ES2635067T3 - Compuesto de sulfamato de fenilalquilo y composición de relajante muscular que comprende el mismo - Google Patents

Compuesto de sulfamato de fenilalquilo y composición de relajante muscular que comprende el mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2635067T3
ES2635067T3 ES13803704.9T ES13803704T ES2635067T3 ES 2635067 T3 ES2635067 T3 ES 2635067T3 ES 13803704 T ES13803704 T ES 13803704T ES 2635067 T3 ES2635067 T3 ES 2635067T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
preparation example
dioxolan
methyl sulfamate
sulfamate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13803704.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Yong Moon Choi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bio Pharm Solutions Co Ltd
Original Assignee
Bio Pharm Solutions Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Pharm Solutions Co Ltd filed Critical Bio Pharm Solutions Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2635067T3 publication Critical patent/ES2635067T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5 y un grupo arilo C6-C10, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C5-C6; cada uno de R3,, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo C1-C5, un grupo nitro y un grupo amina no sustituido o sustituido con alquilo C1-C3; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; cada uno de n y m es independientemente un número entero de 0-2.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Compuesto de sulfamato de fenilalquilo y composicion de relajante muscular que comprende el mismo Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de sulfamato de fenilalquilo, una relajacion muscular y un metodo para prevenir o tratar una enfermedad asociada con el espasmo muscular.
Descripcion de la tecnica relacionada
La miotoma o espasmo se observa frecuentemente como una secuela de lesiones en la cabeza y es diffcil de tratar.
La miotoma es una de las disfunciones del musculo esqueletico resultante de un aumento del tono muscular y esta provocada por un dano en el sistema nervioso central debido a una herida y a otras causas diversas. Las causas del tono muscular son una postura anomala, fatiga, un cambio degenerativo en la columna vertebral, etc. Y la miotoma puede ser provocada por una de diversas causas, incluyendo espasticidad del musculo esqueletico y paralisis espastica, lo que provoca un serio obstaculo para la vida cotidiana. En particular, la paralisis espastica implica smtomas, tales como tension de manos y pies, rigidez, dificultad al caminar, etc., y provoca un serio obstaculo para la vida diaria. Los relajantes musculares que actuan de un modo central bloquean receptores relacionados con la excitacion de la funcion del musculo esqueletico o excitan receptores relacionados con la inhibicion de la funcion del musculo esqueletico, para relajar el tono muscular o disminuir la funcion de reflexion excesivamente activada, provocando asf la relajacion del musculo. Los relajantes musculares que actuan de un modo central pueden incluir metocarbamol, clormezanona, carisoprodol, eperisona, phenprobamide, etc. Sin embargo, estos farmacos actuan sobre interneuronas de la medula espinal para inhibir la monosinapsis y la polisinapsis, y por tanto tienen efectos secundarios, incluyendo depresion del sistema nervioso central y debilidad muscular.
La Patente de Estados Unidos N.° 3.313.692 describe compuestos de carbamato racemico utiles como farmacos del sistema nervioso central con efectos secundarios significativamente disminuidos. La Patente de Estados Unidos N.° 2.884.444, la Patente de Estados Unidos N.° 2.937.119 y la Patente de Estados Unidos N.° 3.265.727 describen compuestos de dicarbamato utiles como farmacos del sistema nervioso central y el dicarbamato de N-isopropil-2- metil-2-propil-1,3-propanodiol descrito en la Patente de Estados Unidos N.° 2.937.119 se lanzo al mercado como un relajante muscular con el nombre de producto de Soma. Los relajantes musculares se usan como un agente para mejorar los smtomas, incluyendo hernia de un disco intervertebral relacionada con espasmo muscular que esta implicado en enfermedades del musculo esqueletico, y trastornos vasculares de la medula espinal, paralisis espastica de la medula espinal, espondilosis cervical, paralisis cerebral, secuelas de lesiones (lesiones en la medula espinal, lesiones en la cabeza), degeneracion espinocerebelar, etc., y los relajantes musculares tambien se usan como un adyuvante para agentes anestesicos.
En el documento US 4.591.601 se describen sulfamatos que se ha descubierto que muestran actividad anticonvulsiva y por tanto son utiles en el tratamiento de afecciones, tales como la epilepsia. En el documento US 5.025.031 se describen sulfamatos para tratar las convulsiones. En el documento US 4.792.569 se describen sulfamatos usados como anticonvulsivos y en el tratamiento de la epilepsia.
A lo largo de la presente solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones y patentes y las citas se proporcionan entre parentesis. Las divulgaciones de estas publicaciones y patentes en su totalidad se incorporan en el presente documento por referencias en esta solicitud para describir por completo esta invencion y el estado de la tecnica a la que pertenece esta invencion.
Sumario de la invencion
El presente inventor ha realizado estudios intensivos para desarrollar un nuevo relajante muscular con excelente actividad y baja toxicidad, que pueda aplicarse al tratamiento eficaz de diversas enfermedades asociadas con el espasmo muscular. Como resultado, los presentes inventores han descubierto que los derivados de sulfamato de fenilalquilo representados por la formula 1 anterior proporcionan una actividad de relajacion muscular altamente potenciada con efectos secundarios significativamente disminuidos.
En consecuencia, es un objeto de esta invencion proporcionar nuevos derivados de sulfamato de fenilalquilo o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Es otro objeto de esta invencion proporcionar un metodo para la relajacion muscular.
Es otro objeto mas de esta invencion proporcionar un compuesto para su uso en un metodo para prevenir o tratar una enfermedad asociada con el espasmo muscular.
Es otro objeto mas de esta invencion proporcionar una composicion para prevenir o tratar una enfermedad asociada con el espasmo muscular.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Otros objetos y ventajas de la presente invencion se haran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada junto con los dibujos y las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion detallada de la invencion
En un aspecto de esta invencion, se proporciona un compuesto representado por la siguiente formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen1
en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, un grupo alquilo C1-C5 y un grupo arilo C6-C10, o R1 y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo cicloalquilo C5-C6; cada uno de R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, un grupo alquilo C1-C5, un grupo nitro y un grupo amina no sustituido o sustituido con alquilo C1-C3; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrogeno o un grupo alquilo C1-C3; cada uno de n y m es independientemente un numero entero de 0-2.
El presente inventor ha realizado estudios intensivos para desarrollar un nuevo relajante muscular con excelente actividad y baja toxicidad, que pueda aplicarse al tratamiento eficaz de diversas enfermedades asociadas con el espasmo muscular. Como resultado, el presente representado por la formula 1 anterior proporciona una actividad de relajacion muscular altamente potenciada con efectos secundarios significativamente disminuidos.
El termino "alquilo" como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena lineal o ramificada de un grupo hidrocarburo saturado, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo y pentilo. "Grupo alquilo C1-C5", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo con un numero de carbonos de 1-5.
El termino "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos de carbono, monodclicos o polidclicos, total o parcialmente insaturados que tienen aromaticidad. El grupo arilo de la presente invencion es preferiblemente monoarilo o biarilo.
El termino "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo saturado monodclico o polidclico que comprende atomos de carbono e hidrogeno.
De acuerdo con una realizacion concreta, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, un grupo alquilo C1-C3 y un grupo fenilo o R1 y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo cicloalquilo C5-C6, y en el que R1 y R2 no son hidrogeno al mismo tiempo.
De acuerdo con una realizacion concreta, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, cloro, fluor, yodo, un grupo alquilo C1-C3, un grupo nitro y un grupo amina no sustituido o sustituido con metilo.
De acuerdo con una realizacion concreta, R8 y R9 son hidrogeno.
De acuerdo con una realizacion concreta, n y m son cada uno independientemente un numero entero de 0-1.
De acuerdo con una realizacion mas concreta, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(2) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(3) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(4) sulfamato de (3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
(4) sulfamato de (3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
(5) sulfamato de (3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
(6) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(7) sulfamato de (5-(2-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(8) sulfamato de (5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(9) sulfamato de (5-(2-fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(10) sulfamato de (3-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
(11) sulfamato de (3-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
(12) sulfamato de (5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(13) sulfamato de (5-(2-yodofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(14) sulfamato de (5-(2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(15)
(16)
(17)
(18)
(19)
(20) (21) (22)
(23)
(24)
(25)
(26)
(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(33)
(34)
(35)
(36)
(37)
(38)
(39)
(40)
(41)
(42)
(43)
(44)
(45)
(46)
(47)
(48)
(49)
(50)
(51)
(52)
(53)
(54)
(55)
(56)
(57)
(58)
(59)
(60) (61) (62)
(63)
(64)
(65)
(66)
(67)
(68)
(69)
(70)
(71)
(72)
(73)
(74)
(75)
(76)
(77)
(78)
sulfamato de (5-(2-yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de (5-(2-yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de (5-(2,4-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-aminofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de (5-(2-aminofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; metilsulfamato de (5-(2-metilaminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de 2-(5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo; sulfamato de 2-(5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo; sulfamato de 2-(3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo; sulfamato de 2-(3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etilo; sulfamato de (5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de 2-(5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo; sulfamato de 2-(5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo; sulfamato de 2-(3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo; sulfamato de 2-(3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo; sulfamato de 2-(5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo; sulfamato de 2-(5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo; sulfamato de 2-(3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo; sulfamato de 2-(3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro"[4,5]decan-2-il)etilo; sulfamato de (5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo; sulfamato de (3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo; sulfamato de (3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; sulfamato de 2-(5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo; sulfamato de 2-(5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo; sulfamato de 2-(3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo; y sulfamato de 2-(3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo.
De acuerdo con una realizacion mas concreta, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(2) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(3) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(5) sulfamato de (3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
(25) sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(43) sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(43) sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(44) sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
(54) sulfamato de (3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; y (64) sulfamato de (5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo.
De acuerdo con una realizacion concreta, el compuesto esta en forma de racemato, enantiomero, diastereomero, una mezcla de enantiomero o una mezcla de diastereomero.
Como se ve en los Ejemplos, los presentes inventores han sintetizado los compuestos de diversas estereoqmmicas y han investigado su actividad de relajacion muscular mediante experimentos multilaterales.
El termino "enantiomero", como se usa en el presente documento, se refiere a uno de los dos estereoisomeros que son imagenes especulares el uno del otro, que no son superponibles debido a la existencia de uno o mas carbonos quirales. De acuerdo con una realizacion concreta, el enantiomero de la presente invencion es uno en el que los carbonos quirales de C4 y C5 tienen una estereo configuracion diversa.
El termino "diastereomero", como se usa en el presente documento, se refiere a estereoisomeros que no son enantiomeros, que aparecen cuando dos o mas estereoisomeros de un compuesto tienen configuraciones diferentes en uno o mas (pero no todos) de los centro quirales equivalentes y por tanto no son imagenes especulares los unos de los otros.
El termino "racemato", como se usa en el presente documento, se refiere a uno que tiene cantidades iguales de dos enantiomeros de estereo configuracion diferente y carecen de actividad optica.
Sena obvio para el tecnico experto a partir de los Ejemplos posteriores que los compuestos de esta invencion no se limitan a aquellos con la estereoqmmica especificada.
De acuerdo con una realizacion concreta, la sal farmaceuticamente aceptable se produce haciendo reaccionar el compuesto con un acido inorganico, un acido organico, un aminoacido, acido sulfonico, un metal alcalino o un ion de amonio.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion son aquellas no limitadas a, sales con acidos inorganicos, tales como acido clorddrico, acido bromico, acido sulfurico, hidrogenosulfato sodico, fosfato, nitrato y carbonato; y sales con acidos organicos, tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido sucdnico, acido benzoico, acido dtrico, acido maleico, acido malonico, acido tartarico, acido gluconico, acido lactico, acido gentfsico, acido fumarico, acido lactobionico, acido salidlico, acido trifluoroacetico y acido acetilsalidlico (aspirina); o sales con aminoacidos, tales como glicina, alanina, valina, isoleucina, serina, cistema, cistina, acido aspartico, glutamina, lisina, arginina, tirosina y prolina; sales con acido sulfonico, tales como metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato; sales de metal mediante reaccion con un metal alcalino, tal como sodio y potasio; o sales con ion de amonio.
En otro aspecto de esta invencion, se proporciona el compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la relajacion muscular.
Como las descripciones comunes con respecto a los compuestos de esta invencion se han mencionado anteriormente, estas se omiten aqrn para evitar coincidencias excesivas.
De acuerdo con la presente invencion, el presente inventor ha observado que la administracion del compuesto de la presente invencion aumento significativamente la fuerza de agarre y el tiempo de residencia en la prueba de rotacion Rotarod en ratones, sugiriendo que el compuesto de la presente invencion puede usarse de un modo eficaz para mejorar la actividad de relajacion muscular.
En otro aspecto mas de esta invencion, se proporciona el compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevencion o tratamiento de una enfermedad asociada con el espasmo muscular.
Como se ha discutido, el compuesto de la presente invencion tiene una actividad superior para la relajacion muscular con baja toxicidad. Por lo tanto, este tiene potencial para desarrollarse como un agente terapeutico para prevenir y tratar diversas enfermedades asociadas con el espasmo muscular.
La expresion "enfermedad asociada con espasmo muscular", como se usa en el presente documento, se refiere a una enfermedad o trastorno resultante del espasmo muscular provocado por una relajacion disfuncional del musculo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
o un tono muscular excesivo; o a una enfermedad o trastorno que induce el espasmo muscular.
Como se usa en el presente documento, "espasmo muscular" se usa de forma intercambiable con "miotoma".
De acuerdo con una realizacion concreta, la enfermedad asociada con el espasmo muscular se selecciona entre el grupo que consiste en hernia del disco intervertebral, trastornos vasculares de la medula espinal, paralisis espinal espastica, espondilosis cervical, paralisis cerebral, secuelas de lesiones en la medula espinal, secuelas de lesiones en la cabeza.
En otro aspecto mas de esta invencion, se proporciona una composicion que comprende el compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevencion o tratamiento de una enfermedad asociada con el espasmo muscular.
Como las descripciones comunes con respecto al compuesto de esta invencion y las enfermedades prevenidas o tratadas mediante el mismo se han mencionado anteriormente, estas se omiten aqu para evitar coincidencias excesivas.
La composicion de esta invencion puede proporcionarse en forma de una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz del compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La expresion "cantidad farmaceuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente para mostrar y conseguir eficacias y actividades para prevenir, aliviar, tratar una enfermedad asociada con el espasmo muscular.
La composicion farmaceutica de esta invencion incluye un portador farmaceuticamente aceptable ademas del compuesto de ingrediente activo. El portador farmaceuticamente aceptable contenido en la composicion farmaceutica de la presente invencion, que se usa comunmente en formulaciones farmaceuticas, incluye, pero no se limita a, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidon, goma arabiga, a, incluye lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidon, goma arabiga, fosfato potasico, arginato, gelatina, silicato potasico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabes, metilcelulosa, metilhidroxi benzoato, propilhidroxi benzoato, talco, estearato de magnesio y aceites minerales. La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede incluir adicionalmente un lubricante, un humectante, un edulcorante, un agente saborizante, un emulsionante, un agente de suspension y un conservante. En Remington's Pharmaceutical Sciences (19a ed., 1995) pueden encontrarse detalles de formulaciones y vehfculos farmaceuticamente aceptables adecuados.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede administrarse por via oral o parenteral, y en concreto, administrarse por via parenteral. Para administracion parenteral, esta puede administrarse por via intravenosa, subcutanea, intramuscular, intraperitoneal, transdermica o intraarticular. Mas concretamente, esta se administra por via intramuscular o intraperitoneal.
Una cantidad de dosis adecuada de la composicion farmaceutica de la presente invencion puede variar dependiendo de los metodos de formulacion farmaceutica, metodos de administracion, la edad del paciente, el peso corporal, el sexo, el estado patogenico, la dieta, el tiempo de administracion, la via de administracion, una velocidad de excrecion y la sensibilidad para una composicion farmaceutica usada. Preferiblemente, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede administrarse con una dosis diaria de 0,001-10000 mg/kg (peso corporal).
De acuerdo con las tecnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede formularse con un portador y/o vetnculo farmaceuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente, proporcionando finalmente varias formas, que incluyen una forma de dosis unitaria y una forma multidosis. Los ejemplos no limitantes de las formulaciones incluyen, pero sin limitacion, una solucion, una suspension o una emulsion en aceite o un medio acuoso, un elixir, un polvo, un granulo, un comprimido y una capsula, y pueden comprender adicionalmente un agente de dispersion o un estabilizante.
En otro aspecto mas de esta invencion, se proporciona un metodo para preparar un compuesto representado por la siguiente formula 2:
imagen2
que comprende:
(a) realizar la sulfamacion de un compuesto representado por la siguiente formula 3:
5
10
15
20
imagen3
en la que Ri a R7, n y m son iguales a como se ha definido en la formula 1.
El termino "sulfamacion", como se usa en el presente documento, se refiere a una reaccion en la que un grupo sulfamato se sustituye en un grupo hidroxilo de un alcohol. La sulfamacion puede realizarse mediante diversos reactivos, incluyendo, pero sin limitacion, isocianato de clorosulfonilo, sulfamida y cloruro de sulfurilo.
De acuerdo con una realizacion concreta, el metodo comprende ademas hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente formula 4:
imagen4
con un agente de reduccion para formar el compuesto de formula 3 antes de la etapa (a), en la que R1 a R7, n y m son iguales a como se ha definido en la formula 1 y, en la que A es alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3.
El agente de reduccion se usa para la reduccion del ester, de manera que se obtenga el compuesto de formula 3. Un ejemplo no limitante del agente de reduccion es LiALH4, pero en la presente invencion puede usarse cualquier agente de reduccion que reduzca el ester para dar el alcohol primario.
De acuerdo con una realizacion mas concreta, el metodo comprende ademas hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente formula 5:
imagen5
con un acido y un compuesto representado por la siguiente formula 6-1 o formula 6-2 para formar el compuesto de formula 4:
imagen6
en la que R1 a R7, n, m y A son iguales a como se ha definido en la formula 4.
El acido de la presente invencion se usa para protonaciones en grupos metoxi en el compuesto de formula 6-1 o en oxfgeno de carbonilo en el compuesto de formula 6-2 de manera que el agua o los metanoles resultantes puedan quitarse bien cuando el diol del compuesto de formula 5 reaccione con el compuesto de formula 6-1 o 6-2.
De acuerdo con una realizacion incluso mas concreta, el metodo comprende ademas realizar la dihidroxilacion de un compuesto representado por la siguiente formula 7:
imagen7
con un oxidante para formar el compuesto de formula 5, en la que R3 a R7, n, m y A son iguales a como se ha definido en la formula 4.
El termino "dihidroxilacion", como se usa en el presente documento, se refiere a una reaccion en la que se anade un
oxidante a alquenos para formar dioles vecinales. En concreto, la dihidroxilacion se realiza mediante adicion syn de dos grupos hidroxilo a un alqueno. La dihidroxilacion puede realizarse mediante un oxidante, incluyendo, pero sin limitation, OsO4, K2OsO4y KMnO4.
De acuerdo con una realization incluso mas concreta, el metodo comprende ademas realizar la dihidroxilacion de un compuesto representado por la siguiente formula 7:
imagen8
con un oxidante para formar el compuesto de formula 5, en la que R3 a R7, n, m y A son iguales a como se ha definido en la formula 4.
El termino "dihidroxilacion", como se usa en el presente documento, se refiere a una reaction en la que se anade un 10 oxidante a alquenos para formar dioles vecinales. En concreto, la dihidroxilacion se realiza mediante adicion syn o adicion anti de dos grupos hidroxilo a un alqueno. La dihidroxilacion puede realizarse mediante un oxidante, incluyendo, pero si limitacion, OsO4, K2OsO4, K2CO3y KMnO4.
En otro aspecto mas de esta invention, se proporciona un compuesto representado por la siguiente formula 3 o 4:
15
imagen9
en la que R1 a R7, n, m y A son iguales a como se ha definido anteriormente.
A continuation, la presente invencion se describira con mayor detalle mediante ejemplos. Seria obvio para los expertos en la materia que estos ejemplos estan destinados a ser ilustrativos de un modo mas concreto y que el alcance de la presente invencion segun se establece en las reivindicaciones adjuntas no esta limitado a o por los 20 ejemplos.
Ejemplos
[Formula de reaccion 1] Smtesis de compuesto de dioxolan-alcohol
imagen10
PG =grupo protector Compuesto de diol
r Compuesto de dioxolan alcohol
Compuesto de dioxolan-ester Compuesto de diol-ester
“PG = Protecting Group” = "PG = Grupo protector"
5
10
15
20
25
30
35
“Diol-compound" = "Compuesto de diol"
“Dioxolan-alcohol compound" = "Compuesto de dioxolan-alcohol"
“Diol-ester compound" = "Compuesto de diol-ester"
“Dioxolan-ester compound" = "Compuesto de dioxolan-ester"
Un compuesto de dioxolan-alcohol usado en la smtesis de un compuesto de sulfamato se sintetiza mediante dihidroxilacion, condensacion y una reaccion de desproteccion.
[Formula de reaccion 2] Smtesis de compuesto de sulfamato
imagen11
: .:fj|.. R,
r3 t 1 L ■ ' ■ 0
R4...
0 ' 1 ■ Ui Sin .OH n 1 *" ——i R,, Y . Y Yw
ft. ‘
I
Rs
Compuesto de dioxolan-alcohol
Compuesto de sulfamato
“Dioxolan-alcohol compound" = "Compuesto de dioxolan-alcohol" “Sulfamate-compound" = "Compuesto de sulfamato"
Ejemplo de preparacion 1: (E)-3-(2-Clorofenil)prop-2-en-1-ol
Cl
imagen12
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se anadieron acido 2-clorocinamico (5 g, 7,3 mmol) y THF (20 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Se anadieron trietilamina (4,2 ml, 30,1 mmol) y cloroformiato de etilo (2,88 ml, 30,1 mmol). La mezcla de reaccion se precipito en forma de un solido de color blanco durante la agitacion. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se filtro con THF (solido de color blanco + solucion de color amarillo).
La solucion de color amarillo se anadio gota a gota a borohidruro sodico (2,68 g, 142,3 mmol) en H2O a 0 °C y se agito durante 2 h, se inactivo con una solucion 1 N de HCl. La mezcla de reaccion se extrajo mediante EtOAc y se lavo con H2O. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vado. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de silice para producir el compuesto del tftulo (2,96 g, 60-70 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 1,67 (s, 1H), 4,39 (t, J = 4,0, 2H), 6,37 (dt, J = 5,6, 16,0, 1H), 7,03 (d, J = 16,0, 1H), 7,18-7,38 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 2: (E)-1-Cloro-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno
imagen13
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se anadieron (E)-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1-ol (2,96 g, 17,5 mmol, Ejemplo de preparacion 1) y diclorometano (17,5 ml) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C. Se anadio diisopropiletilamina (6,1 ml, 35,1 mmol) y se agito a 0 °C. Se anadio gota a gota metil clorometil eter (2,77 ml, 35,1 mmol) y se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion 1 N de NaOH, se extrajo mediante diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vado. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (3,43 g, 85-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 3,44 (s, 3H), 4,30 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,30 (1H, dt, J = 6,0, 16), 7,04 (d, J = 16,0, 1H), 7,20-7,57 (m, 4H).
imagen14
Un matraz de fondo redondo de 250 ml, equipado con un agitador magnetico, se cargo con 80 ml de alcohol tert- butriico, 80 ml de agua y KsFe(CN)6 (15,93 g, 48,3 mmol), K2CO3 (6,7 g, 48,3 mmol), (DHQD)2-PHAL (0,12 g, 0,16 mmol), K2OSO2(OH)4, (11,8 mg, 0,03 mmol) y metanosulfonamida (1,53 g, 16,1 mmol). Agitacion a 0 °C. Se 5 anadio inmediatamente (E)-1-cloro-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (3,43 g, 16,1 mmol, Ejemplo de preparacion 2) y la mezcla se agito vigorosamente a 0 °C durante una noche. Mientras la mezcla se agitaba a 0 °C, se anadio sulfito sodico solido (Na2SO3, 24,4 g, 193,5 mmol) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio acetato de etilo a la mezcla de reaccion y despues de la separacion de las capas, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con el disolvente organico. Las capas organicas combinadas se lavaron con KOH 2 N. Los 10 extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vado. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (3,31g, 75-90%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 3,09 (d, J = 5,6, 1H), 3,27 (d, J = 4,4, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (t, J = 4,4, 1H), 7,23-7,61 (m, 1H).
15 Ejemplo de preparacion 4: (1S,2S)-1-(2-Clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol
Cl OH
imagen15
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso (DHQ)2-PHAL en lugar de (DHQD)2-PHAL, para obtener el compuesto del tftulo. 3,1 g (75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 3,09 (d, J = 5,6, 1H), 3,27 (d, J = 4,4, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,96-3,99 20 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (t, J = 4,4, 1H), 7,23-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 5: 1-(2-Clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol
Cl OH
OMOM
Se disolvio (E)-1-cloro-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (9,1 g, Ejemplo de preparacion 2) en 45 ml de una mezcla de acetona/t-BuOH/H2O (5:1:1 v/v). A temperatura ambiente, se anadieron N-oxido de N-metilmorfolina 25 (7,51 g) y OsO4 (0,54 g) a la misma y se agitaron durante 2-3 horas. Cuando se completo la reaccion, el producto
obtenido se lavo con agua y cloruro de metileno (MC). Despues, la capa organica se deshidrato con sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (7,42g, 70-90%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 3,09 (d, J = 5,6, 1H), 3,27 (d, J = 4,4, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,96-3,99 30 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (t, J = 4,4, 1H), 7,23-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 6: ((4R,5R)-5-(2-Clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen16
imagen17
A (1R,2R)-1-(2-clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (3,31 g, 13,4 mmol, Ejemplo de preparacion 3), se anadio diclorometano y se enfrio a 0 °C. Se anadieron 2,2-dimetoxipropano (3,3 ml, 26,8 mmol) y acido p35 toluenosulfonico (2 g, 10,7 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O, se extrajo con DCM y se lavo con H2O. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (1,05g, 30-40%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,95-1,98 (m, 1H), 3,88-3,89 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 2H), 40 5,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen18
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 6, excepto porque se uso (1S,2S)-1-(2-clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 4) en lugar de (1R,2R)-1- (2-clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 3), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 30-40 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,57 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 3,76-3,83 (m, 1H), 3,88-3,90 (m, 2H), 5,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 8: (5-(2-Clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen19
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 6, excepto porque se uso 1-(2-clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 5) en lugar de (1R,2R)-1-(2- clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 3), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 30-40 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,95-1,98 (m, 1H), 3,88-3,89 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 2H),
5,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 9: Acido (E)-3-(2-fluorofenM)-acrflico
F O
imagen20
Se anadio piperidina (247 mg, 2,90 mmol) a una solucion agitada de acido malonico (3,1 g, 29,00 mmol) y 2- fluoroaldehndo (3 g, 24,17 mmol) en piridina a temperatura ambiente en una condicion de atmosfera de N2. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, despues se inactivo con una solucion de HCl. El residuo se trato con EA y H2O. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EA. Los extractos combinados se lavaron con salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (3,66g, 70-90%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 6,60 (d, J = 16,0, 1H), 7,24-7,50 (m, 3H), 7,66 (d, J = 16,0, 1H), 7,84 (t, J = 8,0, 1H).
Ejemplo de preparacion 10: (E)-3-(2-Fluorofenil)-prop-2-en-1-ol
F
imagen21
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 1, excepto porque se uso acido (E)-3-(2-fluorofenil)-acnlico (Ejemplo de preparacion 9) en lugar de acido 2-clorocinamico, para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 30-40 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,67 (s, 1H), 4,39 (t, J = 4,0, 2H), 6,34-6,41 (m, 1H), 7,00-7,38 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 11: (E)-1-Fluoro-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno
imagen22
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 2, excepto porque se uso (E)-3-(2-fluorofenil)-prop-2-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 10) en lugar de (E)-3-(2-clorofenil)-prop-2-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 1), para obtener el compuesto del tftulo (2,23 g, 85-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,44 (s, 3H), 4,30 (dd, J = 1,6, 8,0, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,27-6,37 (m, 1H), 7,02-7,57 (m, 4H).
imagen23
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso (E)-1-fluoro-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 11) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (2,13 g, 5 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 3,09 (d, J = 5,6, 1H), 3,27 (d, J = 4,4, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (t, J = 4,4, 1H), 7,23-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 13: ((4R,5R)-5-(2-Fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen24
10 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 6, excepto porque se uso (1R,2R)-1-(2-fluorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 12) en lugar de (1R, 2R)- 1-(2-clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 3), para obtener el compuesto del tftulo (1,73 g, 30-40%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,95-1,98 (m, 1H), 3,88-3,89 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 2H), 15 5,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 14: (1S,2S)-1-(2-Fluorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol
F OH
OMOM
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 4, excepto porque se uso (E)-1-fluoro-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 11) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- 20 (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (2,13 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,09 (d, J = 5,6, 1H), 3,27 (d, J = 4,4, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (t, J = 4,4, 1H), 7,23-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 15: ((4S,5S)-5-(2-Fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen25
25
imagen26
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 6, excepto porque se uso (1S,2S)-1-(2-fluorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 14) en lugar de (1R, 2R)- 1-(2-clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 3), para obtener el compuesto del tftulo (1,73 g, 30-40%).
30 RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,95-1,98 (m, 1H), 3,88-3,89 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 2H),
5,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 16: 2-Yodobencenoaldehido
imagen27
En un matraz, se disolvio 2-yodobencil alcohol (4 g, 17,09 mmol) en diclorometano (MC, 85 ml) y despues se le 35 anadio oxido de manganeso (MnO2, 14,86 g, 170,92 mmol). El producto de reaccion obtenido se agito a reflujo. Cuando se completo la reaccion, el producto de reaccion obtenido se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro y se concentro usando Celite para obtener el compuesto del tftulo (3,6 g, rendimiento 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,30-7,99 (m, 4H), 10,10 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo de preparacion 17: Acido (E)-3-(2-yodofenN)-acnMco
i o
imagen28
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 9, excepto porque se uso 2-yodobencenoaldehftdo (Ejemplo de preparacion 16) en lugar de 2-fluoroaldehndo, para obtener el compuesto del tftulo (2,06 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 6,60 (d, J = 16,0, 1H), 7,24-7,50 (m, 3H), 7,66 (d, J = 16,0, 1H), 7,84 (t, J = 8,0, 1H).
Ejemplo de preparacion 18: (E)-3-(2-Yodofenil)-prop-2-en-1-ol
i
imagen29
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 1, excepto porque se uso acido (E)-3-(2-yodofenil)-acnlico (Ejemplo de preparacion 17) en lugar de acido 2-clorocinamico, para obtener el compuesto del tftulo (1,08 g, 30-40 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,67 (s, 1H), 4,39 (t, J = 4,0, 2H), 6,34-6,41 (m, 1H), 7,00-7,38 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 19: (E)-1-Yodo-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno
imagen30
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 2, excepto porque se uso (E)-3-(2-yodofenil)-prop-2-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 18) en lugar de (E)-3-(2-clorofenil)-prop-2-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 1), para obtener el compuesto del tftulo (1,37 g, 85-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,44 (s, 3H), 4,30 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,27-6,34 (m, 1H), 7,02-7,57 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 20: (1R,2R)-1-(2-Yodofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol
imagen31
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso (E)-1-yodo-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 19) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (1,32 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,09 (d, J = 5,6, 1H), 3,27 (d, J = 4,4, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (t, J = 4,4, 1H), 7,23-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 21: ((4R,5R)-5-(2-Yodofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen32
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 6, excepto porque se uso (1R,2R)-1-(2-yodofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 20) en lugar de (1R,2R)-1- (2-clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 3), para obtener el compuesto del tftulo (1,33 g, 30-40%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,95-1,98 (m, 1H), 3,88-3,89 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 2H),
5,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H).
I OH
OMOM
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 4, excepto porque se uso (E)-1-yodo-2-(3-(metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 19) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (1,32 g, 5 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 3,09 (d, J = 5,6, 1H), 3,27 (d, J = 4,4, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,96-3,99 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,19 (t, J = 4,4, 1H), 7,23-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 23: ((4S,5S)-5-(2-Yodofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen33
imagen34
10 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 6, excepto porque se uso (1S,2S)-1-(2-yodofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 22) en lugar de (1R,2R)-1- (2-clorofenil)-3-(metoximetoxi)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 3), para obtener el compuesto del tftulo (1,33 g, 30-40%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,95-1,98 (m, 1H), 3,88-3,89 (m, 1H), 3,90-3,96 (m, 2H), 15 5,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 24: 3-(2-Clorofenil)acrilato de (E)-metilo
imagen35
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se anadieron acido 2-clorocinamico (25 g, 136,9 mmol) y MeOH (56 ml). Se anadio gota a gota POCh (1,27 ml, 13,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 3-4 h. La 20 mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con una solucion 1 N de NaOH. La mezcla se extrajo mediante EtOAc y se lavo con H2O. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro al vado (26,98 g, 85-97 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,84 (s, 3H), 6,45 (d, J = 16,0, 1H), 7,28-7,65 (m, 4H), 8,12 (d, J = 16,0, 1H).
Ejemplo de preparacion 25: 3-(2-Clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo
25
Un matraz de fondo redondo de 1000 ml, equipado con un agitador magnetico, se cargo con 362 ml de alcohol tert- butflico, 362 ml de agua, ^Fe(CN)6 (135,53 g, 411,63 mmol), ^CO3 (56,89 g, 411,63 mmol), (DHQ)2PHAL (1,06 g, 1,37 mmol), K2OsO2(OH)4 (0,1 g, 0,27 mmol) y metanosulfonamida (13,05 g, 137,21 mmol) y se agito a 0 °C. Se anadio inmediatamente 3-(2-clorofenil)acrilato de (E)-metilo (26,98 g, Ejemplo de preparacion 24) y la mezcla se 30 agito vigorosamente a 0 °C durante una noche. Mientras la mezcla se agitaba a 0 °C, se anadieron sulfito sodico solido (Na2SO3, 24,4 g, 193,5 mmol), EtOAc y agua, y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito. Despues de la separacion de las capas, la capa acuosa se anadio a EtOAc y la capa acuosa se separo. Las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con una solucion de H2SO4 0,3 M/Na2SO4 (76 ml de H2SO4, 2 l de H2O, 360 g de Na2SO4). Despues de la separacion de la capa organica, la capa organica se lavo con H2O. Despues de 35 separar la capas, las capas organicas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vado. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (24,42 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,62-7,26 (4H, m), 5,51 (1H, dd, J = 7,2, 2,4), 4,50 (1H, dd, J = 5,6, 2,4), 3,86 (3H, s), 3,13 (1H, d, J = 6,0), 2,79 (1H, d, J = 7,2).
imagen36
5
10
15
20
25
30
35
imagen37
Se anadio diclorometano (DMC) a 3-(2-clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (24,4 g, Ejemplo de preparacion 25) y se enfrio a 0 °C. Se anadieron 2,2-dimetoxipropano (26 ml, 211,77 mmol) y acido p- toluenosulfonico (2 g, 10,58 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O, se extrajo con DCM, se lavo con H2O, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (23,6g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,63 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,28-7,64 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 27(7): ((4S,5S)-5-(2-Clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen38
Una solucion de LAH (LiAlH4 3,31 g, 87,25 mmol) en THF se anadio gota a gota a una solucion de 5-(2-clorofenil)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (23,6 g, Preparacion 26) en THF a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O a 0 °C, el Celite se filtro con EtOAc, se lavo con EtOAc, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (21,13 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,57 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 3,76-3,83 (m, 1H), 3,88-3,90 (m, 2H), 5,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,66 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 28: 3-(2,4-Diclorofenil)acrilato de (E)-metilo
ci o
imagen39
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 24, excepto porque se uso acido 2,4-diclorocinamico en lugar de acido 2-clorocinamico, para obtener el compuesto del tftulo (9,7 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 3,84 (s, 3H), 6,44 (d, J = 16, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,55 (d, J =
8,4, 1H), 8,04 (d, J = 16, 1H).
Ejemplo de preparacion 29: 3-(2,4-Diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo
Cl OH O
O'"
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 25, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 28) en lugar de 3-(2-clorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 24), para obtener el compuesto del tftulo (3,8 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 3,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,42 (d, J = 2,4, 1H), 5,43 (d, J = 2,0, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 1H).
Ejemplo de preparacion 30: 5-(2,4-Diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen40
imagen41
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 26, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 29) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25), para obtener el compuesto del tftulo (3,5 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,59 (s, 3H), 1,63 (d, J = 8,8, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,25 (d, J = 7,6, 1H), 5,56 (d, J = 8,0,
5
10
15
20
25
30
35
1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,56 (d, J = 8,4, 1H).
Ejemplo de preparacion 31: ((4S,5S)-5-(2,4-Diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen42
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2,4- diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 30) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (3,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,56 (s, 3H), 1,62 (d, J = 4,8, 6H), 1,97 (dd, J= 7,6, J = 7,2, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,89-3,94 (m, 1H), 5,36 (d, J = 8,4, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,56 (d, J =
8,4, 1H).
Ejemplo de preparacion 32: 3-(2,6-Diclorofenil)acrilato de (E)-etilo
ci o
imagen43
A una solucion agitada de 2,6-diclorobenzaldehndo (5,0 g, 28,56 mmol) en THF se anadio fosfonoacetato de trietilo (6,4 g, 28,56 mmol) a 0 °C. A la mezcla de reaccion se anadio f-BuOK (3,2 g, 28,56 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 10 h, despues la mezcla resultante se inactivo con HCl 1 N, se diluyo con eter, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de SiO2 (4,3 g, 40-60 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,36 (t, J = 3,6, 3H), 4,31 (c, J = 3,7, 2H), 6,61 (d, J = 16, 1H), 7,21 (t, J = 4,2, 1H), 7,38 (d, J = 5,2, 1H), 7,81 (d, J = 16, 1H).
Ejemplo de preparacion 33: 3-(2,6-Diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-etilo
imagen44
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 25, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)acrilato de (E)-etilo (Ejemplo de preparacion 32) en lugar de 3-(2-clorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 24), para obtener el compuesto del tftulo (3,9 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,21 (t, J = 7,2, 3H), 3,22 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 4,70 (d, J = 5,2, 1H), 5,62 (d, J = 5,6, 1H), 7,19-7,36 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 34: 5-(2,6-Diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-etilo
imagen45
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 26, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-etilo (Ejemplo de preparacion 29) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25), para obtener el compuesto del tftulo (4,1 g, 60-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,26 (t, J = 7,2, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,24 (c, J = 7,2, 1H), 4,95 (c, J = 4,4, 1H), 5,95 (c, J = 3,0, 1H), 7,20-7,39 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 35: ((4S,5S)-5-(2,6-Diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen46
5
10
15
20
25
30
35
40
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2,6- diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-etilo (Ejemplo de preparacion 34) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (3,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,66 (c, J = 5,5, 1H), 3,85 (c, J = 5,1, 1H), 4,56-4,61 (m, 1H), 5,78 (d, J = 9,2, 1H), 7,19-7,37 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 36: 3-(2,4-Diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo
Cl OH O
imagen47
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso 3-(2,4-diclorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 28) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (2,4 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 3,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,42 (d, J = 2,4, 1H), 5,43 (d, J = 2,0, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 1H).
Ejemplo de preparacion 37: 5-(2,4-Diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen48
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 26, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 36) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25), para obtener el compuesto del tftulo (3,2 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,59 (s, 3H), 1,63 (d, J = 8,8, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,25 (d, J = 7,6, 1H), 5,56 (d, J = 8,0, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,56 (d, J = 8,4, 1H).
Ejemplo de preparacion 38: ((4R,5R)-5-(2,4-Diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen49
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2,4- diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 37) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (3,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,56 (s, 3H), 1,62 (d, J = 4,8, 6H), 1,97 (dd, J= 7,6, J = 7,2, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,89-3,94 (m, 1H), 5,36 (d, J = 8,4, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,56 (d, J =
8,4, 1H).
Ejemplo de preparacion 39: 3-(2,6-Diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-etilo
Cl OH O
imagen50
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso 3-(2,6-diclorofenil)acrilato de (E)-etilo (Ejemplo de preparacion 32) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (2,8 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 3,11 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,42 (d, J = 2,4, 1H), 5,43 (d, J = 2,0, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 2,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 1H). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,21 (t, J = 7,2, 3H), 3,22 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 4,70 (d, J = 5,2, 1H), 5,62 (d, J = 5,6, 1H), 7,19-7,36 (m, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen51
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 26, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 39) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25), para obtener el compuesto del tftulo (4,1 g, 60-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,26 (t, J = 7,2, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,24 (c, J = 7,2, 1H), 4,95 (c, J = 4,4, 1H), 5,95 (c, J = 3,0, 1H), 7,20-7,39 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 41: ((4R,5R)-5-(2,6-Diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen52
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2,6- diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo (Ejemplo de preparacion 40) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (5,2 g, 70 ~95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,66 (c, J = 5,5, 1H), 3,85 (c, J = 5,1, 1H), 4,56-4,61 (m, 1H), 5,78 (d, J = 9,2, 1H), 7,19-7,37 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 42: Acido (E)-3-(2-mtrofenM)-acnMco
imagen53
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 9, excepto porque se uso 2-nitrobencenoaldel'ndo en lugar de 2-fluoroaldehndo, para obtener el compuesto del tftulo (2,06 g, 70-90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 6,52 (d, J = 15,6, 1H), 7,65 (t, J = 8,1, 1H), 7,75 (t, J = 7,4, 1H), 7,83 (d, J = 15,8, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,1, 1H), 8,05 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H).
Ejemplo de preparacion 43: 3-(2-Nitrofenil)acrilato de (E)-metilo
imagen54
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 24, excepto porque se uso acido (E)-3-(2-nitrofenil)-acnlico (Ejemplo de preparacion 42) en lugar de acido 2-clorocinamico, para obtener el compuesto del tftulo (15,8 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 3,80 (s, 3H), 6,34 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,49-7,68 (m, 4H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 15,9, 1H).
Ejemplo de preparacion 44: 3-(2-Nitrofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo
imagen55
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso 3-(2-nitrofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 43) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (12,5 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 4,31 (s, 3H), 5,44 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 7,53-7,90 (m, 4H).
imagen56
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 26, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 44) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25), para obtener el compuesto del tftulo (11 g, 5 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,49 (d, J = 7,4, 1H), 5,25 (d, J = 7,4, 1H), 7,48-7,77 (m, 3H), 8,08 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 46: ((4R,5R)-5-(2-Nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen57
10 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 45) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (13,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,89 (d, J = 4,1, 2H), 4,26 (dt, J = 7,0, 4,1, 1H), 5,26 (d, J = 15 7,0, 1H), 7,55-7,86 (m, 3H), 8,08 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 47: ((4R,5R)-5-(2-Aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen58
A una solucion agitada de ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46, 14 g) en EtOAc se anadio Pd(OH)2 (20 % en peso, 2,8 g) en una atmosfera de gas de hidrogeno (globo). La mezcla 20 se agito durante 6 h, despues la mezcla resultante se filtro a traves de Celite y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de SiO2 para dar el compuesto del tftulo (7,5 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,39 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,88 (d, J = 4,27, 2H), 3,99 (dt, J = 7,02, J = 4,30, 1H), 4,74 (d, J = 7,02, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
25 Ejemplo de preparacion 48: 3-(2-Nitrofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo
imagen59
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 25, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 43) en lugar de 3-(2-clorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 24), para obtener el compuesto del tftulo (21,7 g, 60-80 %).
30 RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 4,31 (s, 3H), 5,44 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 7,53-7,90 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 49: 5-(2-Nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen60
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 26, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 48) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- 35 dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25), para obtener el compuesto del tftulo (21g, 60-90%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,49 (d, J = 7,4, 1H), 5,25 (d, J = 7,4, 1H), 7,48-7,77 (m, 3H), 8,08 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo de preparacion 50: ((4S,5S)-5-(2-Nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen61
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 49) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (14 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,89 (d, J = 4,1, 2H), 4,26 (dt, J = 7,0, 4,1, 1H), 5,26 (d, J =
7,0, 1H), 7,55-7,86 (m, 3H), 8,08 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 51: ((4S,5S)-5-(2-Aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen62
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso 5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 50) en lugar de (4R,5R)- 5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del tftulo (11 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 3,89 (d, J = 4,1, 2H), 4,26 (dt, J = 7,0, 4,1, 1H), 5,26 (d, J =
7,0, 1H), 7,55-7,86 (m, 3H), 8,08 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 52: Acido (E)-3-o-toNacnMco
imagen63
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 9, excepto porque se uso 2-metilbencenoaldehndo en lugar de 2-fluoroaldehndo, para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 2,48 (s, 3H), 6,16 (d, J = 15,1, 1H), 7,00-7,10 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 8,04 (d, J = 15,1, 1H), 11,0 (s, 1H).
Ejemplo de preparacion 53: 3-o-Toliacrilato de (E)-metilo
imagen64
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 24, excepto porque se uso acido (E)-3-o-toliacnlico (Ejemplo de preparacion 52) en lugar de acido 2-clorocinamico, para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-90%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 2,48 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,14 (d, J = 15,1, 1H), 7,00-7,10 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 8,07 (d, J = 15,1, 1H).
Ejemplo de preparacion 54: 3-(2-Metilfenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo
imagen65
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso 3-o-tolilacrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 53) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3-(metoximetoxi)prop-1- enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 2,34 (s, 3H), 2,80 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,52 (d, J = 7,0, 1H), 5,22 (d, J =
7,0, 1H), 7,19-7,39 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen66
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 26, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 54) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 25), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,27 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,0, 1H), 5,81 (d, J = 7,0, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 56: ((4R,5R)-5-(2-Metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen67
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 55) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,27 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 57: 3-(2-Metilfenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo
imagen68
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 25, excepto porque se uso 3-o- toliacrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 53) en lugar de 3-(2-clorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 24), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 2,34 (s, 3H), 2,80 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,52 (d, J = 7,0, 1H), 5,22 (d, J =
7,0, 1H), 7,19-7,39 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 58: 5-(2-Metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen69
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 26, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 57) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25), para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 60-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,27 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,0, 1H), 5,81 (d, J = 7,0, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 59: ((4S,5S)-5-(2-Metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen70
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 58) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,27 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo de preparacion 60: 5-(2-Clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de ((4S,5R)-metilo
imagen71
Se anadio diclorometano (MC) a 3-(2-clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo a temperatura ambiente. Se anadieron 1,1-dietoxietano (8 ml) y acido p-toluenosulfonico (0,27 g) y se agitaron a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O, se extrajo con MC, se lavo con H2O, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (3,6g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,28-7,64 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 61: ((4R,5R)-5-(2-Clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen72
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 60) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (3,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 62: 5-(2-Clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de ((4R,5S)-metilo
imagen73
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,28-7,64 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 63: ((4S,5S)-5-(2-Clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen74
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 60) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (3,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,37-7,39 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 64: 5-(2-Clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen75
Se anadio 3-pentanona a 3-(2-clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo a temperatura ambiente. Se
anadio acido sulfurico (H2SO4) y se agito a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O, se extrajo con EA, se lavo con H2O, se seco sobre sulfato sodico anhidro (Na2SO4), se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (1,6g, 60-85%).
5 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,22-7,60 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 65: ((4R,5R)-5-(2-Clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen76
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- 10 clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (2,0 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,66 (d, J = 8,0, 2H), 5,09 (d, J = 7,6, 1H), 5,88 (d, J = 7,6, 1H), 7,26-7,62 (m, 4H).
15 Ejemplo de preparacion 66: 5-(2-Clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen77
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 64, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 70-95 %).
20 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,22-7,60 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 67: ((4S,5S)-5-(2-Clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen78
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 5-(2- 25 clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 66) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,66 (d, J = 8,0, 2H), 5,09 (d, J = 7,6, 1H), 5,88 (d, J = 7,6, 1H), 7,26-7,62 (m, 4H).
30 Ejemplo de preparacion 68: 3-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen79
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 64, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J = 35 7,2, 1H), 5,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,39-7,61 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
imagen80
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 68) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,34-7,58 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 70: 3-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen81
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 68, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J = 7,2, 1H), 5,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,39-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 71: ((4R,5R)-5-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen82
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 69, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 70) en lugar de 3-(2- clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 68), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,34-7,58 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 72: 3-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen83
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 64, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,35-7,63 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 73: ((4R,5R)-5-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen84
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 72) en lugar de 5-(2-
5
10
15
20
25
30
clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,48-7,87 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 74: 3-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen85
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 72, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 25) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,35-7,63 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 75: ((4S,5S)-5-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen86
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 74) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,6g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,48-7,87 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 76: 3-(2-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen87
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 64, excepto benzaldehftdo en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0,
(m, 4H).
Ejemplo de preparacion 77: ((4R,5R)-5-(2-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen88
porque se uso 1H), 7,35-7,63
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 76) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,48-7,87 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
imagen89
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 66, excepto porque se uso benzaldehftdo en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,9g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,35-7,63 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 79: ((4S,5S)-5-(2-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen90
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2- clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 78) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,3g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,48-7,87 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 80: 3-(2-Fluorofenil)acrilato de (E)-metilo
imagen91
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 24, excepto porque se uso acido (E)-3(2-fluorofenil)-acnlico (Ejemplo de preparacion 9) en lugar de acido 2-clorocinamico, para obtener el compuesto del tftuio (6,98 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,84 (s, 3H), 6,45 (d, J = 16,0, 1H), 7,24-7,62 (m, 4H), 8,12 (d, J = 16,0, 1H).
Ejemplo de preparacion 81:
3-(2-Fluorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo
imagen92
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso 3-(2-fluorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 80) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (7,5 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 4,31 (s, 3H), 5,44 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 7,32-7,70 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 82: 3-(2-Fluorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo
imagen93
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 25, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 80) en lugar de 3-(2-clorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 24), para obtener el compuesto del tftulo (7,2 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 4,31 (s, 3H), 5,44 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 7,32-7,70 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen94
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 81) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (3,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,29-7,67 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 84: ((4R,5R)-5-(2-Fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen95
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 83) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (3,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,19~7,39 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 85: 5-(2-Fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de ((4R,5S)-metilo
imagen96
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 82) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,29-7,69 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 86: ((4S,5S)-5-(2-Fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen97
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 85) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (3,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,19-7,4,2 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 87: 5-(2-Fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen98
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 64, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 81) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,20-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 88: ((4R,5R)-5-(2-Fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen99
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 87) en lugar de 5-(2- 5 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,66 (d, J = 8,0, 2H), 5,09 (d, J = 7,6, 1H), 5,88 (d, J = 7,6, 1H), 7,23-7,60 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 89: 5-(2-Fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
10
imagen100
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 87, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 82) en lugar de 3-(2-fluorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 81), para obtener el compuesto del tftulo (2,3 g, 70-95 %).
15 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,20-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 90: ((4S,5S)-5-(2-Fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen101
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 88, excepto porque se uso 5-(2- 20 fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 89) en lugar de 5-(2- fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 87), para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,66 (d, J = 8,0, 2H), 5,09 (d, J = 7,6, 1H), 5,88 (d, J = 7,6, 1H), 7,23-7,62 (m, 4H).
25 Ejemplo de preparacion 91: 3-(2-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen102
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 87, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,1g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J = 30 7,2, 1H), 5,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,33-7,62 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 92: ((4R,5R)-5-(2-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen103
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 91) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,32-7,57 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 93: 3-(2-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen104
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 91, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 82) en lugar de 3-(2-fluorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 81), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J =
7,2, 1H), 5,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,39-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 94: ((4R,5R)-5-(2-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen105
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 88, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 93) en lugar de 5-(2- fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 87), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,38-7,63 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 95: 3-(2-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen106
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 91, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,37-7,63 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 96: ((4R,5R)-5-(2-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen107
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 73, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 95) en lugar de 3-(2- clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 72), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,42-7,89 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 97: 3-(2-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
5
10
15
20
25
30
imagen108
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 95, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 82) en lugar de 3-(2-fluorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 81), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,32-7,64 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 98: ((4S,5S)-5-(2-Fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen109
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 96, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 97) en lugar de 3-(2- fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 95), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H), 7,33-7,67 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 99: 3-(2-Fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen110
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 87, excepto benzaldehftdo en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,6g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0,
(m, 4H).
Ejemplo de preparacion 100: ((4R,5R)-5-(2-Fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen111
porque se uso 1H), 7,33-7,64
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 99) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,43-7,85 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 101: 3-(2-Fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen112
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 89, excepto porque se uso benzaldehftdo en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,7g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,33-7,64 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 102: ((4S,5S)-5-(2-Fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen113
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2- fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 101) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,43-7,85 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 103: 3-(2-Yodofenil)acrilato de (E)-metilo
imagen114
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 24, excepto porque se uso acido (E)-3(2-yodofenil)-acnlico (Ejemplo de preparacion 17) en lugar de acido 2-clorocinamico, para obtener el compuesto del tftulo (3,2 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,84 (s, 3H), 6,45 (d, J = 16,0, 1H), 7,01-7,35 (m, 4H), 8,09 (d, J = 16,0, 1H).
Ejemplo de preparacion 104: 3-(2-Yodofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo
I OH O
imagen115
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo de preparacion 3, excepto porque se uso 3-(2-yodofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 103) en lugar de (E)-1-cloro-2-(3- (metoximetoxi)prop-1-enil)benceno (Ejemplo de preparacion 2), para obtener el compuesto del tftulo (3,2 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 4,31 (s, 3H), 5,44 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 7,30-7,71 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 105: 3-(2-Yodofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo
I OH O
imagen116
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 25, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 103) en lugar de 3-(2-clorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 24), para obtener el compuesto del tftulo (3,1 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 4,31 (s, 3H), 5,44 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 7,31-7,72 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 106: 5-(2-Yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de ((4S,5R)-metilo
imagen117
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 104) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,7 g, 70-95 %).
5
10
15
20
25
30
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,29-7,70 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 107: ((4R,5R)-5-(2-Yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen118
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (2,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,17-7,41 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 108: 5-(2-Yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de ((4R,5S)-metilo
imagen119
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 104) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,29-7,70 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 109: ((4S,5S)-5-(2-Yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen120
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 107, excepto porque se uso 5-(2- yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 108) en lugar de 5-(2- yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,17-7,41 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 110: 5-(2-Yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen121
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 64, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 104) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,6 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,23-7,65 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
imagen122
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 107, excepto porque se uso 5-(2- yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 110) en lugar de 5-(2- yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,17-7,41 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 112: 5-(2-Yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen123
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 110, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 105) en lugar de 3-(2-yodofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 104), para obtener el compuesto del tftulo (2,3 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,20-7,61 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 113: ((4S,5S)-5-(2-Yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen124
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 107, excepto porque se uso 5-(2- yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 112) en lugar de 5-(2- yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,17-7,41 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 114: 3-(2-Yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen125
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 110, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,7g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J =
7,2, 1H), 5,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,19-7,44 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 115: ((4R,5R)-5-(2Yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen126
5
10
15
20
25
30
(2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,20-7,45 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 116: 3-(2-Yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen127
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 112, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,9g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J =
7,2, 1H), 5,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,19-7,44 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 117: ((4R,5R)-5-(2Yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen128
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 107, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 116) en lugar de 5- (2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,20-7,45 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 118: 3-(2-Yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen129
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 114, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,17-7,43 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 119: ((4R,5R)-5-(2-Yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen130
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 107, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 118) en lugar de 5- (2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H), 7,19-7,49 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
imagen131
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 116, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,3g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,17~7,43 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 121: ((4S,5S)-5-(2-Yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen132
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 107, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 120) en lugar de 5- (2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H), 7,19-7,49 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 122: 3-(2-Yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen133
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 118, excepto porque se uso benzaldehftdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 8,0, 1H), 5,81 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,96-7,57 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 123: ((4R,5R)-5-(2-Yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen134
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 107, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 122) en lugar de 5-(2- yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 3,66 (d, J = 7,6, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,94-7,59 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 124: 3-(2-Yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen135
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 120, excepto porque se uso
5
10
15
20
25
30
35
benzaldehndo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 8,0, 1H), 5,81 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,96-7,57 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 125: ((4S,5S)-5-(2-Yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen136
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 107, excepto porque se uso 3-(2- yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 124) en lugar de 5-(2- yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 106), para obtener el compuesto del tftulo (1,3g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 3,66 (d, J = 7,6, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,94-7,59 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 126: 5-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen137
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 36) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2s,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 127: ((4R,5R)-5-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen138
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2,4- diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 126) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,08-7,39 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 128: 5-(2,4-Diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen139
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 126, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 29) en lugar de 3-(2,4-diclorofenil)-
2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 36), para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H).
5
10
15
20
25
30
imagen140
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2,4- diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 128) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (1,5g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,08-7,39 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 130: 5-(2,4-Diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen141
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 64, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 36) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,12-7,37 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 131: ((4R,5R)-5-(2,4-Diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen142
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2,4- diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 130) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,08-7,39 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 132: 5-(2,4-Clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen143
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 130, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 29) en lugar de 3-(2,4-diclorofenil)-
2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 36), para obtener el compuesto del tftulo (2,1g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,12-7,37 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 133: ((4S,5S)-5-(2,4-Clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen144
5
10
15
20
25
30
diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 132) en lugar de 5-(2,4- diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 130), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,08-7,39 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 134: 3-(2,4-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen145
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 131, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,5g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J =
7,2, 1H), 5,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,03-7,36 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 135: ((4R,5R)-5-(2,4-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen146
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 134) en lugar de 5- (2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,02-7,37 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 136: 3-(2,4-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen147
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 132, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,2g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J =
7,2, 1H), 5,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,03-7,36 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 137: ((4S,5S)-5-(2,4-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen148
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 135, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 136) en lugar de 3- (2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 134), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 1H), 3,52-3,65 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,02-7,37 (m, 3H).
5
10
15
20
25
30
imagen149
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 134, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,8g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,07-7,41 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 139: ((4R,5R)-5-(2,4-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen150
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 73, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 138) en lugar de 3- (2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 72), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,04-7,40 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 140: 3-(2,4-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen151
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 136, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,6g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,07-7,41
(m, 3H).
Ejemplo de preparacion 141: ((4S,5S)-5-(2,4-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen152
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 139, excepto porque se uso 3-(2,4- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 140) en lugar de 3- (2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 138), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,04-7,40 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 142: 3-(2,4-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen153
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 138, excepto porque se uso
5
10
15
20
25
30
benzaldehftdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,03-7,41 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 143: ((4R,5R)-5-(2,4-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen154
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso 3-(2,4- clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 142) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 64), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,04-7,42 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 144: 3-(2,4-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen155
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 140, excepto porque se uso benzaldehftdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,6g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,03-7,41 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 145: ((4S,5S)-5-(2,4-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen156
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 143, excepto porque se uso 3-(2,4- clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 144) en lugar de 3-(2,4- clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 142), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,04-7,42 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 146: 5-(2,6-Diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo
imagen157
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 39) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,17-7,36 (m, 3H).
5
10
15
20
25
30
imagen158
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2,6- diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo (Ejemplo de preparacion 146) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,18-7,39 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 148: 5-(2,6-Diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-etilo
imagen159
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 146, excepto porque se uso 3-(2,6- clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-etilo (Ejemplo de preparacion 33) en lugar de 3-(2,4-diclorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 39), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,17-7,36 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 149: ((4S,5S)-5-(2,6-Diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen160
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 147, excepto porque se uso 5-(2,6- diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-etilo (Ejemplo de preparacion 148) en lugar de 5-(2,6- diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo (Ejemplo de preparacion 146), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,18-7,39 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 150: 5-(2,6-Didorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo
imagen161
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 130, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 39) en lugar de 3-(2,6-diclorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 36), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,96 (m, 6H), 1,30 (t, J = 8,0, 3H), 1,59 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,08-7,26 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 151: ((4R,5R)-5-(2,6-Diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen162
5
10
15
20
25
30
35
diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo (Ejemplo de preparacion 150) en lugar de 5-(2,6- diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo (Ejemplo de preparacion 146), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,07-7,29 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 152: 5-(2,6-Clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-etilo
imagen163
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 150, excepto porque se uso 3-(2,6- clorofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-etilo (Ejemplo de preparacion 33) en lugar de 3-(2,6-diclorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2s,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 39), para obtener el compuesto del tftulo (2,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,96 (m, 6H), 1,30 (t, J = 8,0, 3H), 1,59 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,08-7,26 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 153: ((4S,5S)-5-(2,6-Clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen164
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 151, excepto porque se uso 5-(2,6- diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-etilo (Ejemplo de preparacion 152) en lugar de 5-(2,6- diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo (Ejemplo de preparacion 150), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,07-7,29 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 154: 3-(2,6-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-etilo
imagen165
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 150, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,1g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,69-1,71 (m, 4H), 1,73-1,86 (m, 4H), 4,07-4,14 (m, 2H), 5,11 (d, J = 7,2, 1H), 5,81 (d, J = 7,2, 1H), 7,07-7,31 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 155: ((2R,3R)-3-(2,6-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen166
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 151, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 154) en lugar de 5- (2,6-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-etilo (Ejemplo de preparacion 150), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,08-7,32 (m, 3H).
5
10
15
20
25
30
imagen167
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 152, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,5g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,30 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,69-1,71 (m, 4H), 1,73-1,86 (m, 4H), 4,07-4,14 (m, 2H),
5,11 (d, J = 7,2, 1H), 5,81 (d, J = 7,2, 1H), 7,07-7,31 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 157: ((2S,3S)-3-(2,6-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen168
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 155, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-etilo (Ejemplo de preparacion 156) en lugar de 3- (2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 154), para obtener el compuesto del tftulo (2,0 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,08-7,32 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 158: 3-(2,6-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-etilo
imagen169
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 154, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,2g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,30 (t, J = 7,6, 3H), 1,61-1,69 (m, 10H), 4,08-4,18 (d, 2H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,07-7,31 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 159: ((2R,3R)-3-(2,6-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen170
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 155, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 158) en lugar de 3- (2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 154), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,05-7,30 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 160: 3-(2,6-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-etilo
imagen171
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 156, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 70-95 %).
5
10
15
20
25
30
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,30 (t, J = 7,6, 3H), 1,61-1,69 (m, 10H), 4,08-4,18 (d, 2H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,07-7,31 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 161: ((2S,3S)-3-(2,6-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen172
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 159, excepto porque se uso 3-(2,6- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-etilo (Ejemplo de preparacion 160) en lugar de 3- (2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 158), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H),
7,05-7,30 (m, 3H).
Ejemplo de preparacion 162: 3-(2,6-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-etilo
imagen173
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 158, excepto porque se uso benzaldehftdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,0g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,30 (t, J = 7,6, 3H), 4,08-4,18 (d, 2H), 5,13 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,03-7,22 (m, 8H).
Ejemplo de preparacion 163: ((4R,5R)-5-(2,6-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen174
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 159, excepto porque se uso 3-(2,6- clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 162) en lugar de 3-(2,6- diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 158), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 3,50-3,79 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,03-7,22 (m, 8H).
Ejemplo de preparacion 164: 3-(2,6-Clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-etilo
imagen175
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 160, excepto porque se uso benzaldehfdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,8g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,30 (t, J = 7,6, 3H), 4,08-4,18 (d, 2H), 5,13 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 6,18
(s, 1H), 7,03-7,22 (m, 8H).
5
10
15
20
25
30
imagen176
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 163, excepto porque se uso 3-(2,6- clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-etilo (Ejemplo de preparacion 164) en lugar de 3-(2,6- clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 162), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 3,50-3,79 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,03-7,22 (m, 8H).
Ejemplo de preparacion 166: 5-(2-Nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen177
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 44) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,45-8,12 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 167: ((4R,5R)-5-(2-Nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen178
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 27, excepto porque se uso 5-(2- nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 166) en lugar de 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 26), para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,47-8,11 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 168: 5-(2-Nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen179
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 160, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 48) en lugar de 3-(2-nitrofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 44), para obtener el compuesto del tftulo (2,0 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,6, 1H), 7,45-8,12 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 169: ((4S,5S)-5-(2-Nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen180
5
10
15
20
25
30
35
nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 166), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,47-8,11 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 170: 5-(2-Nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen181
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 150, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 44) en lugar de 3-(2,6-diclorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-etilo (Ejemplo de preparacion 39), para obtener el compuesto del tftulo (2,4 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,43-8,10 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 171: ((4R,5R)-5-(2-Nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen182
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 167, excepto porque se uso 5-(2- nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 170) en lugar de 5-(2- nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 166), para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,37-8,09 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 172: 5-(2-Nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen183
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 170, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 48) en lugar de 3-(2-nitrofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 44), para obtener el compuesto del tftulo (2,5 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,43-8,10 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 173: ((4S,5S)-5-(2-Nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen184
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 171, excepto porque se uso 5-(2- nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 172) en lugar de 5-(2- nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 170), para obtener el compuesto del tftulo (2,0 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,37-8,09 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo de preparacion 174: 3-(2-Nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen185
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 170, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,5g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J = 7,2, 1H), 5,39 (d, J =
7,2, 1H), 7,44-8,06 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 175: ((4R,5R)-5-(2-Nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen186
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 171, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 174) en lugar de 5-(2- nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 170), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,46-8,09 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 176: 3-(2-Nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen187
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 172, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,9g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,69-1,71 (m, 4H), 1,82-1,86 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 4,40 (d, J = 7,2, 1H), 5,39 (d, J =
7,2, 1H), 7,44-8,06 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 177: ((2S,3S)-3-(2-Nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen188
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 175, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 176) en lugar de 3-(2- nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 174), para obtener el compuesto del tftulo (2,0 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,60-1,72 (m, 4H), 1,83-1,94 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,46-8,09 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 178: 3-(2-Nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen189
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 174, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,7g, 70-95 %).
5
10
15
20
25
30
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,45-8,12 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 179: ((2R,3R)-3-(2-Nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen190
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 175, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 178) en lugar de 3-(2- nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 174), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H), 7,46-8,09 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 180: 3-(2-Nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen191
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 176, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,2g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,61-1,69 (m, 10H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,45-8,12 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 181: ((2S,3S)-3-(2-Nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen192
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 179, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 180) en lugar de 3-(2- nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 178), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 1,63-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H), 7,19-7,49 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 182: 3-(2-Nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen193
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 178, excepto porque se uso benzaldehfdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 8,0, 1H), 5,81 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,96-8,12 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 183: ((4R,5R)-5-(2-Nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
5
10
15
20
25
30
imagen194
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 179, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 182) en lugar de 3-(2- nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 174), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 3,66 (d, J = 7,6, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,06-8,14 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 184: 3-(2-Nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen195
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 180, excepto porque se uso benzaldehftdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,8g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 8,0, 1H), 5,81 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,96-8,12 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 185: ((4S,5S)-5-(2-Nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen196
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 183, excepto porque se uso 3-(2- nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 184) en lugar de 3-(2- nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 182), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 3,66 (d, J = 7,6, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,06-8,14 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 186: 5-(2-Metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen197
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 60, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 54) en lugar de 3-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo, para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,07 (m, 1H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,82 (d, J = 7,6, 1H), 7,19-7,39 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 187: ((4R,5R)-5-(2-Metilfenil)-2-metil-1,3dioxolano-4-il)metanol
imagen198
metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 186) en lugar de 3-(2- nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 184), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H), 5 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,17-7,41 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 188: 5-(2-Metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen199
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 186, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 57) en lugar de 3-(2-metilfenil)-2,3- 10 dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 54), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,36 (d, J = 6,4, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,07 (m, 1H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,82 (d, J = 7,6, 1H), 7,19-7,39 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 189: ((4S,5S)-5-(2-Metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
15
imagen200
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 187, excepto porque se uso 5-(2- metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 188) en lugar de 5-(2- metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 186), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 70-95 %).
20 RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,17-7,41 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 190: 5-(2-Metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen201
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 170, excepto porque se uso 3-(2- 25 metilfenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 54) en lugar de 3-(2-nitrofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 44), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 2,33 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J =
7,6, 1H), 7,00-7,17 (m, 4H).
30 Ejemplo de preparacion 191: ((4R,5R-5-(2-Metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen202
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 187, excepto porque se uso 2,2- dietil-5-(2-metilfenil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 190) en lugar de 2-metil- 5-(2-metilfenil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 186), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,15-7,39 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 192: 5-(2-Metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
5
10
15
20
25
30
imagen203
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 190, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 57) en lugar de 3-(2-metilfenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 54), para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 2,33 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 7,6, 1H), 5,81 (d, J =
7,6, 1H), 7,00-7,17 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 193: ((4S,5S)-5-(2-Metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen204
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 191, excepto porque se uso 5-(2- metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 192) en lugar de 5-(2- metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 190), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,15-7,39 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 194: 3-(2-Metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen205
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 190, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,1g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,49-1,57 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,14 (d, J = 7,2, 1H), 5,89 (d, J = 7,2, 1H), 7,02-7,25 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 195: ((2R,3R)-3-(2-Metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen206
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 191, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 194) en lugar de 5- (2-metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 190), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,49-1,57 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 4,90 (t, J =
5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,02-7,25 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 196: 3-(2-Metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen207
5
10
15
20
25
30
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,49-1,57 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,14 (d, J = 7,2, 1H), 5,89 (d, J = 7,2, 1H), 7,02-7,25 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 197: ((2R,3R)-3-(2-Metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen208
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 195, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 196) en lugar de 3- (2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 194), para obtener el compuesto del tftulo (2,0 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 1,49-1,57 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,52-3,65 (m, 2H), 4,90 (t, J =
5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,02-7,25 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 198: 3-(2-Metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen209
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 194, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,8g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,61-1,69 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,01-7,30 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 199: ((2R,3R)-3-(2-Metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen210
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 195, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 198) en lugar de 3- (2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 194), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 1,63-1,75 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J =
7,6, 1H), 7,02-7,28 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 200: 3-(2-Metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen211
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 196, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,2g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,61-1,69 (m, 10H), 2,34 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,33 (d, J = 8,0, 1H), 5,85 (d, J = 8,0, 1H), 7,01-7,30 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 201: ((2S,3S)-3-(2-Metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
5
10
15
20
25
imagen212
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 199, excepto porque se uso 3-(2- metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 200) en lugar de 3- (2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 198), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,63-1,75 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J =
7,6, 1H), 7,02-7,28 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 202: 5-(2-Metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen213
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 198, excepto porque se uso benzaldehftdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,2g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 2,33 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 8,0, 1H), 5,81 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H),
6,96-7,32 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 203: ((4R,5R)-5-(2-Metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen214
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 199, excepto porque se uso 5-(2- metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 202) en lugar de 3-(2- metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 198), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 2,32 (s, 3H), 3,66 (d, J = 7,6, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,99-7,33 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 204: 5-(2-Metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen215
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 200, excepto porque se uso benzaldehftdo en lugar de ciclohexanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,9g, 50-70 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 2,33 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,11 (d, J = 8,0, 1H), 5,81 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H),
6,96-7,32 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 205: ((4S,5S)-5-(2-Metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen216
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 203, excepto porque se uso 5-(2- metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 204) en lugar de 3-(2- metilfenil)-2-fenil-l,3-dioxolano-4-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 202), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 2,32 (s, 3H), 3,66 (d, J = 7,6, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,99-7,33 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 206: ((4R,5R)-5-(2-Aminofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen217
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 167) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,57-8,08 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 207: ((4S,5S)-5-(2-Aminofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen218
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 169) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 1,37 (d, J = 6,0, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,06 (m, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,57-8,08 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 208: ((4R,5R)-5-(2-Aminofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen219
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 171) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,55-8,09 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 209: ((4S,5S)-5-(2-Aminofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen220
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 173) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 0,96 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 3,62-3,70 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,55-8,09 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
imagen221
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((2R,3R)-3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 175) en lugar de ((4R,5R)- 5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetiM,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del trtulo (1,7 g, 65-85%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,62-1,73 (m, 4H), 1,82-1,95 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,56-8,11 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 211: ((2R,3R)-3-(2-Aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen222
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((2S,2S)-3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 177) en lugar de ((4R,5R)- 5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del trtulo (1,6 g, 65-85%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,62-1,73 (m, 4H), 1,82-1,95 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 2H), 4,90 (t, J = 5,2, 1H), 5,12 (d, J = 7,6, 1H), 7,56-8,11 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 212: ((2R,3R)-3-(2-Aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen223
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((2R,3R)-3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 179) en lugar de ((4R,5R)- 5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del trtulo (1,1 g, 65-85%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,61-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H), 7,49-8,12 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 213: ((2S,3S)-3-(2-Aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen224
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((2S,3S)-3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 181) en lugar de ((4R,5R)- 5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del trtulo (1,0 g, 65-85%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,61-1,75 (m, 10H), 3,52-3,81 (m, 2H), 3,95 (t, J = 8,0, 1H), 5,43 (d, J = 7,6, 1H), 7,49-8,12 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 214: ((4R,5R)-5-(2-Aminofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
5
10
15
20
25
30
35
imagen225
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 183) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 3,66 (d, J = 7,6, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,06-8,14 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 215: ((4S,5S)-5-(2-Aminofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen226
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 47, excepto porque se uso ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 185) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 3,66 (d, J = 7,6, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,0, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,06-8,14 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 216: Cinamato de (E)-metilo
imagen227
En un matraz de fondo redondo, se anadieron acido frans-cinamico (7 g, 47,25 mmol) y MeOH (70 ml). Se anadio gota a gota POCl3 (0,43 ml, 4,73 mmol). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con una solucion 1 N de NaOH. La mezcla se extrajo mediante EtOAc y se lavo con H2O. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. La capa organica combinada se seco sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro al vacfo (7,1 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 3,81 (s, 3H), 6,42 (d, J = 15,9, 1H), 7,37-7,39 (m, 3H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,67 (d, J = 15,9, 1H).
Ejemplo de preparacion 217: 3-Fenil-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo
OH O
imagen228
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 36, excepto porque se uso cinamato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 216) en lugar de 3-(2,4-diclorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 28), para obtener el compuesto del tftulo (6,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 2,70 (s a, 1H), 3,08 (s a, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,38 (d, J = 2,9, 1H), 5,03 (d, J = 2,9, 1H),
7,3-7,42 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 218: 2,2-Dimetil-5-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen229
5
10
15
20
25
30
35
dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 44), para obtener el compuesto del tftulo (5,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 1,56 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,36 (d, J = 7,8, 1H), 5,17 (d, J = 7,8, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 219: ((4R,5R)-5-Fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen230
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 46, excepto porque se uso 2,2- dimetil-5-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 218) en lugar de 5-(2- nitrofenil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 45), para obtener el compuesto del tftulo (4,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,41 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,79 (s a, 1H), 3,48-3,52 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 4,76 (d, J = 8,8, 1H), 7,18-7,28 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 220: 3-Fenil-2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo
OH O
imagen231
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 30, excepto porque se uso cinamato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 216) en lugar de 3-(2,4-diclorofenil)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 28), para obtener el compuesto del tftulo (8,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 2,70 (s a, 1H), 3,08 (s a, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,38 (d, J = 2,9, 1H), 5,03 (d, J = 2,9, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 221: 2,2-Dimetil-5-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen232
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 45, excepto porque se uso 3-fenil-
2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 217) en lugar de 3-(2-nitrofenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 44), para obtener el compuesto del tftulo (5,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 1,56 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,36 (d, J = 7,8, 1H), 5,17 (d, J = 7,8, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 222: ((4S,5S)-5-Fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen233
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 46, excepto porque se uso 2,2- dimetil-5-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 221) en lugar de 5-(2- nitrofenil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 45), para obtener el compuesto del tftulo (6,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 1,41 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,79 (s a, 1H), 3,48-3,52 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 4,76 (d, J = 8,8, 1H), 7,18-7,28 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 223: 2,2-Dietil-5-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen234
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 190, excepto porque se uso 3-fenil-
2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 217) en lugar de 3-(2-metilfenil)-2,3- dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 54), para obtener el compuesto del tftulo (1,9 g, 70-95 %).
5 RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,01 (t, J = 7,4, 1H), 1,06 (t, J = 7,6, 3H), 1,78-1,90 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 224: ((4R,5R)-5-Fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen235
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 219, excepto porque se uso 2,210 dietil-5-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 223) en lugar de 2,2-dimetil-5- fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 218), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 70-95%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,00 (t, J = 7,6, 1H), 1,06 (t, J = 7,4, 1H), 1,74-1,90 (m, 4H), 3,64 (ddd, J = 3,4, 8,4, 12,1, 1H), 3,84-3,91 (m, 2H), 4,89 (d, J = 8,8, 1H), 7,30-7,43 (m, 5H).
15 Ejemplo de preparacion 225: 2,2-Dietil-5-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen236
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 223, excepto porque se uso 3-fenil-
2,3-dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 220) en lugar de 3-fenil-2,3-dihidroxipropanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 217), para obtener el compuesto del tftulo (5,6 g, 70-95 %).
20 RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,01 (t, J = 7,4, 1H), 1,06 (t, J = 7,6, 3H), 1,78-1,90 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 226: ((4S,5S)-5-Fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol
imagen237
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 224, excepto porque se uso 2,225 dimetil-5-fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 225) en lugar de 2,2-dimetil-5- fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 218), para obtener el compuesto del tftulo (6,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,00 (t, J = 7,6, 1H), 1,06 (t, J = 7,4, 1H), 1,74-1,90 (m, 4H), 3,64 (ddd, J = 3,4, 8,4, 12,1, 1H), 3,84-3,91 (m, 2H), 4,89 (d, J = 8,8, 1H), 7,30-7,43 (m, 5H).
30 Ejemplo de preparacion 227: 3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen238
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 223, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,71-1,80 (m, 4H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,35 (d, J = 35 7,2, 1H), 5,08 (d, J = 7,2, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).
5
10
15
20
25
30
imagen239
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 224, excepto porque se uso 3-fenil-
1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 227) en lugar de 2,2-dietil-5- fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 223), para obtener el compuesto del trtulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,69-1,82 (m, 4H), 1,85-2,03 (m, 4H), 3,66 (ddd, J = 3,7, 8,1, 12,1, 1H), 3,83-3,90 (m, 2H), 4,84 (d, J = 8,4, 1H), 7,26-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 229: 3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen240
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 225, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,8g, 50-75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,71-1,80 (m, 4H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,35 (d, J = 7,2, 1H), 5,08 (d, J = 7,2, 1H), 7,32-7,45 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 230: ((2S,3S)-3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metanol
imagen241
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 228, excepto porque se uso 3-fenil-
1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 229) en lugar de 3-fenil-1,4- dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 227), para obtener el compuesto del trtulo (0,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,69-1,82 (m, 4H), 1,85-2,03 (m, 4H), 3,66 (ddd, J = 3,7, 8,1, 12,1, 1H), 3,83-3,90 (m, 2H), 4,84 (d, J = 8,4, 1H), 7,26-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 231: 3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen242
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 227, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 50-75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,41-1,49 (m, 2H), 1,58-1,76 (m, 4H), 1,79-1,90 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,36 (d, J = 7,6, 1H), 5,16 (d, J = 7,2, 1H), 7,31-7,44 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 232: ((2R,3R)-3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metanol
imagen243
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 224, excepto porque se uso 3-fenil-
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 231) en lugar de 2,2-dietil-5- fenil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 223), para obtener el compuesto del tftulo (1,0 g, 70-95%).
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,41-1,50 (m, 2H), 1,61-1,89 (m, 8H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,91 (d, J = 8,4, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 233: 3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen244
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 229, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,2g, 50-75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,41-1,49 (m, 2H), 1,58-1,76 (m, 4H), 1,79-1,90 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,36 (d, J = 7,6, 1H), 5,16 (d, J = 7,2, 1H), 7,31-7,44 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 234: ((2S,3S)-3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol
imagen245
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 232, excepto porque se uso 3-fenil-
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 233) en lugar de 3-fenil-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 231), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 1,41-1,50 (m, 2H), 1,61-1,89 (m, 8H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,91 (d, J = 8,4, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H).
Compuesto (0,8 g, 70-95 %).
RMN1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,41-1,50 (m, 2H), 1,61-1,89 (m, 8H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,91 (d, J = 8,4, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 235: Acido (E)-5-fenilpent-3-enoico
imagen246
Una solucion de acido malonico (17,06 g, 163,96 mmol) en DMSO (65 ml) se trato con una solucion de AcOH (0,1 ml, 1,49 mmol) y piperidina (0,15 ml, 1,49 mmol) en DMSO (4 ml). La solucion de reaccion se calento a 65 °C y se anadio gota a gota hidrocinamaldel'ndo (10 g, 74,53 mmol) en 1,5 h. Despues de finalizar la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 2 h mas a 65 °C. La solucion se enfrio a temperatura ambiente, se recogio en H2O y se extrajo con Et2O. Los extractos organicos combinados se lavaron con KHSO4 acuoso al 5 % y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (10,4 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 3,19 (d, J = 6,9, 2H), 3,46 (d, J = 6,9, 2H), 5,69-5,78 (m, 1H), 5,83-5,91 (m, 1H), 7,01-7,56 (m, 5H), 11,79 (s, 1H).
Ejemplo de preparacion 236: (E)-5-Fenilpent-3-en-1-ol
imagen247
Una solucion agitada de LAH (LiAlH4, 3,3 g, 86,73 mmol) en THF (66 ml) se anadio gota a gota a una solucion de acido (E)-5-fenilpent-3-enoico (Ejemplo de preparacion 235, 11,0 g, 57,82 mmol) en THF (44 ml) a 0 °C y despues se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O a 0 °C, se filtro a traves de Celite, se lavo con EtOAc, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (7,2 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,40 (s a, 1H), 2,31 (c, J = 6,3, 2H), 3,37 (d, J = 6,8, 2H), 3,66 (t, J = 6,4, 2H), 5,49 (dt, J = 4,9, 11,0, 1H), 5,73 (dt, J = 4,8, 10,9, 1H), 7,17-7,31 (m, 5H).
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solucion agitada de (E)-5-fenilpent-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 236, 6,3 g, 38,83 mmol) en CH2CI2 se anadio imidazol (3,4 g, 50,48 mmol) y TBDMS-Cl (7,6 g, 50,48 mmol) a 0 °C y despues se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (10,6 g, 80-98 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 0,00 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 2,21 (ddd, J = 6,8, 13,6, 0,8, 2H), 3,29 (d, J = 6,8, 2H), 3,59 (t, J = 6,8, 2H), 5,41-5,49 (m, 1H), 5,56-5,63 (m, 1H), 7,13-7,26 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 238: Pivalato de (E)-5-fenilpent-3-enilo
0
imagen248
A una solucion agitada de (E)-5-fenilpent-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 236, 3,8 g, 23,42 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se anadio piridina (2,3 ml, 28,1 mmol) y cloruro de pivalofto (3,5 ml, 28,1 mmol) a 0 °C en una atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 14 h. La mezcla resultante se diluyo con CH2O2, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (5,5 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,17 (s, 9H), 2,36 (c, J = 6,7, 2H), 3,34 (d, J = 6,8, 2H), 4,09 (t, J = 6,8, 2H), 5,45-5,51 (m, 1H), 5,64-5,69 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 239: (2S,3S)-5-(ferc-Butildimetilsililoxi)-1-femlpentano-2,3-diol
imagen249
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 217, excepto porque se uso (E)- terc-butildimetil(5-fenilpent-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237) en lugar de cinamato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 216), para obtener el compuesto del tftulo (8,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,00 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,73-1,80 (m, 1H), 2,51 (d, J = 6,0, 1H), 2,77 (dc, J = 6,9, 14,9, 2H), 3,50 (d, J = 3,6, 1H), 3,59-3,62 (m, 1H), 3,66 (dc, J = 3,1, 5,4, 1H), 3,72-3,82 (m, 2H), 7,12-7,25 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 240: (2-((4S,5S)-5-Bencil-2,2-dimetiM,3-dioxolano-4-il)etoxi)(ferc-butil)dimetilsilano
imagen250
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 218, excepto porque se uso (2S,3S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-fenilpentano-2,3-diol (Ejemplo de preparacion 239) en lugar de 3-fenil-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 217), para obtener el compuesto del tftulo (9,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,00 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,29 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,87 (dc, J =
5,5, 14,2, 2H), 3,64-3,69 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 241: 2-((4S,5S)-5-Bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)etanol
imagen251
A una solucion agitada de (2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 240, 11,5 g, 32,80 mmol) en THF (115 ml) se anadio lentamente fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 1,0 M en THF, 48,8 ml, 48,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 5 h. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (7,3 g, 80-95 %).
5
10
15
20
25
30
35
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,50-1,63 (m, 2H), 2,29 (t, J = 5,4, 1H), 2,82 (dd, J = 5,8,
13,8, 1H), 3,01 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,72 (c, J = 5,5, 2H), 3,86 (dt, J = 3,2, 8,4, 1H), 3,92-3,97 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 242: (2R,3R)-5-(ferc-ButNdimetMsilMoxi)-1-femlpentano-2,3-diol
OH
OTBDMS
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 220, excepto porque se uso (E)- terc-butildimetil(5-fenilpent-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237) en lugar de cinamato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 216), para obtener el compuesto del tftulo (10,6g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 0,00 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,57-1,62 (m, 1H), 1,73-1,80 (m, 1H), 2,51 (d, J = 6,0, 1H), 2,77 (dc, J = 6,9, 14,9, 2H), 3,50 (d, J = 3,6, 1H), 3,59-3,62 (m, 1H), 3,66 (dc, J = 3,1, 5,4, 1H), 3,72-3,82 (m, 2H), 7,12-7,25 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 243: (2-((4R,5R)-5-BencN-2,2-dimetiM,3-dioxolano-4-N)etoxi)(ferc-butM)dimetNsMano
-A
O 7
imagen252
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 221, excepto porque se uso (2R,3R)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-fenilpentano-2,3-diol (Ejemplo de preparacion 242) en lugar de (2R,3S)-metil-3- fenil-2,3-dihidroxipropanoato (Ejemplo de preparacion 217), para obtener el compuesto del tftulo (11,5 g, 70-95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 0,00 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,29 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,87 (dc, J =
5,5, 14,2, 2H), 3,64-3,69 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 244: 2-((4R,5R)-5-Bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)etanol
imagen253
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 241, excepto porque se uso (2- ((4R,5R)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 243) en lugar de (2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 240), para obtener el compuesto del tftulo (7,4 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,50-1,63 (m, 2H), 2,29 (t, J = 5,4, 1H), 2,82 (dd, J = 5,8,
13,8, 1H), 3,01 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,72 (c, J = 5,5, 2H), 3,86 (dt, J = 3,2, 8,4, 1H), 3,92-3,97 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 245: Pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-5-fenilpentilo
OH O
imagen254
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 239, excepto porque se uso pivalato de (E)-5-fenilpent-3-enilo (Ejemplo de preparacion 238) en lugar de (E)-terc-butildimetil(5-fenilpent-3- eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237), para obtener el compuesto del tftulo (5,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,16 (s, 9H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,08 (d, J = 4,8, 1H), 2,67 (d, J = 5,2, 1H), 2,80 (dd, J = 8,0, 13,6, 1H), 2,92 (dd, J = 5,2, 13,6, 1H), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,35-4,41 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 3H), 7,29-7,33 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 246: Pivalato de (2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)etilo
imagen255
10
15
20
25
30
35
40
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 223, excepto porque se uso pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-5-fenilpentilo (Ejemplo de preparacion 245) en lugar de (2R,3S)-metil-3-fenil-2,3- dihidroxipropanoato (Ejemplo de preparacion 217), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,15 (s, 9H), 1,76 (c, J = 7,6, 2H), 1,84-1,90 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 3,85 (dt, J = 3,7, 8,5, 1H), 4,14-4,27 (m, 2H), 5,17 (d, J = 8,4, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 1,4,
7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 247: 2-((4S,5S)-5-Bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)etanol
imagen256
A una solucion agitada de pivalato de (2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 246, 1,0 g, 2,87 mmol) en MeOH(10 ml) se anadio NaOMe (0,47 g, 8,61 mmol) y despues se calento a 45 °C. La mezcla se agito durante 14 h. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (0,7 g, 80-95 %);
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 0,89 (t, J = 7,4, 6H), 1,44-1,50 (m, 1H), 1,54-1,66 (m, 5H), 2,37 (t, J = 5,6, 1H), 2,80 (dd, J = 5,6, 14,0, 1H), 3,03 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,72 (c, J = 5,5, 2H), 3,80-3,85 (m, 1H), 3,89-3,94 (m, 1H),
7,21-7,24 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 248: Pivalato de (3R,4R)-3,4-dihidroxi-5-fenilpentilo
OH O
imagen257
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 242, excepto porque se uso pivalato de (E)-5-fenilpent-3-enilo (Ejemplo de preparacion 238) en lugar de (E)-terc-butildimetil(5-fenilpent-3- eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237), para obtener el compuesto del tftulo (4,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,16 (s, 9H), 1,83-1,88 (m, 2H), 2,08 (d, J = 4,8, 1H), 2,67 (d, J = 5,2, 1H), 2,80 (dd, J = 8,0, 13,6, 1H), 2,92 (dd, J = 5,2, 13,6, 1H), 3,50-3,55 (m, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 4,09-4,19 (m, 1H), 4,35-4,41 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 3H), 7,29-7,33 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 249: Pivalato de (2-((4R,5R)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)etilo
imagen258
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 246, excepto porque se uso pivalato de (3R,4R)-3,4-dihidroxi-5-fenilpentilo (Ejemplo de preparacion 248) en lugar de pivalato de (3s,4S)-3,4- dihidroxi-5-fenilpentilo (Ejemplo de preparacion 245), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,15 (s, 9H), 1,76 (c, J = 7,6, 2H), 1,84-1,90 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 3,85 (dt, J = 3,7, 8,5, 1H), 4,14-4,27 (m, 2H), 5,17 (d, J = 8,4, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 1,4,
7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 250: 2-((4R,5R)-5-Bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)etanol
imagen259
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 247, excepto porque se uso pivalato de (2-((4R,5R)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 249) en lugar de pivalato de (2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 246), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,89 (t, J = 7,4, 6H), 1,44-1,50 (m, 1H), 1,54-1,66 (m, 5H), 2,37 (t, J = 5,6, 1H), 2,80 (dd, J = 5,6, 14,0, 1H), 3,03 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,72 (c, J = 5,5, 2H), 3,80-3,85 (m, 1H), 3,89-3,94 (m, 1H),
5
10
15
20
25
30
7,21-7,24 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 2H).
imagen260
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 246, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tttulo (1,2 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,18 (s, 9H), 1,53-1,80 (m, 10H), 2,81 (dd, J = 6,0, 13,6, 1H), 3,00 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,84-3,89 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 252: 2-((2S,3S)-3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)etanol
imagen261
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 247, excepto porque se uso pivalato de 2-((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 251) en lugar de pivalato de (2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 246), para obtener el compuesto del tttulo (0,7 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,44-1,51 (m, 1H), 1,56-1,60 (m, 1H), 1,63-1,70 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,26 (t, J = 5,4, 1H), 2,80 (dd, J = 6,0, 14,0, 1H), 3,03 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,71 (c, J = 5,5, 2H), 3,81-3,92 (m, 2H),
7,22-7,24 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 253: Pivalato de 2-((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)etilo
imagen262
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 249, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,7g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,18 (s, 9H), 1,53-1,80 (m, 10H), 2,81 (dd, J = 6,0, 13,6, 1H), 3,00 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,84-3,89 (m, 1H), 4,05-4,16 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 254: 2-((2R,3R)-3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)etanol
o
imagen263
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 252, excepto porque se uso pivalato de 2-((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 253) en lugar de pivalato de 2-((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 251), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,44-1,51 (m, 1H), 1,56-1,60 (m, 1H), 1,63-1,70 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 4H), 2,26 (t, J = 5,4, 1H), 2,80 (dd, J = 6,0, 14,0, 1H), 3,03 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,71 (c, J = 5,5, 2H), 3,81-3,92 (m, 2H),
7,22-7,24 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 255: Pivalato de 2-((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etilo
imagen264
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 251, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,18 (s, 9H), 1,53-1,60 (m, 10H), 1,61-1,66 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 5,6, 14,0, 1H), 2,98 (dd, J = 6,0, 14,0, 1H), 3,78 (dt, J = 3,5, 8,2, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 256: 2-((2S,3S)-3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etanol
imagen265
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 254, excepto porque se uso pivalato de 2-((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 255) en lugar de pivalato de 2-((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 253), para obtener el compuesto del tftulo (1,0 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,34-1,43 (m, 2H), 1,48-1,61 (m, 10H), 2,42 (t, J = 5,6, 1H), 2,81 (dd, J = 5,6, 14,0, 1H), 3,02 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,72 (c, J = 5,5, 2H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 257: Pivalato de 2-((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etilo
imagen266
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 253, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,6g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,18 (s, 9H), 1,53-1,60 (m, 10H), 1,61-1,66 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 5,6, 14,0, 1H), 2,98 (dd, J = 6,0, 14,0, 1H), 3,78 (dt, J = 3,5, 8,2, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 4,11-4,15 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 258: 2-((2R,3R)-3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etanol
imagen267
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 256, excepto porque se uso pivalato de 2-((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 257) en lugar de pivalato de 2-((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 255), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,34-1,43 (m, 2H), 1,48-1,61 (m, 10H), 2,42 (t, J = 5,6, 1H), 2,81 (dd, J = 5,6, 14,0, 1H), 3,02 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,72 (c, J = 5,5, 2H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 259: 4-Fenilbut-2-enoato de (E)-metilo
imagen268
A una solucion de fenil acetaldehftdo (5,0 g, 41,61 mmol) en tolueno (500 ml) se anadio (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (13,9 g, 41,61 mmol). La mezcla de reaccion se agito a reflujo durante 3 h. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. Al producto en bruto se anadio eter/hexano (=1:1, v/v) a 0 °C, despues se agito durante 30 min. El filtrado se concentro, despues se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (5,9 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 3,47 (d, J = 6,8, 2H), 3,67 (s, 3H), 5,79 (d, J = 15,4, 1H), 7,06 (dt, J = 15,4, 6,8, 1H), 7,28-7,12 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 260: 2,3-Dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2R,3S)-metilo
OH
imagen269
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 245, excepto porque se uso 4- fenilbut-2-enoato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 259) en lugar de pivalato de (E)-5-fenilpent-3-enilo (Ejemplo de preparacion 238), para obtener el compuesto del tttulo (3,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 2,96 (ddd, J = 7,3, 13,5, 17,1, 2H), 3,10 (d, J = 5,2, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 5 1,4, 5,4, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 261: 5-Bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen270
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 240, excepto porque se uso 2,3- dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 260) en lugar de (2S,3S)-5-(terc- 10 butildimetilsililoxi)-1-fenilpentano-2,3-diol (Ejemplo de preparacion 239), para obtener el compuesto del tftulo (3,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 6,8, 14,4, 1H), 3,12 (dd, J = 4,4, 14,4, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,19 (d, J = 7,6, 1H), 4,40 (ddd, J = 4,4, 7,0, 7,8, 1H), 7,22-7,33 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 262: ((4S,5S)-5-Bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
15
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 234, excepto porque se uso 5- bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5s)-metilo (Ejemplo de preparacion 261) en lugar de 3-fenil-1,4- dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 233), para obtener el compuesto del tftulo (2,3 g, 70-95 %).
20 RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,41 (s, 6H), 1,79 (c, J = 4,3, 1H), 2,83 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,07 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,29 (ddd, J = 4,7, 7,5, 12,1, 1H), 3,54 (ddd, J = 2,8, 5,2, 12,0, 1H), 3,83 (ddd, J = 3,9, 3,9, 7,1, 1H), 4,15 (c, J =
7,1, 1H), 7,22-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 263: 5-Bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen271
imagen272
25 A una solucion agitada de 2,3-dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 260, 2,0 g, 9,51 mmol) en 3-pentanona (5 ml, 47,55 mmol) se anadio una cantidad catalftica de H2SO4 (0,051 ml, 0,951 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 20 h. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-75 %).
30 RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,85 (t, J = 6,0, 3H), 0,92 (t, J = 7,6, 3H), 1,66 (dc, J = 7,6, 14,7, 4H), 3,01 (dd, J =
6,6, 14,2, 1H), 3,10 (dd, J = 4,4, 14,4, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,17 (d, J = 8,4, 1H), 4,32-4,37 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 264: ((4S,5S)-5-Bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen273
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 262, excepto porque se uso 535 bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 263) en lugar de 5-bencil-
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 261), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,91 (dt, J = 1,9, 7,5, 6H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,77 (t, J = 6,2, 1H), 2,81 (dd, J = 6,4,
14,0, 1H), 3,09 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,49-3,54 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 40 7,21-7,32 (m, 5H).
5
10
15
20
25
30
imagen274
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 263, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,61-1,79 (m, 5H), 1,85-1,92 (m, 3H), 3,00-3,11 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,17 (d, J =
7,2, 1H), 4,32 (dt, J = 4,9, 7,0, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 266: ((2S,3S)-3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen275
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 264, excepto porque se uso 3- bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 265) en lugar de 5- bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 263), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,57-1,88 (m, 8H), 2,82 (dd, J = 6,6, 13,8, 1H), 3,08 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 4,07 (c, J = 6,8, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 267: 3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen276
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 265, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,54-1,74 (m, 10H), 2,99-3,12 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,18 (d, J = 7,6, 1H), 4,36-4,41 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 268: ((2S,3S)-3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]decan-2-il)metanol
imagen277
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 266, excepto porque se uso 3- bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 267) en lugar de 3- bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 265), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,53-1,65 (m, 10H), 2,82 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 269: 2,3-Dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2S,3R)-metilo
OH
imagen278
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 242, excepto porque se uso 4- fenilbut-2-enoato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 259) en lugar de (E)-terc-butildimetil(5-fenilpent-3- eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237), para obtener el compuesto del tftulo (3,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 2,96 (ddd, J = 7,3, 13,5, 17,1, 2H), 3,10 (d, J = 5,2, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 1,4, 5,4, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen279
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 261, excepto porque se uso 2,3- dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 269) en lugar de 2,3-dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 260), para obtener el compuesto del tftulo (3,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,41 (s, 6H), 1,79 (c, J = 4,3, 1H), 2,83 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,07 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,29 (ddd, J = 4,7, 7,5, 12,1, 1H), 3,54 (ddd, J = 2,8, 5,2, 12,0, 1H), 3,83 (ddd, J = 3,9, 3,9, 7,1, 1H), 4,15 (c, J = 7,1, 1H), 7,22-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 271: ((4R,5R)-5-Bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
Ejemplo de preparacion 271: ((4R,5R)-5-Bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen280
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 262, excepto porque se uso 5- bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 270) en lugar de 5-bencil-
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 261), para obtener el compuesto del tftulo (2,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,41 (s, 6H), 1,79 (c, J = 4,3, 1H), 2,83 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,07 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,29 (ddd, J = 4,7, 7,5, 12,1, 1H), 3,54 (ddd, J = 2,8, 5,2, 12,0, 1H), 3,83 (ddd, J = 3,9, 3,9, 7,1, 1H), 4,15 (c, J = 7,1, 1H), 7,22-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 272: 5-Bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen281
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 263, excepto porque se uso 2,3- dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 269) en lugar de 2,3-dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 260), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 50-75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,85 (t, J = 6,0, 3H), 0,92 (t, J = 7,6, 3H), 1,66 (dc, J = 7,6, 14,7, 4H), 3,01 (dd, J =
6,6, 14,2, 1H), 3,10 (dd, J = 4,4, 14,4, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,17 (d, J = 8,4, 1H), 4,32-4,37 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 273: ((4R,5R)-5-Bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen282
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 264, excepto porque se uso 5- bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 272) en lugar de 5-bencil-
2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 263), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,91 (dt, J = 1,9, 7,5, 6H), 1,61-1,68 (m, 4H), 1,77 (t, J = 6,2, 1H), 2,81 (dd, J = 6,4,
14,0, 1H), 3,09 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,49-3,54 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 1H), 4,08-4,13 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 274: 3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
5
10
15
20
25
30
35
imagen283
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 272, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,2g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,61-1,79 (m, 5H), 1,85-1,92 (m, 3H), 3,00-3,11 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,17 (d, J =
7,2, 1H), 4,32 (dt, J = 4,9, 7,0, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 275: ((2R,3R)-3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen284
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 266, excepto porque se uso 3- bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2s,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 274) en lugar de 3- bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 265), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,57-1,88 (m, 8H), 2,82 (dd, J = 6,6, 13,8, 1H), 3,08 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,27-3,33 (m, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 4,07 (c, J = 6,8, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 276: 3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen285
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 274, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,4g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,54-1,74 (m, 10H), 2,99-3,12 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,18 (d, J = 7,6, 1H), 4,36-4,41 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 277: ((2R,3R)-3-Bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol
imagen286
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 268, excepto porque se uso 3- bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 276) en lugar de 3- bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 267), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,53-1,65 (m, 10H), 2,82 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,07 (dd, J = 6,4, 13,6, 1H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,52-3,56 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 278: Acido (E)-4-fenilbut-3-enoico
imagen287
A una solucion agitada de 2-fenilacetaldehndo (5,0 g, 32,3 mmol) y acido malonico (4,0 g, 38,8 mmol) en piridina (25,0 ml) se anadio una cantidad catalftica de piperidina (0,64 ml, 6,46 mmol) y despues se calento a reflujo. Despues de 3 h, la mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. Al producto en bruto se anadio lentamente HCl 2 N. El precipitado de color blanco se retiro por filtracion y se seco al vacfo para producir el compuesto del tftulo (3,5 g, 55-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 3,39 (d, J = 8,8, 2H), 6,31 (td, J = 7,9, 14,8, 1H), 6,94 (d, J = 16, 1H), 7,17-7,45 (m, 3H), 7,56-7,59 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen288
A una solucion agitada de Zn(BH4)2 (40,0 ml, 20,0 mmol) en THF(40 ml) se anadio gota a gota una solucion 1 (2,0 g, 10,0 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C y despues se calento a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O a 0 °C, se filtro a traves de Celite, se lavo con EtOAc, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (1,0 g, 50-75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 2,55 (ddd, J = 4,1, 11,9, 21,5, 2H), 3,82 (t, J = 5,8, 2H), 6,24 (td, J = 7,2, 15,7, 1H), 6,87 (d, J = 14,8, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 1,2, 8,0, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 9,2, 1H).
Ejemplo de preparacion 280: (E)-ferc-ButMdimetil(4-fenMbut-3-emloxi)sMano
imagen289
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 237, excepto porque se uso (E)-4- fenilbut-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 279) en lugar de (E)-5-fenilpent-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 236), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 80-98 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 0,07 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,92 (d, J = 6,4, 9H), 2,51 (c, J = 4,5, 2H), 3,78 (t, J = 6,6, 2H), 6,26 (td, J = 7,2, 15,7, 1H), 6,84 (d, J = 15,6, 1H), 7,13-7,24 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 5,6, 12,4, 1H), 7,53 (dd, J = 1,4, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 281: Pivalato de (E)-4-fenilbut-3-enilo
imagen290
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 238, excepto porque se uso (E)-4- fenilbut-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 279) en lugar de (E)-5-fenilpent-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 236), para obtener el compuesto del tftulo (10,8 g, 75-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,22 (s, 9H), 2,57 (ddd, J = 1,3, 6,7, 13,5, 2H), 4,22 (t, J = 6,6, 2H), 6,19 (td, J = 7,0,
16,0, 1H), 6,49 (d, J = 16,0, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 282: (1R,2R)-4-(ferc-ButildimetMsiMloxi)-1-fenMbutano-1,2-diol
imagen291
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 239, excepto porque se uso (E)- terc-butildimetil(4-fenilbut-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 280) en lugar de (E)-terc-butildimetil(5-fenilpent-3- eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,69-1,70 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 1H), 3,51 (d, J = 4,8, 1H), 3,86 (d, J = 3,2, 1H), 3,87 (dd, J = 3,2, 9,2, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 5,05 (t, J =
4,6, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 283: Pivalato de (3R,4R)-3,4-dihidroxi-4-fenilbutilo
OH
imagen292
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 282, excepto porque se uso pivalato de (E)-4-fenilbut-3-enilo (Ejemplo de preparacion 281) en lugar de (E)-terc-butildimetil(4-fenilbut-3- eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 280), para obtener el compuesto del tftulo (8,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,18 (s, 9H), 1,65-1,74 (m, 2H), 2,83 (d, J = 2,4, 1H), 2,96 (d, J = 3,2, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,33 (ddd, J = 4,0, 7,2, 12,6, 1H), 4,49 (d, J = 5,6, 1H), 7,31-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 284:
terc-Butil(2-((4R,5R)- 5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano
5
10
15
20
25
30
35
imagen293
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 218, excepto porque se uso (1R,2R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-1-fenilbutano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 282) en lugar de 3-fenil-2,3- dihidroxipropanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 217), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 0,02 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,95 (dt, J = 3,3, 8,7, 1H), 5,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 285: 2-((4R,5R)-5-Fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
imagen294
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 244, excepto porque se uso terc- butil(2-((4R,5R)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 284) en lugar de (2- ((4R,5R)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 243), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,26 (c, J = 3,7, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,94 (td, J = 3,9, 8,5, 1H), 5,23 (d, J = 15,6, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 286: (1S,2S)-4-(ferc-ButNdimetMsilMoxi)-1-femlbutano-1,2-diol
imagen295
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 242, excepto porque se uso (E)- terc-butildimetil(4-fenilbut-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 280) en lugar de (E)-terc-butildimetil(5-fenilpent-3- eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,69-1,70 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 1H), 3,51 (d, J = 4,8, 1H), 3,86 (d, J = 3,2, 1H), 3,87 (dd, J = 3,2, 9,2, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 5,05 (t, J =
4,6, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 287: Pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-fenilbutilo
OH
imagen296
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 286, excepto porque se uso pivalato de (E)-4-fenilbut-3-enilo (Ejemplo de preparacion 281) en lugar de (E)-terc-butildimetil(4-fenilbut-3- eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 280), para obtener el compuesto del tftulo (10,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,18 (s, 9H), 1,65-1,74 (m, 2H), 2,83 (d, J = 2,4, 1H), 2,96 (d, J = 3,2, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,33 (ddd, J = 4,0, 7,2, 12,6, 1H), 4,49 (d, J = 5,6, 1H), 7,31-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 288:
terc-Butil(2-((4S,5S)- 5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano
imagen297
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 284, excepto porque se uso (1S,2S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-1-fenilbutano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 286) en lugar de (1R,2R)-4-(terc- butildimetilsililoxi)-1-fenilbutano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 282), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 = 0,02 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,95 (dt, J = 3,3, 8,7, 1H), 5,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 289: 2-((4S,5S)-5-Fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
5
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 285, excepto porque se uso terc- butil(2-((4S,5S)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 288) en lugar de terc- butil(2-((4R,5R)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 284), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 80-95 %).
10 RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,26 (c, J = 3,7, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,94 (td, J = 3,9, 8,5, 1H), 5,23 (d, J = 15,6, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 290: Pivalato de 2-((4R,5R)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen298
imagen299
15 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 264, excepto porque se uso pivalato de (3R,4R)-3,4-dihidroxi-4-fenilbutilo (Ejemplo de preparacion 283) en lugar de 5-bencil-2,2-dimetil-1,3- dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 263), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 1,00 (t, J = 7,4, 3H), 1,08 (t, J = 7,6, 3H), 1,14 (s, 9H), 1,76 (c, J = 7,5, 2H), 20 1,81-1,89 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H), 3,87 (td, J = 5,8, 8,8, 1H), 4,13-4,18 (m, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,58 (d, J =
8,8, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 291: Pivalato de 2-((4R,5R)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen300
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 258, excepto porque se uso 25 pivalato de 2-((4R,5R)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 290) en lugar de pivalato de 2- ((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 257), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,01 (t, J = 7,4, 3H), 1,07 (t, J = 7,6, 3H), 1,79 (c, J = 7,5, 2H), 1,83-1,90 (m, 4H), 2,38 (c, J = 3,7, 1H), 3,75-3,87 (m, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,63 (d, J = 8,8, 1H), 7,32-7,43 (m, 5H).
30 Ejemplo de preparacion 292: Pivalato de 2-((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen301
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 290, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,14 (s, 9H), 1,67-1,83 (m, 4H), 1,88-2,07 (m, 6H), 3,84 (td, J = 6,0, 8,4, 1H), 4,13 35 (td, J = 7,0, 11,1, 1H), 4,24 (td, J = 6,4, 11,2, 1H), 4,55 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 293: 2-((2R,3R)-3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol
5
10
15
20
25
30
imagen302
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 291, excepto porque se uso pivalato de 2-((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 292) en lugar de pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 290), para obtener el compuesto del trtulo (0,9 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,71-1,81 (m, 4H), 1,87-2,07 (m, 6H), 2,27 (c, J = 3,7, 1H), 3,79-3,85 (m, 2H), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,59 (d, J = 8,4, 1H), 7,32-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 294: Pivalato de 2-((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen303
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 292, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (2,0 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,14 (s, 9H), 1,67-1,83 (m, 4H), 1,88-2,07 (m, 6H), 3,84 (td, J = 6,0, 8,4, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 4,55 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 295: 2-((2R,3R)-3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol
imagen304
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 293, excepto porque se uso pivalato de 2-((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 294) en lugar de pivalato de 2-((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 292), para obtener el compuesto del trtulo (1,2 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,71-1,83 (m, 4H), 1,87-2,05 (m, 6H), 2,27 (c, J = 3,7, 1H), 3,79-3,85 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 1H), 4,59 (d, J = 8,4, 1H), 7,32-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 296: Pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen305
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 290, excepto porque se uso pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-fenilbutilo (Ejemplo de preparacion 287) en lugar de pivalato de (3R,4R)-3,4- dihidroxi-4-fenilbutilo (Ejemplo de preparacion 283), para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,00 (t, J = 7,4, 3H), 1,08 (t, J = 7,6, 3H), 1,14 (s, 9H), 1,76 (c, J = 7,5, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H), 3,87 (td, J = 5,8, 8,8, 1H), 4,13-4,18 (m, 1H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,58 (d, J =
8,8, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 297: Pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen306
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 295, excepto porque se uso pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 296) en lugar de pivalato de 2- ((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 294), para obtener el compuesto del
5
10
15
20
25
30
trtulo (0,7 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,01 (t, J = 7,4, 3H), 1,07 (t, J = 7,6, 3H), 1,79 (c, J = 7,5, 2H), 1,83-1,90 (m, 4H), 2,38 (c, J = 3,7, 1H), 3,75-3,87 (m, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,63 (d, J = 8,8, 1H), 7,32-7,43 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 298: Pivalato de 2-((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen307
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 296, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del trtulo (2,4g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,14 (s, 9H), 1,67-1,83 (m, 4H), 1,88-2,07 (m, 6H), 3,84 (td, J = 6,0, 8,4, 1H), 4,13 (td, J = 7,0, 11,1, 1H), 4,24 (td, J = 6,4, 11,2, 1H), 4,55 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 299: 2-((2S,3S)-3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol
imagen308
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 297, excepto porque se uso pivalato de 2-((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 298) en lugar de pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 296), para obtener el compuesto del trtulo (07 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,71-1,81 (m, 4H), 1,87-2,07 (m, 6H), 2,27 (c, J = 3,7, 1H), 3,79-3,85 (m, 2H), 3,89-3,92 (m, 1H), 4,59 (d, J = 8,4, 1H), 7,32-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 300: Pivalato de 2-((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen309
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 298, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del trtulo (2,4g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,14 (s, 9H), 1,67-1,83 (m, 4H), 1,88-2,07 (m, 6H), 3,84 (td, J = 6,0, 8,4, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 4,55 (d, J = 8,4, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 301: 2-((2S,3S)-3-Fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol
imagen310
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 299, excepto porque se uso pivalato de 2-((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 300) en lugar de pivalato de 2-((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 298), para obtener el compuesto del trtulo (1,2 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,71-1,83 (m, 4H), 1,87-2,05 (m, 6H), 2,27 (c, J = 3,7, 1H), 3,79-3,85 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 1H), 4,59 (d, J = 8,4, 1H), 7,32-7,41 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 302: Acido (E)-5-(2-clorofenil)pent-3-enoico
ci 0
imagen311
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 235, excepto porque se uso 3-(2-
5
10
15
20
25
30
35
40
clorofenil)propanal en lugar de hidrocinamaldel'ndo (6,1 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 3,15 (dd, J = 0,8, 6,8, 2H), 3,53 (d, J = 6,4, 2H), 5,61-5,69 (m, 1H), 5,75-5,82 (m, 1H), 7,16-7,28 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 303: (E)-5-(2-Clorofenil)pent-3-en-1-ol
ci
imagen312
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 236, excepto porque se uso acido (E)-5-(2-clorofenil)pent-3-enoico (Ejemplo de preparacion 302) en lugar de acido (E)-5-fenilpent-3-enoico (Ejemplo de preparacion 235), para obtener el compuesto del tftulo (4,6 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 2,33(dc, J = 1,0, 6,5, 2H), 3,50 (dd, J = 1,8, 5,0, 2H), 3,67 (c, J = 6,0, 2H), 5,45-5,53 (m, 1H), 5,70-5,77 (m, 1H), 7,15-7,37 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 304: (E)-terc-Butil(S-(2-clorofenil)pent-3-eniloxi)dimetilsilano
imagen313
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 237, excepto porque se uso (E)-5- (2-clorofenil)pent-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 303) en lugar de (E)-5-fenilpent-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 236), para obtener el compuesto del tftulo (4,9 g, 75-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,60 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 2,28 (dc, J = 1,0, 6,7, 2H), 3,47 (d, J = 6,4, 2H), 3,65 (t, J =
6,8, 2H), 5,49-5,56 (m, 1H), 5,62-5,70 (m, 1H), 7,14-7,36 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 305: Pivalato de (E)-5-(2-clorofenil)pent-3-enilo
imagen314
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 238, excepto porque se uso (E)-5- (2-clorofenil)pent-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 303) en lugar de (E)-5-fenilpent-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 236), para obtener el compuesto del tftulo (7,2 g, 75-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,18 (s, 9H), 2,36 (c, J = 6,7, 2H), 3,45 (d, J = 6,4, 2H), 4,08 (t, J = 6,6, 2H), 5,43-5,50 (m, 1H), 5,63-5,70 (m, 1H), 7,12-7,35 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 306: (2S,3S)-5-(terc-Butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)pentano-2,3-diol
imagen315
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 239, excepto porque se uso (E)- terc-butil(5-(2-clorofenil)pent-3-eniloxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 304) en lugar de (E)-terc-butildimetil(5- fenilpent-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237), para obtener el compuesto del tftulo (2,8 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,11 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,64 (d, J = 6,0, 1H), 2,93 (dd, J = 8,2, 13,4, 1H), 3,07 (dd, J = 4,8, 13,6, 1H), 3,68 (d, J = 3,2, 1H), 3,76-3,96 (m, 4H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 307: (2-(4S,5S)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-
butil)dimetilsilano
imagen316
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 240, excepto porque se uso (2S,3S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)pentano-2,3-diol (Ejemplo de preparacion 306) en lugar de (2S,3S)- 5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-fenilpentano-2,3-diol (Ejemplo de preparacion 239), para obtener el compuesto del tftulo (3,6 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,06 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,69 (c, J = 6,5, 2H), 3,05 (dc, J
5
10
15
20
25
30
35
= 5,8, 15,1,2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H). Ejemplo de preparacion 308: 2-((4S,5S)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
imagen317
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 241, excepto porque se uso (2- (4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 307) en lugar de (2-(4S,5S)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 240), para obtener el compuesto del tftulo (3,2 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,50-1,63 (m, 2H), 2,29 (t, J = 5,4, 1H), 2,82 (dd, J = 5,8,
13,8, 1H), 3,01 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,72 (c, J = 5,5, 2H), 3,86 (dt, J = 3,2, 8,4, 1H), 3,92-3,97 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 309: (2R,3R)-5-(terc-Butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)pentano-2,3-diol
Cl OH
OTBDMS
imagen318
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 242, excepto porque se uso (E)- terc-butil(5-(2-clorofenil)pent-3-eniloxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 304) en lugar de (E)-terc-butildimetil(5- fenilpent-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237), para obtener el compuesto del tftulo (4,4 g, 90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 0,11 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,64 (d, J = 6,0, 1H), 2,93 (dd, J = 8,2, 13,4, 1H), 3,07 (dd, J = 4,8, 13,6, 1H), 3,68 (d, J = 3,2, 1H), 3,76-3,96 (m, 4H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 310: (2-(4R,5R)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-
butil)dimetilsilano
imagen319
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 307, excepto porque se uso (2R,3R)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)pentano-2,3-diol (Ejemplo de preparacion 309) en lugar de (2S,3S)- 5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)pentano-2,3-diol (Ejemplo de preparacion 306), para obtener el compuesto del tftulo (4,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,06 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,69 (c, J = 6,5, 2H), 3,05 (dc, J = 5,8, 15,1,2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 311: 2-((4R,5R)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
imagen320
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 241, excepto porque se uso (2- (4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 307) en lugar de (2-(4S,5S)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 240), para obtener el compuesto del tftulo (3,0 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,50-1,63 (m, 2H), 2,29 (t, J = 5,4, 1H), 2,82 (dd, J = 5,8,
13,8, 1H), 3,01 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,72 (c, J = 5,5, 2H), 3,86 (dt, J = 3,2, 8,4, 1H), 3,92-3,97 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 312: Pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-5-(2clorofenil)pentilo
Cl OH O
imagen321
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 306, excepto porque se uso pivalato de (E)-5-(2-clorofenil)pent-3-enilo (Ejemplo de preparacion 305) en lugar de (E)-terc-butil(5-(2- clorofenil)pent-3-eniloxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 304), para obtener el compuesto del tftulo (6,0 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,16 (s, 9H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,17 (d, J = 6,0, 1H), 2,73 (d, J = 5,2, 1H), 2,91 (dd, J = 8,4, 13,6, 1H), 3,08 (dd, J = 5,6, 13,6, 1H), 3,52-3,55 (m, 1H), 3,77-3,80 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 2,2, 7,0, 1H), 7,36 (dd, J = 1,8, 7,4, 1H).
Ejemplo de preparacion 313: Pivalato de 2-((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen322
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 246, excepto porque se uso pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-5-(2-clorofenil)pentilo (Ejemplo de preparacion 312) en lugar de pivalato de (3S,4S)- 3,4-dihidroxi-5-fenilpentilo (Ejemplo de preparacion 245), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 0,90 (t, J = 7,4, 6H), 1,21 (s, 9H), 1,58-1,66 (m, 4H), 1,70-1,77 (m, 2H), 3,06 (d, J = 5,6, 2H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 314: 2-((4S,5S)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
imagen323
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 247, excepto porque se uso pivalato de 2-((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 313) en lugar de pivalato de 2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 246), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 80-95 %);
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,91 (dt, J = 2,5, 7,5, 6H), 1,46-1,79 (m, 6H), 2,42 (t, J = 5,6, 1H), 3,01-3,12 (m, 2H), 3,79 (c, J = 5,6, 2H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 315: Pivalato de (3R,4R)-3,4-dihidroxi-5-(2-clorofenil)pentilo
Cl OH O
imagen324
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 309, excepto porque se uso pivalato de (E)-5-(2-clorofenil)pent-3-enilo (Ejemplo de preparacion 305) en lugar de (E)-terc-butil(5-(2- clorofenil)pent-3-eniloxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 304), para obtener el compuesto del tftulo (4,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,11 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,64 (d, J = 6,0, 1H), 2,93 (dd, J = 8,2, 13,4, 1H), 3,07 (dd, J = 4,8, 13,6, 1H), 3,68 (d, J = 3,2, 1H), 3,76-3,96 (m, 4H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 316: Pivalato de 2-((4R,5R)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen325
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 313, excepto porque se uso pivalato de (3R,4R)-3,4-dihidroxi-5-(2-clorofenil)pentilo (Ejemplo de preparacion 315) en lugar de pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-5-(2clorofenil)pentilo (Ejemplo de preparacion 312), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,90 (t, J = 7,4, 6H), 1,21 (s, 9H), 1,58-1,66 (m, 4H), 1,70-1,77 (m, 2H), 3,06 (d, J = 5,6, 2H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,94-3,99 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo de preparacion 317: 2-((4R,5R)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
imagen326
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 314, excepto porque se uso pivalato de 2-((4R,5R)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 316) en lugar de pivalato de 2-((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 313), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 0,91 (dt, J = 2,5, 7,5, 6H), 1,46-1,79 (m, 6H), 2,42 (t, J = 5,6, 1H), 3,01-3,12 (m, 2H), 3,79 (c, J = 5,6, 2H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 318: Pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen327
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 313, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,21 (s, 9H), 1,64-1,74 (m, 5H), 1,75-1,88 (m, 5H), 3,03-3,11 (m, 2H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,97 (c, J = 6,5, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 319: 2-((2S,3S)-3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol
imagen328
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 317, excepto porque se uso pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 318) en lugar de pivalato de 2-((4R,5R)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 316), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,62-1,74 (m, 6H), 1,75-1,88 (m, 4H), 2,28 (t, J = 5,6, 1H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,78 (c, J = 5,6, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 3,97-4,06 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 320: Pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen329
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 316, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,21 (s, 9H), 1,64-1,74 (m, 5H), 1,75-1,88 (m, 5H), 3,03-3,11 (m, 2H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,97 (c, J = 6,5, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 321: 2-((2R,3R)-3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol
imagen330
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 319, excepto porque se uso pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 320) en lugar de pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 318), para
5
10
15
20
25
30
obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,62-1,74 (m, 6H), 1,75-1,88 (m, 4H), 2,28 (t, J = 5,6, 1H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,78 (c, J = 5,6, 1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 3,97-4,06 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 322: Pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen331
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 318, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,21 (s, 9H), 1,58-1,61 (m, 8H), 1,77 (c, J = 6,8, 2H), 3,07 (d, J = 6,0, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 2H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 323: 2-((2S,3S)-3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol
imagen332
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 321, excepto porque se uso pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 322) en lugar de pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 320), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,51-1,64 (m, 8H), 1,65-1,74 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 1H), 3,06 (d, J = 6,0, 2H), 3,76-3,78 (m, 2H), 3,89-3,94 (m, 1H), 3,99-4,04 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 324: Pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen333
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 320, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,5g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,21 (s, 9H), 1,58-1,61 (m, 8H), 1,77 (c, J = 6,8, 2H), 3,07 (d, J = 6,0, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,96-4,01 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 2H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 325: 2-((2R,3R)-3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol
imagen334
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 323, excepto porque se uso pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 324) en lugar de pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 322), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,51-1,64 (m, 8H), 1,65-1,74 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 1H), 3,06 (d, J = 6,0, 2H), 3,76-3,78 (m, 2H), 3,89-3,94 (m, 1H), 3,99-4,04 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 326: 4-(2-Clorofenil)but-2-enoato de (E)-metilo
imagen335
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 259, excepto porque se uso 2- clorofenil acetaldehftdo en lugar de fenil acetaldehftdo, para obtener el compuesto del tftulo (5,0 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 3,47 (d, J = 6,8, 2H), 3,67 (s, 3H), 5,79 (d, J = 15,4, 1H), 7,06 (dt, J = 15,4, 6,8, 1H), 7,12-7,28 (m, 4H).
Ejemplo de preparacion 327: 4-(2-Clorofenil)-2,3-dihidroxibutanoato de (2R,3S)-metilo
Cl OH
imagen336
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 260, excepto porque se uso 4-(2- clorofenil)but-2-enoato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 326) en lugar de 4-fenilbut-2-enoato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 259), para obtener el compuesto del tftulo (3,0 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 3,08-3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,12 (dd, J = 1,6, 5,2, 1H), 4,28-4,34 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 328: 5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen337
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 261, excepto porque se uso 4-(2- clorofenil)-2,3-dihidroxibutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 327) en lugar de 2,3-dihidroxi-4- fenilbutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 260), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,45 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 7,6, 14,4, 1H), 3,35 (dd, J = 4,4, 14,4, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 4,50 (dt, J = 4,0, 7,6, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 329: ((4S,5S)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen338
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 262, excepto porque se uso 5-(2- clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 328) en lugar de 5- bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 261), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,43 (s, 6H), 1,83 (c, J = 4,3, 1H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,45 (ddd, J = 4,6, 7,4, 12,0, 1H), 3,68 (ddd, J = 3,2, 5,2, 12,0, 1H), 3,91 (ddd, J = 3,3, 4,7, 8,0, 1H), 4,22-4,27 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 330: 5-(2-Clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen339
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 263, excepto porque se uso 4- (2clorofenil)-2,3-dihidroxibutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 327) en lugar de 2,3-dihidroxi-4- fenilbutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 260), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 50-75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,93 (t, J = 7,4, 6H), 1,67-1,74 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 8,0, 14,4, 1H), 3,35 (dd, J =
4,0, 14,4, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,27 (d, J = 8,4, 1H), 4,42-4,47 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 331: ((4S,5S)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
5
10
15
20
25
30
imagen340
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 329, excepto porque se uso 5-(2- clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 330) en lugar de 5-(2- clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 328), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 0,93 (dt, J = 2,1, 7,5, 6H), 1,62-1,70 (m, 4H), 1,83 (c, J = 4,3, 1H), 3,11 (ddd, J =
6,0, 14,2, 28,0, 2H), 3,44 (ddd, J = 4,8, 7,2, 12,0, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,81 (ddd, J = 3,3, 4,9, 8,3, 1H), 4,18-4,24 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 332: 3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen341
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 330, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,65-1,80 (m, 5H), 1,89-2,00 (m, 3H), 3,13 (dd, J = 7,8, 14,2, 1H), 3,32 (dd, J = 4,6,
14,2, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,28 (d, J = 7,2, 1H), 4,41-4,46 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 333: ((2S,3S)-3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metanol
imagen342
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 331, excepto porque se uso 3-(2- clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 332) en lugar de 5- (2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo (Ejemplo de preparacion 330), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,69-1,74 (m, 3H), 1,77-1,85 (m, 5H), 3,11 (ddd, J = 6,3, 14,1, 31,3, 2H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,87-3,91 (m, 1H), 4,19 (c, J = 6,8, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 334: 3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo
imagen343
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 332, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,54-1,77 (m, 10H), 3,12 (dd, J = 7,6, 14,4, 1H), 3,32 (dd, J = 4,4, 14,4, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 4,46-4,51 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 335: ((2S,3S)-3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metanol
imagen344
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 333, excepto porque se uso 3-(2- clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 334) en lugar de 3- (2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 332), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 70-95 %).
5
10
15
20
25
30
35
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,38-1,45 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 8H), 1,84 (c, J = 4,3, 1H), 3,11 (ddd, J = 7,9, 15,9, 22,1, 2H), 3,43 (ddd, J = 4,6, 7,6, 12,1, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 336: 4-(2-Clorofenil)-2,3-dihidroxibutanoato de (2S,3R)-metilo
Cl OH
imagen345
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 269, excepto porque se uso 4-(2- clorofenil)but-2-enoato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 326) en lugar de 4-fenilbut-2-enoato de (E)-metilo (Ejemplo de preparacion 259), para obtener el compuesto del tftulo (3,5g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 3,08-3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,12 (dd, J = 1,6, 5,2, 1H), 4,28-4,34 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 337: 5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen346
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 328, excepto porque se uso 4-(2- clorofenil)-2,3-dihidroxibutanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 336) en lugar de 4-(2clorofenil)-2,3- dihidroxibutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 327), para obtener el compuesto del tftulo (3,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 1,41 (s, 6H), 1,79 (c, J = 4,3, 1H), 2,83 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,07 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,29 (ddd, J = 4,7, 7,5, 12,1, 1H), 3,54 (ddd, J = 2,8, 5,2, 12,0, 1H), 3,83 (ddd, J = 3,9, 3,9, 7,1, 1H), 4,15 (c, J =
7,1, 1H), 7,22-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 338: ((4R,5R)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen347
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 335, excepto porque se uso 5-(2- clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 337) en lugar de 3-(2- clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 334), para obtener el compuesto del tftulo (2,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,41 (s, 6H), 1,79 (c, J = 4,3, 1H), 2,83 (dd, J = 6,2, 13,8, 1H), 3,07 (dd, J = 6,4, 14,0, 1H), 3,29 (ddd, J = 4,7, 7,5, 12,1, 1H), 3,54 (ddd, J = 2,8, 5,2, 12,0, 1H), 3,83 (ddd, J = 3,9, 3,9, 7,1, 1H), 4,15 (c, J =
7,1, 1H), 7,22-7,32 (m, 5H).
Ejemplo de preparacion 339: 5-(2-Cloro)bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo
imagen348
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 330, excepto porque se uso 2,3- dihidroxi-4-fenilbutanoato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 336) en lugar de 4-(2-clorofenil)-2,3- dihidroxibutanoato de (2R,3S)-metilo (Ejemplo de preparacion 327), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-75 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 0,93 (t, J = 7,4, 6H), 1,67-1,74 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 8,0, 14,4, 1H), 3,35 (dd, J = 4,0, 14,4, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,27 (d, J = 8,4, 1H), 4,42-4,47 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 340: ((4R,5R)-5-(2-Clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
5
10
15
20
25
30
imagen349
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 338, excepto porque se uso 5-(2- cloro)bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 339) en lugar de 5-(2- clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 337), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 0,93 (dt, J = 2,1, 7,5, 6H), 1,62-1,70 (m, 4H), 1,83 (c, J = 4,3, 1H), 3,11 (ddd, J = 6,0, 14,2, 28,0, 2H), 3,44 (ddd, J = 4,8, 7,2, 12,0, 1H), 3,64-3,69 (m, 1H), 3,81 (ddd, J = 3,3, 4,9, 8,3, 1H), 4,18-4,24 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 341: 3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen350
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 339, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,5g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,65-1,80 (m, 5H), 1,89-2,00 (m, 3H), 3,13 (dd, J = 7,8, 14,2, 1H), 3,32 (dd, J = 4,6,
14,2, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,28 (d, J = 7,2, 1H), 4,41-4,46 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 342: ((2R,3R)-3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metanol
imagen351
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 340, excepto porque se uso 3-(2- clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 341) en lugar de 5- (2-cloro)bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de (4S,5R)-metilo (Ejemplo de preparacion 339), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,69-1,74 (m, 3H), 1,77-1,85 (m, 5H), 3,11 (ddd, J = 6,3, 14,1, 31,3, 2H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,87-3,91 (m, 1H), 4,19 (c, J = 6,8, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 343: 3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo
imagen352
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 341, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,9g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,54-1,77 (m, 10H), 3,12 (dd, J = 7,6, 14,4, 1H), 3,32 (dd, J = 4,4, 14,4, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7,6, 1H), 4,46-4,51 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 344: ((2R,3R)-3-(2-Clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metanol
imagen353
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 342, excepto porque se uso 3-(2- clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 343) en lugar de 3- (2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (2S,3R)-metilo (Ejemplo de preparacion 341), para
5
10
15
20
25
30
35
40
obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,38-1,45 (m, 2H), 1,58-1,63 (m, 8H), 1,84 (c, J = 4,3, 1H), 3,11 (ddd, J = 7,9, 15,9,
22,1, 2H), 3,43 (ddd, J = 4,6, 7,6, 12,1, 1H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 2H).
Ejemplo de preparacion 345: Acido (E)-4-(2-clorofenil)but-3-enoico
imagen354
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 278, excepto porque se uso 2-(2- clorofenil)acetaldel'ndo en lugar de fenilacetaldehndo, para obtener el compuesto del tftulo (4,0 g, 55-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 3,39 (d, J = 8,8, 2H), 6,31 (td, J = 7,9, 14,8, 1H), 6,94 (d, J = 16, 1H), 7,17-7,45 (m, 3H), 7,56-7,59 (m, 1H).
Ejemplo de preparacion 346: (E)-4-(2-Clorofenil)but-3-en-1-ol
ci
imagen355
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 279, excepto porque se uso acido (E)-4-(2-clorofenil)but-3-enoico (Ejemplo de preparacion 345) en lugar de acido (E)-4-fenilbut-3-enoico (Ejemplo de preparacion 278), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 55-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 2,55 (ddd, J= 4,1, 11,9, 21,5, 2H), 3,82 (t, J = 5,8, 2H), 6,24 (td, J = 7,2, 15,7, 1H), 6,87 (d, J = 14,8, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 1,2, 8,0, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 9,2, 1H).
Ejemplo de preparacion 347: (E)-terc-Butildimetil(4-(2-clorofenil)but-3-eniloxi)silano
imagen356
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 280, excepto porque se uso (E)-4- (2-clorofenil)but-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 346) en lugar de (E)-4-fenilbut-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 279), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 80-98 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,07 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,92 (d, J = 6,4, 9H), 2,51 (c, J = 4,5, 2H), 3,78 (t, J = 6,6, 2H), 6,26(td, J = 7,2, 15,7, 1H), 6,84 (d, J = 15,6, 1H), 7,13-7,24 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 5,6, 12,4, 1H), 7,53 (dd, J = 1,4, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 348: Pivalato de (E)-4-(2-clorofenil)but-3-enilo
ci
imagen357
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 281, excepto porque se uso (E)-4- (2-clorofenil)but-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 346) en lugar de (E)-4-fenilbut-3-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 279), para obtener el compuesto del tftulo (3,5 g, 75-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,21 (s, 9H), 2,55-2,64 (m, 2H), 4,24 (t, J = 6,4, 2H), 6,18 (td, J = 7,9, 14,8, 1H), 6,86 (d, J = 16,0, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 3,6, 10,8, 1H), 7,51 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 349: (1R,2R)-4-(terc-Butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diol
imagen358
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 282, excepto porque se uso (E)- terc-butildimetil(4-2-clorofenil)but-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 347) en lugar de (E)-terc-butildimetil(5- fenilpent-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 237), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,69-1,70 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 1H), 3,51 (d, J = 4,8, 1H), 3,86 (d, J = 3,2, 1H), 3,87 (dd, J = 3,2, 9,2, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 5,05 (t, J = 4,6, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
Cl OH
imagen359
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 349, excepto porque se uso pivalato de (E)-4-(2-clorofenil)but-3-enilo (Ejemplo de preparacion 348) en lugar de (E)-terc-butildimetil(4-2- clorofenil)but-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 347), para obtener el compuesto del tftulo (3,2 g, 70-95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,19 (s, 9H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,70 (d, J = 4,4, 1H), 2,86 (d, J =
5,2, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,14-4,21 (m, 1H), 4,35-4,41 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,0, 1H), 7,23-7,39 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 351:
terc-Butil(2-((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano
imagen360
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 284, excepto porque se uso (1R,2R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 349) en lugar de (1R,2R)-4- (terc-butildimetilsililoxi)-1-fenilbutano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 282), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 0,02 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,95 (dt, J = 3,3, 8,7, 1H), 5,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 352: 2-((4R,5R)-5-(2-Clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
imagen361
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 285, excepto porque se uso terc- butil(2-((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 351) en lugar de terc-butil(2-((4R,5R)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 284), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,26 (c, J = 3,7, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,94(td, J = 3,9, 8,5, 1H), 5,23 (d, J = 15,6, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 353: (1S,2S)-4-(terc-Butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diol
imagen362
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 286, excepto porque se uso (E)- terc-butildimetil(4-(2-clorofenil)but-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 347) en lugar de (E)-terc-butildimetil(4- fenilbut-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 280), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,19 (s, 9H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,70 (d, J = 4,4, 1H), 2,86 (d, J =
5,2, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,14-4,21 (m, 1H), 4,35-4,41 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,0, 1H), 7,23-7,39 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 354: Pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-(2-clorofenil)butilo
Cl OH
imagen363
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 353, excepto porque se uso pivalato de (E)-4-(2-clorofenil)but-3-enilo (Ejemplo de preparacion 348) en lugar de ((E)-terc-butildimetil(4-(2-
clorofenil)but-3-eniloxi)silano (Ejemplo de preparacion 347), para obtener el compuesto del tftulo (3,0 g, 70-95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,19 (s, 9H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,70 (d, J = 4,4, 1H), 2,86 (d, J =
5,2, 1H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,14-4,21 (m, 1H), 4,35-4,41 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,0, 1H), 7,23-7,39 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
5 Ejemplo de preparacion 355:
terc-Butil(2-((4S,5S)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano
OTBDMS
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 351, excepto porque se uso (1S,2S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 353) en lugar de (1R,2R)-4- 10 (terc-butildimetilsililoxi)-1-(2-clorofenil)butano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 349), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 0,02 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,82-1,99 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,95 (dt, J = 3,3, 8,7, 1H), 5,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
15 Ejemplo de preparacion 356: 2-((4S,5S)-5-(2-Clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol
imagen364
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 352, excepto porque se uso terc- butil(2-((4S,5S)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 355) en lugar de terc-butil(2-((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etoxi)dimetilsilano (Ejemplo de preparacion 351), 20 para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,56 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,26 (c, J = 3,7, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,94 (td, J = 3,9, 8,5, 1H), 5,23 (d, J = 15,6, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 1,6, 7,6, 1H).
Ejemplo de preparacion 357: Pivalato de 2-((4R,5R)-2,2-dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen365
25
imagen366
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 290, excepto porque se uso pivalato de (3R,4R)-3,4-dihidroxi-4-(2-clorofenil)butilo (Ejemplo de preparacion 350) en lugar de pivalato de (3R,4R)- 3,4-dihidroxi-4-fenilbutilo (Ejemplo de preparacion 283), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 70-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,15 (s, 9H), 1,76 (c, J = 7,6, 2H), 1,84-1,90 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 3,85 (dt, J 30 = 3,7, 8,5, 1H), 4,14-4,27 (m, 2H), 5,17 (d, J = 8,4, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 1,4,
7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 358: 2-((4R,5R)-2,2-Dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etanol
imagen367
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 291, excepto porque se uso 35 pivalato de 2-((4R,5R)-2,2-dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 357) en lugar de pivalato de 2-((4R,5R)-2,2-dietil-5-fenil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 290), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,02 (t, J = 7,4, 3H), 1,08 (t, J = 7,4, 3H), 1,80 (c, J = 7,5, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,37 (c, J = 3,7, 1H), 3,76-3,95 (m, 3H), 5,23 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 40 2H), 7,65 (dd, J = 1,8, 7,8, 1H).
5
10
15
20
25
30
imagen368
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 357, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,17 (s, 9H), 1,58-2,02 (m, 10H), 3,86 (ddd, J = 3,8, 8,2, 8,2, 1H), 4,11-4,28 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,0, 1H), 7,20-7,39 (m, 3H), 7,58 (dd, J = 1,6, 8,0, 1H).
Ejemplo de preparacion 360: 2-((2R,3R)-3-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol
imagen369
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 358, excepto porque se uso pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 359) en lugar de pivalato de 2-((4R,5R)-2,2-dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 357), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 1,72-1,90 (m, 4H), 1,93-1,98 (m, 6H), 2,28 (c, J = 3,7, 1H), 3,76-3,93 (m, 3H), 5,18 (d, J = 8,0, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,8, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 361: Pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen370
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 359, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (1,0 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,15 (s, 9H), 1,70-1,94 (m, 10H), 2,06-2,09 (m, 2H), 3,86 (dt, J = 3,5, 8,5, 1H), 4,16-4,26 (m, 2H), 5,18 (d, J = 8,4, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 1,4, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 362: 2-((2R,3R)-3-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol
imagen371
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 360, excepto porque se uso pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 361) en lugar de pivalato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 359), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 1,42-1,50 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 5H), 1,82-1,89 (m, 5H), 2,41 (c, J = 3,9, 1H), 3,78-3,96 (m, 3H), 5,25 (d, J = 8,4, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,4, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 363: Pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen372
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 357, excepto porque se uso pivalato de (3S,4S)-3,4-dihidroxi-4-(2-clorofenil)butilo (Ejemplo de preparacion 354) en lugar de pivalato de (3R,4R)- 3,4-dihidroxi-4-(2-clorofenil)butilo (Ejemplo de preparacion 350), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 70-95 %).
5
10
15
20
25
30
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,15 (s, 9H), 1,76 (c, J = 7,6, 2H), 1,84-1,90 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 3,85 (dt, J = 3,7, 8,5, 1H), 4,14-4,27 (m, 2H), 5,17 (d, J = 8,4, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 1,4, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 364: Pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen373
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 358, excepto porque se uso pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 363) en lugar de pivalato de 2-((4R,5R)-2,2-dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 357), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 1,02 (t, J = 7,4, 3H), 1,08 (t, J = 7,4, 3H), 1,80 (c, J = 7,5, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,37 (c, J = 3,7, 1H), 3,76-3,95 (m, 3H), 5,23 (d, J = 8,4, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 1,8, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 365: Pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen374
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 363, excepto porque se uso ciclopentanona en lugar de 3-pentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,6g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 1,17 (s, 9H), 1,58-2,02 (m, 10H), 3,86 (ddd, J = 3,8, 8,2, 8,2, 1H), 4,11-4,28 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,0, 1H), 7,20-7,39 (m, 3H), 7,58 (dd, J = 1,6, 8,0, 1H).
Ejemplo de preparacion 366: 2-((2S,3S)-3-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol
imagen375
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 364, excepto porque se uso pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 365) en lugar de pivalato de 2-((4S,5S)-2,2-dietil-5-(2-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo (Ejemplo de preparacion 363), para obtener el compuesto del tftulo (0,4g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,72-1,90 (m, 4H), 1,93-1,98 (m, 6H), 2,28 (c, J = 3,7, 1H), 3,76-3,93 (m, 3H), 5,18 (d, J = 8,0, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 1,8, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 367: Pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen376
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 366, excepto porque se uso ciclohexanona en lugar de ciclopentanona, para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 60-85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 = 1,15 (s, 9H), 1,70-1,94 (m, 10H), 2,06-2,09 (m, 2H), 3,86 (dt, J = 3,5, 8,5, 1H), 4,16-4,26 (m, 2H), 5,18 (d, J = 8,4, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 1,4, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 368: 2-((2R,3R)-3-(2-Clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol
imagen377
10
15
20
25
30
35
40
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 366, excepto porque se uso pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 367) en lugar de pivalato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo (Ejemplo de preparacion 365), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 = 1,42-1,50 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 5H), 1,82-1,89 (m, 5H), 2,41 (c, J = 3,9, 1H), 3,78-3,96 (m, 3H), 5,25 (d, J = 8,4, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,4, 7,8, 1H).
Ejemplo de preparacion 367: (E)-1-(3(Benciloxi)prop-1enil)2-clorobenceno
ci
imagen378
A una solucion de (E)-3-(2-clorofenil)prop-2-en-1-ol (Ejemplo de preparacion 1, 5,3 g, 31,6 mmol) en THF se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,91 g, 37,7 mmol) y despues bromuro de bencilo (4,12 ml, 34,8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La TLC mostro el consumo completo del MP. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O a 0 °C y despues se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separo. La capa organica combinada se lavo con H2O, despues se seco sobre MgSO4 y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (4,94 g, 70-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,57 (dd, J= 7,76, 2, 1H), 7,42-7,13 (m, 3H), 7,05 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,37-6,30 (m, 1H),
4,62 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 6, 1,6, 2H).
Ejemplo de preparacion 368: (±)-2-(Benciloximetil)-3-(2-clorofenil)oxirano
imagen379
A una solucion de (E)-1-(3-(benciloxi)prop-1-enil)-2-clorobenceno (Ejemplo de preparacion 367, 4,94 g, 22 mmol) en CH2Cl2 (110 ml) se anadio en porciones acido 3-cloroperoxibenzoico (70-75 %, 8 g, 33 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 18 h a temperatura ambiente. La TLC mostro el consumo completo del MP. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O a 0 °C y despues se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separo. La capa organica combinada se lavo con NaHCO3 sat., H2O, despues se seco sobre MgSO4 y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (4,3 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,42-7,24 (m, 9H), 4,68 (d, J= 14,8, 2H), 4,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,96 (dd, J= 11,6, 2,8 Hz, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,14 (tc, J= 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo de preparacion 369: (±)-3-(BencMoxi)-1-(2-clorofenM)-2-hidroxipropNo y acetato de (±)-3-(bencMoxi)-1- (2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo
imagen380
A una solucion de (±)-2-(benciloximetil)-3-(2-clorofenil)oxirano (Ejemplo de preparacion 368, 4,3 g, 15,6 mmol) en acido acetico (78 ml) se anadio nitrato amonico de cerio (1,71 g, 3,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 18 h a temperatura ambiente. La TLC mostro el consumo completo del MP. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 sat. a pH 7 a 0 °C y despues se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separo. La capa organica combinada se lavo con H2O, despues se seco sobre MgSO4 y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (1) (1,2 g, 23 %). (2) (1,8 g, 34 %).
(1) RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,55-7,22 (m, 9H), 5,41 (t, J = 5 Hz, 1H), 5,33-5,29 (m, 1H), 4,61-4,47 (m, 2H), 3,70
3,63 (m, 2H, -OH), 2,09 (s, 3H).
(2) RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,46-7,24 (m, 9H), 6,31 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 4,24-4,22 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,52 (d, J = 5,2 Hz, -OH), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo de preparacion 370: (±)-3-(Benciloxi)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (mezcla anti)
imagen381
A una solucion de (±)-3-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)-2-hidroxipropilo y acetato de (±)-3-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)-1- hidroxipropan-2-ilo (Ejemplo de preparacion 369, 3 g, 8,9 mmol) en MeOH (36 ml) y H2O (4 ml) se anadio K2CO3
5
10
15
20
25
30
35
40
(3,69 g, 26,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1,5 h a 0 °C. La TLC mostro el consumo completo del MP. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O a 0 °C y despues se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separo. La capa organica combinada se lavo con H2O, despues se seco sobre MgSO4 y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de s^lice para producir el compuesto del tftulo (2,4 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 7,50 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 8H), 5,28 (t, J =4,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,55-3,42 (m, 3H, -OH), 3,02 (d, J = 5,2 Hz, -OH).
Ejemplo de preparacion 371: (±)-4-(BencMoximetM)-5-(2-clorofeml)-2,2-dimetiM,3-dioxolano
imagen382
A una solucion de (±)-3-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 370, 2,4 g, 8,2 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se anadio cloruro de p-toluenosulfonilo (15,2 g, 0,08 mmol) y posteriormente dimetoxipropano (8,4 ml, 9,84 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1,5 h a temperatura ambiente. La TLC mostro el consumo completo del MP. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O y despues se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separo. La capa organica combinada se lavo con H2O, despues se seco sobre MgSO4 y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (2,2 g, 75-90 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,61 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 8H), 5,63 (d, J = 6,8, 1H), 4,83-4,78 (m, 1H), 4,26 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,14-3,06 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
Ejemplo de preparacion 372: 5-(2-Clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (mezcla de SR y RS)
imagen383
A una solucion de (±)-4-(benciloximetil)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Ejemplo de preparacion 371, 2,2 g, 6,6 mmol) en EtOAc (33 ml) se anadio Pd al 10 %/C sobre carbono (0,11 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente en una atmosfera de H2 (g). La TLC mostro el consumo completo del MP. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de Celite y despues se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (1,5 g, 80-95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,61 (dd, J = 7,4, 1,6, 1H), 7,35-7,16 (m, 8H), 5,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,83-4,78 (m, 1H), 4,26 (d, J = 12, 2H), 3,14-3,06 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
Ejemplo de preparacion 373: (2R,3R)-2-(Benciloximetil)-3-(2-clorofenil)oxirano
imagen384
A una solucion de (E)-1-(3-(benciloxi)prop-1-enil)-2-clorobenceno (Ejemplo de preparacion 367, 4,16 g, 18,58 mmol) y 1,2;4,5-di-0-isopropiliden-(6-D-er/fro-2,3-hexodiilo-2,6-piranosa (5,76 g, 22,30 mmol) en DME-DMM (3:1, v/v) (185 ml) se anadio tampon (^cO3 0,2 M-AcOH en 4 x 10-4 EDTA ac., pH de tampon = 8,0) (185 ml) y Bu4NHSO4 (0,26 g, 0,75 mmol). Despues de enfriarse la mezcla a 0 °C, se anadieron por separado, gota a gota, una solucion de oxona (15,76 g, 25,64 mmol) en 4 x 10-4 EDTA ac. (100 ml) y una solucion de K2CO3 (13,6 g, 98,47 mmol) en 4 x 10-4 EDTA ac. (100 ml) durante un periodo de 3,5 h mediante una bomba de jeringa a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 14 h a 0 °C. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O y despues se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separo. La capa organica combinada se lavo con H2O, despues se seco sobre MgSO4y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (2,9 g, 56 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,14 (tc, J = 2,4 Hz, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 14,8, 2H), 7,42-7,24 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 374: Acetato de (1S,2R)-3-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo
imagen385
5
10
15
20
25
30
35
A una solucion de (±)-2-(benciloximetil)-3-(2-clorofenil)oxirano (Ejemplo de preparacion 373, 2,9 g, 10,55 mmol) en acido acetico (55 ml) se anadio nitrato amonico de cerio (1,15 g, 2,11 mmol) a temperature ambiente. La mezcla se agito durante 18 h a temperatura ambiente. La TLC mostro el consumo completo del MP. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 sat. a pH 7 a 0 °C y despues se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separo. La capa organica combinada se lavo con H2O, despues se seco sobre MgSO4 y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del trtulo (1,2 g, 34 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 2,10 (s, 3H), 2,52 (d, J = 5,2 Hz, -OH), 3,67-3,55 (m, 2H), 4,24-4,22 (m, 1H), 4,55 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,46-7,24 (m, 9H).
Ejemplo de preparacion 375: (1S,2R)-3-(Benciloxi)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol
imagen386
A una solucion de acetato de (1S,2R)-3-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)-1-hidroxipropan-2-ilo (Ejemplo de preparacion 374, 1,2 g, 3,58 mmol) en MeOH (16,2 ml) y H2O (1,8 ml) se anadio K2CO3 (1,48 g, 10,74 mmol) a 0 °C. La mezcla se agito durante 1,5 h a 0 °C. La TLC mostro el consumo completo del MP. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O a 0 °C y despues se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se separo. La capa organica combinada se lavo con H2O, despues se seco sobre MgSO4y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (1,0 g, 94 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,55-3,42 (m, 3H, -OH), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,28 (t, J =4,8 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 8H), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H).
Ejemplo de preparacion 376: (4S,5R)-4-(Benciloximetil)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
imagen387
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 371, excepto porque se uso (1S,2R)-3-(benciloxi)-1-(2-clorofenil)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 375) en lugar de (±)-3-(benciloxi)-1-(2- clorofenil)propano-1,2-diol (Ejemplo de preparacion 370), para obtener el compuesto del tftulo (0,84 g, 85 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,53 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,14-3,06 (m, 2H), 4,26 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,83-4,78 (m, 1H),
5,63 (d, J = 6,8, 1H), 7,35-7,16 (m, 8H), 7,61 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo de preparacion 377: ((4S,5R)-5-(2-Clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol
imagen388
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 372, excepto porque se uso ((4S,5R)-4-(benciloximetil)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Ejemplo de preparacion 376) en lugar de (±)-4- (benciloximetil)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (Ejemplo de preparacion 371), para obtener el compuesto del tftulo (0,58 g, 95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,66 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,14-3,06 (m, 2H), 4,26 (d, J = 12, 2H), 4,83-4,78 (m, 1H),
5,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 8H), 7,61 (dd, J = 7,4, 1,6, 1H).
Tabla 1: Ejemplo de compuesto de sulfamato
N.°
R3-R7 n m Ri R2 R8 Rs Quiral-1 Quiral-2
1
2-Cl 0 0 Me Me H H R R
2
2-Cl 0 0 Me Me H H S S
3
2-Cl 0 0 Me Me H H Rac.(syn) Rac.(syn)
4
2-Cl 0 0 Me Me H H Rac. (anti) Rac. (anti)
5
2-Cl 0 0 Me H H H R R
N.°
R3-R7 n m Ri R2 R8 Rs Quiral-1 Quiral-2
6
2-Cl 0 0 Me H H H S S
7
2-Cl 0 0 Et Et H H R R
8
2-Cl 0 0 Et Et H H S S
9
2-Cl 0 0 Ciclopentilo H H R R
10
2-Cl 0 0 Ciclopentilo H H S S
11
2-Cl 0 0 Ciclohexilo H H R R
12
2-Cl 0 0 Ciclohexilo H H S S
13
2-Cl 0 0 Metilbenceno H H R R
14
2-Cl 0 0 Metilbenceno H H S S
15
2-F 0 0 Me Me H H R R
16
2-F 0 0 Me Me H H S S
17
2-F 0 0 Me H H H R R
18
2-F 0 0 Me H H H S S
19
2-F 0 0 Et Et H H R R
20
2-F 0 0 Et Et H H S S
21
2-F 0 0 Ciclopentilo H H R R
22
2-F 0 0 Ciclopentilo H H S S
23
2-F 0 0 Ciclohexilo H H R R
24
2-F 0 0 Ciclohexilo H H S S
25
2-F 0 0 Metilbenceno H H R R
26
2-F 0 0 Metilbenceno H H S S
27
2-1 0 0 Me Me H H R R
28
2-1 0 0 Me Me H H S S
29
2-1 0 0 Me H H H R R
30
2-1 0 0 Me H H H S S
31
2-1 0 0 Et Et H H R R
32
2-1 0 0 Et Et H H S S
33
2-1 0 0 Ciclopentilo H H R R
34
2-1 0 0 Ciclopentilo H H S S
35
2-1 0 0 Ciclohexilo H H R R
36
2-1 0 0 Ciclohexilo H H S S
37
2-1 0 0 Metilbenceno H H R R
N.°
R3-R7 n m Ri R2 R8 Rs Quiral-1 Quiral-2
38
2-1 0 0 Metilbenceno H H S S
39
2,4-Cl 0 0 Me Me H H R R
40
2,4-Cl 0 0 Me Me H H S S
41
2,4-Cl 0 0 Me H H H R R
42
2,4-Cl 0 0 Me H H H S S
43
2,4-Cl 0 0 Et Et H H R R
44
2,4-Cl 0 0 Et Et H H S S
45
2,4-Cl 0 0 Ciclopentilo H H R R
46
2,4-Cl 0 0 Ciclopentilo H H S S
47
2,4-Cl 0 0 Ciclohexilo H H R R
48
2,4-Cl 0 0 Ciclohexilo H H S S
49
2,4-Cl 0 0 Metilbenceno H H R R
50
2,4-Cl 0 0 Metilbenceno H H S S
51
2,6-Cl 0 0 Me Me H H R R
52
2,6-Cl 0 0 Me Me H H S S
53
2,6-Cl 0 0 Me H H H R R
54
2,6-Cl 0 0 Me H H H S S
55
2,6-Cl 0 0 Et Et H H R R
56
2,6-Cl 0 0 Et Et H H S S
57
2,6-Cl 0 0 Ciclopentilo H H R R
58
2,6-Cl 0 0 Ciclopentilo H H S S
59
2,6-Cl 0 0 Ciclohexilo H H R R
60
2,6-Cl 0 0 Ciclohexilo H H S S
61
2,6-Cl 0 0 Metilbenceno H H R R
62
2,6-Cl 0 0 Metilbenceno H H S S
63
2-NH2 0 0 Me Me H H R R
64
2-NH2 0 0 Me Me H H S S
* LO CD
2-NH2 0 0 Me Me H H R R
* CD CD
2-NH2 0 0 Me Me H H S S
67
2-NH2 0 0 Me H H H R R
68
2-NH2 0 0 Me H H H S S
69
2-NH2 0 0 Et Et H H R R
70
2-NH2 0 0 Et Et H H S S
N.°
R3-R7 n m Ri R2 R8 Rs Quiral-1 Quiral-2
71
2-NH2 0 0 Ciclopentilo H H R R
72
2-NH2 0 0 Ciclopentilo H H S S
73
2-NH2 0 0 Ciclohexilo H H R R
74
2-NH2 0 0 Ciclohexilo H H S S
75
2-NH2 0 0 Metilbenceno H H R R
76
2-NH2 0 0 Metilbenceno H H S S
77
2-NO2 0 0 Me Me H H R R
78
2-NO2 0 0 Me Me H H S S
79
2-NO2 0 0 Me H H H R R
80
2-NO2 0 0 Me H H H S S
81
2-NO2 0 0 Et Et H H R R
82
2-NO2 0 0 Et Et H H S S
83
2-NO2 0 0 Ciclopentilo H H R R
84
2-NO2 0 0 Ciclopentilo H H S S
85
2-NO2 0 0 Ciclohexilo H H R R
86
2-NO2 0 0 Ciclohexilo H H S S
87
2-NO2 0 0 Metilbenceno H H R R
88
2-NO2 0 0 Metilbenceno H H S S
89
2-NO2 0 0 Ciclocarbonilo H H R R
90
2-NO2 0 0 Ciclocarbonilo H H S S
91
2-Me 0 0 Me Me H H R R
92
2-Me 0 0 Me Me H H S S
93
2-Me 0 0 Me H H H R R
94
2-Me 0 0 Me H H H S S
95
2-Me 0 0 Et Et H H R R
96
2-Me 0 0 Et Et H H S S
97
2-Me 0 0 Ciclopentilo H H R R
98
2-Me 0 0 Ciclopentilo H H S S
99
2-Me 0 0 Ciclohexilo H H R R
100
2-Me 0 0 Ciclohexilo H H S S
101
2-Me 0 0 Metilbenceno H H R R
102
2-Me 0 0 Metilbenceno H H S S
103
2-MeNH 0 0 Me Me Me H R R
N.°
R3-R7 n m Ri R2 R8 Rs Quiral-1 Quiral-2
104
2-MeNH 0 0 Me Me Me H S S
105
H 0 0 Me Me H H R R
106
H 0 0 Me Me H H S S
107
H 0 0 Et Et H H R R
108
H 0 0 Et Et H H S S
109
H 0 0 Ciclopentilo H H R R
110
H 0 0 Ciclopentilo H H S S
111
H 0 0 Ciclohexilo H H R R
112
H 0 0 Ciclohexilo H H S S
113
H 1 1 Me Me H H R R
114
H 1 1 Me Me H H S S
115
H 1 1 Et Et H H R R
116
H 1 1 Et Et H H S S
117
H 1 1 Ciclopentilo H H R R
118
H 1 1 Ciclopentilo H H S S
119
H 1 1 Ciclohexilo H H R R
120
H 1 1 Ciclohexilo H H S S
121
H 1 0 Me Me H H R R
122
H 1 0 Me Me H H S S
123
H 1 0 Et Et H H R R
124
H 1 0 Et Et H H S S
125
H 1 0 Ciclopentilo H H R R
126
H 1 0 Ciclopentilo H H S S
127
H 1 0 Ciclohexilo H H R R
128
H 1 0 Ciclohexilo H H S S
129
H 0 1 Me Me H H R R
130
H 0 1 Me Me H H S S
131
H 0 1 Et Et H H R R
132
H 0 1 Et Et H H S S
133
H 0 1 Ciclopentilo H H R R
134
H 0 1 Ciclopentilo H H S S
135
H 0 1 Ciclohexilo H H R R
136
H 0 1 Ciclohexilo H H S S
N.°
R3-R7 n m R1 R2 R8 Rs Quiral-1 Quiral-2
137
Cl 1 1 Me Me H H R R
138
Cl 1 1 Me Me H H S S
139
Cl 1 1 Et Et H H R R
140
Cl 1 1 Et Et H H S S
141
Cl 1 1 Ciclopentilo H H R R
142
Cl 1 1 Ciclopentilo H H S S
143
Cl 1 1 Ciclohexilo H H R R
144
Cl 1 1 Ciclohexilo H H S S
145
Cl 1 0 Me Me H H R R
146
Cl 1 0 Me Me H H S S
147
Cl 1 0 Et Et H H R R
148
Cl 1 0 Et Et H H S S
149
Cl 1 0 Ciclopentilo H H R R
150
Cl 1 0 Ciclopentilo H H S S
151
Cl 1 0 Ciclohexilo H H R R
152
Cl 1 0 Ciclohexilo H H S S
153
Cl 0 1 Me Me H H R R
154
Cl 0 1 Me Me H H S S
155
Cl 0 1 Et Et H H R R
156
Cl 0 1 Et Et H H S S
157
Cl 0 1 Ciclopentilo H H R R
158
Cl 0 1 Ciclopentilo H H S S
159
Cl 0 1 Ciclohexilo H H R R
160
Cl 0 1 Ciclohexilo H H S S
161
Cl 0 0 Me Me H H S R
*: Sal de sodio
Ejemplo 1-1: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen389
En un matraz de 100 ml, se anadio acetonitrilo (2,26 ml, 43,2 mmol) y se enfrio a 0 °C. Se anadieron gota a gota 5 isocianato de clorosulfonilo (1,5 ml, 17,3 mmol) y acido formico (0,65 ml, 17,3 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas. Se anadio lentamente ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6, 1,05 g, 4,3 mmol) en N,N-dimetilacetamida (13,2 ml, 142,7 mmol) a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se inactivo con H2O, se extrajo con EtoAc y se lavo
10
15
20
25
30
35
con H2O. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtro y se concentro. El compuesto en bruto se purifico mediante una columna de gel de sflice para producir el compuesto del tftulo (1,00g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,11-4,10 (m, 1H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,37 (d, J = 8,4, 1H), 7,28-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 1-2: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
En un matraz de FR de 100 ml se anadieron 10,0 g (41,2 mmol) de alcohol acetonido, 3,50 ml de tolueno, 7,92 g (82,4 mmol) de sulfamida y 13,0 g (165 mmol) de piridina a TA. La mezcla se sometio a reflujo durante 1,5 h (temperatura del bano 135 °C). La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues la solucion se extrajo con 27,5 ml (82,4 mmol) de una solucion 3 N de NaOH. La capa acuosa se lavo con 50 ml de tolueno. A la mezcla se anadieron 50 ml de metanol y 35 ml de agua y despues se acidifico a pH 6,0 mediante adicion lenta de acido acetico, para dar el compuesto del tftulo (9,9g 60-80 %).
Ejemplo 2: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen390
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 7, 27) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,30 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,59 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,12-4,07 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,37 (d, J = 8,8, 1H), 7,29-7,65 (m, 4H).
Ejemplo 3: Sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (mezcla de SS y RR)
imagen391
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso (5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 8) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,74 g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,57 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,11-4,10 (m ,1H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,37 (d, J = 8,4, 1H) 7,28-7,65 (m, 4H).
Ejemplo 4: Sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (mezcla de SR y RS)
imagen392
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 372 (mezcla de SR y RS)) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,59 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,11-4,10 (m, 1H), 4,50-4,42 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,35 (d, J = 8,4, 1H) 7,28-7,65 (m, 4H).
Ejemplo 5: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen393
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 61) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,8 g,
5
10
15
20
25
30
35
55-75 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,40 (d, J = 6,4, 3H), 4,22 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 4,7 (d, J = 3,2, 2H), 5,08 (d, J = 7,0, 1H), 5,46 (m, J = 6,4, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,61 (dd, J = 1,2, J = 7,6, 1H).
Ejemplo 6: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen394
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 63) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 55-75 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,40 (d, J = 6,4, 3H), 4,22 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 4,7 (d, J = 3,2, 2H), 5,08 (d, J = 7,0, 1H), 5,46 (m, J = 6,4, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,61 (dd, J = 1,2, J = 7,6, 1H).
Ejemplo 7: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen395
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 65) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,59 (s, 10H), 4,17 (m, 3H), 4,98 (d, J = 8,4, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,59 (t, J = 8,4, 1H), 6,68 (d, J = 8,4, 1H), 7,04-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 8: Sulfamato de ((4S,4S)-5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen396
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 67) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,59 (s, 10H), 4,17 (m, 3H), 4,96 (d, J = 8,4, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,59 (t, J = 8,4, 1H), 6,68 (d, J = 8,4, 1H), 7,04-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 9: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
6^
oso,nh2
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 69) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,64-1,72 (m, 4H), 1,85-19,8 (m, 4H), 4,10-4,16 (m, 2H), 4,17-4,25 (m, 1H), 5,20 (d, J = 7,2, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H).
Ejemplo 10: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
5
10
15
20
25
30
imagen397
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 71) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,64-1,75 (m, 4H), 1,85-19,9 (m, 4H), 4,10-4,16 (m, 2H), 4,17-4,25 (m, 1H), 5,20 (d, J = 7,2, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H).
Ejemplo 11: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen398
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 73) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,51-1,6 7 (m, 10H), 4,11-4,23 (m, 3H), 4,98 (d, J = 8,0, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,59 (t, J =
8,0, 1H), 6,68 (d, J = 8,0, 1H), 7,04-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 12: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen399
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 75) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,51-1,67 (m, 10H), 4,11-4,23 (m, 3H), 4,98 (d, J = 8,0, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,59 (t, J =
8,0, 1H), 6,68 (d, J = 8,0, 1H), 7,04-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 13: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen400
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 77) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 4,25 (dt, J = 3,3, J = 5,7, 1H), 4,55 (d, J = 5,7, 1H), 4,75 (d, J = 3,3, 2H), 5,59 (m, 1H), 6,72-7,75 (m, 2H), 6,92-7,33 (m, 5H), 7,29 (m, 1H), 7,76 (m, 1H).
Ejemplo 14: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen401
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 79) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,1 g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 4,28 (dt, J = 3,3, J = 5,7, 1H), 4,58 (d, J = 5,7, 1H), 4,75 (d, J = 3,3, 2H), 5,62 (m, 1H), 5 6,72-7,75 (m, 2H), 6,92-7,33 (m, 5H), 7,29 (m, 1H), 7,76 (m, 1H).
Ejemplo 15: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen402
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 13) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- 10 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,47 (d, J = 11,6, 6H), 3,35-3,94 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 1H), 4,23 (d, J = 2,0 1H), 5,07 (d, J = 8,4, 1H), 7,21-7,58 (m, 4H).
Ejemplo 16: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
15
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 15) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-80 %).
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,47 (d, J = 11,6, 6H), 3,35-3,94 (m, 1H), 4,02-4,20 (m, 1H), 4,23 (d, J = 2,0 1H), 5,07 (d, J = 8,4, 1H), 7,21-7,58 (m, 4H).
Ejemplo 17: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen403
imagen404
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 25 5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 84) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,5 g, 55-75 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,40 (d, J = 6,4, 3H), 4,7 (d, J = 3,2, 2H), 5,46 (m, J = 6,4, 1H), 4,22 (dt, J = 3,3, J =
7,0, 1H), 5,08 (d, J = 7,0, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,61 (dd, J = 1,2, J = 7,6, 1H).
30 Ejemplo 18: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen405
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 86) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo 35 (2,1 g, 55-75 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,40 (d, J = 6,4, 3H), 4,7 (d, J = 3,2, 2H), 5,46 (m, J = 6,4, 1H), 4,22 (dt, J = 3,3, J =
7,0, 1H), 5,18 (d, J = 7,0, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,52 (s, 2H), 7,61 (dd, J = 1,2, J = 7,6, 1H).
Ejemplo 19: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
5
10
15
20
25
30
imagen406
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 88) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,59 (s, 10H), 4,17 (m, 3H), 4,98 (d, J = 8,4, 1H), 5,08 (s, 2H), 6,59 (t, J = 8,4, 1H), 6,68 (d, J = 8,4, 1H), 7,04-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 20: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen407
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 90) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,59 (s, 10H), 4,14 (m, 3H), 4,98 (d, J = 8,4, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,59 (t, J = 8,4, 1H), 6,65 (d, J = 8,4, 1H), 7,04-7,60 (m, 4H).
Ejemplo 21: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
6^
oso,nh2
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 92) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,64-1,72 (m, 4H), 1,84-19,8 (m, 4H), 4,10-4,16 (m, 2H), 4,19-4,25 (m, 1H), 5,25 (d, J = 7,2, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H).
Ejemplo 22: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen408
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 94) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,0 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,64-1,72 (m, 4H), 1,85-19,8 (m, 4H), 4,10-4,16 (m, 2H), 4,17-4,25 (m, 1H), 5,20 (d, J = 7,2, 1H), 7,34-7,62 (m, 6H).
Ejemplo 23: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen409
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 96) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-80 %).
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,51-1,67 (m, 10H), 4,11-4,23 (m, 3H), 4,98 (d, J = 8,0, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,59 (t, J =
8,0, 1H), 6,68 (d, J = 8,0, 1H), 7,04-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 24: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen410
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 10 5-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 98) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,51-1,67 (m, 10H), 4,11-4,23 (m, 3H), 4,98 (d, J = 8,0, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,59 (t, J =
8,0, 1H), 6,68 (d, J = 8,0, 1H), 7,04-7,56 (m, 4H).
15 Ejemplo 25: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen411
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 100) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,0 g, 20 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 4,25 (dt, J = 5,7, J = 3,3, 1H), 4,59 (d, J = 5,7, 1H), 4,75 (d, J = 3,3, 2H), 5,59 (m, 1H), 6,72-7,75 (m, 2H), 6,92-7,33 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,76 (m, 1H).
Ejemplo 26: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen412
25 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 102) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,51-1,67 (m, 10H), 4,11-4,23 (m, 3H), 4,98 (d, J = 8,0, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,59 (t, J = 30 8,0, 1H), 6,68 (d, J = 8,0, 1H), 7,04-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 27: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-yodofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen413
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-yodofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 21) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- 35 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (3,23 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) 4,21-4,11 (m, 3H), 5,10 (d, J = 7,6, 1H), 7,56-7,13 (m, 3H) 7,60 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0, 1H).
imagen414
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-yodofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 23) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- 5 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,0 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,53 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 4,21-4,11 (m, 3H), 5,04 (d, J = 7,6, 1H), 7,56-7,13 (m ,3H), 7,59 (s, 2H), 7,91 (d, J = 8,0, 1H).
Ejemplo 29: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
10
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 107) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,7 g, 50-80 %).
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,40 (d, J = 6,4, 3H), 4,7 (d, J = 3,2, 2H), 5,46 (m, J = 6,4, 1H), 4,22 (dt, J = 3,3, J =
7,0, 1H), 5,10 (d, J = 7,0, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,49 (s, 2H), 7,61 (dd, J = 1,2, J = 7,6, 1H).
Ejemplo 30: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen415
imagen416
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 20 5-(2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 109) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,40 (d, J = 6,4, 3H), 4,7 (d, J = 3,2, 2H), 5,46 (m, J = 6,4, 1H), 4,22 (dt, J = 3,3, J =7,0, 1H), 5,08 (d, J = 7,0, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,61 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 1,2, J = 7,6, 1H).
25 Ejemplo 31: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen417
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-yodofenil)-2,2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 111) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,6g, 30 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0 ,4H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J = 7,0 ,1H), 7,13-7,56 (m, 4H).
Ejemplo 32: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen418
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-yodofenil)-2,2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 113) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,3g, 50-80 %).
5 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0 ,4H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J= 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J= 7,0 ,1H), 7,12-7,57 (m, 4H).
Ejemplo 33: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen419
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 10 5-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 115) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,90 (m, 8H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J=
7,0 ,1H), 7,13-7,56 (m, 4H).
15 Ejemplo 34: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen420
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 117) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo 20 (1,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,92 (m, 8H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,22 (d, J=
7,0 ,1H), 7,13-7,59 (m, 4H).
Ejemplo 35: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen421
25 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 119) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 4,02-4,31 (m, 2H), 4,51 (c, J = 7,0 ,1H), 4,97 (s, 2H), 5,25 (d, J= 30 7,0 ,1H), 7,19-7,65 (m, 4H).
Ejemplo 36: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen422
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 121) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- 35 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 4,02-4,31 (m, 2H), 4,51 (c, J = 7,0 ,1H), 4,97 (s, 2H), 5,25 (d, J=
7,0 ,1H), 7,19-7,6m, 4H).
5
10
15
20
25
30
imagen423
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 123) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,92 (s, 2H), 5,20 (d, J= 7,0 ,1H), 5,97 (s, 1H),
7,14-7,38 (m, 9H).
Ejemplo 38: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen424
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 125) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,92 (s, 2H), 5,20 (d, J= 7,0 ,1H), 5,97 (s, 1H),
7,14-7,38 (m, 9H).
Ejemplo 39: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen425
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 38) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,27 (s, 6H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,37 (c, J = 7,0, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,12 (d, J = 7,0, 1H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,79 (s, 1H).
Ejemplo 40: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen426
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 31) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,27 (s, 6H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,37 (c, J = 7,0 ,1H), 4,79 (s, 2H), 5,12 (d, J = 7,0 ,1H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,79 (s, 1H).
Ejemplo 41: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen427
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 127) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,40 (s, 3H), 3,81-4,08 (m, 2H), 4,25 (c, J = 7,0 ,1H), 4,81 (s, 2H), 5,03 (c, J = 6,8 , 1H), 5,12 (d, J = 7,0 ,1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,70 (s, 1H).
Ejemplo 42: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen428
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 129) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,40 (s, 3H), 3,81-4,08 (m, 2H), 4,25 (c, J = 7,0 ,1H), 4,81 (s, 2H), 5,03 (c, J = 6,8 , 1H), 5,12 (d, J = 7,0 ,1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,70 (s, 1H).
Ejemplo 43: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen429
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 131) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,90 (t, J = 8,0 ,6H), 1,59 (c, J = 8,0 ,4H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J = 7,0 ,1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,73 (s, 1H).
Ejemplo 44: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen430
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 133) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,90 (t, J = 8,0 ,6H), 1,59 (c, J = 8,0 ,4H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J = 7,0 ,1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,73 (s, 1H).
Ejemplo 45: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen431
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 135) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,90 (m, 8H), 3,79-4,05 (m, 2H), 4,25 (c, J = 7,0 ,1H), 4,80 (s, 2H), 5,11 (d, J =
7,0 ,1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,76 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
imagen432
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 137) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,90 (m, 8H), 3,79-4,05 (m, 2H), 4,25 (c, J = 7,0 ,1H), 4,80 (s, 2H), 5,11 (d, J =
7,0 ,1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,76 (s, 1H).
Ejemplo 47: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen433
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 139) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 3,78-4,03 (m, 2H), 4,22 (c, J = 7,0 ,1H), 4,78 (s, 2H), 5,07 (d, J=
7,0 ,1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,77 (s, 1H).
Ejemplo 48: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen434
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 141) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 3,78-4,03 (m, 2H), 4,22 (c, J = 7,0 ,1H), 4,78 (s, 2H), 5,07 (d, J =
7,0 ,1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,77 (s, 1H).
Ejemplo 49: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2,4-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen435
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,4-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 143) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J = 7,0 ,1H), 5,97 (s, 1H),
7,14-7,386 (m, 8H).
5
10
15
20
25
30
imagen436
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,4-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 145) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J = 7,0 ,1H), 5,97 (s, 1H),
7,14-7,386 (m, 8H).
Ejemplo 51: Sulfamato ((4R,5R)-5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen437
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 41) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,27 (s, 6H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J = 7,0 ,1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 52: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen438
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 35) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,27 (s, 6H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J = 7,0 ,1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 53: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen439
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 147) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,40 (s, 3H), 3,88-4,13 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,07 (c, J = 6,8 , 1H), 5,21 (d, J = 7,0 ,1H), 5,97 (s, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 54: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen440
5
10
15
20
25
30
35
5-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 149) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,40 (s, 3H), 3,88-4,13 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,07 (c, J = 6,8, 1H), 5,21 (d, J = 7,0 ,1H), 5,97 (s, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 55: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen441
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 151) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) ) 8 0,90 (t, J = 8,0 ,6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 3,86-4,11 (m, 2H), 4,49 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,15 (d, J = 7,0 ,1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 56: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen442
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 153) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0 ,6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 3,86-4,11 (m, 2H), 4,49 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,15 (d, J = 7,0 ,1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 57: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen443
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 155) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,90 (m, 8H), 3,98-4,24 (m, 2H), 4,45 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,20 (d, J =
7,0 ,1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 58: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen444
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 157) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,4g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,90 (m, 8H), 3,98-4,24 (m, 2H), 4,45 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,20 (d, J =
7,0 ,1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
5
10
15
20
25
30
imagen445
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 159) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J =
7,0 ,1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 60: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen446
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 161) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0 ,1H), 4,88 (s, 2H), 5,17 (d, J =
7,0 ,1H), 7,45-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 61: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2,6-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen447
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2,6-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 163) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,3g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H),
5,79 (s, 1H), 7,36-7,38 (m, 5H), 7,57-7,58 (m, 3H).
Ejemplo 62: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2,6-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen448
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2,6-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 165) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,0g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 7,0, J = 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H),
5,79 (s, 1H), 7,36-7,38 (m, 5H), 7,57-7,58 (m, 3H).
imagen449
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 47) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo 5 (5,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,73-7,13 (m, 4H).
Ejemplo 64: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen450
10 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 51) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (8,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42(dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J 15 = 7,0, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,73-7,13 (m, 4H).
Ejemplo 65: Sal sodica de sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
OSO2NH +Na
imagen451
A una solucion agitada de sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 63, 5,5 g) en agua destilada (55 ml) se anadio NaOH 1 N (23 ml) y despues se calento. Despues de 30 min, la mezcla 20 resultante se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El producto en bruto en EA (acetato de etilo, 16,5 ml) se anadio lentamente a eter (200 ml) a baja temperatura. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con hexano y se seco al vacfo para obtener el compuesto del tftulo (4,7 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,42 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,79-3,81 (m, 2H), 3,99-4,00 (m, 1H), 4,94 (d, J = 8,4, 1H), 6,59-7,16 (m, 4H).
25 Ejemplo 66: Sal sodica de sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
0S02NH+Na
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 65, excepto porque se uso sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 64) en lugar de sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 63), para obtener el compuesto del tftulo 30 (4,23 g, 65-85 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,42 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,79-3,81 (m, 2H), 3,99-4,00 (m, 1H), 4,94 (d, J = 8,4, 1H), 6,59-7,16 (m, 4H).
Ejemplo 67: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-aminofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
oso2nh2
imagen452
imagen453
35 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 206) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo
5
10
15
20
25
30
35
(1,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,40 (d, J = 6,8, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0, 1H), 5,07 (c, J =
7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,73-7,13 (m, 4H).
Ejemplo 68: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-aminofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen454
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 207) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,40 (d, J = 6,8, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0, 1H), 5,07 (c, J =
7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,73-7,13 (m, 4H).
Ejemplo 69: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-aminofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen455
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-aminofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 208) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42(dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,71-7,14 (m, 4H).
Ejemplo 70: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-aminofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen456
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-aminofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 209) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,71-7,14 (m, 4H).
Ejemplo 71: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen457
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 210) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,70-7,11 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
imagen458
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 211) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,0g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J= 7,0, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,70-7,11 (m, 4H).
Ejemplo 73: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen459
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 212) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,43 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,71-7,12 (m, 4H).
Ejemplo 74: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen460
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 213) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,43 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,71-7,12 (m, 4H).
Ejemplo 75: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-aminofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen461
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-aminofenil)-2-fenil-1,3-dioxalan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 214) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H),
5,79 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,73-6,74 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 5H).
Ejemplo 76: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-aminofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen462
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-aminofenil)-2-fenil-1,3-dioxalan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 215) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H),
5,79 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 6,73-6,74 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 5H).
Ejemplo 77: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen463
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 10 5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 46) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
15 Ejemplo 78: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
20
imagen464
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 50) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (3,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27,
1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 79: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen465
25 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 167) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,40 (d, J = 6,8, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0, 1H), 5,07 (c, J = 30 7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 80: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen466
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 169) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)- 35 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 1,40 (d, J = 6,8, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (c, J = 7,0, 1H), 5,07 (c, J =
7,0, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
imagen467
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 171) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42(dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 82: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen468
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 173) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 83: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metilo
imagen469
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 175) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 84: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen470
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 177) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,5g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 85: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen471
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 179) en lugar de ((4R, 5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,0 g, 50-80 %).
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 86: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen472
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 10 3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 181) en lugar de ((4R, 5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,8g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
15 Ejemplo 87: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen473
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 183) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 20 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H),
5,79 (s, 1H), 6,73-6,74 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 5H).
Ejemplo 88: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen474
25 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 185) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 30 5,79 (s, 1H), 6,73-6,74 (m, 2H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 5H).
Ejemplo 89: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen475
A una solucion agitada de sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 77, 5,2 g, 16 mmol) en EtOAc (50 ml) se anadio HCl 3 N (24,6 ml, 80,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se 35 agito durante 5 h. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCOa sat., se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se agito en THF (35 ml), se anadio CDI (2,91 g, 17,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 1 h. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico
5
10
15
20
25
30
35
mediante cromatograffa en columna de gel de SiO2 para producir el compuesto del tftulo (2,6 g, 60-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 2,0 (s, 2H), 4,08-4,33 (m, 2H), 4,72 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,47 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 90: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen476
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 89, excepto porque se uso sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 78) en lugar de sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 77), para obtener el compuesto del tftulo (0,9 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 2,0 (s, 2H), 4,08-4,33 (m, 2H), 4,72 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,47 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 91: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen477
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 56) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,29 (d, J = 3,3, 2H), 4,74 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 5,06 (d, J = 7,0, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 4H).
Ejemplo 92: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen478
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 59) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,8 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,38 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,29 (d, J = 3,3, 2H), 4,74 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 5,06 (d, J = 7,0, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 4H).
Ejemplo 93: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen479
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 187) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,40 (d, J = 6,4, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,27 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 4,70 (d, J = 3,3, 2H), 5,13 (d, J = 7,0, 1H), 5,40 (c, J = 6,4, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 4H).
Ejemplo 94: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen480
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 189) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-80 %).
5 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 51,40(d, J = 6,4, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,27 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 4,70 (d, J = 3,3, 2H),
5,13 (d, J = 7,0, 1H), 5,40 (c, J = 6,4, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 4H).
Ejemplo 95: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen481
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 10 5-(2-metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 191) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,05 (t, J = 6,8, 3H), 1,15 (t, J = 6,8, 3H), 1,77-1,85 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 4,35 (d, J =
3,3, 2H), 4,75(dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 5,10 (d, J = 7,0, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,18-7,30 (m, 4H).
15 Ejemplo 96: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen482
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 193) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 20 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,05 (t, J = 6,8, 3H), 1,15 (t, J = 6,8, 3H), 1,77-1,85 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 4,35 (d, J =
3,3, 2H), 4,75 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 5,10 (d, J = 7,0, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,18-7,30 (m, 4H).
Ejemplo 97: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metilo
imagen483
25 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 195) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,60-1,70 (m, 4H), 1,74-1,99 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 4,75 (d, J = 3,267, 2H), 4,36 (dt, J 30 = 7,1, J = 3,3, 1H), 5,13 (d, J = 7,0, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,13-7,30 (m, 4H).
Ejemplo 98: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metilo
cm o
oso2nh2
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 197) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- 35 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,4g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,60-1,70 (m, 4H), 1,74-1,99 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 4,75 (d, J = 3,267, 2H), 4,36 (dt, J = 7,1, J = 3,3, 1H), 5,13 (d, J = 7,0, 1H), 5,52 (s, 2H), 7,13-7,30 (m, 4H).
imagen484
imagen485
Ejemplo 99: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen486
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 199) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- 5 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,0 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,40-1,49 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,61-2,09 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 4,23 (d, J =
3,3, 2H), 4,75 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 5,10 (d, J = 7,0, 1H), 5,62 (s, 2H), 7,13-7,30 (m, 4H).
Ejemplo 100: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
10
imagen487
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 201) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,3g, 50-80 %).
15 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,40-1,49 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,61-2,09 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 4,23 (d, J =
3,3, 2H), 4,75 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 5,10 (d, J = 7,0, 1H), 5,62 (s, 2H), 7,13-7,30 (m, 4H).
Ejemplo 101: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen488
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 20 5-(2-metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 203) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,1 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 2,24 (s, 3H), 4,35 (d, J = 3,3, 2H), 4,64 (d, J = 5,7, 1H), 4,75 (dt, J = 5,7, J = 3,3, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 4H), 7,33 (ddt, J = 7,7, J = 7,5, J = 1,5, 1H), 7,40-7,75 (m, 4H).
25 Ejemplo 102: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen489
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-(2-metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolano-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 205) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 30 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 2,24 (s, 3H), 4,35 (d, J = 3,3, 2H), 4,64 (d, J = 5,7, 1H), 4,75 (dt, J = 5,7, J = 3,3, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 7,13-7,29 (m, 4H), 7,33 (ddt, J = 7,7, J = 7,5, J = 1,5, 1H), 7,40-7,75 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
imagen490
A una solucion agitada de sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 63, 0,68 g, 2,25 mmol) y benzotriazol (0,27 g, 2,25 mmol) en EtOH (10 ml) se anadio lentamente formaldehndo (10 % en peso en H2O, 0,62 ml, 2,25 mmol) y NaBH4 (0,085 g, 2,25 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de SO2 para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 30-50 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 1,40 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 4,25 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 4,75 (d, J = 3,3, 2H), 4,84 (d, J = 7,0, 1H), 6,99-7,20 (m, 4H).
Ejemplo 104: Metilsulfamato de ((4S,5S)-5-(2-metilaminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen491
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 103, excepto porque se uso sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 64) en lugar de sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (Ejemplo 63), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,40 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 4,25 (dt, J = 7,0, J = 3,3, 1H), 4,75 (d, J = 3,3, 2H), 4,84 (d, J = 7,0, 1H), 6,99-7,20 (m, 4H).
Ejemplo 105: Sulfamato de ((4R,5R)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen492
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 219) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (3,5 g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m,2H).
Ejemplo 106: Sulfamato de ((4S,5S)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen493
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 222) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (4,7 g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 107: Sulfamato de ((4R,5R)-5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen494
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 108: Sulfamato de ((4S,5S)-5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen495
5 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque ((4S,5S)-5-fenil-
2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 226) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (4,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42(dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
10 Ejemplo 109: Sulfamato de ((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
oso,nh2
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 228) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 15 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 110: Sulfamato de ((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen496
imagen497
20 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 230) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 25 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 111: Sulfamato de ((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen498
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 232) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)- 30 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m,2H).
imagen499
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 234) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 5 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 113: Sulfamato de 2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen500
10 Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4S,5S)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 241) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (4,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 15 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m,2H).
Ejemplo 114: Sulfamato de 2-((4R,5R)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen501
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4R,5R)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 244) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- 20 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (4,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 115: Sulfamato de 2-((4S,5S)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
25
imagen502
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4S,5S)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 247) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 50-80 %).
30 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 116: Sulfamato de 2-((4R,5R)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen503
5
10
15
20
25
30
35
clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 117: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen504
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 252) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 118: Sulfamato de 2-((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen505
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-5-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonano-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 254) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ii)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 119: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etilo
imagen506
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 256) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 120: Sulfamato de 2-((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen507
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 258) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-N)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 121: Sulfamato de ((4S,5S)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
5
10
15
20
25
30
imagen508
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 262) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,5 g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 122: Sulfamato de ((4R,5R)-5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen509
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 271) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,0g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 123: Sulfamato de ((4S,5S)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen510
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 264) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42(dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 124: Sulfamato de ((4R,5R)-5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen511
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 273) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42(dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 125: Sulfamato de ((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen512
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 266) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-80 %).
5
10
15
20
25
30
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H). Ejemplo 126: Sulfamato de ((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen513
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 266) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,9g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 127: Sulfamato de ((2S,3S)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen514
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 268) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 128: Sulfamato de ((2R,3R)-3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen515
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 277) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 129: Sulfamato de 2-((4R,5R)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen516
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4R,5R)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 285) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
imagen517
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4S,5S)-5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 289) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 131: Sulfamato de 2-(4R,5R)-5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-ilmetilo
imagen518
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4R,5R)-5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 291) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 132: Sulfamato de 2-((4S,5S)-5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen519
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4S,5S)-5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 297) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 133: Sulfamato de 2-((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen520
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 293) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 134: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen521
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 299) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 135: Sulfamato de 2-((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen522
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 295) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m,2H).
Ejemplo 136: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen523
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2S,3S)-3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 301) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 137: Sulfamato de 2-((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen524
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 308) en lugar de ((4R,5R)-5- (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 308) en lugar de ((4R,5R)-5- (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 138: Sulfamato de 2-((4R,5R)-5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
Cl V0
OSCfeNHj
imagen525
((4R,5R)-5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 311) en lugar de ((4R,5R)-5- (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (2,4g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 5 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 139: Sulfamato de 2-((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen526
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 314) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- 10 clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,7 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 140: Sulfamato de 2-((4R,5R)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
15
imagen527
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4R,5R)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 317) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5g, 50-80 %).
20 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 141: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen528
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 225 ((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 319) en lugar de ((4R,5R)- 5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
30 Ejemplo 142: Sulfamato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen529
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 321) en lugar de ((4R,5R)- 5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo 35 (0,6g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 143: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen530
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 323) en lugar de ((4R,5R)-5- 5 (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 144: Sulfamato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
10
imagen531
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 325) en lugar de ((4R,5R)- 5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,6 g, 50-80 %).
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 146: Sulfamato de ((4R,5R)-5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
20
imagen532
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 338) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (1,4 g, 50-80 %).
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 147: Sulfamato de ((4S,5S)-5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen533
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5S)- 30 5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 331) en lugar de ((4R,5r)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,2 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
imagen534
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4R,5R)- 5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 340) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 149: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen535
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 333) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 150: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo
imagen536
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 342) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 151: Sulfamato de ((2S,3S)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen537
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2S,3S)- 3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 335) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 152: Sulfamato de ((2R,3R)-3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo
imagen538
5
10
15
20
25
30
35
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((2R,3R)- 3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metanol (Ejemplo de preparacion 344) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 153: Sulfamato de 2-((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen539
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 352) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 154: Sulfamato de 2-((4S,5S)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen540
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque 2-((4S,5S)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 356) en lugar de ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,2 g, 50-80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,27 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 155: Sulfamato de 2-((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen541
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4R,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 358) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 156: Sulfamato de 2-((4S,5S)-5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo
imagen542
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((4S,5S)-5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etanol (Ejemplo de preparacion 364) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,5 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 0,90 (t, J = 8,0, 6H), 1,59 (c, J = 8,0, 4H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 157: Sulfamato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
5
10
15
20
25
30
imagen543
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 360) en lugar de ((4R,5R)-5- (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 158: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo
imagen544
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 366) en lugar de ((4R,5R)-5- (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,46-1,56 (m, 6H), 1,65-1,90 (m, 2H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J =
7,02, J = 3,27, 1H), 5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 159: Sulfamato de 2-((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen545
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2R,3R)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 362) en lugar de ((4R,5R)-5- (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,3 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 160: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen546
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso 2- ((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 368) en lugar de ((4R,5R)-5- (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H),
Ejemplo 160: Sulfamato de 2-((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo
imagen547
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
((2S,3S)-3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etanol (Ejemplo de preparacion 368) en lugar de ((4R,5R)-5- (2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,4 g, 50-80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 1,33-1,72 (m, 10H), 2,0 (s, 2H), 3,96-4,21 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 7,02, J = 3,27, 1H),
5,17 (d, J = 7,0, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 2H).
Ejemplo 161: Sulfamato de ((4S,5R)-5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen548
OS02NH2
Se llevo a cabo sustancialmente el mismo metodo que se describe en el Ejemplo 1, excepto porque se uso ((4S,5R)- 5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 377) en lugar de ((4R,5R)-5-(2- clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (Ejemplo de preparacion 6), para obtener el compuesto del tftulo (0,58 g, 50-80%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,53 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,14-3,06 (m, 2H), 4,26 (d, J = 12, 2H), 4,83-4,78 (m, 1H), 5,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 8H), 7,61 (dd, J = 7,4, 1,6, 1H).
Ejemplos de pruebas en animales
Para las pruebas, se adquirieron ratones machos (ICR) de ORIENT BIO INC. (Corea), divididos en varios grupos con 6 ratones en cada grupo, y se adaptaron durante 4-5 dfas. Para la prueba se emplearon los ratones que teman un peso que vana de 19 g a 26 g. Se evaluo el efecto farmacologico de los compuestos de prueba sobre la relajacion muscular mediante prueba de Rotarod, prueba de fuerza de agarre y prueba de fuerza muscular (colgado de alambre). Todos los ratones se adaptaron al entorno de prueba una hora antes de iniciar las pruebas. Los efectos farmacologicos de todos los compuestos de prueba se evaluaron mediante la administracion a traves de la cavidad peritoneal de los ratones (10 ul/g, peso corporal).
Ejemplo experimental 1: Medicion de la actividad de relajacion muscular mediante fuerza de agarre
Se realizo una prueba de fuerza de agarre usando las extremidades anteriores de los animales de prueba usando un instrumento equipado con un anillo triangular y disenado de manera que se agarra facilmente con las extremidades anteriores de los animales experimentales, fabricado por Ugo Basile Inc.(Ugo Basile, Modelo 47106, Italia). La prueba se realizo antes y despues de la administracion de los compuestos para evaluar los efectos de los mismos. Todos los compuestos de prueba se administraron por via intraperitoneal (10 ul/g, peso corporal) a los 15 minutos, 30 minutos, 1 hora y 2 horas antes de la prueba, y se determino la concentracion eficaz mediana (DE50) en el momento (generalmente 15 min, 30 min o 60 min) en el que los compuestos muestran sus efectos farmacologicos maximos. Se hizo que el raton agarrara el vastago con sus extremidades anteriores y se tiro de su cola, donde se registro la fuerza a la cual el raton se solto del vastago. El instrumento indico la fuerza en gramos. A todos los ratones se les dieron 3 oportunidades para la prueba, y se seleccionaron los 3 valores mas altos entre las oportunidades de prueba y se uso el valor medio como el resultado de prueba. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3. Esta experimentacion se realizo de acuerdo con el metodo descrito en la referencia, 'Nevins et al. (1993) Quantitative grip strength assessment as a means of evaluating muscle relaxation in mice. Psychopharmacol. 110: 92-96'.
Ejemplo experimental 2: Medicion de la actividad de relajacion muscular mediante colgado de alambre
Esta experimentacion se realizo usando un alambre metalico de 30 cm de longitud, que se suspendio entre dos pilares a una altura de aproximadamente 40 cm desde el fondo cubierto con una almohadilla suave. Todos los compuestos de prueba se administraron a los ratones a traves de la cavidad peritoneal (10 ul/g, peso corporal) a los 15 minutos, 30 minutos, 1 hora y 2 horas antes del ensayo, y se determino la concentracion eficaz mediana (DE50) en el momento en el que el compuesto muestra el efecto farmacologico maximo. Se hizo que cada raton agarrara el cable usando sus dos extremidades anteriores y se registro en segundos el tiempo transcurrido antes de que el raton cayera del alambre a la almohadilla del fondo. A cada raton se les dieron 5 oportunidades para esta prueba a un intervalo de 2 minutos. Se seleccionaron los 3 registros mas altos entre las oportunidades de prueba y se uso el valor medio como resultado de prueba. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3. Esta experimentacion se realizo de acuerdo con el metodo descrito en la referencia, 'Jacqueline N. Crawley (1999) Behavioral phenotyping of transgenic and knockout mice: experimental design and evaluation of general health, sensory functions, motor abilities, and specific behavioral tests. Brain Res. 835: 18-26'.
Ejemplo experimental 3: Medicion de la actividad de relajacion muscular mediante tiempo de residencia en un rotarod girando a una velocidad fija
imagen549
caerse del mismo durante un mmimo de 2 minutos. Despues del entrenamiento, se dejo que todos los ratones descansaran durante 45-60 minutos. Antes de la administracion de los compuestos de prueba, los ratones se sometieron a un entrenamiento adicional durante un minuto sobre el rodillo girando en la misma condicion, donde se excluyeron de esta experimentacion los ratones que se cayeron del rodillo. Todos los compuestos de prueba se 5 administraron por via intraperitoneal (10 ul/g, peso corporal) a los 15 minutos, 30 minutos, 1 hora y 2 horas antes del ensayo, y se determino la concentracion eficaz mediana (DE50) en el momento (generalmente 15 min, 30 min o 60 min) en que los compuestos muestran su efecto farmacologico maximo. En caso de que un raton permaneciera sobre el rodillo hasta que finalizara la prueba, el tiempo se registro como 10 minutos. Como tiempo de prueba para evaluacion, se aplico un maximo de 10 minutos. Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 3. Esta 10 experimentacion se realizo de acuerdo con el metodo descrito en la referencia, 'Yasuda et al. (2005) Antipyretic, analgesic and muscle relaxant activities of Pueraria isoflavonoids and their metabolites from Pueraria lobata Ohwi - a traditional Chinese drug. Biol. Pharm. Bull. 28: 1224-1228'.
[Analisis estadistico]
Los resultados obtenidos se muestran como media±sem. La diferencia entre los grupos se analizo estadfsticamente 15 mediante un ANOVA, y despues, se examino adicionalmente mediante la prueba de Dunnett o la prueba de Bonferroni. Si p es inferior a 0,05, se determino que la diferencia entre los grupos tema una significacion estadfstica.
[Resultados]
Los resultados de la actividad de relajacion muscular de los compuestos de sulfamato de fenilalquilo medidos en los Ejemplos experimentales 1 a 43 anteriores se muestran en la siguiente Tabla 2. En la Tabla 2, la DE50 se 20 represento mediante la concentracion a la cual el compuesto muestra el 50 % de actividad de relajacion muscular en comparacion con unicamente el vehnculo (100 %). [Tabla 2] Resultados de las mediciones de actividad de relajacion muscular de los compuestos de sulfamato de fenilalquilo
N.°
Fuerza de agarre Suspension de alambre Rotarod fijo
1
211,9 (0,5 h) 96,7 (0,5 h) 108,2 (0,5 h)
2
211,4 (0,5 h) 81,4 (0,5 h) 73,6 (0,5 h)
3
205,0 (0,25 h) 116,2 (1 h) 99,2 (0,5 h)
4
200 (56,5 %) 100 (41,3%) 100 (76,6%)
6
200 (44,8%) 100 (70,0%) 100 (50,4%)
8
200 (59,6%)
10
200 (91,2%)
12
200 (57,7%)
15
140 (22,7 %)
16
161,1 (0,5 h) 99,1 (0,5 h)
27
377,8 (0,5 h)
28
261,1 (0,5 h) 100 (66,8%) 102,4 (0,5 h)
40
200 (79,3%)
52
200 (28,2%)
66
200 (69,5%)
70
200 (78,6%)
72
200 (87,0%)
74
200 (88,1%)
76
200 (78,5%)
90
200 (43,8%)
N.°
Fuerza de agarre Suspension de alambre Rotarod fijo
92
200 (46,2%)
104
200 (71,3%)
106
200 (62,8%)
108
200 (66,8%)
110
200 (62,9%)
112
200 (33,2%)
114
200 (75,4%)
116
200 (81,6%)
118
200 (83,7%)
120
200 (80,5%)
122
200 (61,6%)
124
200 (81,0%)
126
200 (76,7%)
128
200 (81,4%)
130
200 (91,4%)
132
200 (25,7%)
134
200 (90,1%)
136
200 (80,8%)
138
200 (70,1%)
140
200 (73,4%)
142
200 (66,8%)
144
200 (62,0%)
146
200 (79,2%)
148
200 (70,2%)
150
200 (89,8%)
152
200 (77,2%)
154
200 (70,4%)
156
200 (73,2%)
158
200 (74,2%)
160
200 (86,8%)
% = el porcentaje de fuerza de agarre, suspension del alambre y tiempo de residencia en un rotarod girando en comparacion con unicamente el vehnculo (100 %), respectivamente.

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto representado por la siguiente formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, un grupo alquilo C1-C5 y un grupo arilo C6-C10, o R1 y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo cicloalquilo C5-C6; cada uno de R3,, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, un grupo alquilo C1-C5, un grupo nitro y un grupo amina no sustituido o sustituido con alquilo C1-C3; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrogeno o un grupo alquilo C1-C3; cada uno de n y m es independientemente un numero entero de 0-2.
  2. 2. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, un grupo alquilo C1-C3 y un grupo fenilo o R1 y R2, junto con el atomo de carbono al que estan unidos, forman un grupo cicloalquilo C5-C6 y en el que R1 y R2 no son hidrogeno al mismo tiempo.
  3. 3. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R3,, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, cloro, fluor, yodo, un grupo alquilo C1-C3, un grupo nitro y un grupo amina no sustituido o sustituido con metilo.
  4. 4. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R8 y R9 son hidrogeno.
  5. 5. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que n y m son cada uno independientemente un numero entero de 0-1.
  6. 6. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (2) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (3) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (4) sulfamato de (3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (5) sulfamato de (3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (6) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (7) sulfamato de (5-(2-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (8) sulfamato de (5-(2-fluorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (9) sulfamato de (5-(2-fluorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (10) sulfamato de (3-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (11) sulfamato de (3-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (12) sulfamato de (5-(2-fluorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (13) sulfamato de (5-(2-yodofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (14) sulfamato de (5-(2-yodofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (15) sulfamato de (5-(2-yodofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (16) sulfamato de (3-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (17) sulfamato de (3-(2-yodofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (18) sulfamato de (5-(2-yodofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (19) sulfamato de (5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (20) sulfamato de (5-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (21) sulfamato de (5-(2,4-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (22) sulfamato de (3-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (23) sulfamato de (3-(2,4-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (24) sulfamato de (5-(2,4-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (25) sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (26) sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (27) sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (28) sulfamato de (3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (29) sulfamato de (3-(2,6-diclorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    (30) sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (31) sulfamato de (5-(2-aminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (32) sulfamato de (5-(2-aminofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (33) sulfamato de (5-(2-aminofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (34) sulfamato de (3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (35) sulfamato de (3-(2-aminofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (36) sulfamato de (5-(2-aminofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (37) sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (38) sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (39) sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (40) sulfamato de (3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (41) sulfamato de (3-(2-nitrofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (42) sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (43) sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (44) sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (45) sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (46) sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (47) sulfamato de (3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (48) sulfamato de (3-(2-metilfenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (49) sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2-fenil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (50) sulfamato de (5-(2-metilaminofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (51) sulfamato de (5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (52) sulfamato de (5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (53) sulfamato de (3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (54) sulfamato de (3-feniM,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (55) sulfamato de 2-(5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo;
    (56) sulfamato de 2-(5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo;
    (57) sulfamato de 2-(3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo;
    (58) sulfamato de 2-(3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-2-il)etilo;
    (59) sulfamato de (5-bencil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (60) sulfamato de (5-bencil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (61) sulfamato de (3-bencil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (62) sulfamato de (3-benciM,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (63) sulfamato de 2-(5-fenil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo;
    (64) sulfamato de 2-(5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo;
    (65) sulfamato de 2-(3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo;
    (66) sulfamato de 2-(3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo;
    (67) sulfamato de 2-(5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo;
    (68) sulfamato de 2-(5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo;
    (69) sulfamato de 2-(3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo;
    (70) sulfamato de 2-(3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo;
    (71) sulfamato de (5-(2-clorobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (72) sulfamato de (5-(2-clorobencil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (73) sulfamato de (3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)metilo;
    (74) sulfamato de (3-(2-clorobencil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (75) sulfamato de 2-(5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo;
    (76) sulfamato de 2-(5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo;
    (77) sulfamato de 2-(3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,4]nonan-2-il)etilo; y
    (78) sulfamato de 2-(3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)etilo.
  7. 7. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (1) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (2) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2-metil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (3) sulfamato de (5-(2-clorofenil)-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (5) sulfamato de (3-(2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo;
    (25) sulfamato de (5-(2,6-diclorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (43) sulfamato de (5-(2-nitrofenil)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (44) sulfamato de (5-(2-metilfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo;
    (54) sulfamato de (3-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-il)metilo; y (64) sulfamato de 2-(5-fenil-2,2-dietil-1,3-dioxolan-4-il)etilo.
  8. 8. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el compuesto esta en forma de racemato, enantiomero, diastereomero, una mezcla de enantiomero o una mezcla de diastereomero.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  9. 9. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la sal farmaceuticamente aceptable se produce haciendo reaccionar el compuesto con un acido inorganico, un acido organico, un aminoacido, acido sulfonico, un metal alcalino o un ion de amonio.
  10. 10. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en relajacion muscular.
  11. 11. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en la prevencion o tratamiento de una enfermedad asociada con el espasmo muscular.
  12. 12. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la enfermedad asociada con el espasmo muscular se selecciona entre el grupo que consiste en hernia del disco intervertebral, trastornos vasculares de la medula espinal, paralisis espinal espastica, espondilosis cervical, paralisis cerebral, secuelas de lesiones en la medula espinal, secuelas de lesiones en la cabeza y degeneracion espinocerebelar.
  13. 13. Una composicion para su uso en la prevencion o tratamiento de una enfermedad asociada con el espasmo muscular, que comprende el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 como ingrediente activo.
  14. 14. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 13, en la que la enfermedad asociada con el espasmo muscular se selecciona entre el grupo que consiste en hernia del disco intervertebral, trastornos vasculares de la medula espinal, paralisis espinal espastica, espondilosis cervical, paralisis cerebral, secuelas de lesiones en la medula espinal, secuelas de lesiones en la cabeza y degeneracion espinocerebelar.
  15. 15. Un metodo para preparar un compuesto representado por la siguiente formula 2:
    imagen2
    que comprende:
    (a) realizar la sulfamacion de un compuesto representado por la siguiente formula 3:
    imagen3
    en la que R1 a R7, n y m son iguales a como se ha definido en la reivindicacion 1.
  16. 16. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 15, en el que el metodo comprende ademas hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente formula 4:
    imagen4
    con un agente de reduccion para formar el compuesto de formula 3 antes de la etapa (a), en la que R1 a R7, n y m son iguales a como se ha definido en la reivindicacion 1 y, en la que A es alcoxi CrC3-alquilo C1-C3.
  17. 17. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 16, en el que el metodo comprende ademas hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente formula 5:
    5
    10
    imagen5
    con un acido y un compuesto representado por la siguiente formula 6-1 o formula 6-2 para formar el compuesto de formula 4:
    imagen6
    en la que Ri a R7, n, m y A son iguales a como se ha definido en la reivindicacion 16.
  18. 18. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 17, en el que el metodo comprende ademas realizar la dihidroxilacion de un compuesto representado por la siguiente formula 7:
    imagen7
    con un oxidante para formar el compuesto de formula 5, en la que R3 a R7, n, m y A son iguales a como se ha definido en la reivindicacion 16.
  19. 19. Un compuesto representado por la siguiente formula 3 o 4:
    imagen8
    en la que R1 a R7, n, m y A son iguales a como se ha definido en la reivindicacion 16.
ES13803704.9T 2012-06-15 2013-06-14 Compuesto de sulfamato de fenilalquilo y composición de relajante muscular que comprende el mismo Active ES2635067T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261660064P 2012-06-15 2012-06-15
US201261660064P 2012-06-15
PCT/KR2013/005279 WO2013187727A1 (en) 2012-06-15 2013-06-14 Phenylalkyl sulfamate compound and muscle relaxant composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2635067T3 true ES2635067T3 (es) 2017-10-02

Family

ID=49758484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13803704.9T Active ES2635067T3 (es) 2012-06-15 2013-06-14 Compuesto de sulfamato de fenilalquilo y composición de relajante muscular que comprende el mismo

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9221783B2 (es)
EP (1) EP2861571B1 (es)
JP (1) JP6001168B2 (es)
KR (1) KR101699145B1 (es)
CN (1) CN104428292B (es)
BR (1) BR112014031396B1 (es)
CA (1) CA2874988C (es)
ES (1) ES2635067T3 (es)
WO (1) WO2013187727A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3079687B1 (en) 2013-12-12 2018-02-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
CN106507667B (zh) * 2013-12-12 2020-01-24 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗癫痫的氨基磺酸酯衍生物
KR101792998B1 (ko) * 2013-12-12 2017-11-02 (주)바이오팜솔루션즈 통증을 치료 또는 완화하기 위한 설파메이트 유도체 화합물
BR112023004354A2 (pt) * 2020-09-10 2023-04-04 Bio Pharm Solutions Co Ltd Compostos derivados de sulfamato para uso no tratamento ou alívio de um transtorno psiquiátrico

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US459160A (en) * 1891-09-08 Half to isaac l
US2884444A (en) 1956-01-13 1959-04-28 Carter Prod Inc 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate
US2937119A (en) 1959-06-11 1960-05-17 Carter Prod Inc Nu-monosubstituted-2, 2-dialkyl-1, 3-propanediol dicarbamates
US3313692A (en) 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3265727A (en) 1962-06-26 1966-08-09 Armour Pharma Phenyl alkyl-1, 2 dicarbamates
US4591601A (en) 1985-04-12 1986-05-27 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates
US4792569A (en) 1987-08-27 1988-12-20 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant phenethyl sulfamates
US5025031A (en) 1989-11-30 1991-06-18 A. H. Robins Co., Inc. Aryl and aryloxyalkyl sulfamate esters useful as anticonvulsants
JPH05140144A (ja) * 1991-11-14 1993-06-08 Nitto Denko Corp 新規なアルコール及びその製法、及び新規なエステル並びにこの新規なアルコールからニンジン類の発根誘起物質を製造する方法
JPH07228549A (ja) * 1994-02-17 1995-08-29 Japan Tobacco Inc 新規な４−アリール−２，３−ジヒドロキシ酪酸誘導体及びその製造方法
RS50145B (sr) * 1998-09-23 2009-03-25 Altana Pharma Ag., Tetrahidropiridoetri
IS7839A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
WO2005040109A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2007005935A2 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Molecular Neuroimaging, Llc Norepinephrine transporter radiotracers and methods of syntheses thereof
CA2626997C (en) 2005-10-25 2014-12-23 Ludwig Institute For Cancer Research Analogs of alpha galactosylceramide and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015531746A (ja) 2015-11-05
EP2861571A1 (en) 2015-04-22
CN104428292B (zh) 2017-02-08
CA2874988C (en) 2016-05-24
JP6001168B2 (ja) 2016-10-05
US9221783B2 (en) 2015-12-29
US20150266848A1 (en) 2015-09-24
CA2874988A1 (en) 2013-12-19
KR101699145B1 (ko) 2017-02-03
WO2013187727A1 (en) 2013-12-19
KR20150023393A (ko) 2015-03-05
BR112014031396B1 (pt) 2019-11-26
EP2861571B1 (en) 2017-05-03
CN104428292A (zh) 2015-03-18
BR112014031396A2 (pt) 2017-06-27
EP2861571A4 (en) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2700549T3 (es) Inhibidores de biaril quinasa
ES2710902T3 (es) Compuesto derivado de carbamatos de fenilalquilo y composición farmacéutica que contiene el mismo
ES2635067T3 (es) Compuesto de sulfamato de fenilalquilo y composición de relajante muscular que comprende el mismo
US10117861B2 (en) Phenyl derivative
JP2021063095A (ja) アミノ酸誘導体のプロドラッグ
JP2015524447A (ja) Ｎ−置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン類化合物、その製造方法及びその使用
ES2706184T3 (es) Compuesto derivado de sulfamato para su uso en la prevención o el tratamiento de la epilepsia
ES2704928T3 (es) Compuestos derivados de sulfamato para su uso en el tratamiento o alivio del dolor
US9676719B2 (en) Phenyl derivative
CA3191081A1 (en) Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating a psychiatric disorder
EP4074701B1 (en) Novel amide derivative useful as diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitor, and use thereof