puede usarse una composicion que comprende SlgA y, al menos, un probiotico para la preparacion de un producto para el tratamiento o la prevencion de la inflamacion.
"Probiotico" significa preparado de celulas microbianas o de componentes de celulas microbianas con efecto beneficioso para la salud o bienestar del hospedador. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined' Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10).
Todos los microorganismos microbioticos se seleccionan entre el grupo que consiste en Bifidobacterias y Lactobacillus pueden usarse de acuerdo con la presente invencion. Preferentemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnous, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius y Lactobacillus reuteri o mezclas de los mismos, preferentemente entre el grupo que consiste en Lactobacillus johnsonii (NCC533; CNCM I-1225), Bifidobacterium longum (NCC490; CNCM I-2170), Bifidobacterium longum (NCC2705; CNCM I- 2618), Bifidobacterium lactis (2818; CNCM I-3446), Lactobacillus paracasei (NCC2461; CNCM I-2116), Lactobacillus hamnosus GG (ATCC53103), Lactobacillus rhamnosus (NCC4007; CGMCC 1.3724) y mezclas de los mismos.
La composicion de la presente invencion puede contener tambien prebioticos. La adicion de prebioticos es beneficiosa puesto que, combinada con probioticos, facilita efectos sinergicos en terminos de beneficios en la salud. Una composicion que comprende una combinacion de prebioticos y probioticos se conoce habitualmente como una composicion simbiotica.
"Prebiotico" significa sustancias alimenticias que promueven el crecimiento de bacterias beneficiosas tales como bifidobacterias o lactobacilos y/o probioticos en el intestino. No se descomponen en el estomago ni se absorben en
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el tubo GI de la persona que los ingiere, sino que son fermentados por la microflora gastrointestinal y/o por los probioticos.
Los prebioticos que pueden usarse de acuerdo con la presente invencion no estan especialmente limitados e incluyen todas las sustancias alimenticias que favorecen el crecimiento de probioticos en el intestino.
Preferentemente, pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en oligosacaridos, que contienen opcionalmente fructosa, galactosa, manosa; fibras de dieta, en particular fibras solubles, fibras de soja; inulina; o mezclas de los mismos. Son prebioticos preferidos los fructo-oligosacaridos (FOS), galacto-oligosacaridos (GOS), isomalto- oligosacaridos, xilo-oligosacaridos, oligosacaridos de soja, glicosil sacarosa (GS), lactosacarosa (LS), lactulosa (LA), oligosacaridos de palatinosa (PAO), maltooligosacaridos, pectinas y/o hidrolizados de los mismos.
Las afecciones inflamatorias tipicas que pueden tratarse o prevenirse, incluyen pero no se limitan a inflamaciones agudas tales como sepsis, infecciones, quemaduras, e inflamaciones cronicas tales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante, inflamacion cutanea, tal como inflamacion de la piel inducida por UV o de forma qmmica, eczema, piel reactiva, soriasis, vitiligo, acne, inflamacion del Itigado, cirrosis alcoholica, alergia, atopfa, inflamacion de huesos, artritis reumatoide, lupus sistemico, smdrome de Gougerot-Sjogren, smdrome de Reiter, poliomielitis, dermato-miositis, tiroiditis, diabetes de tipo I, enfermedad de Addison, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad celfaca, enfermedad de Biermer, esclerosis multiple, miastenia, encefalomielitis, inflamacion de los ojos, inflamacion asociada a obesidad, inflamacion de baja intensidad relacionada con la edad, smdrome de Blau, enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, smdrome metabolico, gingivitis, parondititis y combinaciones de las mismas.
La composicion de la presente invencion puede usarse tambien para controlar y/o aliviar reacciones inflamatorias del cuerpo.
La composicion de la presente invencion, puede usarse adicionalmente para generar, mejorar o reforzar la homeostasis y la tolerancia oral.
La composicion de la presente invencion es un producto alimenticio destinado al consumo por los seres humanos, un producto alimenticio para animales, o una composicion farmaceutica. Por ejemplo, la composicion puede ser una composicion nutricional, un nutraceutico, una bebida, un aditivo alimenticio o un medicamento.
Un aditivo alimenticio o un medicamento pueden adoptar la forma de comprimidos, capsulas, pastillas o un lfquido, por ejemplo. Se proporcionan aditivos alimenticios o medicamentos preferentemente como formulaciones de liberacion sostenida, permitiendo un suministro constante de SlgA y de probioticos durante un tiempo prolongado.
La composicion se selecciona, preferentemente, entre el grupo que consiste en productos a base de leche en polvo; bebidas instantaneas; formulaciones listas para beber, polvos nutricionales, tiquidos nutricionales, productos a base de leche, en particular yogures o helados; productos de cereales, bebidas, agua, cafe, capuchino, bebidas de malta, bebidas con sabor a chocolate, productos culinarios, sopas, comprimidos y/o jarabes.
La leche puede ser cualquier leche obtenible de animales o plantas y es preferentemente leche de vaca, leche humana, leche de oveja, leche de cabra, leche de caballo, leche de camello, leche de arroz o leche de soja.
En lugar de leche, tambien pueden usarse fracciones de protemas derivadas de la leche o calostro.
La composicion puede contener ademas hidrocoloides protectores (tales como gomas, protemas, almidones modificados), aglutinantes, agentes formadores de peticula, agentes/materiales de encapsulado, materiales de pared/cubierta, compuestos de matriz, recubrimientos, emulsionantes, agentes tensioactivos, agentes solubilizantes (aceites, grasas, ceras, lecitinas, etc.), adsorbentes, vetticulos, cargas, co-compuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, adyuvantes de procesamiento (disolventes), agentes fluidificantes, agentes de enmascarado del sabor, agentes de carga, agentes gelificantes, agentes formadores de gel, antioxidantes y antimicrobianos. Tambien pueden contener aditivos farmaceuticos convencionales y adyuvantes, excipientes y diluyentes, incluyendo, pero no limitados a, agua, gelatina de cualquier origen, gomas vegetales, sulfonato de lignina, talco, azucares, almidon, goma arabiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampones, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, agentes de carga y similares. Adicionalmente, pueden contener un material de vetticulo organico o inorganico adecuado para la administracion oral o enterica, asf como vitaminas, elementos traza de minerales y otros micronutrientes de acuerdo con las recomendaciones de organismos estatales tales como USRDA.
La composicion de la presente invencion puede comprender una fuente de protemas, una fuente de carbohidratos y/o una fuente de lfpidos.
Se puede utilizar cualquier protema alimentaria adecuada, por ejemplo, protemas animales (tales como protemas de la leche, protemas de la carne, y protema de huevos); protemas vegetales (tales como protema de soja, protema de
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trigo, protema de arroz y protema de guisantes); mezclas de aminoacidos libres o combinaciones de los mismos. Se prefieren especialmente las protemas de la leche tales como casema y suero, y protemas de la soja.
Si la composicion comprende una fuente de grasas, la fuente de grasas proporciona mas preferentemente del 5 % al 40 % de la energfa de la formula; por ejemplo, del 20 % al 30 % de la energfa. Se puede anadir DHA. Se puede obtener un perfil adecuado de grasas usando una mezcla de aceite de colza, aceite de mafz y aceite de girasol alto oleico.
Una fuente de carbohidratos puede proporcionar mas preferentemente, entre el 40 % y el 80 % de la energfa de la composicion. Se puede utilizar cualquier carbohidrato adecuado, por ejemplo, sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, solidos de jarabe de mafz, malto-dextrinas y mezclas de los mismos.
La composicion de la presente invencion que se puede administrar a humanos o a animales, en particular animales de comparMa, domesticos o ganado. Tiene efectos beneficiosos para cualquier grupo de edad. Preferentemente, el producto esta destinado a lactantes, jovenes, adultos, o personas mayores. Sin embargo, puede administrarse a madres durante el embarazo y lactancia para el tratamiento del nino.
Se ha descubierto que la combinacion de probioticos y SlgA es particularmente eficaz si el SlgA y probioticos se combinan en complejos antes de la administracion. Esto tiene la ventaja de que los complejos beneficiosos no necesitan formarse despues del consumo del producto, sino que ya se encuentran presentes en el producto alimenticio.
La composicion puede comprender tambien, al menos, otro tipo de otra bacteria de calidad alimenticia, preferente seleccionada entre el grupo que consiste en bacterias acido lacticas, bifidobacterias, enterococos o mezclas de las mismas. Estas otras bacterias de calidad alimenticia pueden contribuir a obtener una microflora intestinal sana y, por tanto, contribuiran a conseguir el objetivo de la presente invencion de manera todavfa mas eficaz.
El SlgA y el microorganismo probiotico pueden encontrarse presentes preferentemente en una relacion estequiometrica de, al menos 10:1, preferentemente, al menos 100:1, mas preferentemente, al menos de 2000:1 a 100000:1. Evidentemente, cuantas mas moleculas de SlgA esten fijadas a la superficie del microorganismo probiotico, mas eficaz sera esta combinacion. El lfmite superior de saturacion de SlgA esta determinado por la superficie de los microorganismos probioticos y por el numero de sitios de union disponibles para el SlgA.
Normalmente, los probioticos pueden ser eficaces en un amplio intervalo de cantidad. En general, es preferible que el producto comprenda entre 102 y 1010 celulas de probioticos por dosis diaria.
La cantidad de SlgA requerida para conseguir un efecto, tampoco esta limitada. Es preferible, en general, que el producto comprenda entre 0,0001 mg de SIgA y 100 mg de SIgA por dosis diaria.
Los expertos en la materia comprenderan que pueden combinar libremente todas las caractensticas de la presente invencion que descritas en el presente documento, sin salir del ambito de la invencion como se desvela. En particular, las caractensticas descritas para los usos de la presente invencion se pueden aplicar a la composicion alimenticia de la presente invencion, y viceversa.
Otras ventajas y caractensticas de la presente invencion son evidentes a partir de los siguientes ejemplos y figuras.
La figura 1 muestra esquematicamente como se cree que el SlgA mejora los efectos de bacterias comensales, cuando se asocia a ellas al incrementar la interaccion con la mucosa intestinal del hospedador. Se representan vfas posibles y documentadas de interaccion de SlgA asociado a bacterias comensales con la mucosa intestinal del hospedador.
La figura 2 muestra el resultado de experimentos de comprobacion de las propiedades de union de dos cepas probioticas, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (LPR) y Bifidobacterium lactis NCC2818 (BL818), representativas de los dos generos principales de Lactobacilos y Bifidobacterias a celulas epiteliales. Los datos se expresan como UFC medias por 100 celulas Caco-2 ± ETM.
La figura 3 muestra el resultado de experimentos de comprobacion de las propiedades de union de las dos cepas probioticas, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (LPR) y Bifidobacterium lactis NCC2818 (BL818), representativas de los dos generos principales de Lactobacilos y Bifidobacterias a celulas epiteliales y la influencia de IgA secretor (SIgA) o componente secretor (SC). Los datos se expresan como UFC medias por 100 celulas Caco-2 ± ETM.
La figura 4 muestra los resultados de experimentos de comprobacion del efecto de dos cepas probioticas, Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (LPR) y Bifidobacterium lactis NCC2818 (BL818), representativas de los dos generos principales de Lactobacilos y Bifidobacterias, solos o en combinacion con SlgA o SC, sobre la
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resistencia electrica transepitelial (TER) que mide la permeabilidad epitelial. Los datos se expresan como ohmios medios por cm2 ± ETM.
La figura 5 muestra el resultado de experimentos de comprobacion del efecto de LPR, combinado o no con SlgA o SC, sobre activacion NF-kB en una monocapa de celulas Caco-2. La disminucion en la actividad de union de NF-kB es indicativa de ruta o rutas inflamatorias atenuadas dentro de la celula Caco-2.
La figura 6 muestra el resultado de experimentos de comprobacion del efecto de LPR, combinado o no, con SlgA o SC, sobre invasion de S. flexneri de celulas Caco-2. Se utilizaron dos celulas SlgA monoclonales: una SIgA no espedfica (SIgA no espedfica) que reconoce un epftopo de Salmonella, y una anti-S. flexneri espedfica de SIgA (SIgAC5). Los datos se expresan como UFC medias por filtro Transwell ± ETM.
La figura 7 muestra el resultado de experimentos de comprobacion del efecto de los probioticos sobre la expresion del receptor Ig polfmero (pIgR) en una monocapa de Caco-2. (A) Se comprobaron diferentes tratamientos despues de 16 horas, incluyendo una combinacion de probioticos con SIgA no espedfico y combinacion de S. flexneri con SlgA espedfico anti-S. flexneri (transferencia Western). (B) El analisis semicuantitativo de niveles de expresion de pIgR normalizados a p-actina por analisis densitometrico de las bandas identificadas en los geles de A. (C) Cinetica de la expresion de plgR a lo largo de 24 horas de incubacion de celulas Caco-2 con diferentes preparaciones (ELISA).
Ejemplo 1:
• UNION A CELULAS EPITELIALES
Se sembraron aproximadamente 106 celulas Caco-2 por 1 cm2 de filtro Transwell. Las celulas se incubaron durante 16 horas a 37 °C con diferentes dosis de bacterias, indicadas en las leyendas de la figura, en ausencia de antibioticos o FCS. Se utilizaron cultivos recientes despues de una noche de bacterias LPR, BL818 y E. coli TG-1. Las celulas despues se lavaron antes de la enumeracion. Las bacterias unidas se contaron en placas sobre placas de MRS o LB. Para cada experimento se realizaron ensayos por triplicado. Los datos se expresaron como medias de bacterias unidas por 100 celulas Caco-2 ± ETM. Se realizaron ensayos por triplicado para cada experimento. En un experimento posterior, se incubaron celulas con 2x107 de bacterias durante 16 horas a 37 °C, en presencia de dosis crecientes de SlgA o SC como se indica en la leyenda de la figura 3. Las celulas despues se lavaron antes de la enumeracion. Las bacterias unidas se contaron por cultivo en placa, sobre placas MRS o LB. Para cada experimento, se realizaron ensayos por triplicado. Los datos se expresaron como medias de las bacterias unidas por 100 celulas Caco-2 ± ETM. Se realizaron ensayos por triplicado para cada experimento.
Se observa una union preferente a celulas Caco-2 polarizadas de LPR y BL818 en comparacion con E. coli TG-1 (figura 2). Existe una capacidad de union dependiente de la dosis de los probioticos a las celulas epiteliales intestinales. Se puede observar que las propiedades de union podnan ser diferenciadas entre las dos cepas.
Para experimentos posteriores, se utilizaron 2x107 UFC de probioticos, ya que esta cantidad no condujo a ningun cambio de pH en el medio por una parte, y mostro una proporcion de union eficiente por otra parte.
El incremento de la dosis de SlgA monoclonal potencio la capacidad de LPR y de BL818 de unirse a monocapas de celulas Caco-2 polarizadas. El componente secretor, en sf, no presento dichas propiedades (figura 3). La dosis de 1 |jg de SlgA que confiere una mejora significativa en la capacidad de union del probiotico, se selecciono para experimentos posteriores. Esta dosis permite un complejo final constituido de 50.000 a 100.000 unidades de SlgA para 1 bacteria.
Los resultados se muestran en las figuras 2 y 3.
Ejemplo 2:
• FUNCION BARRERA EN MONOCAPA DE CELULAS CACO-2 POLARIZADAS
Se sembraron aproximadamente 106 celulas Caco-2 por 1 cm2 de filtro Transwell. Las celulas se incubaron durante 24 horas a 37 °C con 2x107 UFC de bacterias en ausencia de antibiotico o FCS. Las bacterias fueron comprobadas solas o en combinacion con SlgA o SC a las concentraciones indicadas en la leyenda de la figura 4. Se midio la resistencia electrica transepitelial (TER) a 3, 6, 9, 15 y 24 horas. Los controles incluyen incubacion con SlgA y SC solo. Se realizaron ensayos por triplicado para cada experimento.
Un incremento del 20-25 % en resistencia electrica transepitelial (TER) resulto de la incubacion de una monocapa de celulas Caco-2 polarizada con LPR o BL818 solo, sugiriendo que los probioticos potenciaban la funcion de barrera epitelial. Esto siguio siendo cierto cuando las bacterias se combinaron con SIgA o SC (figura 4). SIgA o SC, por sf mismas, no condujeron a ningun cambio de la TER.
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Los resultados se muestran en la figura 4.
Ejemplo 3:
• ACTIVACION DE NF-kB EN MONOCAPA DE CELULAS CACO-2 POLARIZADAS
Se sembraron aproximadamente 106 celulas Caco-2 por 1 cm2 de filtro Transwell. Las celulas se incubaron durante 16 horas a 37 °C con 2x107 UFC de LPR in en ausencia de antibiotico o FCS. Las bacterias se sometieron a ensayo solas o en combinacion con SlgA o SC a las concentraciones indicadas en la leyenda de la figura 5. Se usaron S. flexneri, S. typhi y H. pylori (2x107 UFC) como controles patogenicos. Se prepararon extractos nucleares y citoplasmicos y se realizaron por ensayo de desplazamiento de movilidad electroforetica (EMSA) y transferencia Western utilizando anticuerpo monoclonal anti-kBa-espedfico. Se realizaron ensayos por triplicado para cada experimento.
La exposicion a bacterias patogenas condujo a una activacion mucho mas pronunciada de NF-kB nuclear en comparacion con bacterias no patogenas (figura 5).
La desaparicion de kBa (panel inferior) refleja la activacion de la via que conduce a la translocacion nuclear de NF- kB. A este respecto, si bien LPR solo tiene un efecto suave sobre la activacion de NF-kB, la activacion de LPR con SlgA o SC reduce la activacion de NF-kB en celulas Caco-2 (no se sometio a ensayo BL818). La incubacion de celulas epiteliales con S. flexneri patogeno condujo a la desaparicion total de la expresion de kBa.
Los resultados se muestran en la figura 5.
Ejemplo 4:
• ACTIVIDAD ANTI-PATOGENA
Se sembraron aproximadamente 106 celulas Caco-2 por 1 cm2 de filtro Transwell. Las celulas se incubaron durante 16 horas a 37 °C con 2x107 UFC de LPR en ausencia de antibiotico o FCS. Se sometio a ensayo LPR solo o en combinacion con 0,2 |jg de SC, 1 |jg de SlgA policlonal o 1 |jg de LPS SIgAC5 anti-S. flexneri espedfico. Despues de la incubacion con LPR, las celulas se lavaron y despues se incubaron con 107 S. flexneri durante 6 horas, se lavaron nuevamente y se incubaron con 50 mg/ml de gentamicina durante 45 min. Finalmente, las celulas se sometieron a lisis y se enumeraron S. flexneri intracelulares sobre placas de agar LB. Se realizaron ensayos por triplicado para cada experimento.
La adicion de LPR redujo la infeccion de la monocapa de celulas Caco-2 polarizadas por S. flexneri de manera dependiente de la dosis. El efecto aumento altamente por la combinacion con SlgA. La prevencion completa de infeccion se consiguio cuando se utilizo anticuerpo SIgAC5- espedfico de LPS de S. flexneri (figura 6).
Los resultados se muestran en la figura 6.
Ejemplo 5:
• EXPRESION DE RECEPTOR DE IG POLIMERICO EN MONOCAPA DE CELULAS CACO-2 POLARIZADAS
Se sembraron aproximadamente 106 celulas Caco-2 por 1 cm2 de filtro Transwell. Las celulas se incubaron durante 16 horas a 37 °C con 2x107 UFC de LPR en ausencia de antibiotico o FCS. Los probioticos se sometieron a ensayo solos o en combinacion con 0,2 jig de SC, 1 jig de SlgA policlonal. S. flexneri de control se sometio a ensayo solo o en combinacion con 1 jg de SlgAc5-LPS anti-S. flexneri. Despues del lavado, se recuperaron directamente celulas de Caco-2 de los filtros Transwell y se sometieron a lisis. Se retiraron los nucleos y residuos celulares, asf como los citoplasmas se analizaron por transferencia Western utilizando anticuerpo anti-plgR y anti-sueros de SC humano y p- actina como controles. Se realizaron ensayos por triplicado para cada experimento.
En un experimento posterior, se incubaron celulas siguiendo el mismo procedimiento, y despues se recuperaron del filtro Transwell a las 8, 16 y 24 h de incubacion. Se realizo un analisis cuantitativo de plgR por analisis ELISA sobre fracciones de residuos celulares/citoplasma. Las protemas totales se determinaron por ensayo de protemas BCA. Los valores se normalizaron al contenido de protemas y los datos se expresaron como medias de ng pIgR/mg de protema total ± ETM.
La expresion de plgR en celulas epiteliales se normalizo a la expresion de p-actina. Como se manifesto por transferencia Western (panel superior) y analisis densitometrico de las bandas respectivas (panel inferior) hubo un incremento del nivel de plgR despues de la exposicion durante una noche de monocapas de Caco-2 polarizadas a combinaciones de LPR o BL818 con SIgA o SC en comparacion con probioticos solos (figura 7a). SlgAC5-LPS antiS. flexneri espedfico impidio la interaccion del patogeno con la monocapa polarizada de celulas Caco-2, explicando de este modo la disminucion de expresion de pIgR en comparacion con el tratamiento de S. flexneri solo.
Los resultados mostraron adicionalmente un incremento dependiente del tiempo del nivel de receptor de Ig polimerico (pIgR) despues de la exposicion de monocapas de celulas Caco-2 polarizadas a combinaciones probioticas con SIgA o SC (figura 7b).
5 Los resultados se muestran en la figura 7.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende SlgA y al menos un microorganismo probiotico, en la que la composicion es una composicion alimenticia destinada al consumo por los seres humanos, un producto alimenticio para animales, o una composicion farmaceutica, en la que el SIgA y al menos un probiotico estan presentes en forma de un complejo, y en la que dicho probiotico se selecciona entre el grupo que consiste en Bifidobacterias y Lactobacilus.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el microorganismo probiotico se selecciona entre el grupo que consiste en Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuteri y mezclas de los mismos.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que el microorganismo probiotico se selecciona entre el grupo que consiste en Lactobacillus johnsonii (NCC533; CNCM I-1225), Bifidobacterium longum (NCC490; CNCM I-2170), Bifidobacterium longum (NCC2705; CNCM I-2618), Bifidobacterium lactis (2818; CNCM I-3446), Lactobacillus paracasei (NCC2461; CnCm I-2116), Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC53103), Lactobacillus rhamnosus (NCC4007; cGmCC 1.3724) y mezclas de los mismos.
  4. 4. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composicion esta destinada al consumo por lactantes, madres durante el embarazo o la lactancia, jovenes, adultos o seres humanos mayores.
  5. 5. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion comprende, al menos, otro tipo de bacterias de calidad alimenticia.
  6. 6. Un producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el producto contiene adicionalmente, al menos, un prebiotico.
  7. 7. Un producto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el producto se selecciona entre el grupo que consiste en: productos a base de leche en polvo; bebidas instantaneas; formulaciones listas para beber; polvos nutricionales; lfquidos nutricionales; productos a base de leche, en particular yogures o helado; productos de cereales; bebidas; agua; cafe; capuchino; bebidas de malta; bebidas con sabor a chocolate; productos culinarios; sopas; comprimidos; y jarabes.
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