ES2636969T3 - Utilización de un anticuerpo dirigido contra una proteína membranaria - Google Patents
Utilización de un anticuerpo dirigido contra una proteína membranaria Download PDFInfo
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Abstract
Anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la proteína BDCA-2 para su utilización en el ámbito de la prevención o del tratamiento de las patologías que implican una activación de las células dendríticas plasmacitoides, en el que dichas patologías son unos tumores hematopoyéticos de fenotipo CD4+, CD56+.
Description
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20
25
30
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55
60
65
DESCRIPCION
Utilizacion de un anticuerpo dirigido contra una protema membranaria
La presente invencion tiene por objeto la utilizacion de un anticuerpo dirigido contra una protema membranaria, y en particular para el tratamiento de patologfas.
Los anticuerpos utilizados en clmica, con el objetivo de regular una patologfa autoinmune o inflamatoria son, en la actualidad, principalmente los anticuerpos anti-CD20 y en particular el anti-CD20 Rituxan. El problema asociado a este tipo de tratamiento se debe al hecho de que los anti-CD20 eliminaran el conjunto de las celulas pre-B y linfocitos B maduros, pero tambien aproximadamente el 20% de los plasmocitos y una poblacion de linfocitos B de memoria (Gonzales-Stawinski Clin Immunol 2001, 98, 175; Looney, Ann rheum dis 2002, 61, 863), pudiendo asf conducir a un estado inmuno-deficiente asociado a una hipogammaglobulemia. Existe por lo tanto la necesidad de encontrar una alternativa a esta deplecion B disminuyendo el numero de celulas dendnticas plasmacitoides, celulas claves para el inicio de la respuesta inmune patologica y, por lo tanto, atenuar la respuesta inmune del paciente y, en consecuencia, de celulas B auto-reactivas.
Las celulas dendnticas (en ingles “dendritic cells” o DC) son unas celulas del sistema inmunitario presentadoras de antfgenos (CPA) que pertenecen al sistema reticulohistiocitario. Bajo algunas condiciones, las celulas DC presentan unas prolongaciones citoplasmicas similares a las dendritas de las neuronas.
Las celulas dendnticas tienen dos funciones principales:
- la activacion de la respuesta inmunitaria adaptativa, de la cual los componentes principales son los linfocitos T y los linfocitos B, dirigida contra unos antfgenos “no propios”.
- el mantenimiento de la tolerancia central al “propio organismo” en el timo, por el proceso que implica los linfocitos T denominado de seleccion negativa.
En el raton se han caracterizado numerosas sub-poblaciones de celulas DC, pero sin que se haya identificado correspondencia en el ser humano.
Las DC son capaces de diferenciarse en diversos sub-grupos, segun los estfmulos que reciban. Existen dos grandes tipos de celulas DC: las celulas DC convencionales, las celulas DC plasmacitoides y las celulas DC inflamatorias.
Las celulas DC convencionales comprenden:
- las celulas DC migratorias que residen, en estado basal, en la periferia. Tras la fagocitosis de una partroula antigenica y/o la recepcion de senales, migran hacia los ganglios linfoides secundarios por medio de vasos linfaticos; llegan en estado maduro a los organos linfoides, en los que presentan el antfgeno a los linfocitos T naives; se pueden citar por ejemplo unas celulas de Langerhans o tambien las celulas D de las mucosas;
- las celulas DC inmaduras residentes de los organos linfoides; estas celulas recogen y presentan los antfgenos del propio organismo o extranos dentro mismo de los organos linfoides; se trata de la mayona de las celulas DC del timo o del bazo.
Las celulas DC inflamatorias se reclutan en los tejidos tras una inflamacion o una infeccion, pero no se presentan jamas fuera de cualquier estimulacion. Se supone actualmente que las celulas DC inflamatorias procedenan principalmente de la diferenciacion de los monocitos sangumeos.
Las celulas DC plasmacitoides difieren de las celulas DC convencionales en que son circulantes, redondas y sin dendritas en el estado basal, a pesar de que terminan por diferenciarse en DC convencionales despues de la activacion. Por lo tanto, son capaces de presentar el antfgeno.
Despues de la estimulacion, en general por un antfgeno viral, producen una gran cantidad de interferones (IFN) de clase I. Estas celulas estan implicadas esencialmente en la respuesta anti-viral y en los desordenes auto-inmunes.
Las celulas DC plasmacitoides (tambien denominadas celulas DC plasmacitoides) se han caracterizado fenotfpicamente: expresan los marcadores CD4 y BDCA-2 y 4. Su fenotipo es por lo tanto CD4+, CD11c-, Lin-, BDCA-2+, BDCA-4+.
Las celulas DC plasmacitoides pueden ser el origen de tumores hematopoyeticos, en los que adquieren un marcador suplementario que es el CD56+. Es por ello que se habla de tumores hematopoyeticos CD4+/CD56+ (en ingles BPDCN: Blastic plasmacytoid dendritic cells neoplasm).
Los tumores hematopoyeticos CD4+/CD56+ son unos neoplasmas hematologicos raros (1% de leucemias agudas),
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que se presentan en forma de nodulos cutaneos asociados a una linfo-adenopatfa o un hinchamiento del bazo y a una citopenia frecuente. Estas manifestaciones cutaneas van seguidas muy rapidamente por una infiltracion de la medula osea. Debido a la expresion del marcador CD56+, estas patologfas se clasificaron en primer lugar en los linfomas de celulas NK. Pero la ausencia de marcadores de lmeas mieloides, linfoides T o B o NK ha suscitado unos estudios complementarios que han permitido afinar la clasificacion para finalmente revelar que las celulas dendnticas denominadas de tipo II o celulas DC plasmacitoides son el origen de los tumores hematopoyeticos CD4+/CD56+ [Chaperot L et al, 2001, Blood. 15 de mayo de 2001;97(10):3210-7, Herling M, Jones D., 2007, Am J Clin Pathol. Mayo de 2007; 127(5):687-700].
El tratamiento actual de estas patologfas se basa en la quimioterapia, que permite una remision completa para 2 pacientes de tres aproximadamente, pero en las que las recafdas son frecuentes y precoces (aproximadamente 9 meses). La media de supervivencia global es de 13 meses aproximadamente. Otra alternativa de tratamiento es el aloinjerto de celulas hematopoyeticas, que no permite sin embargo tampoco sobrevivir a largo plazo.
En consecuencia, existe en la actualidad una necesidad real de encontrar un tratamiento a estas patologfas CD4+/CD56+.
En la tecnica anterior se proponen unos medios de tratamiento de estas patologfas que implican unas celulas que expresan unos marcadores de las celulas dendnticas.
En particular, se han propuesto unas moleculas que tienen como objetivo los marcadores de diferenciacion BDCA.
Se puede citar, por ejemplo, la patente europea EP 1 301 539, que describe un polipeptido de secuencia particular que se une espedficamente a la protema BDCA-2 y una composicion farmaceutica que lo comprende.
La solicitud de patente europea EP 1 783 141 divulga una composicion que permite inducir una respuesta inmunitaria en un paciente, comprendiendo dicha composicion unas celulas dendnticas previamente tratadas con un anticuerpo anti-BDCA-2 y que expresa un antfgeno (tumoral, viral, bacteriano, etc.). Esto consiste en un tratamiento por terapia celular.
La solicitud WO 01/365487 describe unos anticuerpos monoclonales dirigidos contra la protema BDCA-2, y en particular los clones AC144, AD5-13A11 y AD5-4B8, asf como unos fragmentos derivados. Por otro lado, esta solicitud describe la utilizacion de los anticuerpos monoclonales para el tratamiento de patologfas tales como las infecciones virales, las enfermedades auto-inmunes y los tumores.
La solicitud WO 2006/037247 describe la utilizacion de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la protema BDCA- 2, en el ambito del tratamiento de una enfermedad auto-inmune particular: la psoriasis.
Nestle et al., (Nestle et al. 2005, J. Exp. Med, vol 202, n°1, p.: 135-143) ensena que unos anticuerpos dirigidos contra la protema BDCA-2 se pueden inyectar por via intravenosa, con un objetivo terapeutico en el ambito del tratamiento de la psoriasis.
Blomberg et al., (Blomberg et al., 2003, Arthritis and Rheumatism, vol 48, n°9, p.: 2524-2532) ensena la utilizacion de anticuerpos dirigidos contra la protema BDCA-2, utilizandose dichas vacunas para una enfermedad auto-inmune: el Lupus eritematoso. Los autores muestran que dichos anticuerpos son capaces de inhibir la produccion de interferon a (IFN-a). La solicitud US 2010/1896641 describe unos anticuerpos dirigidos contra la protema BDCA-2 en el ambito del tratamiento de los tumores.
El documento WO 01/38496 describe el tratamiento de neoplasmas cutaneos CD4+/CD56+ con la ayuda de anticuerpos dirigidos contra unos monocitos plasmacitoides CD56+.
Se constata por lo tanto que la utilizacion de anticuerpos dirigidos contra la protema BDCA-2 se describe ampliamente en la tecnica anterior.
Sin embargo, la tecnica anterior no dice nada en cuanto al tratamiento de patologfas que implican unas celulas CD4+/CD56+.
BDCA-2 se describe tambien como marcador celular (vease por ejemplo Garnache-Ottou et al., BLOOD, vol. 106, n° 11, Part 1,2005-11, pagina 941A; Leonardi et al., Virchows Archiv, vol 455, n°. Supl. 1, 2009-08, paginas 254-255; o Jaye et al., Modem Pathology, vol. 19, n°12, paginas 1555-1562).
Sin embargo, en la actualidad no existe ningun tratamiento espedfico y eficaz que permita el tratamiento o la prevencion de patologfas que impliquen unas celulas dendnticas plasmacitoides, y en particular los tumores CD4+/CD56+.
La invencion tiene por lo tanto por objeto paliar las carencias de la tecnica anterior, y en particular proporcionar unos
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tratamientos alternativos.
Ademas, la invencion tiene como objetivo proporcionar un nuevo tratamiento eficaz y espedfico de los tumores de celulas CD4+/CD56+.
La invencion tiene tambien por objeto unas composiciones medicamentosas para tratar y/o prevenir dichas patolog^as.
La invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion en el ambito de la prevencion o del tratamiento de las patologfas que implican una activacion de las celulas dendnticas plasmacitoides.
La invencion se basa en la constatacion inesperada realizada por los inventores del efecto de anticuerpo anti-BDCA- 2 sobre la progresion de tumores, en particular de tumores hematopoyeticos.
La invencion se distingue de la tecnica anterior por que implica una destruccion de las celulas DC plasmacitoides por apoptosis o por el mecanismo de ADCC.
La utilizacion de anticuerpo anti-IFN-a en el tratamiento de los pacientes que padecen patologfas autoinmunes e inflamatorias induce a una neutralizacion de IFN-a de una manera sistematica, lo que aumenta potencialmente el riesgo de infecciones oportunistas. En efecto, esta citoquina se produce en respuesta a un agente infeccioso, en particular vmco.
Para responder a esta problematica, el objetivo de la invencion consiste en eliminar las celulas DC plasmacitoides, fuente principal de IFN-a, reclutadas a nivel de las lesiones inflamatorias y responsable de la inflamacion local, estando esto particularmente bien descrito en el caso de la psoriasis, por ejemplo. La ventaja de la invencion se basa por lo tanto en una eliminacion de IFN-a preferiblemente en el lugar de la inflamacion y no de manera sistemica, esto disminuyendo por lo tanto los riegos relacionados con la inmunodeficiencia inducida por los anti-IFN- a.
Una ventaja cierta y adicional reside en la ausencia de efecto sobre los leucocitos (Papot, 2002, rev med interne, 23, sup. 4), los macrofagos (Levesque MC, 1999, Arthritis Rheum, 42, 569) y los fibroblastos (Houglum, JE, 1893, 2,20) y asf preservar las fuentes de IFN-a producidas por estos tipos celulares.
Otra ventaja consiste, a traves de la eliminacion de las celulas DC plasmacitoides, en la disminucion de otras citoquinas pro-inflamatorias como IL-6 tambien segregadas por las celulas DC plasmacitoides en un entorno inflamatorio y que conduce a una respuesta Th1 por ejemplo.
Ademas, al contrario que los conceptos generalmente admitidos, el objeto de la invencion consiste en tomar ventaja de la hiperactivacion del sistema inmunitario en el sitio de la inflamacion, en particular la activacion de las celulas efectoras, entre ellas las celulas NK y los macrofagos, y eso debido a la presencia de numerosas citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias para obtener al final una disminucion de la inflamacion. En efecto, los autores han mostrado que el anticuerpo anti-BDCA-2 citado tema una mejor actividad citotoxica contra las pDC en presencia de moleculas, de las cuales se aumentan las cantidades en las patologfas auto-inmunes e inflamatorias (IFN-y, TNF-a, etc.).
La protema BDCA-2 se expresa de manera espedfica en la superficie de las celulas DC plasmacitoides y es una protema de tipo II que pertenece a las lectinas de tipo C.
En el ambito de la presente invencion, el termino “anticuerpo” se refiere a una inmunoglobulina, protema constituida de 4 cadenas que participan en la respuesta inmunitaria adquirida o a un fragmento de inmunoglobulina.
Las inmunoglobulinas son bien conocidas por el experto en la materia y estan constituidas de un ensamblaje de dos dfmeros constituidos cada uno de una cadena pesada y de una cadena ligera. El complejo multimerico esta ensamblado por la union de una cadena ligera y de una cadena pesada por un puente disulfuro entre dos cistemas, estando las dos cadenas pesadas, por su parte, tambien unidas entre sf por dos puentes disulfuros.
Cada una de las cadenas pesadas y de las cadenas ligeras esta constituida de una region constante y de una region variable. El ensamblaje de las cadenas que compone un anticuerpo permite definir una estructura tridimensional caractenstica en Y, en la que
- la base de la Y corresponde a la region constante Fc que esta reconocida por el complemento y los receptores Fc, y
- el extremo de los brazos de la Y corresponden al ensamblaje respectivo de las regiones variables de la cadena
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ligera y variable de la cadena pesada que son reconocidas por un antigeno espedfico.
Mas precisamente, cada cadena ligera esta constituida de una region variable (Vl) y de una region constante (Cl). Cada cadena pesada esta constituida de una region variable (Vh) y de una region constante constituida de tres dominios constantes Ch1, Ch2 y Ch3. Los dominios Ch2 y Ch3 componen el dominio Fc.
Los anticuerpos descritos en la invencion se afslan y purifican, y son diferentes de los anticuerpos naturales. Estos anticuerpos son maduros, es decir que poseen una estructura tridimensional ad hoc que les permiten reconocer el antigeno, y poseen todas las modificaciones post-traduccionales esenciales para su reconocimiento antigenico.
En un aspecto de la invencion, los anticuerpos son policlonales.
En otro aspecto, se trata de anticuerpos monoclonales, es decir que reconocen un solo determinante antigenico en BDCA-2, al contrario que los anticuerpos policlonales que corresponden a una mezcla de anticuerpos monoclonales, y por lo tanto pueden reconocer varios determinates antigenicos en una misma protema.
Los anticuerpos monoclonales de la invencion se pueden obtener mediante tecnicas bien conocidas por el experto en la materia, y en particular mediante la tecnica de fusion celular, o tambien la tecnica de clonacion de las secuencias de cadenas pesadas y ligeras, mediante la tecnica de fago o visualizacion del ribosoma, por inmunizacion de ratones que tienen el repertorio de las inmunoglobulinas humanas y expresion en una celula ad hoc o un animal transgenico.
Estas tecnicas son bien conocidas por el experto en la materia.
Por celulas dendnticas plasmacitoides, se entiende la sub-poblacion de celulas dendnticas tambien denominada DC2, caracterizada por los marcadores HLA-DR+, CDIIc-, CD123+ y CD45RA+, presentes en los organos linfoides y tambien en circulacion en la sangre y caracterizadas por su capacidad para segregar IFN de tipo I en presencia de una infeccion vmica.
En la invencion, se entiende por activacion, unas celulas dendnticas plasmacitoides, los diferentes mecanismos que tienen por efecto activar la proliferacion, la secrecion de citoquina determinada, en particular los interferones de clase I, y la modificacion fenotfpica y morfologica de las celulas plasmacitoides.
La invencion se ilustra mediante un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion definida anteriormente, en la que dichas patologfas que implican unas celulas dendnticas plasmacitoides se seleccionan entre los tumores, las enfermedades auto-inmunes y las enfermedades inflamatorias.
La invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion como se ha mencionado anteriormente, en la que los tumores son unos tumores hematopoyeticos.
En la invencion, se entiende por tumores hematopoyeticos, unos tumores o enfermedades tumorales que implican unas celulas de la lmea sangumea, o celulas hematopoyeticas. Estos tumores pueden tambien ser denominados hemopatias malignas.
Las hemopatfas malignas abarcan
- las leucemias: tumor en el que las celulas sangumeas proliferan anormalmente en la sangre,
- los linfocitos: tumor de celulas sangumeas que proliferen anormalmente en los organos linfoides secundarios (ganglios, bazo, etc.),
- o la enfermedad de Kahler: tumor en el que las celulas sangumeas proliferan anormalmente en la medula osea.
La invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion tal como se ha definido anteriormente, en el ambito de la prevencion o el tratamiento de las patologfas que implican una activacion de las celulas dendnticas plasmacitoides, en la que dichas patologfas son unos tumores hematopoyeticos de fenotipo CD4+, CD56+.
Se entiende por tumores hematopoyeticos CD4+/CD56+, unas hemopatfas malignas en las que las celulas cancerosas expresan conjuntamente los dos marcadores CD4 y CD56. Estas enfermedades abarcan los linfocitos cutaneos agranulares CD4+/CD56+, las hematodermias agranulares CD4+/CD56+, las leucemias/linfomas NK blasticos, los linfomas NK [Ng AP et al. 2006. Haematologica 91 (1): 143-4; Kim Y et al. 2005 J. Korean Med. Sci. 20 (2): 319-24; Chan JK, et al. 1997 Blood 89 (12): 4501-13].
La invencion se ilustra tambien mediante un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion tal como se ha definido anteriormente, en el que las enfermedades autoinmunes e inflamatorias
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se seleccionan entre la enfermedad de los tejidos conjuntivos, los diferentes tipos de esclerosis, la inflamacion autoinmune pulmonar, el smdrome Guillain-Barre, la tiroiditis autoimmune, la melitis, la miastenia gravis, la enfermedad del injerto contra el hospedante, la enfermedad autoinmune inflamatoria del ojo, la psoriasis, la enfermedad de Basedow (hipertiroiditis), la tiroiditis cronica de Hashimoto (hipotiroiditis), el lupus eritematoso diseminado (LED), el smdrome de Goodpasture, el penfigo, la miaestenia, la diabetes por insulinorresistencia, la anemia hemolttica autoinmune, la purpura trombocitopenica autoinmune, la poliartritis reumatoide, la esclerodermia, polimiositis y dermatomiositis, la anemia de Biermer, la enfermedad de Gougerot-Sjogren, la glomerulonefritis, la enfermedad de Wegener, la enfermedad de Horton, la periartritis nodular y el smdrome de Churg y Strauss, la enfermedad de Still, la policondritis atrofiante, la enfermedad de Behget, la esclerosis multiple, la espondilartitis, la enfermedad de Crohn, la gammapatfa monoclonal, la granulomatosis de Wegener, el lupus, la enfermedad de Horton, la enfermedad de Reiter, la rectocolitis hemorragica, al reumatismo psoriasico, la sarcoidosis, la espondilartitis anquilosante, las dermatitis bulbosas autoinmunes, la colitis colagena, la dermatitis herpetiforme, la fiebre mediterranea familiar, la glomerulonefritis con depositos de IgA, la glomerulonefritis extra-membranosa, la hepatitis autoinmune, el smdrome miaestenico de Lambert-Eaton, la oftalirna simpatica, la penfigoide bullosa, el penfigo, la purpura trombopenica idiopatica, el smdrome de Fiessinger-Leroy-Reiter, la tiroiditis autoinmune, el smdrome uveo-meningo-encafalico y la dermatitis herpetiforme.
En otra ilustracion de la invencion, las patologfas que implican unas celulas dendnticas plasmacitoides son unas enfermedades autoinmunes, preferentemente unas enfermedades autoinmunes caracterizadas por una secrecion incrementada de IFN de tipo I.
En un modo de realizacion ventajoso, la invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion segun la definicion anterior, en la que los tumores hematopoyeticos son:
- los smdromes linfoproliferativos y mieloma seleccionados entre: la enfermedad de Waldenstrom, la leucemia linfoide cronica, el mieloma multiple, la amilosis primitiva,
- los linfomas seleccionados entre: linfoma folicular, linfoma difuso, linfoma de la zona marginal, enfermedad de Hodgkin,
- la aplasia y las leucemias y mielodisplasias seleccionadas entre: leucemia aguda linfoblastica, leucemia aguda mieloide, mielodisplasia, aplasia medular,
- los smdromes mieloproliferativos seleccionados entre: mielofibrosis, poliglobulia primitiva, trombocitemia esencial, leucemia mieloide cronica.
En un modo de realizacion aun mas ventajoso, la invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion segun la definicion anterior, en el que dicho anticuerpo se selecciona entre los anticuerpos siguientes: un anticuerpo murino, un anticuerpo quimerico, un anticuerpo humanizado y un anticuerpo humano.
Es bien conocido por el experto en la materia que los anticuerpos murinos son unos anticuerpos producidos por unas celulas de ratones, y los anticuerpos humanos son producidos por unas celulas humanas.
Sin embargo, se generalizaran en la invencion las definiciones anteriores de anticuerpo humano y murino a cualquier anticuerpo que comprende unas secuencias de aminoacidos de sus cadenas pesadas y de sus cadenas ligeras del ser humano o de ratones. Asimismo, un anticuerpo murino es un anticuerpo cuyas secuencias de cadenas pesadas y de cadenas ligeras que lo constituyen son unas secuencias de las cuales se encuentra la correspondencia en acido nucleico en el genoma de las celulas B murinas. Este anticuerpo esta por lo tanto constituido de secuencias de aminoacidos murinos, sea cual sea el origen de la celula que permite su produccion.
Por ejemplo, las secuencias de anticuerpos de ratones expresadas en unas celulas de macaco daran unos anticuerpos murinos.
La definicion anterior se aplica mutatis mutandis a los anticuerpos humanos.
Por anticuerpo quimerico, se entiende en la invencion un anticuerpo aislado, en el que la secuencia de cada cadena ligera y/o de cada cadena pesada que lo constituye comprende o consiste en una secuencia hubrida procedente de al menos dos animales distintos. En particular, los anticuerpos quimericos de la invencion son unos hforidos ser humano/macaco o ser humano/raton, lo que significa que una region de la secuencia de las cadenas ligeras y de las cadenas pesadas procede de la secuencia de una inmunoglobulina de macaco o de raton, y que el resto de la secuencia de dichas cadenas pesadas y de dichas cadenas ligeras procede de la secuencia de una, o eventualmente varias, inmunoglobulina humana.
Por anticuerpo humanizado, se entiende en la invencion un anticuerpo procedente de un animal diferente del ser humano, en el que las secuencias de las cadenas pesadas y de las cadenas ligeras diferentes de los CDR se han
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sustituido por unas secuencias correspondientes de uno o varios anticuerpos de origen humano. El anticuerpo esta por lo tanto mayoritariamente constituido de secuencias humanas, pero su especificidad para el antigeno conferida por los CDR procede de otra especie.
La invencion esta tambien ilustrada por un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion como se ha mencionado anteriormente, los tumores son unos tumores solidos seleccionados entre el cancer del pulmon, rinon, tngado, pancreas, melanoma y ovario.
En otro modo de realizacion tambien ventajoso, la invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion como se ha mencionado anteriormente, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo quimerico y preferentemente un anticuerpo quimerico seleccionado entre un anticuerpo quimerico murino/humano o un anticuerpo quimerico humano/macaco.
En tambien otro modo de realizacion ventajoso, la invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 dirigido para su utilizacion como se ha mencionado anteriormente, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
En tambien otro modo de realizacion ventajoso, la invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 dirigido para su utilizacion como se ha mencionado anteriormente, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humano.
En tambien otro modo de realizacion ventajoso, la invencion se refiere a un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 dirigido para su utilizacion como se ha mencionado anteriormente, en el que dicho anticuerpo presenta un porcentaje de fucosilacion inferior al 60% de las formas glicosiladas.
Los anticuerpos segun la invencion presentan una baja cantidad de fucosa sobre las cadenas glicanicas portadas por dichos anticuerpos. Esta cantidad de fucosa, o porcentaje de fucosa, esta definida como la proporcion media de fucosa portada por todos los anticuerpos, con respecto a la cantidad maxima de fucosa que pueden portar las cadenas glicanicas.
Otro aspecto de la invencion se refiere a fragmentos de un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion tal como se ha definido anteriormente.
La expresion “fragmento de anticuerpo” define una porcion de anticuerpo, preferentemente un sitio de union al antfgeno o una region variable del anticuerpo. Ejemplos de fragmentos incluyen Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2, diabody, triabody o tetrabody, y unos anticuerpos multiespedficos compuestos de diferentes fragmentos.
En aun otro modo de realizacion ventajoso, la invencion se refiere asf a fragmentos de un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion como se ha mencionado anteriormente, en el que dicho fragmento se selecciona entre Fab, F(ab)'2, Fd, scFV, dfmero de ScFv, diabody, triabody o tetrabody.
El conjunto de estos fragmentos de anticuerpos son bien conocidos por el experto en la materia.
Como ejemplos, se dan a continuacion algunas definiciones.
El termino “Fab” designa un fragmento de anticuerpo de masa molecular de aproximadamente 50.000 Daltons y que posee una actividad de union al antfgeno. Comprende aproximadamente la mitad del lado N-terminal de la cadena pesada y la cadena ligera entera unida por un puente disulfuro. El Fab se puede obtener en particular por tratamiento de las IgG por una proteasa, la papama.
El termino “F(ab')2” designa un fragmento de aproximadamente 100.000 Daltons y una actividad de union al antfgeno, la asociacion por un puente disulfuro de dos Fab descritos anteriormente. Se puede obtener mediante el tratamiento de IgG por una proteasa, la pepsina.
Un “scFv” (single chain Fv) es un polipeptido VH:Vl sintetizado utilizando los genes que codifican los dominios VL y VH y una secuencia que codifica un peptido destinado a unir estos dominios. Un scFv segun la invencion incluye los CDR mantenidos en una conformacion apropiada, por ejemplo utilizando unas tecnicas de recombinacion genetica.
Los dfmeros de ScFV corresponden a dos moleculas de scFv unidas entre sf por una union peptfdica.
Los ScFv pueden tambien servir de modulos de base para el desarrollo de estructuras multimericas (dimerica: “diabody”, trimerica: “triabody”, tetramerica: “tetrabody”). Asf, el diabody es un dfmero de scFv. La secuencia de fijacion es mas corta, y por lo tanto no permitira la auto-asociacion entre las cadenas pesadas y ligeras en un scFv solitario. Este dfmero de fragmento tiene la propiedad suplementaria de mantener la doble valencia que el anticuerpo parental posee.
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Asimismo, en la invencion, se entiende por “triabody” la asociacion trivalente de scFv, pudiendo dicho triabody fijar 3 antigenos identicos o diferentes.
En la invencion, un “tetrabody” corresponde a la asociacion tetravalente de scFv, pudiendo dicho tetrabody fijar 4 antigenos identicos o diferentes.
Otros objetos de la invencion es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo esta acoplado a una molecula bioactiva seleccionada entre los radioisotopos, los metales no radioactivos, las toxinas, los acidos nucleicos, los agentes citotoxicos o tambien las enzimas.
La invencion se refiere asf a un anticuerpo monoclonal o fragmento de anticuerpo monoclonal tales como se han definido anteriormente, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo esta acoplado a una molecula bioactiva seleccionada entre los radioisotopos, los metales no radioactivos, las toxinas (seleccionadas entre la ricina, la abrina, la toxina difterica), los acidos nucleicos seleccionados entre los ARNs anti-sentido, los agentes citotoxicos seleccionados entre la mitomicina C, el metotrexato, la adriamicina, las enzimas tales como las RNasas, la biotina, la avidina o la estreptavidina.
Tales anticuerpos acoplados a una molecula bioactiva son capaces de dirigir espedficamente un radioisotopo, una enzima, un metal pesado, o tambien una toxina, injertado a dicho anticuerpo a una celula diana determinada, en este caso las celulas DC plasmacitoides.
Se pueden citar como isotopos ventajosos los radioisotopos siguientes At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sml53, Bi212, P32, no siendo esta lista limitativa.
Las toxinas que se pueden injertar a los anticuerpos segun la invencion se seleccionan entre la ricina, la toxina tetanica, la abrina, la toxina difterica.
Tambien se pueden utilizar los agentes citotoxicos seleccionados entre los antifolatos (metotrexato, pemetrexed, raltitrexed), las anti-purinas (cladribina, fludarabina, azatioprina, azatioprina, mercaptopurina, 5-fluorouracil capecitabina, citarabina, gemcitabina), los inhibidores de topoisomerasas I y II, los agentes alquilantes (clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, fotemustina) y emparentados (mitomicina C, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), los agentes intercalantes, las antraciclinas (daunorrubicina, doxorrubicina y clorhidrato, epirrubicina, idarrubicina, bleomicina), los taxanos, los inhibidores espedficos de tirosina-quinasa (imatinib, Erlotinib). El conjunto de estas moleculas o compuestos que se puede injertar sobre los anticuerpos segun la invencion son bien conocidos por el experto en la materia, y le es facil determinar la molecula a utilizar.
En un aspecto ventajoso, la invencion se refiere tambien a un anticuerpo monoclonal o policlonal tal como se ha definido anteriormente o un fragmento de anticuerpo monoclonal tal como se ha definido anteriormente, en el que dicho fragmento de anticuerpo esta acoplado a una molecula bioactiva seleccionada entre:
- los radioisotopos,
- los metales no radioactivos,
- las toxinas seleccionadas entre la ricina, la abrina, la toxina difterica,
- los acidos nucleicos seleccionados entre los ARNs anti-sentido,
- los agentes citotoxicos seleccionados entre:
- los antifolatos seleccionados entre metotrexato, pemetrexed, raltitrexed,
- las anti-purinas seleccionadas entre cladribina, fludarabina, azatioprina, azatioprina, mercaptopurina, 5-fluorouracil capecitabina, citarabina, gemcitabina,
- los inhibidores de topoisomerasas I y II,
- los agentes alquilantes seleccionados entre: clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, fotemustina y los agentes alquilantes emparentados seleccionados entre: mitomicina C, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino,
- los agentes intercalantes,
- las antraciclinas seleccionadas entre: daunorrubicina, doxorrubicina y clorhidrato, epirrubicina, idarrubicina, bleomicina,
- los taxanos,
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- los inhibidores espedficos de tirosina-quinasa seleccionados entre: imatinib, Erlotinib,
- las enzimas tales como las RNsas,
- la biotina, la avidina o la estreptavidina.
La invencion se refiere tambien a un producto de combinacion que comprende un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo antes mencionado, en asociacion con un agente anticanceroso, para una utilizacion simultanea, separada o espaciada en el tiempo, en terapia tumoral.
La invencion se refiere asf a un producto de combinacion que comprende un anticuerpo tal como se ha definido anteriormente o un fragmento de anticuerpo monoclonal o policlonal tal como se ha definido anteriormente, y un agente anticanceroso para una utilizacion simultanea, separada o espaciada en el tiempo en terapia tumoral, en el tratamiento de los tumores hematopoyeticos de fenotipo CD4+, CD56+.
Los anticancerosos que pueden ser utilizados en la invencion se seleccionan en particular entre
- los anti-metaboltticos tales como los antifolicos (metotrexato, raltitrexed, y pemetrexed), los antipuricos (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, cladribina y fludarabina), los antipiriirndicos (5 fluoro-uracilo, tegafur- uracilo, capecitabina y citarabina), y otros anti-metabolicos (hidroxicarbamida o hidroxiurea y gemcitabina),
- los alquilantes tales como las mostazas con nitrogeno (clorambucil, melfelan, clormetina o metacloroetamina, estramustina, ifosfamida y ciclofosfamida), las nitroso-ureas (fotemustina, lomustina, carmustina y estreptozocina), los organoplatinos (carboplatino, cisplatino y oxaliplatino), las etileniminas (tiotepa y altretamina), los triazenos (procarbazina, temozolomida y dacarbazina) y otros alquilantes (busulfan, mitomicina C y pipobroman)
- los agentes intercalantes tales como los derivados de la camptotecina (irinotecan y topotecan), las antraciclinas (epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, pirarrubicina e idarrubicina) y otros agentes intercalantes (mitoxantrona, amsacrina, eliptinio, actinomicina d o dactinomicina, etoposido y bleomicina), y
- las moleculas que tienen una accion sobre el huso mitotico tales como vinca-alcaloides o veneno del huso (vinorelbina, vindesina, vincristina y vinblastina), los taxoides o estabilizantes del huso (paclitaxel y docetaxel), los inhibidores de tirosina quinasa (dasatinib, erlotinib, imatinib, sorafenib y sunitinib).
Las moleculas antes mencionadas se dan a tftulo indicativo, pero no limitan el alcance de la invencion. Los compuestos antes mencionados corresponden a la denominacion comun internacional (DCI) y el experto en la materia puede muy facilmente encontrar las marcas comerciales correspondientes en los diferentes proveedores.
La invencion se refiere a un producto de combinacion como se ha mencionado anteriormente para una utilizacion en el tratamiento de los tumores hematopoyeticos.
La invencion se refiere a un producto de combinacion como se ha mencionado anteriormente para una utilizacion en el tratamiento de los tumores de fenotipo CD4+, CD56+.
Leyenda de las figuras
La figura 1 representa un histograma que muestra la deplecion de las celulas DC plasmacitoides BDCA-2+ en PBMC humanos de donante sano en presencia del anticuerpo policlonal de conejo anti-BDCA-2+. El % de celulas positivas se obtiene mediante un doble marcado ILT7/BDCA-2.
La columna negra representa el porcentaje de celulas DC plasmacitoides sin tratamiento con el anticuerpo (control negativo 1), la columna blanca representa el porcentaje de celulas DC plasmacitoides tratadas con un anticuerpo control (que no esta dirigido contra BDCA-2; control negativo 2) y la columna con rayas representa el porcentaje de celulas DC plasmacitoides tratadas con el anticuerpo anti BDCA-2.
La figura 2 representa un histograma que muestra la determinacion de IFN-a despues de la deplecion de las celulas DC plasmacitoides con un anticuerpo policlonal de conejo anti-BDCA-2+ y de la activacion por CpG.
La columna negra representa el porcentaje de secrecion de IFN-a por los PBMC totales, la columna blanca representa el porcentaje de secrecion de IFN-a por los PBMC totales de deplecion en celulas DC plasmacitoides y la columna con rayas representa el porcentaje de secrecion de IFN-a por las celulas DC plasmacitoides solas.
La figura 3 representa un histograma que muestra la actividad ADCC del anticuerpo policlonal anti-BDCA-2 (barras negras) sobre las celulas Jurkat-BDCA-2. Los resultados se expresan en porcentaje de lisis de la celula Jurkat- BDCA-2 en funcion de la cantidad de anticuerpos anadida, expresado en factor de dilucion de la solucion inicial de
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anticuerpo (A: 0, B: 1/250 y C: 1/25. Media +/- desviacion estandar. En control, el porcentaje de lisis se mide con la ayuda de un anticuerpo control (barras blancas).
El eje de las Y representa el porcentaje de lisis.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparacion de lmeas celulares que expresan la protema BDCA-2.
Se amplifica el ADN complementary de BDCA-2 por PCR y se clona en el vector de expresion pcDNA3.1(-) en los sitios de restriccion HindIII/BamHI.
El vector pcDNA que contiene BDCA-2 se transfecta por nucleofeccion o Fugeno HD la lmea celular U937 o THP-1.
cuarenta y ocho horas despues de la transfeccion, se sigue la expresion de BDCA-2 por las celulas transfectadas por citometna en flujo, utilizando un anticuerpo anti-BDCA-2 y un anticuerpo acoplado a un fluoroforo.
Las celulas BDCA-2+ se clasificaran por seleccion positiva con la ayuda de bolas magneticas acopladas con el anticuerpo anti-BDCA-2 (kit myltenyi).
Se repite la clasificacion hasta la obtencion del 100% de celulas positivas que expresan BDCA-2.
Ejemplo 2: Medicion del efecto del anticuerpo anti-BDCA-2 segun la invencion.
El efecto del anticuerpo anti-BDCA-2 segun la invencion se mide en el raton o en el ser humano segun su naturaleza.
Un medio para medir la actividad del anticuerpo es medir la lisis celular dependiente de los anticuerpos (ADCC) en presencia de celulas asesinas (Natural Killer (Nk) o lmeas T transfectadas con unos receptores Fc).
Medicion de ADCC para un anticuerpo murino o que presenta un fragmento Fc de origen murino
Las celulas asesinas (celulas efectoras de ratones o de las lmeas T transfectadas con FcR murinos) se incuban con unas celulas dianas transfectadas BDCA-2 (ejemplo 1) o celulas dendnticas plasmacitoides de pacientes leucemicos (CD4+/CD56+) o que padecen enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, en una relacion E/T de 15/1, en presencia de diferentes concentraciones de anticuerpos anti-BDCA-2.
Despues de 4 o 16 horas de incubacion, se mide la actividad citotoxica inducida por los anticuerpos anti-BDCA-2 por colorimetna determinando en los sobrenadantes la liberacion de lactato deshidrogenasa (LDH) (Roche Diagnostics - Cytotoxicity Detection Kit LDH ref 11644793001).
En el caso de un mdice bajo de LDH intra-celular, las celulas son marcadas con un agente fluorescente y la lisis se estima midiendo la cantidad de fluorescencia liberada en el sobrenadante.
Los resultados de lisis espedfica se expresan en porcentaje de lisis en funcion de la concentracion de anticuerpos. Los valores de EC50 (cantidad de anticuerpos que induce el 50% de la lisis maxima) asf como los valores de Emax (porcentaje de lisis maxima) se calculan con la ayuda del programa PRISM.
Medicion de ADCC para un anticuerpo que posee un fragmento Fc de origen humano
Las celulas asesinas (PBMC, celulas NK, o celulas T transfectadas con CD16 humana) son previamente purificadas por la tecnica de deplecion negativa desarrollada por la comparua Miltenyi (Miltenyi Biotec - NK cell isolation kit human ref 130-092-657), a partir de sangre periferica de donantes sanos. La tecnica ADCC consiste en incubar las celulas NK con unas celulas dianas transfectadas BDCA-2 o unas celulas DC plasmacitoides de pacientes leucemicos (CD4+/CD56+) o que padecen enfermedad inflamatoria y/o autoinmune, a una relacion E/T de 15/1, en presencia de diferentes concentraciones de anticuerpos anti-BDCA-2.
Despues de 4 o 16 horas de incubacion, se mide la actividad citotoxica inducida por los anticuerpos anti-BDCA-2 por colorimetna analizando en los sobrenadantes una enzima intracelular denominada lactato deshidrogenasa (LDH) liberada por las celulas dianas lisadas (Roche Diagnostics - Cytotoxicity Detection Kit LDH ref 11644793001).
En el caso de un mdice bajo LDH intra-celular, las celulas se marcan con un agente fluorescente y la lisis se estima midiendo la cantidad de fluorescencia liberada en el sobrenadante.
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Los resultados de lisis espedfica son expresados en porcentaje de lisis en funcion de la concentracion de anticuerpos. Los valores de EC50 (cantidad de anticuerpos que induce el 50% de la lisis maxima) asf como los valores de Emax (porcentaje de lisis maxima) se calculan con la ayuda del programa PRISM.
Ejemplo 3: preparacion de lmeas celulares que expresan la protema BDCA-2.
El ADN complementario de BDCA-2 se amplifica por PCR y se clona en el vector de expresion pcDNA3.1(-) en los sitios de restriccion HindIII/BamHI. El vector pcDNA que contiene BDCA-2 se transfecta por nucleofeccion o Fugeno HD la lmea celular Jurkat. 48 horas despues de la transfeccion, se sigue la expresion de BDCA-2 por las celulas transfectadas por citometna en flujo, utilizando un anticuerpo anti-BDCA-2 acoplado a un fluoroforo. Las celulas BDCA-2+ se aislaran con la ayuda de clasificacion sucesivas realizadas por citometna en flujo con un clasificador (Altra, Becton Dickson) utilizando un anticuerpo anti BDCA-2 (Myltenyi). Se repite la clasificacion hasta la obtencion del 100% de celulas positivas que expresan BDCA-2.
Ejemplo 4: Citotoxicidad.
Deplecion de celulas DC plasmacitoides en PBMC
Los PBMC se afslan a partir de la sangre periferica sobre un gradiente de Ficoll. La tecnica consiste en incubar los PBMC en presencia de un anticuerpo policlonal de conejo anti BDCA-2 o de anticuerpo policlonal de conejo irrelevante. Despues de 16 horas de incubacion, se mide la deplecion de las celulas DC plasmacitoides inducida por los anticuerpos anti BDCA-2 por citometna en flujo en base al doble marcado ILT7/CD123.
Los resultados se muestran en la figura 1.
Estos resultados muestran una disminucion del numero de celulas DC plasmacitoides de aproximadamente el 40% en presencia de anticuerpos anti-BDCA-2 en comparacion con el anticuerpo control. Este resultado permite concluir que un anticuerpo anti-BDCA-2, en presencia de celulas efectoras, puede inducir a una deplecion de las celulas DC plasmacitoides.
Disminucion del porcentaje de IFNa asociado a la deplecion de las celulas DC plasmacitoides
Los PBMC se afslan a partir de la sangre periferica sobre un gradiente de Ficoll. La tecnica consiste en realizar una deplecion de las celulas DC plasmacitoides de los PBMC con la ayuda del kit Myltenyi anti-celulas DC plasmacitoides. Despues de la activacion por CpG durante 16h a 37°C, el porcentaje de IFN-a se mide por citometna en flujo en comparacion con los PBMC control que contienen unas celulas DC plasmacitoides.
Los resultados se muestran en la figura 2.
Los resultados indican una disminucion de la secrecion de IFN-a despues de la deplecion de las celulas DC plasmacitoides de aproximadamente el 85%, permitiendo esto concluir que la deplecion de las celulas DC plasmacitoides por un anti-BDCA-2 puede conducir a una disminucion de la secrecion de IFN-a. En este experimento, las celulas DC plasmacitoides solas se utilizan como celulas positivas para la secrecion de IFN-a.
ADCC
Las celulas asesinas (celulas NK) se purifican previamente por la tecnica de deplecion negativa desarrollada por la companfa Miltenyi (Miltenyi Biotec - Nk cell isolation kit human ref 130-092-657), a partir de sangre periferica de donantes sanos. La tecnica ADCC consiste en incubar las celulas NK con unas celulas diana de la lmea Jurkat transfectadas con el receptor BDCA-2, en presencia de diferentes concentraciones de un anticuerpo policlonal de conejo anti-BDCA-2 o de anticuerpo policlonal de conejo irrelevante. Despues de 16 horas de incubacion, se mide la actividad citotoxica inducida por los anticuerpos anti-BDCA-2 por colorimetna determinando en los sobrenadantes, una enzima intracelular denominada lactato deshidrogenasa (LDH) liberada por las celulas dianas lisadas (Roche Diagnostics - Cytotoxicity Detection Kit LDH).
Los resultados se presentan en la figura 3 y muestran una actividad citotoxica del anticuerpo policlonal de conejo anti-BDCA-2 sobre las celulas Jurkat-BDCA-2, de manera dosis dependiente que puede alcanzar mas del 60% de lisis de la celula diana.
Estos resultados indican por lo tanto que enfocando el antfgeno BDCA-2 expresado en la superficie de una celula, es posible lisar esta celula utilizando unos efectores tales como las celulas NK. El anticuerpo anti-BDCA-2 puede soportar otras actividades citotoxicas tales como la fagocitosis dependiente de otras celulas efectoras como los macrofagos o los neutrofilos.
Claims (9)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion en el ambito de la prevencion o del tratamiento de las patolog^as que implican una activacion de las celulas dendnticas plasmacitoides, en el que dichas patolog^as son unos tumores hematopoyeticos de fenotipo CD4+, CD56+.
- 2. Anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion segun la reivindicacion 1, en el que dicho anticuerpo se selecciona entre los anticuerpos siguientes: un anticuerpo murino, un anticuerpo quimerico, un anticuerpo humanizado y un anticuerpo humano.
- 3. Anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion segun la reivindicacion 2, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo quimerico y preferentemente un anticuerpo quimerico seleccionado entre un anticuerpo quimerico murino/humano o un anticuerpo quimerico humano/macaco.
- 4. Anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion segun la reivindicacion 2, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.
- 5. anticuerpo monoclonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion segun la reivindicacion 2, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humano.
- 6. Anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho anticuerpo presenta un porcentaje de fucosilacion inferior al 60% de las formas glicosiladas.
- 7. Fragmento de un anticuerpo monoclonal o policlonal dirigido contra la protema BDCA-2 para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho fragmento se selecciona entre Fab, F(ab)'2, Fd, scFV, dfmero de ScFv, diabody, triabody o tetrabody, en particular para su utilizacion en el ambito del tratamiento de las patologfas tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
- 8. Anticuerpo monoclonal o policlonal tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o fragmento de anticuerpos monoclonal tal como se define en la reivindicacion 7, en el que dicho anticuerpo o dicho fragmento de anticuerpo esta acoplado a una molecula bioactiva seleccionada entre:- los radioisotopos,- los metales no radioactivos,- las toxinas seleccionadas entre la ricina, la abrina, la toxina difterica,- los acidos nucleicos seleccionados entre los ARNs anti-sentido,- los agentes citotoxicos seleccionados entre:- los antifolatos seleccionados entre metotrexato, pemetrexed, raltitrexed,- las anti-purinas seleccionadas entre cladribina, fludarabina, azatioprina, azatioprina, mercaptopurina, 5-fluorouracil capecitabina, citarabina, gemcitabina,- los inhibidores de topoisomerasas I y II,- los agentes alquilantes seleccionados entre: clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, fotemustina y los agentes alquilantes emparentados seleccionados entre: mitomicina C, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino,- los agentes intercalantes,- las antraciclinas seleccionadas entre: daunorrubicina, doxorrubicina y clorhidrato, epirrubicina, idarrubicina, bleomicina,- los taxanos,- los inhibidores espedficos de tirosina-quinasa seleccionados entre: imatinib, Erlotinib,- las enzimas tales como las RNsas,- la biotina, la avidina o la estreptavidina.
- 9. Producto de combinacion que comprende un anticuerpo tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o fragmento de anticuerpo monoclonal o policlonal tal como se define en la reivindicacion 7, y un agente canceroso para una utilizacion simultanea, separada o espaciada en el tiempo en terapia tumoral, en el tratamiento de tumores hematopoyeticos de fenotipo CD4+, CD56+.5
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