ES2634500T3 - Terapia genética celular mixta - Google Patents

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Abstract

Una composición celular mixta que consiste en a) una primera población de células de fibroblasto o condrocito transfectadas o transducidas con un gen que codifica el factor ß1 de crecimiento de transformación (TGF-ß1) o la proteína morfogénica ósea 2 (BMP-2); b) una segunda población de células de fibroblasto o condrocito que no han sido transfectadas o transducidas con el gen que codifica TGF-ß1 o BMP-2, donde las formas de células de condrocito existentes endógenamente están disminuidas en el sitio diana, y donde la generación de TGF-ß1 o BMP-2 por la primera población de células de fibroblasto o condrocito en el sitio diana estimula a la segunda población de células para que generen cartílago hialino; y c) un vehículo farmacéuticamente aceptable de las mismas, donde la relación en la composición de la segunda población de células que no han sido transfectadas o transducidas con el gen que codifica TGF-ß1 o BMP-2 con respecto a la primera población de células de fibroblasto o condrocito que han sido transfectadas o transducidas con un gen que codifica TGF-ß1 o BMP-2 es desde 1:1 a 20:1.

Description

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fosforribosil transferasa, CAD (una proteína sencilla que posee las primeras tres actividades enzimáticas de la biosíntesis de novo de uridina – carbamil fosfato sintetasa, aspartato transcarbamilasa y dihidroorotasa), adenosina desaminasa, y asparagina sintetasa (Sambrook et al. Molecular Cloning, Capítulo 16. 1989), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Se entiende que la utilización de un marcador genético no es
5 imprescindible para la práctica de la invención reivindicada. De hecho, en una realización, no se incorpora un marcador genético en la construcción genética dela invención reivindicada.
Como se utiliza en el presente documento, un “promotor” puede ser cualquier secuencia de ADN que es activo, y controla la transcripción en una célula eucariota. El promotor puede ser activo en ambas células eucariotas y procariotas. Preferentemente, el promotor es activo en células de mamífero. El promotor se puede expresar constitutivamente o ser inducible. Preferentemente, el promotor es inducible. Preferentemente el promotor es inducible por un estímulo externo. Más preferentemente, el promotor es inducible por hormonas o metales. Más preferentemente, el promotor es un promotor del gen de la metalotioneína o un promotor inducible por glucocorticoides. Al igual, se pueden insertar “elementos amplificadores”, que también controlan la transcripción, en
15 la construcción del vector de ADN, y utilizarse con la construcción de la presente invención para aumentar la expresión del gen de interés.
Como se utiliza en el presente documento, “DC-col” significa un liposoma catiónico que contiene derivados de colesterol catiónico. La molécula de “DC-col” incluye un grupo amino terciario, un brazo espaciador de longitud media (dos átomos) y una unión por un enlazador carbamoilo (Gao et al., Biochem. Biophys. Res, Commun., 179:280-285, 1991).
Como se utiliza en el presente documento, “SF-col” se define como un tipo de liposoma catiónico.
25 Como se utiliza en el presente documento, la expresión “biológicamente activo” cuando se utiliza en relación a liposomas denota la capacidad para introducir un ADN funcional y/o proteínas en la célula diana.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión “biológicamente activo” en referencia a un ácido nucleico, proteína, fragmento de proteína o derivado de la misma se defina como una capacidad del ácido nucleico o secuencia de aminoácidos para imitar una función biológica conocida producida por la forma de tipo silvestre del ácido nucleico o proteína.
Como se utiliza en el presente documento, el término “mantenimiento”, cuando se utiliza en el contexto del suministro por liposomas, denota la capacidad del ADN introducido para permanecer presente en la células .Cuando
35 se utiliza en otros contextos, significa la capacidad del ADN dirigido para permanecer presente en las células o tejido diana demanera que seimparta un efecto terapéutico.
La presente invención engloba la administración de unamezcla de células en un sitio que necesita las mismas en un mamífero, donde la primera población de células está transfectada o transducida con un gen de interés para expresarse en el sitio de interés de un mamífero. Como se intenta una terapia genética somática, la presente invención proporciona la inclusión de una segunda población de células que no están transfectadas o transducidas con el gen de interés, y cuyas células están disminuidas endógenamente en el sitio de interés herido o enfermo o debilitado de otra manera, que por lo tanto necesitan la activación por la expresión del gen de interés en el sitio de interés junto con la segunda población de células para activar de esta manera el crecimiento de las células del
45 segundotipodepoblaciónqueseproducenendógenamenteoseadministranexógenamente.
En particular, la presente invención desvela técnicas ex vivo e in vivo para el suministro de una secuencia de ADN de interés en células de tejido conjuntivo del huésped mamífero. La técnica ex vivo implica el cultivo de las células de tejido conjuntivo, la transfección o transducción in vitro de la secuencia de ADN, el vector de ADN u otro vehículo de suministro de interés en las células de tejido conjuntivo, seguido por el trasplante de las células de tejido conjuntivo modificadas en la articulación diana del huésped mamífero, para efectuar de esta manera la expresión in vivo del producto genético de interés.
Se entiende que aunque sea posible que se puedan implantar sustancias tales como un armazón o una matriz así
55 como distintos tejidos extraños junto con el protocolo de terapia genética de la presente invención, también es posible que dicho armazón o tejido no se incluya en el sistema de inyección de la invención. En una realización preferida, en una terapia genética mediada por células o terapia celular somática, la invención se refiere a un simple método de inyección de una población de células de tejido conjuntivo transfectadas o transducidas en el espacio articular demanera que se exprese una proteína exógena de la superfamilia del TGF en el espacio articular.
Un método ex vivo de tratamiento de un trastorno en el tejido conjuntivo mediante esta memoria descriptiva comprende inicialmente la generación de un vector vírico o plasmídico recombinante que contiene una secuencia de ADN que codifica una proteína o fragmento biológicamente activo de la misma. Este vector recombinante se utiliza entonces para infectar o transfectar una población de células de tejido conjuntivo cultivadas in vitro, dando como 65 resultado una población de células conjuntivas que contienen el vector. Estas células de tejido conjuntivo se trasplantan entonces a un espacio articular diana de manera que se produce una mezcla dentro de la articulación,
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Regeneración del cartílago con células mezcladas (Condrocitos humanos y células de condrocito humano-TGF-β1) Inyección en conejos con un defecto parcial – Se inyectó una mezcla de hCon y células hCon-TGF-β1 en la articulación de la rodilla de los conejos que contenía un defecto parcial del cartílago (3 mm x 5 mm, 1-2 mm de profundidad) en el cóndilo femoral. Lamezcla de células (15-20 µl de 2 x 106 células/ml, relación 3:1 o 5:1 de hCon y 5 hCon-TGF-β1) se cargó en la parte superior del defecto y entonces se dejó en el defecto durante 15-20 min para permitir que las células penetraran en la herida antes de la sutura. Los especímenes se recolectaron a las 6 semanas tras la inyección y se observaron microscópicamente. Las Figuras 8A y 8C muestran fotos de los cóndilos femorales 6 semanas tras la inyección con una mezcla de hCon y células hCon-TGF-β1 (relación 3:1) (A) o una mezcla de hCon y células hCon-TGF-β1 (relación 5:1) (C). Las Figuras 8B y 8D muestran la tinción tricrómica de 10 MasondeseccionesdelcóndilofemoralinyectadoconunamezcladehConycélulashCon-TGF-β1conunarelación
3:1 (B) o 5:1 (D). [Magnificación original: (B y D) x12,5].
Mientras que las realizaciones particulares de la presente invención se han descrito anteriormente con fines de ilustración, será evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer numerosas variaciones de los detalles 15 delapresenteinvenciónsinalejarsedelainvenciónquesedefineenlasreivindicacionesadjuntas.
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    imagen2
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