ES2633315T3 - Nuevos derivados eicosanoides - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I):**Fórmula** o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacológicamente aceptables, o una de sus formulaciones farmacológicamente aceptables, en donde R1 se selecciona entre**Fórmula** R2 es hidroxi, heteroalquilo, alcoxi, polialcoxialquilo, NR3R4, (NHS(O)2-m-(C6H4)N3 o Xaao; R3 y R4 se seleccionan independientemente uno del otro entre un átomo de hidrógeno, hidroxi, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo; Xaa es Gly, un D,L, D o L-aminoácido convencional, un D,L, D o L-aminoácido no convencional o un péptido 2 a 10- mer, en donde Xaa está unido a -C(O) por un enlace amida; o es un número entero seleccionado entre 1 y 10; B es CH2, O o S; m es un número entero entre 1 y 6; T, U y W son cada uno -CH2CH2-; V es cis o trans -CH>=CH-; X está ausente o se selecciona entre CH2 y NR5; Z se selecciona entre CH2 y NR5'; R5 y R5' se seleccionan cada uno independientemente uno del otro entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo; Y es -C(O)- o -C(O)-C(O)-; y n es un número entero entre 0 y 6.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados eicosanoides.
La presente invencion se refiere a compuestos que son analogos de acidos grasos poliinsaturados (PUFA). La presente invencion se refiere ademas a composiciones que contienen uno o mas de estos compuestos y al uso de estos compuestos o composiciones para el tratamiento o la prevencion de afecciones y enfermedades asociadas con inflamacion, proliferacion, hipertension, coagulacion, funcion inmune, insuficiencia ca^aca y arritmias ca^acas.
Antecedentes
Los acidos grasos son una de las clases mas ampliamente estudiadas de compuestos debido a su importante funcion en los sistemas biologicos (Ferrante, A., Hii, C. S. T., Huang, Z. H., Rathjen, D. A. In The Neutrophils: New Outlook for the Old Cells. (Ed. Gabrilovich, D.) Imperial College Press (1999) 4: 79-150; Sinclair, A. y Gibson, R. (eds) 1992, Invited papers from the Third International Congress. American Oil Chemists'Society, Champaign, Illinois 1-482). Existen cientos de acidos grasos distintos por naturaleza y entre ellos, los acidos grasos poliinsaturados (PUFA) naturales contienen entre 16 y 22 atomos de carbono con dos o mas dobles enlaces interrumpidos por metileno.
Los PUFA pueden dividirse en cuatro familias, en base a los acidos grasos originales que derivan de: acido linoleico (18: 2 n-6), acido a-linolenico (18: 3 n-3), acido oleico (18: 1 n-9) y acido palmitoleico (16: 1 n-7). Los PUFA n-6 y n-3 no pueden ser sintetizados por mairnferos y se conocen como acidos grasos esenciales (EFA). Son adquiridos por los cuerpos de los marnfferos indirectamente a traves de la desaturacion o el estiramiento de los acidos linoleico y a- linolenico, que deben ser suministrados en la dieta.
Los EFA poseen una diversidad de actividades biologicas y los PUFA n-3 son necesarios para la salud humana normal (Spector, A. A. (1999) Lipids 34, 1-3). Por ejemplo, los PUFA n-3 de la dieta tienen efectos en diversos procesos fisiologicos que impactan en la salud normal y en las enfermedades cronicas (para una revision, vease, por ejemplo, Jump, D. B. (2002) J. Biol. Chem. 277, 8755-8758), como la regulacion de los niveles de lfpidos en el plasma (Rambjor, G. S., Walen, A. I., Windsor, S. L. y Harris, W. S. (1996) Lipid 31, 45-49; Harris, W. S. (1997) Am. J. Clin. Nutr. 65, 1645-1654; Harris, W. S., Hustvedt, B-E., Hagen, E., Green, M. H., Lu, G. y Drevon, C. A. (1997) J. Lipid Res. 38, 503-515; Mori, T. A., Burke, V., Puddey, I. B., Watts, G. F., O'Neal, D. N., Best, J. D. y Beilen, L. J. (2000) Am. J. Clin. Nutr. 71, 1085-1094), de la funcion cardiovascular (Nordoy, A. (1999) Lipids 34, 19-22; Sellmayer, A., Hrboticky, N. y Weber, P. C. (1999) Lipids 34, 13-18; Leaf, A. (2001) J. Nutr. Health Aging 5, 173-178) y la funcion inmune (Hwang, D. (2000) Annu. Rev. Nutr. 20, 431-456), la accion de la insulina (Storlien, L., Hulbert,
A. J. y Else, P. L. (1998) Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1, 559-563; Storlien, L. H., Kriketos, A. D., Calvert, G. D., Baur, L. A. y Jenkins, A. B. (1997) Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 57, 379-385), y el desarrollo neuronal y la funcion visual (Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H-Y. y Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945-959). La ingesta de PUFA n-3 conduce a su distribucion hasta practicamente cada celula del cuerpo con efectos sobre la composicion y la funcion de las membranas, la smtesis de eicosanoides y la senalizacion, ademas de la regulacion de la expresion de genes (Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H-Y. y Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945-959; Jump, D.
B. y Clarke, S. D. (1999) Annu. Rev. Nutr. 19, 63-90; Duplus, E., Glorian, M. y Forest, C. (2000) 275, 30749-30752; Dubois, R. N., Abramson, S. B., Crofford, L., Gupta, R. A., Simon, L. S., Van De Putte, L. B. A. y Lipsky, P. E. (1998) FASEB J. 12, 1063-1073).
Asimismo, se ha sugerido que los PUFA n-3 son moduladores importantes del desarrollo neoplasico porque son capaces de reducir el tamano y la cantidad de tumores, ademas del lapso de tiempo para la aparicion del tumor (Abel, S., Gelderblom, W. C. A., Smuts, C. M., Kruger M. (1997) Pros. Leuko. and Essential, 56 (1): 29-39). Se ha descubierto que la ingesta de PUFA n-3 esta asociada con una reduccion de la incidencia de enfermedades de las arterias coronarias, y se han propuesto varios mecanismos mediante los cuales actuan los PUFA n-3 (Krombout, D. (1992) Nutr. Rev. 50: 49-53; Kinsella, J. E., Lokesh, B., Stone R. A. (1990) Am. J. Clin. Nuer. 52: 1-28). Algunos PUFA n-3 poseen ademas propiedades antipaludismo (Kumaratilake, L. M., Robinson, B. S., Ferrante, A., Poulos A.
(1992) J. Am. Soc. Clin. Investigation 89: 961-967) o antiinflamatorias (Weber, P. C. (1990) Biochem. Soc. Trans. 18: 1045-1049).
Asimismo, una de las funciones biologicas mas importantes de los EFA consiste en suministrar precursores para la produccion de metabolitos de acido graso bioactivo que pueden modular muchas funciones (Arm, J. P. y Lee, T. H.
(1993) Clin. Sci. 84: 501-510). Por ejemplo, el acido araquidonico (AA; 20:4, n-6) es metabolizado por las enzimas del Citocromo P450 (CYP) a varias clases de metabolitos oxigenados con potentes actividades biologicas (Roman RJ. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function. Physiol Rev. 2002;82:131-85). Los metabolitos principales incluyen acido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) y una serie de acidos epoxieicosatrienoicos (EET) regio- y estereoisomericos. Las isoformas CYP4A y CYP4F producen los EET de las isoformas 20-HETE y CYP2C y CYP2J.
Se sabe que EPA (20:5, n-3) puede servir como sustrato alternativo para isoformas CYP que metabolizan AA (Theuer J, Shagdarsuren E, Muller DN, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Fiebeler A, Dechend R, Haller H, Luft FC,
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Schunck WH. Inducible NOS inhibition, eicosapentaenoic acid supplementation, and angiotensin II-induced renal damage. Kidney Int. 2005;67:248-58; Schwarz D, Kisselev P, Ericksen SS, Szklarz GD, Chernogolov A, Honeck H, Schunck WH, Roots I. Arachidonic and eicosapentaenoic acid metabolism by human CYP1A1: highly stereoselective formation of 17(R),18(S)-epoxieicosatetraenoic acid. Biochem Pharmacol. 2004;67:1445-57; Schwarz D, Kisselev P, Chernogolov A, Schunck Wh, Roots I. Human CYP1A1 variants lead to differential eicosapentaenoic acid metabolite patterns. Biochem Biophys Res Commun. 2005;336:779-83; Lauterbach B, Barbosa-Sicard E, Wang MH, Honeck H, Kargel E, Theuer J, Schwartzman ML, Haller H, Luft FC, Gollasch M, Schunck WH. Cytochrome P450-dependent eicosapentaenoic acid metabolites are novel BK channel activators. Hypertension. 2002;39:609-13; Barbosa-Sicard E, Markovic M, Honeck H, Christ B, Muller DN, Schunck WH. Eicosapentaenoic acid metabolism by cytochrome P450 enzymes of the CYP2C subfamily. Biochem Biophys Res Commun. 2005;329:1275-81). Una caractenstica remarcable del metabolismo de PUFA n-3 dependiente de CYP es la epoxidacion preferida del doble enlace n-3 que distingue EPA y DHA de AA. Los metabolitos resultantes 17,18-EETeTr de EPA y 19,20-EDP de DHA - son unicos en el sentido que no tienen homologo dentro de la serie de productos AA.
Los EET y 20-HETE cumplen funciones importantes en la regulacion de diversas funciones cardiovasculares (Roman RJ. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function. Physiol Rev. 2002;82:131-85). Se ha demostrado que la hipertension inducida por Ang II esta asociada a una disminucion del metabolismo de AA dependiente de CYP (Kaergel E, Muller DN, Honeck H, Theuer J, Shagdarsuren E, Mullally A, Luft FC, Schunck WH. P450-dependent arachidonic acid metabolism and angiotensin II-induced renal damage. Hypertension. 2002;40:273-9) en un modelo de rata doblemente transgenica (dTGR) de hipertension inducida por Ang II y dano organico terminal (Luft FC, Mervaala E, Muller DN, Gross V, Schmidt F, Park JK, Schmitz C, Lippoldt A, Breu V, Dechend R, Dragun D, Schneider W, Ganten D, Haller H. Hypertension-induced end-organ damage : A new transgenic approach to an old problem. Hypertension. 1999;33:212-8). Las ratas transgenicas alojan genes de renina y angiotensinogeno, producen Ang II localmente y desarrollan hipertension importante, infarto de miocardio y albuminuria. Los animales mueren por falla del miocardio e insuficiencia renal antes de la octava semana de vida. El modelo exhibe intensos rasgos de inflamacion inducida por Ang II. Se generan especies de oxfgeno reactivo, se activan los factores de transcripcion NF-kB y AP-1 y los genes que alojan los sitios de union para estos factores de transcripcion.
Recientemente, se ha demostrado que la suplementacion de acido eicosapentaenoico (EPA) reduce significativamente la mortalidad de dTGR (Theuer J, Shagdarsuren E, Muller DN, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Fiebeler A, Dechend R, Haller H, Luft FC, Schunck WH. Inducible NOS inhibition, eicosapentaenoic acid supplementation, and angiotensin II-induced renal damage. Kidney Int. 2005;67:248-58). Ademas, se ha demostrado que las dTGR desarrollan arritmias ventriculares basadas en la remodelacion electrica inducida por Ang II (Fischer R, Dechend R, Gapelyuk A, Shagdarsuren E, Gruner K, Gruner A, Gratze P, Qadri F, Wellner M, Fiebeler A, Dietz R, Luft FC, Muller DN, Schirdewan A. Angiotensin II-induced sudden arrhythmic death and electrical remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H1242-1253). El tratamiento de las ratas dTGR con un activador PPAR-alfa indujo fuertemente la produccion de EET dependiente de CYP2C23 y protegio contra la hipertension y el dano organico terminal (Muller DN, Theuer J, Shagdarsuren E, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Markovic M, Barbosa- Sicard E, Dechend R, Wellner M, Kirsch T, Fiebeler A, Rothe M, Haller H, Luft FC, Schunck WH. A peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activator induces renal CYP2C23 activity and protects from angiotensin II- induced renal injury. Am J Pathol. 2004;164:521-32). La alimentacion a largo plazo de dTGR (de 4 a 7 semanas de vida) con una mezcla de esteres de EPA- y DHA-etflico puros (Omacor de Solvay Arzneimittel, Hannover, Alemania) mejoro la remodelacion electrica del corazon en este modelo de hipertension inducida por angiotensina II. En particular, EPA y DHA redujeron la mortalidad, suprimieron la capacidad de induccion de arritmias cardfacas y protegieron contra la remodelacion de union de 43 espacios de conexina (Fischer R, Dechend R, Qadri F, Markovic M, Feldt S, Herse F, Park JK, Gapelyuk A, Schwarz I, Zacharzowsky UB, Plehm R, Safak E, Heuser A, Schirdewan A, Luft FC, Schunck WH, Muller DN. Dietary n-3 poliunsaturated fatty acids and direct renin inhibition improve electrical remodeling in a model of high human renin hypertension. Hypertension. 2008 Feb;51(2):540-6). Kang y Leaf demostraron que los acidos grasos poliinsaturados n-3 (PUFA) previenen las arritmias cardfacas inducidas por isquemia fatales en perros conscientes en ejercicio quirurgicamente preparados y que los PUFA tambien modulan los canales de sodio y calcio, y tienen actividad anticonvulsionante en celulas cerebrales (Kang JX and Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrhythmias by poliunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr. 2000, 71(1 Supl): 202S - 207S). Tambien se demostro que el ePa reduce la frecuencia cardfaca espontanea, para prevenir arritmias inducidas por Ca2+ y para estabilizar electricamente los cardiomiocitos de ratas neonatales (Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 poliunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils. Circulation. 2003;107:2646-52). Li y colegas investigaron los efectos de varios eicosanoides sobre la produccion o prevencion de arritmias en miocitos cardfacos de ratas neonatales cultivados y sugieren el acido eicosatetrainoico (ETYA) como un candidato promisorio para el desarrollo de farmacos antiarntmicos (Li Y, Kang JX, Leaf A. Differential effects of various eicosanoids on the production or prevention of arrhythmias in cultured neonatal rat cardiac myocytes. Prostaglandins 1997, 54(2): 511 - 530).
En general, los eicosanoides dependientes de CYP deben ser considerados como segundos mensajeros: los EET y 20-HETE son producidos por las enzimas CYP despues de la liberacion inducida por la senal extracelular de AA de los fosfolfpidos de las membranas (por la fosfolipasa A2) y ejercen su funcion en el contexto de las vfas de senalizacion modulando el transporte de iones, la proliferacion celular y la inflamacion. Dependiendo de la dieta, los
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PUFA n-3 reemplazan parcialmente al AA en la posicion sn2 de los fosfoKpidos y por lo tanto pueden implicarse como moleculas alternativas en las vfas de senalizacion subsiguientes.
Los pocos estudios sobre las actividades biologicas de los eicosanoides dependientes de CYP en el corazon indican las funciones importantes de los EET y 20-HETE en la regulacion de Ca2+ de tipo L y los canales de potasio (Katp) sensibles a ATP mitocondrial y del sarcolema. En miocitos ca^acos, las corrientes de Ca2+ de tipo L y la escasez de celulas se reducen tras la inhibicion de la generacion de EET, y estos efectos pueden revertirse anadiendo 11,12- EET (Xiao YF, Huang L, Morgan JP. Cytochrome P450: a novel system modulating Ca2+ channels and contraction in mammalian heart cells. J Physiol. 1998;508 (Pt 3):777-92). Tambien se demostro que los EET activan los canales de Katp cardfacos. Este efecto es altamente estereoselectivo: solamente el enantiomero S,R pero no el enantiomero R,S de 11,12-EET fue eficaz (Lu T, VanRollins M, Lee HC. Stereospecific activation of cardiac ATP-sensitive K(+) channels by epoxieicosatrienoic acids: a structural determinant study. Mol Pharmacol. 2002;62:1076-83). La sobreexpresion de CYP2J2 humano que genera EET resulto en una mejor recuperacion funcional postisquemica del corazon de raton transgenico mediante la activacion de los canales de Katp (Seubert J, Yang B, Bradbury JA, Graves J, Degraff LM, Gabel S, Gooch R, Foley J, Newman J, Mao L, Rockman HA, Hammock BD, Murphy E, Zeldin DC. Enhanced postischemic functional recovery in CYP2J2 transgenic hearts involves mitochondrial ATP-sensitive K+ channels and p42/p44 MAPK pathway. Circ Res. 2004;95:506-14). 20-HETE parece cumplir la funcion opuesta, actuando como bloqueante del canal Katp endogeno (Gross ER, Nithipatikom K, Hsu AK, Peart JN, Falck JR, Campbell WB, Gross GJ. Cytochrome P450 omega-hidroxilase inhibition reduces infarct size during reperfusion via the sarcolemmal KATP channel. J Mol Cell Cardiol. 2004;37:1245-9; Nithipatikom K, Gross ER, Endsley MP, Moore JM, Isbell MA, Falck JR, Campbell WB, Gross GJ. Inhibition of cytochrome P450omega-hidroxilase: a novel endogenous cardioprotective pathway. Circ Res. 2004;95:e65-71).
Yi y colegas han investigado la funcion del acido adrenico (acido docosatetraenoico) en la regulacion del tono vascular y sugieren una funcion de los metabolitos del acido adrenico, espedficamente, los DH-EET como factores hiperpolarizantes derivados del endotelio en la circulacion coronaria (Yi, Xiu-Yu et al. Metabolism of adrenic acid to vasodilatory 1a,1p-dihomo-epoxieicosatrienoic acids by bovine coronary arteries. Am. J. Physiol. 2007; 292: H2265 - H2274).
Zhang y colegas describieron que DH-7,8-, 10,11-, 13,14- y 16,17-EET causaron dilataciones relacionadas con la concentracion de las arterias coronarias de pequenos porcinos (Zhang, Yongde et al. EET homologs potently dilate coronary microvessels and activate BKCa channels. Am. J. Physiol. 2001, 280: H2430 - H2440).
El documento US 2008/095711 A describe compuestos, composiciones y metodos para inhibir la hipertension pulmonar. Mas espedficamente, los compuestos y composiciones son particularmente utiles para inhibir la vasoconstriccion mediada por acido epoxieicosatrienoico (eEt) de las arterias pulmonares, y por lo tanto para inhibir la hipertension pulmonar inducida por hipoxia.
Si bien los PUFA n-3 cumplen funciones importantes en los procesos biologicos del cuerpo mairnfero, no se usan ampliamente como compuestos terapeuticos debido a su biodisponibilidad limitada in vivo. Se degradan facilmente por p-oxidacion, que es la via oxidativa principal en el metabolismo de los acidos grasos. El proceso neto de p- oxidacion se caracteriza por la degradacion de la cadena de carbono de acido graso por dos atomos de carbono con la produccion concomitante de cantidades equimolares de acetil-coenzima A.
Para superar el problema de la p-oxidacion, el documento WO96/11908 describe PUFA modificados, como p-oxa y (PUFA 3-tia). Se demostro que estos compuestos tienen mejor resistencia a la p-oxidacion, y a la vez retienen ciertas actividades biologicas de los PUFA naturales.
Finalmente, son de considerable interes los agentes nuevos para el tratamiento o la prevencion de afecciones y enfermedades asociadas con inflamacion, proliferacion, hipertension, coagulacion, funcion inmune, insuficiencia cardfaca y arritmias cardfacas, ya que esas dolencias representan un numero importante de muertes en los pacientes, y la administracion de muchos de los farmacos actualmente empleados se asocia con interacciones farmacologicas complejas y muchos efectos secundarios adversos.
Por lo tanto, el problema que subyace a la presente invencion consiste en proporcionar nuevos analogos de metabolitos de PUFA n-3, que son mas estables contra la desactivacion por epoxido hidrolasa soluble y/o son menos propensos a autoxidacion, y que tienen actividad antiinflamatoria, antiproliferativa, antihipertension, anticoagulacion o inmunomoduladora, especialmente actividad cardioprotectora.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula general (I):
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(I)
>fnZ'Y'X-W^
,IL
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o una de sus sales, solvatos, hidratos farmacologicamente aceptables, o una de sus formulaciones farmacologicamente aceptables, en donde
R1 se selecciona entre
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R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre um atomo de hidrogeno, hidroxi, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo;
Xaa es Gly, un aminoacido convencional D,L, D o L, un aminoacido no convencional D,L, D o L, o un peptido 2 a 10- mer, en donde Xaa esta unido a -C(O) mediante un enlace amida;
o es un entero seleccionado entre 1 y 10;
B es CH2, O o S;
m es un entero entre 1 y 6;
T, U y W son cada uno -CH2CH2-;
V es cis o trans -CH=CH-;
X esta ausente o se selecciona entre CH2 y NR5;
Z se selecciona entre CH2 y NR5;
R5 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un hidroxi, un grupo alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo;
Y es -C(O)- o -C(O)-C(O)-; y n es un entero entre 0 y 6.
Los compuestos en general se describen usando la nomenclatura convencional. Para los compuestos que tienen centros asimetricos, se ha de entender que, a menos que se especifique otra cosa, se contemplan todos los isomeros opticos y sus mezclas. Los compuestos con dos o mas elementos asimetricos pueden estar presentes como mezclas de diastereomeros. Ademas, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden ocurrir en las formas Z y E, incluidas en la presente invencion todas las formas isomericas de los compuestos a menos que se indique algo distinto. Si un compuesto existe en diversas formas tautomericas, un compuesto mencionado no se limita a ningun tautomero espedfico, sino que abarca todas las formas tautomericas. Los compuestos mencionados tienen como fin abarcar los compuestos en los que uno o mas atomos se reemplazan con un isotopo, es decir, un atomo que tiene el mismo numero atomico pero un numero masico diferente. A modo de ejemplo general, y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio, y los isotopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C.
Los compuestos de acuerdo con las formulas que se dan a conocer en este documento, que tienen uno o mas centros estereogenicos, tienen un exceso enantiomerico de por lo menos 50%. Por ejemplo, dichos compuestos pueden tener un exceso enantiomerico de por lo menos 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% o 98%. Algunas
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realizaciones de los compuestos tienen un exceso enantiomerico de por lo menos 99%. Sera obvio que los enantiomeros sencillos (formas opticamente activas) se pueden obtener por smtesis asimetrica, smtesis de precursores opticamente activos, biosmtesis, p. ej., usando CYP102 modificado (CYP BM-3) o por resolucion de los racematos, p. ej., resolucion enzimatica o resolucion por metodos convencionales tales como cristalizacion en presencia de un agente de resolucion, o cromatograffa, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.
Ciertos compuestos se describen en la presente memoria usando una formula general que incluye variables tales como, p. ej., B, R1-R5, T, U, V, W, X, Y y Z. A menos que se indique otra cosa, cada variable dentro de dicha formula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que ocurra mas de una vez en una formula se define independientemente en cada caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-2 R*, el grupo puede estar insustituido o sustituido con hasta dos grupos R*, y R* en cada caso se selecciona independientemente de la definicion de R*. Ademas, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables, es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y ensayar para actividad biologica.
Una "sal farmaceuticamente aceptable" de un compuesto descrito en este documento es una sal de acido o una base que generalmente se considera en la tecnica adecuada para uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad o carcinogenicidad excesiva, y preferiblemente sin irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion. Dichas sales incluyen sales de acidos organicos o minerales de residuos basicos tales como aminas, asf como tambien sales alcalinas u organicas de residuos acidos, como acidos carboxflicos.
Las sales farmaceuticas adecuadas incluyen, aunque sin limitarse a ello, sales de acidos tales como clorlmdrico, fosforico, bromlddrico, malico, glicolico, fumarico, sulfurico, sulfamico, sulfamlico, formico, toluenosulfonico, metanosulfonico, bencenosulfonico, etanodisulfonico, 2-hidroxietilsulfonico, mtrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cttrico, tartarico, lactico, estearico, salidlico, glutamico, ascorbico, pamoico, sucdnico, fumarico, maleico, propionico, hidroximaleico, yodddrico, fenilacetico, alcanoico tal como acetico, HOOC-(CH2)n-COOH en donde n es cualquier numero entero entre 0 y 6, es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y similares. De modo similar, los cationes farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a ello, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los expertos en la tecnica reconoceran otras sales farmaceuticamente aceptables para los compuestos de la presente invencion. En general, un acido o una sal farmaceuticamente aceptable se pueden sintetizar de un compuesto original que contiene un resto basico o acido mediante cualquier metodo qmmico convencional. En smtesis, dichas sales se pueden preparar sometiendo a reaccion las formas del acido o la base libre de estos compuestos con una cantidad estoiquiometrica de la base o el acido apropiado en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de ambos. En general, se prefiere el uso de un medio no acuoso, tal como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Sera obvio que cada compuesto de formula (I) puede, aunque no es necesario, estar presente como un hidrato, solvato o complejo no covalente. A su vez, las distintas formas cristalinas y polimorfos de los compuestos de formula (I) que se dan a conocer en este documento estan dentro del alcance de la presente invencion.
Un "sustituyente", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un resto molecular que esta covalentemente unido a un atomo dentro de una molecula de interes. Por ejemplo, un "sustituyente de anillo" puede ser un resto tal como un halogeno, grupo alquilo, grupo haloalquilo u otro sustituyente descrito en la presente invencion que este unido en forma covalente a un atomo, preferiblemente un atomo de carbono o nitrogeno, que es un miembro del anillo. El termino "sustituido", tal como se emplea en la presente memoria, significa que cualquiera de uno o mas hidrogenos en el atomo designado se reemplaza con una seleccion de los sustituyentes indicados, siempre que no se exceda la valencia normal del atomo designado y que la sustitucion no resulte en un compuesto estable, es decir, un compuesto que puede aislarse, caracterizarse y ensayarse para actividad biologica. Cuando un sustituyente es oxo, es decir, =O, entonces se reemplazan 2 hidrogenos en el atomo. Un grupo oxo que es un sustituyente de un atomo de carbono aromatico resulta en una conversion de -CH- a -C(=O)- y una perdida de aromaticidad. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona.
Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "aminoacido" se refiere a cualquier acido organico que contiene uno o mas sustituyentes de amino, p. ej.,. a-, p- o Y-amino, derivados de acidos carboxflicos alifaticos. En la notacion de polipeptidos que se emplea en la presente memoria, p. ej., Xaa5, es decir, Xaa-iXaa2Xaa3Xaa4Xaa5, en donde Xaai a Xaa5 se seleccionan cada uno independientemente entre los aminoacidos definidos, la direccion de la izquierda es la direccion amino terminal y la direccion de la derecha es la direccion carboxi terminal, de acuerdo con el uso estandar y la convencion.
La expresion "aminoacido convencional" se refiere a los veinte aminoacidos naturales, que se seleccionan del grupo que consiste en Glicina, Leucina, Isoleucina, Valina, Alanina, Fenilalanina, Tirosina, Triptofano, Acido Aspartico, Asparagina, Acido Glutamico, Glutamina, Cistema, Metionina, Arginina, Lisina, Prolina, Serina, Treonina e Histidina, y abarca todas las isoformas estereomerica, es decir sus. D,L-, D- y L-aminoacidos. Estos aminoacidos convencionales pueden tambien denominarse en este documento con sus abreviaturas convencionales de tres letras o de una letra, y sus abreviaturas siguen el uso convencional (vease, por ejemplo, Immunology-A Synthesis, 2a Edicion, E. S. Golub y D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)).
La expresion "aminoacido no convencional" se refiere a aminoacios no naturales o analogos de aminoacidos qmmicos, p. ej., aminoacidos a,a-disustituidos, N-alquilaminoacidos, homo-aminoacidos, deshidroaminoacidos,
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aminoacidos aromaticos (distintos de fenilalanina, tirosina y triptofano) y acido orto-, meta- o para-aminobenzoico. Los aminoacidos no convencionales incluyen tambien compuestos que tienen un grupo funcional amina y carboxilo separado en un patron de sustitucion 1,3 o mas largo, tal como acido p-alanina, Y-aminobutmco, lactama Freidinger, el dipeptido bidclico (BTD), acido aminometilbenzoico y otros conocidos en la tecnica. Se pueden emplear isosteros de tipo estatina, hidroxietileno isosteros, isoesteros con enlaces amida reducidos, tioamida isosteros, urea isosteros, carbamato isosteros, tioeter isosteros, vinil isosteros y otros isosteros con enlaces amida conocidos en la tecnica.
El uso de analogos o aminoacidos no convencionales puede mejorar la estabilidad y la semivida biologica del peptido anadido, ya que son mas resistentes a ruptura bajo condiciones fisiologicas. El experto en la tecnica conoce los tipos similares de sustitucion que se pueden preparar.
Una lista no limitativa de aminoacidos no convencionales que se pueden utilizar como bloques de construccion adecuados para un peptido y sus abreviaturas estandar (entre parentesis) es la siguiente: acido a-aminobutmco (Abu), L-N-metilalanina (Nmala), a-amino-a-metilbutirato (Mgabu), L-N-metilarginina (Nmarg), aminociclopropano (Cpro), L-N-metilasparagina (Nmasn), acido carboxilato L-N-metilaspartico (Nmasp), acido anilinoisobutmco (Aib), L- N-metilcistema (Nmcys), aminonorbornilo (Norb), L-N-metilglutamina (Nmgln), acido carboxilato L-N-metilglutamico (Nmglu), ciclohexilanina (Chexa), L-N-metilhistidina (Nmhis), ciclopentilalanina (Cpen), L-N-metilisoleucina (Nmile), L-N-metilleucina (Nmleu), L-N-metillisina (Nmlys), L-N-metilmetionina (Nmmet), L-N-metilnorleucina (Nmnle), L-N- metilnorvalina (Nmnva), L-N-metilornitina (Nmorn), L-N-metilfenilalanina (Nmphe), L-N-metilprolina (Nmpro), L-N- metilserina (Nmser), L-N-metiltreonina (Nmthr), L-N-metiltriptofan (Nmtrp), D-ornitina (Dorn), L-N-metiltirosina (Nmtyr), L-N-metilvalina (Nmval), L-N-metiletilglicina (Nmetg), L-N-metil-t-butilglicina (Nmtbug), L-norleucina (NIe), L- norvalina (Nva), a-metil-aminoisobutirato (Maib), a-metil-Y-aminobutirato (Mgabu), D-a-metilalanina (Dmala), a- metilciclohexilalanina (Mchexa), D-a-metilarginina (Dmarg), a-metilciclopentilalanina (Mcpen), D-a-metilasparagina (Dmasn), a-metil-a-naftilalanina (Manap), D-a-metilaspartato (Dmasp), a-metilpenicilamina (Mpen), D-a-metilcistema (Dmcys), N-(4-aminobutil)glicina (Nglu), D-a-metilglutamina (Dmgln), N-(2-aminoetil)glicina (Naeg), D-a-metilhistidina (Dmhis), N-(3-aminopropil)glicina (Norn), D-a-metilisoleucina (Dmile), N-amino-a-metilbutirato (Nmaabu), D-a- metilleucina (Dmleu), a-naftilalanina (Anap), D-a-metillisina (Dmlys), N-bencilglicina (Nphe), D-a-metilmetionina (Dmmet), N-(2-carbamiletil)glicina (NgIn), D-a-metilornitina (Dmorn), N-(carbamilmetil)glicina (Nasn), D-a-
metilfenilalanina (Dmphe), N-(2-carboxietil)glicina (Nglu), D-a-metilprolina (Dmpro), N-(carboximetil)glicina (Nasp), D- a-metilserina (Dmser), N-ciclobutilglicina (Ncbut), D-a-metiltreonina (Dmthr), N-cicloheptilglicina (Nchep), D-a- metiltriptofan (Dmtrp), N-ciclohexilglicina (Nchex), D-a-metiltirosina (Dmty), N-ciclodecilglicina (Ncdec), D-a-
metilvalina (Dmval), N-ciclododecilglicina (Ncdod), D-N-metilalanina (Dnmala), N-ciclooctilglicina (Ncoct), D-N- metilarginina (Dnmarg), N-ciclopropilglicina (Ncpro), D-N-metilasparagina (Dnmasn), N-cicloundecilglicina (Ncund), D-N-metilaspartato (Dnmasp), N-(2,2-difeniletil)glicina (Nbhm), D-N-metilcistema (Dnmcys), N-(3,3-
difenilpropil)glicina (Nbhe), D-N-metilglutamina (Dnmgln), N-(3 -guanidinopropil)glicina (Narg), D-N-metilglutamato (Dnmglu), N-(1-hidroxietil)glicina (Ntbx), D-N-metilhistidina (Dnmhis), N-(hidroxietil))glicina (Nser), D-N-
metilisoleucina (Dnmile), N-(imidazoliletil))glicina (Nhis), D-N-metilleucina (Dnmleu), N-(3 -indoliletil)glicina (Nhtrp), D- N-metillisina (Dnnilys), N-metil-Y-aminobutirato (Nmgabu), N-metilciclohexilalanina (Nmchexa), D-N-metilmetionina (Dnmmet), D-N-metilornitina (Dnmorn), N-metilciclopentilalanina (Nmcpen), N-metilglicina (Nala), D-N-
metilfenilalanina (Dnmphe), N-metilaminoisobutirato (Nmaib), D-N-metilprolina (Dnmpro), N-(1-metilpropil)glicina (Nile), D-N-metilserina (Dnmser), N-(2-metilpropil)glicina (Nleu), D-N-metiltreonina (Dnmthr), D-N-metiltriptofan (Dnmtrp), N-(1-metiletil)glicina (Nval), D-N-metiltirosina (Dnmtyr), N-metil-naftilalanina (Nmanap), D-N-metilvalina (Dnmval), N-metilpenicilamina (Nmpen), acido Y-aminobutmco (Gabu), N-(p-hidroxifenil)glicina (Nhtyr), L-/-butilglicina (Tbug), N-(tiometil)glicina (Ncys), L-etilglicina (Etg), penicilamina (Pen), L-homofenilalanina (Hphe), L-a-metilalanina (Mala), L-a-metilarginina (Marg), L-a-metilasparagina (Masn), L-a-metilaspartato (Masp), L-a-metil-t-butilglicina (Mtbug), L-a-metilcistema (Mcys), L-metiletilglicina (Metg), L-a-metilglutamina (Mgln), L-a-metilglutamato (Mglu), L-a- metilhistidina (Mhis), L-a-metilhomofenilalanina (Mhphe), L-a-metilisoleucina (Mile), N-(2-metiltioetil)glicina (Nmet), L- a-metilleucina (Mleu), L-a-metillisina (Mlys), L-a-metilmetionina (Mmet), L-a-metilnorleucina (Mnle), L-a- metilnorvalina (Mnva), L-a-metilornitina (Morn), L-a-metilfenilalanina (Mphe), L-a-metilprolina (Mpro), L-a-metilserina (Mser), L-a-metiltreonina (Mthr), L-a-metiltriptofan (Mtrp), L-a-metiltirosina (Mtyr), L-a-metilvalina (Mval), L-N- metilhomofenilalanina (Nmhphe), N-(N-(2,2-difeniletil)carbamilmetil)glicina (Nnbhm), N-(N-(3,3- difenilpropil)carbamilmetil)glicina (Nnbhe), 1-carboxi-1-(2,2-difenil-etilamino)ciclopropano (Nmbc), L-O-metil serina (Omser), L-O-metil homoserina (Omhser).
La expresion alquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 20 atomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 10 atomos de carbono, p. ej., un grupo n-octilo, especialmente entre 1 y 6, es decir 1, 2, 3, 4, 5 o 6, atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso- propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo o 2,2-dimetilbutilo.
Las expresiones alquenilo y alquinilo se refieren a grupos hidrocarbonados por lo menos parcialmente insaturados, de cadena lineal o recta que contienen entre 2 y 20 atomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 10 atomos de carbono, especialmente entre 2 y 6, es decir, 2, 3, 4, 5 o 6, atomos de carbono, por ejemplo un grupo etenilo (vinilo), propenilo (alilo), iso-propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, butinilo, acetilenilo, propargilo, isoprenilo o hex-2-enilo. Preferiblemente, los grupos alquenilo tienen uno o dos (especialmente preferiblemente un) dobles enlaces, y los grupos alquinilo tienen uno o dos (especialmente preferiblemente un) triple enlace.
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Asimismo, los terminos alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado, p. ej., con un atomo de halogeno, preferiblemente F o Cl, tal como por ejemplo un grupo 2,2,2- tricloroetilo o un grupo trifluorometilo.
La expresion heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo en el que uno o mas, preferiblemente 1, 2 o 3 atomos de carbono, se han reemplazado independientemente unos de otros, con un atomo de oxfgeno, nitrogeno, fosforo, boro, selenio, silicio o azufre, preferiblemente con un atomo de oxfgeno, azufre o nitrogeno. La expresion heteroalquilo puede tambien referirse a un acido carboxflico o a un grupo derivado de un acido carboxflico, tal como por ejemplo acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, aciloxialquilo, carboxialquilamida o alcoxicarboniloxi.
Preferiblemente, un grupo heteroalquilo contiene entre 1 y 10 atomos de carbono y entre 1 y 4 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, nitrogeno y azufre (especialmente oxfgeno y nitrogeno). Se prefiere especialmente un grupo heteroalquilo que contiene 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, atomos de carbono y 1, 2 o 3, especialmente 1 o 2, heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, nitrogeno y azufre, especialmente oxfgeno y nitrogeno.
Los ejemplos de grupos heteroalquilo son grupos de las formulas: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb) -Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra- O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO- N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra- CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra- CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, en donde Ra es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; Rb es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; en donde Rc es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; Rd es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 y Ya es un enlace directo, un grupo alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, en donde cada grupo heteroalquilo contiene por lo menos un atomo de carbono, y uno o mas atomos de hidrogeno pueden reemplazarse con atomos de fluor o cloro.
Los ejemplos espedficos de grupos heteroalquilo son metoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, butoxi, terc-butiloxi, metoximetilo, etoximetilo, -CH2CH2OH, -CH2OH, metoxietilo, 1-metoxietilo, 1 -etoxietilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropil-etilamino, metilamino metilo, etilamino metilo, diiso-propilamino etil, metiltio, etiltio, isopropiltio, enol eter, dimetilamino metilo, dimetilamino etilo, acetilo, propionilo, butiriloxi, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propioniloxi, acetilamino o propionilamino, carboximetilo, carboxietilo o carboxipropilo, N-etil-N-metilcarbamoMo o N-metilcarbamoMo. Otros ejemplos de grupos heteroalquilo son grupos nitrilo, isonitrilo, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato y alquilnitrilo.
La expresion cicloalquilo se refiere a un grupo dclico saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo, un grupo cicloalquenilo) que contiene uno o mas anillos (preferiblemente 1 o 2), y contiene entre 3 y 14 atomos de carbono del anillo, preferiblemente entre 3 y 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) atomos de carbono del anillo. La expresion cicloalquilo se refiere ademas a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado con atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, =O, SH, NH2, =NH, N3 o NO2, por lo tanto, por ejemplo, cetonas dclicas tales como, por ejemplo, ciclohexanona, 2-ciclohexenona o ciclopentanona. Otros ejemplos espedficos de grupos cicloalquilo son grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, espiro[4,5]decanilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decalinilo, biciclo[4,3,0]nonilo, tetralina, ciclopentilciclohexilo, fluorociclohexilo o ciclohex-2-enilo.
La expresion heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo como se definio anteriormente en el que uno o mas atomos de carbono del anillo (preferiblemente 1, 2 o 3) atomos de carbono del anillo, cada uno independientemente, se han reemplazado con un atomo de oxfgeno, nitrogeno, silicio, selenio, fosforo o azufre (preferiblemente con un atomo de oxfgeno, azufre o nitrogeno). Un grupo heterocicloalquilo tiene preferiblemente 1 o 2 anillos que contienen entre 3 y 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) atomos del anillo (preferiblemente seleccionados entre C, O, N y S). La expresion heterocicloalquilo se refiere a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado con atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 o NO2, Los ejemplos son grupos piperidilo, prolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo o 2-pirazolinilo y tambien lactamas, lactonas, imidas dclicas y anhfdridos dclicos.
La expresion alquilcicloalquilo se refiere a un grupo que contiene tanto grupos cicloalquilo como alquilo, alquenilo o alquinilo de acuerdo con las definiciones anteriores, por ejemplo grupos alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo y alquinilcicloalquilo. Un grupo alquilcicloalquilo preferiblemente contiene un grupo cicloalquilo que contiene uno o dos sistemas de anillos que tienen entre 3 y 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) atomos de carbono del anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1 o 2 a 6 atomos de carbono.
La expresion heteroalquilcicloalquilo se refiere a grupos alquilcicloalquilo como se definio anteriormente en donde uno o mas, preferiblemente 1, 2 o 3 atomos de carbono se han reemplazado independientemente unos de otros con
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un atomo de oxfgeno, nitrogeno, silicio, selenio, fosforo o azufre (preferiblemente con un atomo de ox^geno, azufre o nitrogeno). Un grupo heteroalquilcicloalquilo preferiblemente contiene 1 o 2 sistemas de anillos que tienen entre 3 y 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) atomos del anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo que tienen entre 1 o 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos son alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquenilo, alquenilheterocicloalquilo, alquinilheterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroalquil- heterocicloalquilo y heteroalquilheterocicloalquenilo, en donde los grupos dclicos estan saturados o mono, di o tri- insaturados.
La expresion arilo o Ar se refiere a un grupo aromatico que contiene uno o mas anillos que contienen 6 a 14 atomos de carbono en el anillo, preferiblemente 6 a 10 (especialmente 6) atomos de carbono en el anillo. La expresion arilo (o Ar, respectivamente) se refiere ademas a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado con atomos de fluor, cloro, bromo o yodo, o con grupos OH, SH, NH2, N3 o NO2, Los ejemplos son grupos tienilo, fenilo, naftilo, bifenilo, 2-fluorofenilo, anilinilo, 3-nitrofenilo o 4-hidroxifenilo.
La expresion heteroarilo se refiere a un grupo aromatico que contiene uno o mas anillos que contienen entre 5 y 14 atomos del anillo, preferiblemente entre 5 y 10 (especialmente 5 o 6) atomos del anillo, y contiene uno o mas (preferiblemente 1, 2, 3 o 4) atomos del anillo de oxfgeno, nitrogeno, fosforo o azufre (preferiblemente O, S o N). La expresion heteroarilo se refiere ademas a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado con atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, SH, N3, NH2 o NO2, Los ejemplos son grupos piridilo (p. ej., 4-piridilo), imidazolilo (p. ej., 2-imidazolilo), fenilpirrolilo (p. ej., 3-fenilpirrolilo), tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benztiazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidilo, 2,3'-bifurilo, pirazolilo (p. ej., 3-pirazolilo) e isoquinolinilo.
La expresion aralquilo se refiere a un grupo que contiene tanto grupos arilo como alquilo, alquenilo, alquinilo y/o cicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriormente mencionadas, tales como, por ejemplo, un grupo arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilcicloalquilo, arilo-cicloalquenilo, alquilarilcicloalquilo y alquilarilcicloalquenilo. Los ejemplos espedficos de aralquilos son tolueno, xileno, mesitileno, estireno, cloruro de bencilo, o-fluorotolueno, 1H-indeno, tetralina, dihidronaftaleno, indanona, fenilciclopentilo, cumeno, ciclohexilfenilo, fluoreno e indano. Un grupo aralquilo preferiblemente contiene uno o dos sistemas de anillos aromaticos (1 o 2 anillos) que contienen entre 6 y 10 atomos de carbono y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen entre 1 o 2 y 6 atomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 atomos de carbono del anillo.
La expresion heteroaralquilo se refiere a un grupo aralquilo segun se definio anteriormente, en el que uno o mas atomos de carbono (preferiblemente 1, 2, 3 o 4), cada uno independientemente, se han reemplazado con un atomo de oxfgeno, nitrogeno, silicio, selenio, fosforo, boro o azufre (preferiblemente oxfgeno, azufre o nitrogeno), es decir, un grupo que contiene arilo o heteroarilo, respectivamente, y tambien grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterocicloalquilo de acuerdo con las definiciones anteriormente expuestas. Un grupo heteroaralquilo preferiblemente contiene uno o dos sistemas de anillos aromaticos (1 o 2 anillos) que contienen entre 5 o 6 a 10 atomos de carbono del anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen 1 o 2 a 6 atomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 atomos de carbono del anillo, en donde 1, 2, 3 o 4 de estos atomos de carbono se han reemplazado con oxfgeno, azufre o nitrogeno.
Los ejemplos de arilheteroalquilo, arilheterocicloalquilo, arilo-heterocicloalquenilo, arilalquilheterocicloalquilo, arilalquenil-heterocicloalquilo, arilalquinilheterocicloalquilo, arilalquil-heterocicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilheteroalquilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilcicloalquilo,
heteroarilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilheteroalquilcicloalquilo, heteroarilheteroalquilcicloalquenilo y heteroarilheteroalquilheterocicloalquilo, en donde los grupos dclicos estan saturados o mono, di o tri-insaturados. Los ejemplos espedficos son un grupo tetrahidroisoquinolinilo, benzoflo, 2 o 3-etilindolilo, 4-metilpiridino, 2, 3 o 4- metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2, 3 o 4-carboxi-fenilalquilo.
Como se indico anteriormente, las expresiones cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo tambien se refieren a grupos en los que uno o mas atomos de hidrogeno de dichos grupos se han reemplazado, independientemente unos de otros, con atomos de fluor, cloro, bromo o yodo o con grupos Oh, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 o NO2,
La expresion "opcionalmente sustituido" hace referencia a un grupo en el que uno, dos, tres o mas atomos de hidrogeno se han reemplazado, independientemente unos de otros, con atomos de fluor, cloro, bromo o yodo, o con grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 o NO2, Esta expresion se refiere ademas a un grupo que esta sustituido con uno, dos, tres o mas grupos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9, alquilcicloalquilo C2-C12, heteroalquilcicloalquilo C2-C11, arilo C6-C10, heteroarilo C1-C9,
aralquilo C7-C12 o heteroaralquilo C2-C11 (preferiblemente insustituidos).
La expresion "halogeno" o "atomo de halogeno", como se emplea preferiblemente en la presente memoria, significa fluor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se emplea en la presente memoria, la terminologfa que define los Ifmites de un intervalo de longitud tal como p. ej., "entre 1 y 5" significa cualquier numero entero de 1 a 5, es decir, 1, 2, 3, 4 y 5. En otros terminos, cualquier intervalo definido por dos numeros enteros expKcitamente mencionados tiene como fin comprender y describir cualquier numero entero que defina dichos lfmites y cualquier numero entero comprendido en dicho 5 intervalo.
Preferiblemente, todos los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo y heteroaralquilo descritos en la presente memoria pueden estar opcionalmente sustituidos.
Se prefiere un compuesto de formula (I), en donde R1 es -COR2,
10 Se prefiere ademas un compuesto de formula (I), en donde R2 es hidroxi, -O(CH2CH2O)pH o NR3R4, en donde p es un numero entero entre 1 y 25, especialmente un numero entero entre 1 y 3.
Se prefiere ademas un compuesto de formula (I), en donde m es 1.
Se prefiere ademas un compuesto de formula (I), en donde n es 0 o 1.
Asimismo, se prefiere especialmente un compuesto de formula (I), en donde X es NR5, en donde R5 es un atomo de 15 hidrogeno, un grupo metilo, etilo, propilo o iso-propilo.
Ademas, se prefiere especialmente un compuesto de formula (I), en donde Z es NR5, en donde R5 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, etilo, propilo o iso-propilo.
Se prefieren especialmente los compuestos de formula (I) seleccionados entre los siguientes compuestos:
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Se prefiere especialmente combinar las realizaciones preferidas de los grupos genericos individuales de formula (I) en cualquier modo posible.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con la presente invencion tienen mejores propiedades, especialmente 25 baja toxicidad, poca interaccion de un farmaco a otro, mejor biodisponibilidad, especialmente con respecto a la administracion oral, mejor estabilidad metabolica y mejor solubilidad.
Los compuestos de la presente invencion exhiben gran actividad cardioprotectora en un modelo de rata doblemente transgenico de hipertension y dano organico terminal inducidos por Ang II.
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El uso terapeutico de los compuestos de formula (I), sus sales, solvatos o hidratos farmacologicamente aceptables y tambien las formulaciones y composiciones farmaceuticas yacen dentro la presente invencion. La presente invencion tambien se refiere al uso de aquellos compuestos de formula (I) como ingredientes activos en la preparacion de medicamentos y a su uso para el tratamiento de dano cardfaco.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion comprenden por lo menos un compuesto de formula (I) y, opcionalmente, una o mas sustancias velmculo, p. ej., ciclodextrinas tales como hidroxipropil p- ciclodextrina, micelas o liposomas, excipientes y/o adyuvantes. Las composiciones farmaceuticas pueden ademas comprender, por ejemplo, uno o mas de agua, tampones tales como, p. ej., disolucion salina tamponada neutra o disolucion salina tamponada con fosfato, etanol, aceite mineral, aceite vegetal, dimetilsulfoxido, carbohidratos tales como p. ej., glucosa, manosa, sacarosa o dextranos, manitol, protemas, adyuvantes, polipeptidos o aminoacidos tales como glicina, antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA o glutation y/o conservantes. Asimismo, uno o mas de otros ingredientes activos pueden, aunque no es necesario, incluirse en las composiciones farmaceuticas provistas en este documento. Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden emplearse ventajosamente en combinacion con un agente antibiotico, antifungico o antivmco, una antihistamina, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo, un farmaco antirreumatico modificador de enfermedad, un farmaco citostatico, un farmaco con actividad moduladora del musculo liso o las mezclas anteriormente mencionadas.
Las composiciones farmaceuticas pueden formularse para cualquier ruta de administracion apropiada, como por ejemplo administracion topica tal como transdermica u ocular, oral, bucal, nasal, vaginal, rectal o parenteral. El termino parenteral, tal como se emplea en la presente memoria, incluye inyeccion subcutanea, intradermica, intravascular tal como, p. ej., intravenosa, intramuscular, espinal, intracraneal, intratecal, intraocular, periocular, intraorbital, intrasinovial e intraperitoneal, ademas de cualquier inyeccion o tecnica de infusion similar. En determinadas realizaciones, se prefieren las composiciones en una forma adecuada para uso oral. Dichas formas incluyen, por ejemplo, comprimidos, pastillas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Incluso dentro de otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion se pueden formular como un liofilizado. La formulacion para administracion topica se puede preferir para ciertas condiciones tales como, p. ej., en el tratamiento de afecciones de la piel como quemaduras o comezon.
Las composiciones para uso oral pueden ademas comprender uno o mas componentes tales como edulcorantes, saponferos, colorantes y/o conservantes con el fin de proporcionar preparaciones agradables y atractivas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes fisiologicamente aceptables que son adecuados para la elaboracion de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como, p. ej., carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de granulacion y disgregantes tales como, p. ej., almidon de mafz o acido algmico, agentes aglutinantes tales como, p. ej., almidon, gelatina o goma arabiga, y lubricantes tales como, p. ej., estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos con tecnicas conocidas para demorar la desintegracion y la absorcion en el tubo digestivo, y asf proveer una accion sostenida durante un penodo mas prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como gliceril monoesterato o gliceril diestearato.
Las formulaciones para uso oral tambien se pueden presentar como capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte tal como, p. ej., carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como capsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso tal como, p. ej., aceite de cacahuate, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el ingrediente(s) activo en mezcla con excipientes adecuados para la elaboracion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspension tales como, p. ej., carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; y agentes dispersantes y humectantes tales como, p. ej., fosfatidos naturales tales como lecitina, productos de condensacion de un oxido de alquileno con acidos grasos tales como estearato de polioxietileno, productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga tales como heptadecaetileno-oxicetanol, productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos graso y hexitol tales como polioxietileno sorbitol monooleato, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol tales como polietileno sorbitan monooleato. Las suspensiones acuosas pueden tambien comprender uno o mas conservantes, por ejemplo etilo o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o mas colorantes, uno o mas saponferos y uno o mas edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal tal como, p. ej., aceite de mam, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina ifquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente de suspension tal como una cera de abeja, parafina dura o alcohol cetflico. Los edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente y/o los saponferos se pueden anadir para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Dichas preparaciones pueden conservarse por adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico.
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Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparacion de una suspension acuosa por adicion de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspension se ejemplifican mediante aquellos previamente mencionados. Pueden tambien estar presentes excipientes adicionales, como edulcorantes, saponferos y colorantes.
Las composiciones farmaceuticas pueden tambien estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como, p. ej., aceite de oliva o aceite de mam, un aceite mineral tal como, p. ej., parafina lfquida o una de sus mezclas. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales tales como, p. ej., goma arabiga o goma tragacanto, fosfatidos naturales tales como, p. ej., lecitina de soya, y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y hexitol, antndridos tales como, p. ej., sorbitan monoleato, y productos de condensacion de esteres parciales derivados de acidos grasos y hexitol con oxido de etileno tal como, p. ej., polioxietileno sorbitan monoleato. Una emulsion puede ademas comprender uno o mas edulcorantes y/o saponferos.
Los jarabes y elixires se pueden formular con edulcorantes, como glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden ademas comprender uno o mas demulcentes, conservantes, saponferos y/o colorantes.
Los compuestos se pueden formular para administracion local o topica, como para aplicacion topica a la piel o las membranas mucosas, como en el ojo. Las formulaciones para administracion topica normalmente comprenden un vetnculo topico combinado con agente(s) activo, con o sin componentes opcionales adicionales. Los vetnculos topicos y los componentes adicionales adecuados se conocen en la tecnica, y sera obvio que la opcion de un vetnculo dependera de la forma ffsica particular y del modo de administracion. Los vetnculos topicos incluyen agua; disolventes organicos tales como, p. ej., etanol o alcohol isopropflico, o glicerina; glicoles tales como, p. ej., butileno, isopreno o propilenglicol; alcoholes alifaticos tales como, p. ej., lanolina; mezclas de agua y disolventes organicos, y mezclas de disolventes organicos tales como alcohol y glicerina; materiales a base de lfpidos tales como acidos grasos, acilgliceroles incluidos aceites, tales como, p. ej., aceite mineral, y grasas de origen natural o sintetico, fosfogliceridos, esfingolfpidos y ceras; materiales a base de protemas tales como colageno y gelatina; materiales a base de siliconas, tanto no volatiles como volatiles; y materiales a base de hidrocarburos tales como microesponjas y matrices polimericas. Una composicion puede ademas incluir uno o mas componentes adaptados para mejorar la estabilidad o efectividad de la formulacion aplicada, como agentes estabilizantes, agentes de suspension, emulsionantes, ajustadores de viscosidad, gelificantes, conservantes, antioxidantes, mejoradores de penetracion en la piel, humectantes y materiales de liberacion sostenida. Los ejemplos de dichos componentes se describen en Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, Londres 1993) y Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. Las formulaciones pueden comprender microcapsulas, como hidroximetilcelulosa o microcapsulas de gelatina, liposomas, microesferas de albumina, microemulsiones, nanopartfculas o nanocapsulas.
Una formulacion topica se puede preparar en una diversidad de formas ffsicas que incluyen, por ejemplo, solidos, pastas, cremas, espumas, lociones, geles, polvos, lfquidos acuosos, emulsiones, pulverizaciones y parches dermicos. El aspecto ffsico y la viscosidad de dichas formas pueden estar regidos por la presencia y la cantidad de emulsionante(s) y ajustador(es) de viscosidad presente en la formulacion. Los solidos en general son firmes y no susceptibles de ser vertidos, y comunmente se formulan como barras, o en forma particulada; los solidos pueden ser opacos o transparentes, y opcionalmente pueden contener disolventes, emulsionantes, humectantes, emolientes, fragancias, tintes/colorantes, conservantes y otros ingredientes activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Las cremas y lociones son a menudo similares unas de otras, y difieren principalmente en su viscosidad; tanto las lociones como las cremas pueden ser opacas, translucidas o claras y por lo general contienen emulsionantes, disolventes y agentes que ajustan la viscosidad, ademas de humectantes, emolientes, fragancias, tintes/colorantes, conservantes y otros ingredientes activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Los geles se pueden preparar con una gama de viscosidades, desde viscosidad espesa o alta hasta viscosidad baja o delgada. Estas formulaciones, al igual que aquellas de las lociones y cremas, pueden tambien contener disolventes, emulsionantes, humectantes, emolientes, fragancias, tintes/colorantes, conservantes y otros
ingredientes activos que aumentan la eficacia del producto final. Los lfquidos son mas delgados que las cremas, las lociones o los geles y a menudo no contienen emulsionantes. Los productos topicos lfquidos a menudo contienen disolventes, emulsionantes, humectantes, emolientes, fragancias, tintes/colorantes, conservantes y otros
ingredientes activos que incrementan o potencial la eficacia del producto final.
Los emulsionantes adecuados para uso en las formulaciones topicas incluyen, aunque sin limitarse a ello, emulsionantes ionicos, alcohol ceteanlico, emulsionantes no ionicos como polioxietileno oleil eter, estearato PEG-40, ceteareth-12, ceteareth-20, ceteareth-30, alcohol de ceteareth, estearato PEG-100 y gliceril estearato. Los agentes que ajustan la viscosidad adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, coloides protectores o gomas no ionicas tales como hidroxietilcelulosa, goma xantano, silicato de aluminio y magnesio, sflice, cera microcristalina, cera de abeja, parafina y cetil palmitato. Una composicion en gel se puede formar por adicion de un agente gelificante tal como quitosan, metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivimlico, policuaternios, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbomero o glicirrizinato amoniado. Los tensioactivos adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, tensioactivos no ionicos, anfoteros, ionicos y anionicos. Por ejemplo, dentro de las formulaciones topicas se puede usar uno o mas de dimeticona copoliol, polisorbato 20, polisorbato 40,
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polisorbato 60, polisorbato 80, lauramida DEA, cocamida DEA y cocamida MEA, oleil betama, cloruro de cocamidopropil fosfatidil PG-dimonio y laureth sulfato de amonio.
Los conservantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, antimicrobianos tales como metilparabeno, propilparabeno, acido sorbico, acido benzoico y formaldehudo, ademas de estabilizantes ffsicos y antioxidantes tales como vitamina E, ascorbato sodico/acido ascorbico y propil galato. Los humectantes adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, acido lactico y otros hidroxiacidos y sus sales, glicerina, propilenglicol y butilenglicol. Los emolientes adecuados incluyen alcohol lanolmico, lanolina, derivados de lanolina, colesterol, vaselina, isostearil neopentanoato de isoestearilo y aceites minerales. Las fragancias y colores adecuados incluyen, aunque sin limitarse a ello, FD&C Rojo No. 40 y FD&C Amarillo No. 5. Otros ingredientes adicionales adecuados que se pueden incluir en una formulacion topica incluyen, aunque sin limitarse a ello, abrasivos, absorbentes, agentes antitorta, agentes antiespuma, agentes antiestatica, astringentes tales como, p. ej., hamamelis, alcohol y extractos herbales tales como extracto de manzanilla, aglutinantes/excipientes, agentes tampon, agentes quelantes, agentes formadores de pelfcula, agentes acondicionadores, propulsadores, agentes opacificadores, agentes que ajustan el pH y protectores.
Un ejemplo de un vehfculo topico adecuado para formulacion de un gel es: hidroxipropilcelulosa (2,1%); 70/30 alcohol isopropflico/agua (90,9%); propilenglicol (5,1%); y Polisorbato 80 (1,9%). Un ejemplo de un vehfculo topico adecuado para formulacion como espuma es: alcohol cetflico (1,1%); alcohol esteanlico (0,5%); Quaternium 52 (1,0%); propilenglicol (2,0%) ; Etanol 95 PGF3 (61,05%); agua desionizada (30,05%); propulsor hidrocarbonado P75 (4,30%). Todos los porcentajes son en peso.
Los modos tfpicos de administracion para composiciones topicas incluyen aplicacion usando los dedos; aplicacion usando un aplicador ffsico tal como un pano, tisu, hisopo, varilla o pincel; pulverizacion que incluye pulverizacion de rocfo, aerosol o espuma; aplicacion con gotero; rociadura; embebido y enjuague. Los vehfculos de liberacion controlada pueden tambien utilizarse, y las composiciones pueden formularse para administracion transdermica como un parche transdermico.
Una composicion farmaceutica se puede formular como formulaciones inhaladas, incluidas pulverizaciones, rocfos o aerosoles. Dichas formulaciones son particularmente utiles para el tratamiento del asma u otras afecciones respiratorias. Para formulaciones de inhalacion, los compuestos provistos en este documento se pueden administrar mediante cualquier metodo de inhalacion conocido por el experto en la tecnica. Dichos metodos y dispositivos de inhalacion incluyen, aunque sin limitarse a ello, inhaladores dosificadores con propulsores tales como CFC o HFA o propulsores que son fisiologica y ambientalmente aceptables. Otros dispositivos adecuados son inhaladores operadores por respiracion, inhaladores de polvo seco de multiples dosis y nebulizadores de aerosol. Las formulaciones en aerosol para uso en el metodo de la presente invencion habitualmente incluyen propulsores, tensioactivos y codisolventes, y se pueden rellenar en recipientes en aerosol convencionales que se cierran con una valvula dosificadora adecuada.
Las composiciones de inhalantes pueden comprender composiciones lfquidas o en polvo que contienen el ingrediente activo y que son adecuadas para nebulizacion y uso intrabronquial, o composiciones en aerosol administradas mediante una unidad en aerosol que dispensa dosis medidas. Las composiciones lfquidas adecuadas comprenden el ingrediente activo en un disolvente inhalante acuoso farmaceuticamente aceptable, p. ej., disolucion salina isotonica o agua bacteriostatica. Las disoluciones se administran mediante una bomba o dispensador de pulverizacion nebulizado que se acciona oprimiendo, o mediante cualquier medio convencional para causar o permitir que la cantidad de dosis requerida de la composicion lfquida sea inhalada en los pulmones de un paciente. Las formulaciones adecuadas, en donde el vehfculo es un lfquido, para administracion, como por ejemplo una pulverizacion nasal o como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones o composiciones adecuadas para administracion nasal, en donde el vehfculo es un solido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamano de partfcula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrometres que se administra en el modo en el que se administra el farmaco, es decir, por inhalacion rapida a traves del pasaje nasal desde un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz. Las composiciones en polvo adecuadas incluyen, a modo de ilustracion, preparaciones en polvo del ingrediente activo mezcladas con lactosa u otros polvos inertes aceptables para administracion intrabronquial. Las composiciones en polvo se pueden administrar mediante un dispensador en aerosol o revestirse en una capsula rompible que el paciente puede insertar en un dispositivo que perfora la capsula e insufla el polvo en una corriente constante adecuada para inhalacion.
Las composiciones farmaceuticas pueden ademas prepararse en la forma de supositorios como, p. ej., para administracion rectal. Dichas composiciones se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas habituales pero lfquido a la temperatura rectal y por lo tanto se funde en el recto para liberar el farmaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticas se pueden formular como formulaciones de liberacion sostenida tales como, por ejemplo, una formulacion tal como una capsula que crea una liberacion lenta de un modulador despues de la administracion. Dichas formulaciones pueden en general prepararse usando tecnologfa conocida y administrarse,
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por ejemplo, por implante oral, rectal o subcutaneo, o por implante en el sitio diana deseado. Los vehmulos para uso dentro de dichas formulaciones son biocompatibles, y tambien pueden ser biodegradables; preferiblemente la formulacion proporciona un nivel relativamente constante de liberacion de modulador. La cantidad de modulador contenida dentro de una formulacion de liberacion sostenida depende de, por ejemplo, el sitio de implantacion, la velocidad y duracion esperada de la liberacion y la naturaleza de la afeccion que se va a tratar o prevenir.
Para el tratamiento de dano cardfaco, especialmente arritmias cardfacas, la dosis del compuesto biologicamente activo de acuerdo con la invencion puede variar dentro de amplios lfmites y puede ajustarse a los requerimientos individuales. Los compuestos activos de acuerdo con la presente invencion en general se administran en una cantidad terapeuticamente eficaz. Las dosis preferidas oscilan entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por dfa, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por dfa. La dosis diaria se puede administrar como una dosis unica o en una pluralidad de dosis. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehmulo para producir una dosis individual variara dependiendo del hospedante tratado y del modo particular de administracion. Las formas unitarias de dosificacion en general contienen entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.
Se ha de entender, no obstante, que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administracion, la ruta de administracion y la velocidad de excrecion, la combinacion de farmacos, es decir, otros farmacos que se esten utilizando para tratar al paciente, y la gravedad de la enfermedad particular por la que se somete a tratamiento.
Los compuestos preferidos de la invencion tendran deltas propiedades farmacologicas. Dichas propiedades incluyen, aunque sin limitarse a ello, biodisponibilidad oral, de modo tal que las formas farmaceuticas orales anteriormente analizadas pueden proveer niveles terapeuticamente eficaces del compuesto in vivo.
Los derivados de PUFA n-3 provistos en la presente invencion preferiblemente se administran a un paciente tal como, p. ej., un ser humano, por ruta oral o parenteral, y estan presentes dentro de por lo menos un fluido o tejido corporal del paciente. Por consiguiente, la presente invencion da a conocer metodos para tratar a los pacientes que sufren de dano cardfaco. Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "tratamiento" abarca tanto el tratamiento que modifica la enfermedad como el tratamiento sintomatico, cualquiera de los cuales puede ser profilactico, es decir, antes del inicio de los smtomas, con el fin de prevenir, demorar o reducir la intensidad de los smtomas, o terapeutico, es decir, despues del inicio de los smtomas, con el fin de reducir la intensidad y/o duracion de los smtomas. Los pacientes pueden incluir, aunque sin limitarse a ello, primates, especialmente seres humanos, animales de compafna domesticados como perros, gatos, caballos, y ganado, como ganado bovino, cerdos, ovejas, con las dosis descritas en la presente invencion.
Los compuestos de formula (I) de la presente invencion se pueden utilizar para el tratamiento y/o la prevencion de afecciones y enfermedades asociadas con inflamacion, proliferacion, hipertension, coagulacion, funcion inmune, insuficiencia cardfaca y arritmias cardfacas.
Los ejemplos de afecciones y enfermedades asociadas con proliferacion incluyen tumores o neoplasias, en donde la proliferacion de las celulas es descontrolada y progresiva. Algunas de dichas celulas proliferadoras descontroladas son benignas, pero otras se denominan "malignas" y pueden provocar la muerte del organismo. Las neoplasias malignas o "cancer" se distinguen de los tumores benignos ya que, ademas de exhibir proliferacion celular agresiva, pueden invadir los tejidos circundantes y formar metastasis. Asimismo, las neoplasias malignas se caracterizan por mostrar una mayor perdida de diferenciacion (mayor "desdiferenciacion") y una mayor perdida de su organizacion en relacion unas con otras y sus tejidos circundantes. Esta propiedad tambien se denomina "anaplasia". Las neoplasias tratables con la presente invencion tambien incluyen tumores/malignidades de fase solida, es decir, carcinomas, tumores avanzados localmente y sarcomas de tejidos blandos humanos. Los carcinomas incluyen aquellas neoplasias malignas derivadas de celulas epiteliales que infiltran (invaden) los tejidos circundantes y dan origen a tumores metastasicos como metastasis linfaticas. Los adenocarcinomas son carcinomas derivados del tejido glandular, o que forman estructuras glandulares reconocibles. Otra amplia categona de tipos de cancer incluye los sarcomas, que son tumores cuyas celulas estan embebidas en un tejido conjuntivo embrionario de tipo sustancia fibrilar u homogenea. La invencion tambien permite el tratamiento de cancer de los sistemas mieloide y linfoide, incluidas leucemias, linfomas y otros tipos de cancer que normalmente no se presentan como una masa tumoral, pero se distribuyen en los sistemas vasculares o linforreticulares. El tipo de cancer o celulas tumorales que pueden ser susceptibles de tratamiento de acuerdo con la invencion incluyen, por ejemplo, cancer de mama, colon, pulmon y prostata, tumores gastrointestinales como cancer de esofago, cancer de estomago, cancer colorrectal, polipos asociados con neoplasias colorrectales, cancer pancreatico y cancer de vesmula, cancer de la corteza suprarrenal, tumor que produce ACTH, cancer de vejiga, cancer de cerebro como tumores cerebrales intrmsecos, neuroblastomas, tumores cerebrales astrodticos, gliomas e invasion celular de tumores metastasicos del sistema nervioso central, sarcoma de Ewing, cancer de cabeza y cuello como cancer de la boca y la laringe, cancer de rinon como carcinoma de celulas renales, cancer de Idgado, cancer de pulmon como cancer de pulmon de celulas pequenas y de celulas no pequenas, efusion peritoneal maligna, efusion pleural maligna, cancer de piel como melanoma maligno, progresion de tumores de queratinocitos de piel humana, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas basales y hemangiopericitoma, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, cancer de hueso como
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osteomas y sarcomas tales como fibrosarcoma y osteosarcoma, cancer del aparato reproductor femenino como cancer de utero, cancer de endometrio, cancer de ovario y tumores solidos en el folmulo ovarico, cancer vaginal, cancer de la vulva y cancer de cuello uterino; cancer de mama (celulas pequenas y ductal), cancer peniano, retinoblastoma, cancer de testmulo, cancer de tiroides, neoplasias trofoblasticas y tumor de Wilms.
Los ejemplos de afecciones y enfermedades asociadas con inflamacion y la funcion inmune incluyen trastornos inflamatorios tales como reaccion de fase aguda, inflamacion local y sistemica e inflamacion causada por otras enfermedades de cualquier tipo, origen o patogenia, y causadas por las enfermedades inflamatorias que se ilustran a continuacion, y trastornos inmunologicos tales como hiperestesia, trastornos autoinmunes, rechazo de injertos en trasplante, toxicidad de trasplantes, inflamacion granulomatosa/remodelacion de tejido, miastenia grave, inmunosupresion, enfermedades del complejo inmune, produccion excesiva y deficiente de anticuerpos, y vasculitis. En particular, los ejemplos de dichas afecciones y enfermedades incluyen enfermedad inflamatoria de los intestinos como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2005, 289(2), G361-6; Devani et al., Am. J. Gastroenerol 2002, 97(8), 2026-32; Devani et al., Dig. Liv. Disease 2005, 37(9), 665-73), smdrome del intestino irritable, enterocolitis, enfermedades hepaticas, pancreatitis, nefritis, cistitis (cistitis intersticial), uveftis, retinitis, glaucoma, otitis media, periodontitis, trastornos inflamatorios de la piel tales como psoriasis, eczema, enfermedades atopicas, dermatitis, comezon, artritis reumatoidea de inicio juvenil o adulto y artritis gotosa (Cassim et al., Pharmacol. Ther. 2002, 94, 1-34; Sharma et al., Exp. Toxic Pathol. 1994, 46, 421-433; Brechter et al., Arthr. Rheum. 2007, 56(3), 910-923), espondilitis anquilosante, enfermedad de Still de inicio adulto o pediatrico (artritis idiopatica juvenil de inicio sistemico), artritis psoriasica, artrosis y edema asociado con quemaduras, esguinces o fracturas, edema cerebral, traumatismo craneal cerrado, angioedema, vasculitis, vasculopatfa diabetica, diabetes de tipo I, nefropatfa diabetica, neuropatfa diabetica, retinopatfa diabetica, resistencia postcapilar o smdromes diabeticos asociados con insulitis (p. ej., hiperglucemia, diuresis, proteinuria y aumento de excrecion urinaria de nitritos y calicrema), enfermedades de la vesmula biliar, relaxantes del musculo liso para el tratamiento de espasmos del tubo digestivo o el utero, esclerosis multiple, epilepsia, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS), lesion de isquemia-reperfusion y aterosclerosis (Raidoo et al., Immunopharmacol 1997, 36(2-3), 153-60; McLean et al., Cardiovasc. Res. 2000, 48, 194-210), choque septicemico, agentes antihipovolemicos y/o anti-hipotensivos, cefalea que incluye cefalea en brotes, migrana que incluye el uso profilactico y agudo, traumatismo craneal cerrado, cancer, septicemia, gingivitis, osteoporosis, hiperplasia prostatica benigna, vejiga hiperactiva, enfermedades fibroticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis hepatica, esclerosis progresiva y formacion recurrente de estenosis en enfermedad de Crohn (Goldstein et al., J. Biol. Chem. 1984, 259(14), 9263-8; Ricupero et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(17), 12475-80; Romero et al., J. Biol. Chem. 2005, 15, 14378-14384), trastornos de las vfas respiratorias en asma, asma atopica o no atopica, asma ocupacional, broncoconstriccion inducida por ejercicio, bronquitis, neumoconiosis que incluye aluminosis, antracosis, amiantosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica que incluye enfisema, smdrome de dificultad respiratoria aguda, neumoma, rinitis alergica, rinitis vasomotora y pleuresfa, enfermedades autoinflamatorias tales como fiebre mediterranea familiar (FMF), smdrome periodico asociado con el receptor del factor de tumornecrosis (TRAPS), enfermedad inflamatoria multisistemica de inicio neonatal (NOMID), smdrome autoinflamatorio de resfriado familiar (FCAS) que incluye urticaria de resfriado familiar (FCU), artritis piogena, pioderma gangrenoso y acne (PAPA) y enfermedad de Muckle-Wells
Los ejemplos de afecciones y enfermedades asociadas con insuficiencia cardfaca y arritmias cardfacas incluyen enfermedades asociadas con dano cardfaco como muerte cardfaca subita despues de infarto de miocardio, arritmias cardfacas como taquicardia ventricular, taquicardia ventricular maligna y fibrilacion auricular, insuficiencia cardfaca basada en enfermedad de las arterias coronarias, cardiomiopatfa dilatada, miocarditis, enfermedad cardfaca hipertensiva, diabetes y cardiomiopatfa inflamatoria.
Se contempla tambien dentro de la presente invencion que los compuestos de acuerdo con la invencion se usan como o para la elaboracion de un agente diagnostico, en donde el agente diagnostico es para el diagnostico de las enfermedades y afecciones que pueden ser abordadas por los compuestos de la presente invencion para los propositos terapeuticos descritos en la presente invencion.
Para distintas aplicaciones, los compuestos de la invencion se pueden etiquetar con isotopos, marcadores de fluorescencia o luminiscencia, anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, cualquier otra etiqueta de afinidad como nanocuerpos, aptameros, peptidos, etc., enzimas o sustratos de enzimas. Estos compuestos marcados de la presente invencion son utiles para mapear la ubicacion de los receptores BK in vivo, ex vivo, in vitro e in situ tal como, p. ej., en cortes de tejido mediante autorradiograffa y como radiotrazadores para obtencion de imagenes de tomograffa por emision de positrones (PET), tomograffa computada por emision de foton unico (SPECT) y similares para caracterizar a esos receptores en sujetos vivos u otros materiales. Los compuestos etiquetados de acuerdo con la presente invencion se pueden utilizar en la terapia, el diagnostico y otras aplicaciones tales como herramientas de investigacion in vivo e in vitro, en particular las aplicaciones que se describen en este documento.
Los siguientes ejemplos sirven para describir mas exhaustivamente el modo de usar la invencion anteriormente descrita, ademas de exponer los mejores modos contemplados para llevar a cabo diversos aspectos de la invencion.
Se ha de entender que estos ejemplos no sirven en modo alguno para limitar el alcance verdadero de la presente invencion, sino que se presentan para fines ilustrativos.
Ejemplo de referencia 1:
Smtesis de acido (5Z,14Z)-16-(3-etiloxirano-2-il)hexadeca-5,14-dienoico (1)
Se calentaron 1,4-butanodiol (32 g, 35,55 mmol; Alfa Aesar) y HBr acuoso al 48% (45 ml) a reflujo en benceno (380 ml) con eliminacion de agua usando un aparato Dean-Stark. Despues de 12 h, todos los componentes volatiles se eliminaron al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SO2 usando un gradiente de 10-30% 10 EtOAc/hexanos como eluyente para dar 4-bromobutan-1-ol (29,20 g, 68%). TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,30; RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,92-2,04 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H).
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15 Se anadio 3,4-dihidro-2H-piran (8,0 g, 95,36 mmol) a una disolucion a 0°C de 4-bromobutan-1-ol (12,0 g, 79,47 mmol) en diclorometano (150 ml) seguido de acido p-toulenosulfonico (20 mg). Despues de 1 h, la reaccion se inactivo cautelosamente con disolucion saturada, acuosa de NaHCO3 (5 ml), se lavo con agua (100 ml), salmuera (70 ml), y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SO2 usando 2% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 2-(4-bromobutoxi)tetrahidro-2H-piran (16,57 g, 88%) en la forma de un 20 aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf « 0,50; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 4,58 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,903,72 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 4H), 1,92-2,04 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 4H), 1,60-1,50 (m, 4H). Lit. ref: G. L. Kad; I. Kaur; M. Bhandari; J. Singh; J. Kaur Organic Process Research & Development 2003: 7, 339.
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Una disolucion de 1,7-dibromoheptano (13,5 g, 52,32 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (25 ml) se anadio gota a 25 gota a una disolucion en agitacion a 0°C de complejo de acetiluro de litio y etilendiamina (12,04 g, 130,8 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (125 ml) en una atmosfera de argon. Despues de agitar a 5-8°C durante 2 h, la mezcla de reaccion se diluyo con eter (100 ml) y se lavo con agua (2 x 40 ml). Los lavados acuosos se extrajeron con eter (2 x 50 ml). Las fracciones etereas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando hexanos como eluyente para dar undec-1,10- 30 diino como un aceite incoloro (5,3 g, 68%) (lit. ref: Hellbach, Bjorn; Gleiter, Rolf; Rominger, Frank Synthesis 2003, 2535-2541). TLC: SO2, hexano (100%), Rf « 0,8; RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 8 2,14-2,18 (m, 4H), 1,92 (t, J = 2,55 Hz, 2H), 1,50-1,53 (m, 4H), 1,40-1,42 (m, 4H), 1,23-1,25 (m, 2H).
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35 Se anadio gota a gota n-BuLi (4,86 ml de 2,5 M en hexanos, 12,16 mmol) a una disolucion a -78°C de undec-1,10- diino (2,0 g, 13,51 mmol) en tetrahidrofurano seco/HMPA (105 ml, 6:1) bajo atmosfera de argon. Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se calento hasta -10°C durante 2 h y se mantuvo a esta temperatura durante 20 min, luego se volvio a enfriar hasta -75°C. A esto se le anadio una disolucion de 2-(4-bromobutoxi)-tetrahidropiran (2,4 g, 10,14 mmol) en THF seco (15 ml). La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente durante 3 h, se mantuvo a 40 esta temperatura durante 12 h, luego se inactivo con NH4O saturado, acuoso (25 ml). Despues de 20 min, la mezcla se extrajo con eter (2 x 125 ml). Los extractos etereos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 5% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 2-(pentadeca-5,14-diyniloxi)tetrahidropiran (1,97 g, 64%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf» 0,6; RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 4,58 (t,
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J = 2,5 Hz, 1H), 3,82-3,89 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 1H), 2,01-2,20 (m, 6H), 1,93 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,27-1,81 (m, 20H). Lit. ref: F. Slowinski; C. Aubert; M. Malacria Eur. J. Org. Chem. 2001: 3491.
La reaccion tambien produjo aproximadamente 10% del aducto dialquilado. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,3; RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8 4,58 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 3,82-3,89 (m, 2H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 2,01-2,20 (m, 8H), 1,27-1,81 (m, 30H).
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Una disolucion de 2-(pentadeca-5,14-diyniloxi)tetrahidropiran (4,05 g, 13,27 mmol) y acido p-toluenosulfonico (42 mg) en MeOH (100 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Todos los componentes volatiles se eliminaron luego al vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 15% EtOAc/hexanos como eluyente para dar pentadeca-5,14-diyn-1-ol (2,77 g, 95%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf = 0,40; RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 8 3,85 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,03-2,30 (m, 6H), 1,93 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 1,26-1,83 (m, 14H).
Se anadio reactivo de Jones (10 ml de una disolucion 10 N en agua) en acetona (25 ml) a una disolucion en agitacion a -40°C del alcohol anterior (1,9 g, 4,55 mmol) en acetona (75 ml). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se calento hasta -10°C y se mantuvo durante otras 2 h, luego se inactivo con exceso (5 equiv) de isopropanol. Las sales de cromo verdes se eliminaron por filtracion y la torta del filtro se lavo con acetona. Los filtrados combinados se concentraron al vado y el residuo obtenido se disolvio en EtOAc (100 ml), se lavo con agua (50 ml) y nuevamente se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 15% EtOAc/hexanos como eluyente para dar acido pentadeca-5,14-diinoico (2,42 g, 82%) en la forma de un solido blanco. TLC: 40% EtOAc/hexanos, Rf« 0,40; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 2,48 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,10-2,17 (m, 6H), 1,93 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,25-1,55 (m, 10H).
OH VO(acac)s 'BuOOH
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Se anadio hidroperoxido de terc-butilo (15,72 g, 33 ml de una disolucion 5,2 M en decano) a una disolucion en agitacion de pent-2(Z)-en-1-ol (5,00 g, 58,14 mmol) y acetilacetonato de vanadio (III) (150 mg) en benceno seco (200 ml) bajo atmosfera de argon. La disolucion verde palida inicial se torno rosada. Despues de 3 h, la reaccion se inactivo con dimetilsulfuro (52 g, 87,33 mmol, 5 equiv). Despues de 1 hora mas, la reaccion se diluyo con un volumen equivalente de Et2O (250 ml), se lavo con agua (2 x 250 ml), salmuera (200 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 30% EtOAc/hexanos como eluyente para dar (Z)-(3-etiloxiranil)-metanol (4,86 g, 82%) en la forma de un aceite amarillo palido. TLC: 40% EtOAc/hexanos, Rf« 0,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,86 (dd, 1H, J = 12,1 Hz, 4,0 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, 4,0 Hz), 3,17 (ddd, 1H, J = 4,1 Hz, 4,3 Hz, 6,8 Hz),3,01 (ddd, 1H, J = 4,3 Hz, 6,4 Hz, 6,4 Hz) 1,46-1,71 (m, 2H), 1,04 (t, 3H, J = 7,6 Hz). Lit. ref: C. Arnold; W. Stefan; Y. A. Yse; S. H. Dieter Liebigs Annalen der Chemie 1987: 7, 629,
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Una disolucion de tetrabromuro de carbono (10,8 g, 32,64 mmol) en CH2O2 (25 ml) se agito en una disolucion a - 10°C de trifenilfosfina (8,6 g, 32,94 mmol) y el epoxi alcohol anterior (2,8 g, 27,45 mmol) en CH2Cl2 seco (100 ml) bajo atmosfera de argon. Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se lavo con agua (75 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, y todos los componentes volatiles se eliminaron a presion reducida. El resido se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 5% EtOAc/hexanos como eluyente para dar (Z)-2-bromometil-3- etiloxirano (2,92 g, 65%) en la forma de un aceite incoloro. TLC: 20% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,6; RmN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 3,49-3,53 (dd, 1H, J = 4,9, 9,3 Hz), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
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Se anadio lentamente n-BuLi (1,8 ml de una disolucion 2,5 M hexanos, 4,48 mmol) a una disolucion a -70°C de acido pentadeca-5,14-diinoico (0,5 g, 2,14 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) y HMPA (8 ml) bajo una atmosfera de argon. La mezcla resultante se agito a -75°C durante 30 min, luego se dejo calentar hasta 0°C durante 2 h. Despues de 1 h a 0°C, la mezcla de reaccion se volvio a enfriar a -72°C y se introdujo una disolucion de (Z)-2- bromometil-3-etiloxirano (0,46 g, 2,56 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla resultante se calento hasta temperatura ambiente durante 3 h. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la reaccion se inactivo con NH4Cl saturado, acuoso (10 ml), se agito durante 20 min, y luego se extrajo con eter (3 * 75 ml). Los extractos etereos combinados se lavaron con agua (2 * 100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en 5% MeOH/eter, se enfrio hasta 0°C, y se trato con un exceso de diazometano etereo hasta que el color amarillo persistio durante 10 min. Despues de 1 h, todos los componentes volatiles se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 5% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5,14-diinoato de metilo (0,39 g, 56%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf = 0,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,65 (s, 3H), 3,07-3,12 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,41 (t, 2H, J = 7,3), 2,08-2,26 (m, 7H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,22-1,64 (m, 12H), 1,05 (t, 3H, J = 7,6 Hz). Lit. ref: J. R. Falck; P. S. Kumar; Y. K. Reddy; G. Zou; J. H. Capdevila Tetrahedron Lett. 2001: 42, 7211.
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[0101] Se anadio NaBH4 (33 mg, 0,88 mmol) en porciones a una disolucion en agitacion de tetrahidrato de acetato de mquel (II) (190 mg, 0,76 mmol) en etanol absoluto (5 ml) bajo un manto de hidrogeno (1 atm). Despues de 15 min, se anadio etilendiamina recien destilada (200 mg, 3,24 mmol) seguida de una disolucion de 16-[(Z)-3- etiloxiranil]hexadeca-5,14-diinoato de metilo (360 mg, 1,08 mmol) en etanol absoluto (5 ml). La mezcla heterogenea se mantuvo a temperatura ambiente durante 90 min, luego se diluyo con eter (15 ml), y se filtro a traves de un lecho corto de gel de sflice. La torta del filtro se lavo con eter (3 * 5 ml). Los filtrados etereos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo para dar 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5(Z),14(Z)-dienoato de metilo (0,35 g, 97%) como un aceite incoloro lo suficientemente puro para usar en la etapa siguiente sin purificacion. TLC: 20% EtOAc/hexanos, Rf « 0,6; RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,24-5,54 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 2,82-2,92 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,29 (t, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,10-2,18 (m, 1H) 1,93-2,06 (m, 6H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 2H), 1,20-1,34 (m, 10H), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 174,24, 133,12, 130,16, 128,62, 124,12, 58,6, 56,8, 51,96, 33,72, 29,91,29,84, 29,58, 29,46, 27,54, 27,48, 26,84, 26,43, 25,06, 21,21, 10,08,
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Se anadio LiOH (1 ml, disolucion acuosa 2 M) a una disolucion a 0°C de 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5(Z),14(Z)- dienoato de metilo (90 mg, 0,266 mmol) en THF (8 ml) y H2O desionizada (2 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, el pH se ajusto hasta 4 con acido oxalico acuoso 1 M, y se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 25% EtOAc/hexanos como eluyente para dar acido 16-[(Z)-3- etiloxiranil]hexadeca-5(Z),14(Z)-dienoico (82 mg, 92%) como un aceite incoloro. tLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,26-5,51 (m, 4H), 2,88-2,98 (m, 2H), 2,31-2,44 (m, 1H), 2,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,13-2,20 (m, 1H), 1,96-2,11 (m, 6 H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,48-1,61 (m, 2H), 1,22-1,37 (m, 10H), 1,05 (t, 3H, J = 7,51); RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 179,96, 133,02, 131,87, 128,40, 123,97, 58,85, 57,73, 33,86, 30,04, 29,96, 29,94, 29,88, 29,81, 27,64, 27,42, 26,81, 26,24, 24,86, 21,28, 10,81.
Ejemplo de referencia 2:
Smtesis de acido (5Z,11Z)-16-(3-etiloxirano-2-il)hexadeca-5,11-dienoico (2)
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Se alquilo oct-1,7-diino (9,0 g, 84,9 mmol; G F Smith) con 2-(4-bromobutoxi)-tetrahidropiran (15 g, 63,68 mmol) como se describio anteriormente para la smtesis de 2-(pentadeca-5,14-diiniloxi)tetrahidropiran para dar 2-(dodeca- 5,11-diiniloxi)tetrahidropiran (10,85 g, 65%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf = 0,6; rMn de 1H (400 MHz, CDCla) 8 4,57 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,46-3,51 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 2,14-2,20 (m, 6H), 1,93 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 1,46-1,72 (m, 14 H).
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Una disolucion de tetrabromuro de carbono (10,8 g, 32,94 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se agito en una disolucion a 0°C de trifenilfosfina (8,6 g, 32,94 mmol) y oct-5(Z)-en-1-ol (2,8 g, 14,06 mmol) en CH2Cl2 seco (100 ml) bajo una atmosfera de argon. Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se lavo con agua (75 ml), salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, y todos los componentes volatiles se eliminaron a presion reducida. El residuo se purifico por destilacion fraccionada para dar 8-bromo-oct-3(Z)-eno (2,01 g, 75%) en la forma de un aceite amarillo ligero. tLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf « 0,7; RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,26-5,45 (m, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,98-2,22 (m, 4H), 1,63-1,82 (m, 2H), 1,46-1,54 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz). Lit. ref: R. M. Seifert J. Agric. Food Chem. 1981: 29, 647.
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Se sometieron a reaccion n-BuLi (disolucion 2,5 M en hexanos, 20,65 mmol), 2-(dodeca-5,11- diyniloxi)tetrahidropiran (4,5 g, 17,2 mmol) y 8-bromo-oct-3(Z)-eno (4,1 g, 21,5 mmol) como se describio anteriormente para la smtesis de 2-(pentadeca-5,14-diiniloxi)tetrahidropiran para dar 2-[eicos-17(Z)-ene-5,11- diiniloxi]tetrahidropiran (4,15 g, 65%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,6; RmN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,26-5,41 (m, 2H), 4,58 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,46-3,51 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 2,11-2,20 (m, 8H), 1,92-2,04 (m, 4H), 1,62-1,86 (m, 4H), 1,39-1,69 (m, 14H), 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
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Una disolucion de 2-[eicos-17(Z)-ene-5,11-diiniloxi]tetrahidropiran (1,3 g, 3,49 mmol) y acido p-toluenosulfonico (50 mg; PTSA) en MeOH (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 15% EtOAc/hexanos como eluyente para dar eicosa- 17(Z)-ene-5,11-diin-1-ol (925 mg, 92%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,35; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,27-5,42 (m, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,00-2,19 (m, 12H), 1,43-1,72 (m, 12H), 0,95 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
Se anadio lentamente reactivo de Jones (5 ml de una disolucion acuosa 10 N) en acetona (10 ml) a una disolucion en agitacion a -40°C de eicosa-17(Z)-eno-5,11-diin-1-ol (1,0 g, 3,47 mmol) en acetona (50 ml). Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se calento hasta -10°C, se mantuvo a esta temperatura durante 3 h, luego se inactivo con exceso (5 equiv) de isopropanol. Las sales de cromo verde se eliminaron por filtracion, la torta del filtro se lavo con acetona, y los filtrados combinados se concentraron al vado. El residuo se disolvio en acetato de etilo (100 ml), se lavo con agua (50 ml) y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna SiO2 usando 15% EtOAc/hexanos como eluyente para dar acido eicosa-17(Z)-eno-5,11-diinoico (920 mg, 88%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf« 0,35; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,24-5,41 (m, 2H), 2,41 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 2,10-2,19 (m, 8H), 1,98-2,09 (m, 4H), 1,75-1,81 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
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Una disolucion de acido eicosa-17(Z)-ene-5,11-diinoico (0,8 g, 2,63 mmol) y PTSA (20 mg) en MeOH (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 10 h, luego se concentro al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 3% EtOAc/hexanos como eluyente para dar eicos-17(Z)-eno-5,11-diinoato de metilo (682 mg, 82%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,60; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,27-5,42
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(m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,43 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,12-2,21 (m, 8H), 1,99-2,09 (m, 4H), 1,76-1,82 (m, 2H), 1,42-1,58 (m, 8H), 0,95 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
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Se anadio acido m-cloroperbenzoico (1,6 g, 4,76 mmol; m-CPBA) a una disolucion a 0°C de eicosa-17(Z)-eno-5,11- diinoato de metilo (1,15 g, 3,66 mmol) en CH2CI2 (50 ml). Despues de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (25 ml), se lavo con NaHCO3 saturado, acuoso (2 * 25 ml), salmuera (2 * 25 ml), agua (50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SO2 usando 5% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5,11-diinoato de metilo (990 mg, 82%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,67 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 2,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,14-2,23 (m, 8H), 1,74-1,83 (m, 2H), 1,42-1,61 (m, 12H), 1,03 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
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Se sometio 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5,11-diinoato de metilo (250 mg, 0,75 mmol) a semi-hidrogenacion como se describio anteriormente para la smtesis de 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5(Z),14(Z)-dienoato de metilo para dar 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5(Z),11(Z)-dienoato de metilo (246 mg, 98%) como un aceite incoloro. tLc: 20% EtOAc/hexanos, Rf = 0,65; RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 5,27-5,42 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,83-2,93 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,92-2,09 (m, 8H), 1,63-1,72 (m, 2H), 1,25-1,58 (m, 12H), 1,03 (t, 3H, J = 7,7 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCla) 8 174,45, 131,24, 130,04, 129,68, 128,88, 58,30, 56,75, 51,65, 33,63, 29,92, 29,76, 27,94, 29,74, 27,36, 26,86, 26,52, 25,54, 21,36, 10,89, Lit. ref: J. R. Falck; L. M. Reddy; Y. K. Reddy; M. Bondlela; U. M. Krishna; Y. Ji; J. Sun.; J. K. Liao Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003: 13, 4011.
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Se hidrolizo 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5(Z),11(Z)-dienoato de metilo (0,25 g, 0,74 mmol) como se describio anteriormente para acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5(Z),14(Z)-dienoico para dar acido 16-[(Z)-3-
etiloxiranil]hexadeca-5(Z),11(Z)-dienoico (222 mg, 93%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf = 0,3; RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 5,28-5,40 (m, 4H), 2,87-2,97 (m, 2H), 2,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,97-2,12 (m, 8H), 1,63-1,74 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 12H), 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz); RMN de 13C (300 MHz, CDCls) 8 180,06, 131,75, 130,03, 129,77, 128,66, 58,86, 57,87, 33,93, 29,93, 29,84, 29,81, 27,89, 27,68, 26,41, 26,36, 24,83, 21,26, 10,84.
Ejemplo de referencia 3:
Smtesis de acido (8Z,14Z)-16-(3-etiloxirano-2-il)hexadeca-8,14-dienoico (3)
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Se calentaron heptano-1,7-diol (36,0 g, 272 mmol; Alfa Aesar) y HBr ac. al 48% (38 ml) a reflujo en benceno (400 ml) con eliminacion de agua usando un aparato Dean-Stark. Despues de 12 h, todos los componentes volatiles se eliminaron al vacm y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando un gradiente de 10-30% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 7-bromoheptan-1-ol (26,22 g, 62%) en la forma de un aceite incoloro. TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf « 0,4; RMN de 1H (400 MHz, CDCls) 8 3,61 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,39 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,80-1,88 (m, 2H), 1,52-1,58 (m, 2H), 1,30-1,46 (m, 6H).
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OTHP
Se protegio 7-bromoheptano-1-ol (11,0 g, 56,7 mmol) anterior como su THP eter como se describio previamente para dar 2-(7-bromoheptiloxi)tetrahidro-2H-piran (14,50 g, 92%) en la forma de un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf» 0,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 8 4,58 (m, J = 2,5 Hz, 1H), 3,84-3,88 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,46-3,3,51 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 3H), 1,80-1,81 (m, 2H), 1,30-1,62 (m, 14 H).
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Se alquilo oct-1,7-diino (6,3 g, 59,3 mmol) con 2-(7-bromoheptiloxi)tetrahidro-2H-piran (11 g, 39,56 mmol) como se describio previamente para dar 2-(pentadeca-8,14-diyniloxi)tetrahidro-2H-piran (7,82 g, 64%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf» 0,6; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,57 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H), 3,46-3,51 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 2,14-2,20 (m, 6H), 1,93 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 1,46-1,72 (m, 20 H)
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Se escindio 2-(pentadeca-8,14-diiniloxi)tetrahidro-2H-piran (5 g, 16,45 mmol) usando acido p-toluenosulfonico (60 mg) en MeOH (100 ml) como se describio anteriormente y el producto se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 15% EtOAc/hexanos como eluyente para dar pentadeca-8,14-diin-1-ol (3,26 g, 90%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf « 0,35; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,63 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,10-2,18 (m, 6H), 1,93 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 1,24-1,62 (m, 14 H).
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La oxidacion de pentadeca-8,14-diin-1-ol (3,0 g, 13,69 mmol) usando reactivo de Jones como se describio anteriormente, y la cromatograffa en columna de SiO2 usando 15% EtOAc/hexanos como eluyente proporciono acido pentadeca-8,14-diinoico (2,80 g, 87%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,33; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10-2,18 (m, 6H), 1,93 (t, J = 2,6 Hz, 1H,), 1,55-1,67 (m, 6H), 1,331,49 (m, 6H).
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Se alquilo acido pentadeca-8,14-diinoico (0,80 g, 3,42 mmol) con (Z)-2-(bromometil)-3-etiloxirano (0,74 g, 4,10 mmol) y se esterifico usando diazometano como se describio previamente para dar 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca- 5,14-diinoato de metilo para dar 16-[(Z)-3-etiloxiran-2-il]hexadeca-8,14-diinoato de metilo (658 mg, 58%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf» 0,5; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 3,65 (s, 3H), 3,07-3,12 (m, 1H), 2,88-2,92 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,32-2,50 (m, 1H), 2,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,08-2,25 (m, 6 H), 1,25-1,65 (m, 14H), 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
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Se sometio 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-8,14-diinoato de metilo al procedimiento de semi-hidrogenacion anteriormente indicado para dar 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-8(Z),14(Z)-dienoato de metilo (97%) como un aceite incoloro. TLC: 20% EtOAc/hexanos, Rf« 0,55; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8 5,31-5,56 (m, 4H, 3,66 (s, 3H), 2,862,96 (m, 2H), 2,25-2,42 (m, 1H), 2,28 (t, 2 H, J = 7,33 Hz), 2,12-2,20 (m, 1H), 1,96-2,08 (m, 6H), 1,52-1,64 (m, 4H), 1,26-1,39 (m, 10H), 1,03 (t, 3H, J = 7,3 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) 8 174,30, 132,60, 129,99, 129,84,
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Se hidrolizo 16-[(Z)-3-etiloxiranN]hexadeca-8(Z),14(Z)-dienoato de metilo como se describio precedentemente para dar acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-8(Z),14(Z)-dienoico (93%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf « 0,3; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 8 5,31-5,53 (m, 4H), 2,87-2,98 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,13-2,22 (m, 1H), 1,94-2,08 (m, 6H), 1,52-1,64 (m, 4H), 1,30-1,38 (m, 10H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) 8 180,06, 132,54, 130,03, 130,01, 125,03, 58,87, 57,73, 34,16, 29,86, 29,74, 29,71, 29,52, 29,45, 27,84, 27,67, 27,42, 26,33, 24,75, 21,48, 10,82.
Ejemplo de referencia 4:
Smtesis de acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-11(Z)-enoico (4), 16-[(Z)-3-acido etiloxiranil]hexadec-5(Z)-enoico (7) y acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadecanoico (8)
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Una corriente de aire seco se paso por una disolucion en agitacion de hidrato de hidrazina (400 mg, 12 mmol, 20 equiv), 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-5(Z),11(Z)-dienoato de metilo (200 mg, 0,60 mmol) y CuSO4^5H2O (10 mg) en etanol (5 ml). La corriente de aire se paso por EtOH hasta saturar con etanol y se saturo con etanol y se ayudo a mantener el volumen de la reaccion. Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se paso por un lecho corto de gel de sflice, y la torta del filtro se lavo con diclorometano (3 * 10 ml). Los filtrados combinados se secaron al vacfo sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacfo. El residuo se resolvio en sus componentes mediante PTLC impregnado con AgNO3 usando 2% CH2Ch/benceno: Rf “ 0,2, 0,4, 0,55 y 0,85 para dar 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca- 5(Z),11(Z)-dienoato de metilo, 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-11(Z)-enoato de metilo, 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec- 5(Z)-enoato de metilo y 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadecanoato de metilo, respectivamente, y se aislo en una relacion de 2:3:3:2, respectivamente. Lit. ref: E. J. Corey; T. M. Eckrich Tetrahedron Lett. 1984: 25, 2415.
[0124] 16-[(Z)-3-Etiloxiranil]hexadec-5(Z)-enoato de metilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,27-5,42 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,96-2,08 (m, 4H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,45-1,58 (m, 4H), 1,211,36 (m, 16H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H); RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 8 174,45, 131,88, 128,63, 58,64, 57,87, 51,96, 33,88, 29,99, 29,86, 29,74, 29,46, 27,98, 27,76, 26,88, 26,72, 25,88, 21,32, 10,48.
16-[(Z)-3-Etiloxiranil]hexadec-11(Z)-enoato de metilo: RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 5,25-5,35 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,79-2,89 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93-2,04 (m, 4H), 1,19-1,60 (m, 22H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) 8 174,48, 130,41, 129,54, 58,54, 57,45, 51,62, 34,27, 29,92, 29,81, 29,67, 29,63, 29,47, 29,46, 29,34, 27,80, 27,42, 27,27, 26,42, 25,14, 10,82.
16-[(Z)-3-Etiloxiranil]hexadecanoato de metilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,67 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 2,31 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,42-1,65 (m, 6H), 1,22-1,34 (m, 24H), 1,04 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
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Se hidrolizo 16-[(Z)-3-etiloxiranN]hexadec-5(Z)-enoato de metilo como se describio anteriormente para proporcionar acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-5(Z)-enoico (7, 92%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf = 0,3; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 8 5,27-5,43 (m, 2H), 2,85-2,93 (m, 2H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-2,11 (m, 4H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,49-1,60 (m, 4H), 1,22-1,36 (m, 16H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) 8 179,42, 131,54, 128,40, 60,08, 58,75, 57,73, 34,59, 31,86, 29,86, 29,74, 29,71,29,45, 27,84, 27,42, 26,81, 26,64, 24,85, 21,28, 15,47, 10,81.
Se hidrolizo 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-11(Z)-enoato de metilo como se describio anteriormente para proporcionar acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-11(Z)-enoico (4, 92%) como un aceite incoloro. TLC: SiO2, 30% EtOAc/hexanos, Rf « 0,3; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 8 5,28-5,40 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,96-2,04 (m, 4H), 1,02-1,62 (m, 22H), 1,01 (t, 3H, J = 7,4 Hz); RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) 8 180,10, 130,45, 129,57, 58,74, 57,67, 34,27, 29,92, 29,81,29,66, 29,60, 29,46, 29,43, 29,25, 27,76, 27,43, 27,28, 26,41, 24,89, 21,27, 10,81.
Se hidrolizo 16-[(Z)-3-etiloxiranil] hexadecanoato de metilo como se describio anteriormente para proporcionar acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadecanoico (8, 94%) en la forma de un solido blanco. M.P.: 62,1-62,5°C, TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf» 0,35; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 82,86-2,94 (m, 2H), 2,34 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,46-1,65 (m, 30H), 1,04 (t, 3H, J = 7,35 Hz); RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) 8 180,04, 58,83, 57,47, 34,24, 30,06, 30,03, 29,92, 29,81, 29,66, 29,60, 29,46, 29,43, 29,25, 27,76, 27,43, 27,28, 26,41, 24,89, 21,27, 10,89.
Resolucion enantiomerica de 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-11(Z)-enoato de metilo por HPLC quiral
La cromatograffa de 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-11(Z)-enoato de metilo, usando una columna Chiralcel® OJ-H (250 x 4,6 mm) con hexano//PrOH (99,7:0,3) a un caudal de 1 ml/min, detector uv a 195 nm, proporciono el enantiomero R,S- (Rt = 15,17 min) y el enantiomero S,R (Rt = 17,68 min). Separacion preparativa: columna Chiralcel® OJ-H (250 x 20 mm) usando hexano/iPrOH (99,5:0,5) a un caudal de 8 ml/min, detector uv a 195 nm, inyectando 7 mg/100 pl en fase movil.
Ejemplo de referencia 5:
Smtesis de acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-14(Z)-enoico (5), 16-[(Z)-3-acido etiloxiranil]hexadec-8(Z)-enoico (6) y acido 16-[(Z)-etiloxiranil]hexadec-14(Z)-enoico (8)
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Se redujo parcialmente 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-8(Z),14(Z)-dienoato de metilo usando diimida como se describio anteriormente. PTLC impregnado con AgNO3 usando 2% CH2Ch/benceno: Rf “ 0,2, 0,5, 0,6 y 0,85 para 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadeca-8(Z),14(Z)-dienoato de metilo, (Z)-16-(3-etiloxiranil)hexadec-14(Z)-enoato de metilo, 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-8(Z)-enoato de metilo y 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadecanoato de metilo,
respectivamente, aislado en una relacion de 2:3:3:2, respectivamente.
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16-[(Z)-3-Etiloxiranil]hexadec-8(Z)-enoato de metilo: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 8 5,31-5,35 (m, 2H), 3,66 (s, 3H),
2.84- 2,91 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H,), 1,97-2,08 (m, 4H), 1,47-1,64 (m, 4H), 1,22-1,39 (m, 18H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
16-[(Z)-Etiloxiranil]hexadec-14(Z)-enoato de metilo: RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 8 5,35-5,53 (m, 2H), 3,63 (s, 3H),
2.84- 2,95 (m, 2H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,27 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,12-2,95 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,48-1,64 (m, 4H), 1,20-1,34 (m, 18H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H); RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) 174,62, 132,86, 123,86, 58,84, 56,92, 51,76, 34,48, 29,96, 29,89, 29,84, 29,79, 29,74, 29,68, 29,66, 29,59, 29,57, 27,76, 26,36, 25,17, 21,33, 10,07.
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Se hidrolizo 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-8(Z)-enoato de metilo como se describio anteriormente para proporcionar acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil]hexadec-8(Z)-enoico (6, 91%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf = 0,33; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 5,34-5,40 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 2H), 2,36 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 2,01-2,05 (m, 4H), 1,22-1,65 (m, 22H), 1,07 (t, 3H, J = 7,4 Hz); RMN de 13C (75 MHz, CDCh) 8 180,08, 130,52, 129,66, 58,54, 57,47, 34,23, 29,81, 29,61, 29,56, 29,36, 29,16, 29,13, 29,07, 28,86, 27,53, 26,78, 26,61, 24,49, 21,46, 10,78.
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Se hidrolizo 16-[(Z)-3-etiloxiranil] hexadec-14(Z)-enoato de metilo como se describio anteriormente para proporcionar acido 16-[(Z)-3-etiloxiranil] hexadec-14(Z)-enoico (5, 90%). TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf = 0,32; RmN de 'H (300 MHz, CDCh) 8 5,36-5,59 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 2H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,31-2,43 (m, 1H), 2,122,22 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 2H), 1,50-1,64 (m, 4H), 1,20-1,35 (m, 18H), 1,04 (t, J = 7, 3 Hz, 3H) ; 13 C RMN (75 MHz, CDCl3) 8 180,04, 133,06, 123,96, 58,46, 57,42, 34,12, 30,04, 30,01, 30,00, 29,98, 29,84, 29,96, 29,92, 29,89, 29,87, 27,88, 26,38, 25,01, 21,27, 10,92.
Ejemplo 6:
Smtesis de acido 16-(3-etilureido)hexadec-11(Z)-enoico (11)
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Se anadio NaH (7,5 g, dispersion en aceite al 60%, 326 mmol) en porciones a una disolucion en agitacion a 0°C de dodec-3-in-1-ol (10,0 g, 54,95 mmol; GF Smith) en etilendiamina (40 ml). Despues de 1 h, la temperatura se elevo hasta 70°C. Despues de otras 8 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0°C, se inactivo cautelosamente con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con eter (3 * 60 ml). Los extractos etereos combinados se lavaron con agua (100 ml). El lavado acuoso se re-extrajo con eter (3 * 60 ml). Los extractos organicos combinados se concentraron al vado y el residuo se sometio a cromatograffa en columna usando 10% EtOAc/hexanos proporciono dodec-10-in- 1 -ol (7,4 g, 74%) contaminado con 3-5% de otros regioisomeros. TLC: 30% EtOAc/hexano, Rf “ 0,4; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 8 3,66 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,14-2,21 (m, 2H), 1,93 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 1,20-1,63 (m, 16H). Lit. ref: R. V. Novikov; A. A. Vasil'ev; I. A. Balova Russ. Chem. Bull., Internat. Ed. 2005: 54, 1043-1045.
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Se anadio lentamente cloruro de terc-butildifenilsililo (TBDPSCl, 8,70 g, 31,65 mmol) a una disolucion a 0°C de dodec-11-in-1-ol (4,80 g, 26,37 mmol) e imidazol (3,23 g, 47,47 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reaccion se lavo con agua (75 ml), salmuera (50 ml) y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 3% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 12-(ferc-butNdifenNsilNoxi)dodec-1-ino (9,75 g, 88%) como un aceite incoloro. TLC: 6% EtOAc/hexanos, Rf « 0,7; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,65-7,68 (m, 4H), 7,34-7,42 (m, 6H),
3,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,18 (dt, J = 7,0, 2,4 Hz, 2H), 1,94 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 1,20-1,60 (m, 16H), 1,04 (s, 9H).
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La alquilacion de 12-(ferc-butildifenilsililoxi)dodec-1-ino con 2-(4-bromobutoxi) tetrahidropiran, como se describio anteriormente, proporciono terc-butildifenil-[16-(tetrahidropiran-2-iloxi)hexadec-11 -iniloxijsMano (66%) como un aceite incoloro que se uso en la reaccion siguiente sin purificacion adicional. TLC: 10% EtOAc/hexano, Rf = 0,5.
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Se anadio fluoruro de tetra-n-butilamonio (3,14 g, 12,5 ml de una disolucion 1 M en THF, 12,50 mmol) a una disolucion del ferc-butildifenil-[16-(tetrahidropiran-2-iloxi)hexadec-11-iniloxi]silano bruto anteriormente mencionado (6 g, 10,42 mmol) en THF (150 ml) bajo atmosfera de argon. Despues de 5 h, la mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl saturado, acuoso (5 ml), se lavo con agua (100 ml) y salmuera (75 ml). La capa acuosa se re-extrajo con eter (2 x 75 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 5-10% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexadec-11-in-1-ol (3,17 g, 80% general) como un aceite incoloro. TLC: 40% EtOAc/hexanos. Rf» 0,4; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 4,57-4,59 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,64 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,46-3,53 (m, 1H), 3,36-3,44 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 4H), 1,20-1,80 (m, 26H).
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La semi-hidrogenacion de 16-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexadec-11-in-1-ol como se describio anteriormente proporciono 16-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexadec-11(Z)-en-1-ol (99%) como un aceite incoloro. TLC: 20% EtOAc/hexano, Rf = 0,30; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 5,33-5,37 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,83-3,90 (m, 1H), 3,733,77 (m, 1H), 3,65 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,46-3,53 (m, 1H), 3,34-3,44 (m, 1H), 1,97-2,09 (m, 4H), 1,20-1,83 (m, 26H).
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La oxidacion Jones de 16-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexadec-11(Z)-en-1-ol como se describio anteriormente proporciono acido 16-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexadec-11(Z)-enoico (68%) como un aceite incoloro. TLC: SiO2, 40% EtOAc/hexanos, Rf» 0,40; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 5,33-5,37 (m, 2H), 4,56-4,58 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H) 1,97-2,09 (m, 4H), 1,20-1,84 (m, 24H).
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Una disolucion de acido 16-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexadec-11(Z)-enoico (2,1 g, 5,93 mmol) y PTSA (50 mg) en MeOH (30 ml) se agito a temperatura ambiente durante 10 h, luego se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 15% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16-hidroxihexadec-11(Z)- enoato de metilo (1,42 g, 83%) como un aceite incoloro. TLC: 20% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,35; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 5,33-5,37 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97-2,08 (m, 4H), 1,211,64 (m, 18H).
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Se anadio gota a gota diisopropil azodicaboxilato (DIAD; 1,15 g, 5,70 mmol,) a una disolucion a -20°C de trifenilfosfina (1,49 g, 5,70 mmol) en THF seco (30 ml) bajo atmosfera de argon. Despues de agitar durante 10 min, se anadio una disolucion de 16-hidroxihexadec-11(Z)-enoato de metilo (1,35 g, 4,75 mmol) en THF anhidro (5 ml). Despues de 30 min a -20°C, la mezcla de reaccion se calento hasta 0°C y se anadio gota a gota difenilfosforil azida (DPPA, 1,38 g, 5,70 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, la reaccion se inactivo con agua (3 ml), se diluyo con eter (50 ml) y se lavo con salmuera (40 ml). La capa acuosa se re-extrajo con eter (2 * 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 5% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16- azidohexadec-11(Z)-enoato de metilo (1,14 g, 78%) en la forma de un aceite amarillo ligero (contaminado con un poco de impureza DIAD). TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf « 0,45; RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 5,31-5,43 (m, 2H),
3,66 (s, 3H), 3,26 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97-2,10 (m, 4H), 1,50-1,64 (m, 4H), 1,15-1,48 (m, 14H). Lit. ref.: C. M. Afonso; M. T. Barros; L. S. Godinhoa; C. D. Maycock Tetrahedron 1994: 50, 9671.
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Se anadio trifenilfosfina (1,15 g., 4,41 mmol) a una disolucion a temperatura ambiente de 16-azidohexadec-11(Z)- enoato de metilo (1,05 g., 3,4 mmol) en THF (25 ml). Despues de 2 h, se anadio agua (200 □L) y se siguio agitando por otras 8 h. La mezcla de reaccion se diluyo luego con EtOAc (20 ml), se lavo con agua (20 ml) y salmuera (25 ml). Las capas acuosas se re-extrajeron con EtOAc (2 * 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presion reducida y se secaron ademas en alto vacfo durante 4 h. El 16- aminohexadec-11(Z)-enoato de metilo se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional. Lit. ref.: S. Chandrasekhar; S. S. Sultana; N. Kiranmai; Ch. Narsihmulu Tetrahedron Lett. 2007: 48, 2373.
Se anadio isocianato de etilo (60 mg, 0,85 mmol) a una disolucion a temperatura ambiente del 16-aminohexadec- 11(Z)-enoato de metilo bruto anteriormente mencionado (200 mg. 0,71 mmol) en THF seco (20 ml). Despues de 6 h, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 30% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16-(3-etilureido)hexadec-11(Z)-enoato de metilo (223 mg, 86%) en la forma de un aceite incoloro espeso. TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,40; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 5,23-5,38 (m, 2H), 5,08 (s a, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,09-3,20 (m, 4H), 2,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,93-2,04 (m, 4H), 1,201,62 (m, 18H), 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 8 174,72, 130,53, 129,45, 51,70, 40,47, 35,26, 34,32, 30,24, 29,91, 29,66, 29,60, 29,46, 29,34, 27,43, 27,27, 27,12, 25,15, 15,80, Lit. ref.: V. Papesch; E. F. Schroeded J. Org. Chem. 1951: 16, 1879.
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Se hidrolizo 16-(3-etilureido)hexadec-11(Z)-enoato de metilo como se describio anteriormente para dar acido 16-(3- etilureido)hexadec-11(Z)-enoico (82%) obtenido en la forma de un polvo blanco. M.P.: 83,1-83,3°C. TLC: SiO2, 75% EtOAc/hexanos, Rf» 0,3; RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 5,26-5,42 (m, 2H), 4,89 (s a, 1H), 3,06-3,24 (m, 4H), 2,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97-2,08 (m, 4H), 1,22-1,64 (m, 18H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H); RMN de 13C (CDCls, 75 MHz) 8
179,72, 130,79, 129,35, 40,99, 35,66, 34,45, 29,70, 29,67, 29,24, 29,12, 28,99, 27,26, 27,14, 27,04, 24,97, 15,50.
Ejemplo 7:
Smtesis de acido 16-(butirilamino)hexadec-11(Z)-enoico (12)
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Se anadieron acido butmco (100 mg, 1,10 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (145 mg, 1,10 mmol; HOBt) y diisopropiletilamina (150 mg, 1,10 mmol; DIPEA) a una disolucion en agitacion del 16-aminohexadec-11(Z)-enoato de metilo bruto previamente descrito (240 mg, 0,85 mmol) en DMF anhidro (20 ml) bajo una atmosfera de argon. Despues de 5 min, se anadio 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (210 mg, 1,10 mmol; EDCI) en la forma de un solido. Despues de agitar durante 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (30 ml), se lavo con agua (30 ml) y salmuera (20 ml). Las capas acuosas combinadas se re-extrajeron con EtOAc (3 * 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 30% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16- (butirilamino)hexadec-11(Z)-enoato de metilo (246 mg, 82%) como un aceite viscoso. TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf « 0,5; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 5,58 (s a, 1H), 5,26-5,40 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,19-3,26 (m, 2H), 2,25-2,31 (m, 2H), 2,12 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,95-2,08 (m, 4H), 1,22-1,66 (m, 18H), 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H); RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 8 174,61, 173,26, 130,71, 129,31, 51,67, 39,60, 38,99, 34,32, 29,90, 29,66, 29,60, 29,50, 29,45, 29,34, 27,43, 27,21,27,01, 25,15, 19,46, 13,98, Lit. ref.: J. Cesar; M. S. Dolenc Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7099.
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Se hidrolizo 16-(butirilamino)hexadec-11(Z)-enoato de metilo como se describio anteriormente para dar acido 16- (butirilamino)hexadec-11(Z)-enoico (88%) como un solido blanco. M.P. 99,2-99,6°C. TLC: 75% EtOAc/hexanos, Rf = 0,5; RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8 5,28-5,41 (m, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,01-2,21 (m, 8H), 1,22-1,64 (m, 20H), 0,93 (t, 3H, J = 7,1 Hz); RMN de 13C (CDCh, 75 MHz) 8 174,89, 130,10, 129,17, 39,07, 37,88, 29,67, 29,55, 29,49, 29,20, 28,89, 27,00, 26,95, 26,66, 26,52, 22,96, 19,31, 12,85.
Ejemplo 8:
Smtesis de acido 16-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-11(Z)-enoico (13)
O O
^yOEt MeNHg Me^X^OEt
O HO
Se anadio gota a gota una disolucion de metilamina (1,5 g, 23 ml de una disolucion de THF 1 M, 48,38 mmol) a una disolucion a -10°C de clorooxoacetato de etilo (5,0 g, 36,76 mmol) y trietilamina (5,6 g, 7,6 ml, 55,44 mmol) en THF seco (100 ml) bajo una atmosfera de argon. Despues de agitar a 0°C durante 1 h, la reaccion se inactivo con agua (5 ml). Despues de otros 20 min, la mezcla de reaccion se extrajo en acetato de etilo (2 * 30 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 * 100 ml), se secaron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna usando 40% EtOAc/hexanos para dar acido monoetil N-metiloxalamico (3,95 g, 82%) en la forma de un polvo blanco. TLC: 75% EtOAc/hexano, Rf “ 0,4; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 4,35 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 2,92 (d, 3H, J = 5,2 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
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La masa obtenida (2 g, 15,26 mmol) se sometio a hidrolizacion en presencia de disolucion de hidroxido de litio (2,0 M) en tetrahidrofurano acuoso. Tras completarse la reaccion (segun la TLC), toda la masa se acidifico con HCl 1N (15 ml) para llevar el PH= 1 y luego se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y se lavo con agua (50 ml). La capa acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (3 * 40 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida, y la masa obtenida se lavo con hexanos/eter (1/1) para dar un solido blanco que se uso en la reaccion siguiente sin purificacion adicional.
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Se condenso 16-aminohexadec-11(Z)-enoato de metilo (180 mg, 0,64 mmol) con acido 2-(metilamino)-2-oxoacetico (mg, 0,77 mmol) como se describio anteriormente para dar 16-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-11(Z)- enoato de metilo (160 mg, 68%) en la forma de un solido blanco. TLC: 100% EtoAc, Rf “ 0,4; RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,45 (s a, 1H), 5,26-5,42 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3 27-3,35 (m, 2H), 2,90 (d, 3H, J = 5,2 Hz), 2,30 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,96-2,08 (m, 4H), 1,24-1,66 (m, 18H) ; RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 8 174,60, 160,81, 159,94, 130,87, 129,08, 51,68, 39,79, 34,33, 29,91, 29,68, 29,63, 29,50, 29,46, 29,36, 29,02, 27,46, 27,08, 26,91, 26,40, 25,17.
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Se hidrolizo 16-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-11(Z)-enoato de metilo (150 mg, 0,40 mmol) usando LiOH como se describio anteriormente para dar acido 16-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-11(Z)-enoico (126 mg, 89%) en la forma de un polvo blanco. M.P.: 110,2-110,6°C. TLC: 5% MeOH/CH2Cl2, Rf» 0,4; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 7,80 (s a, 1H), 7,66 (s a, 1H), 5,26-5,42 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,36 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,97-2,08 (m, 4H), 1,51-1,64 (m, 4H), 1,22-1,42 (m, 14H); RMN de 13C (CDCls, 75 MHz) 8 177,98, 160,96, 159,93, 130,83, 129,22, 39,91, 33,91,29,58, 29,25, 29,12, 29,01, 28,95, 27,21,27,09, 26,93, 26,46, 24,89.
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Se disolvio acido 16-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-11(Z)-enoico (30 mg) en agua desionizada (30 ml) y se anadio NaHCO3 (2 g., 10 equiv) con agitacion. Despues de 1 h a temperatura ambiente, se anadieron bioesferas Bio-Beads Bio-Rad® (SM-2, malla 20-50, 15 g). Despues de agitar suavemente durante 1 h, las esferas se recogieron en un embudo de vidrio sinterizado y se lavaron con agua (150 ml), y luego se destilo la sal de las esferas lavando con etanol al 99% (200 ml). Los lavados con etanol se concentraron a presion reducida para dar 16- (2-(Metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-11(Z)-enoato de sodio en la forma de un solido amorfo blanco. RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8 7,52-7,64 (m, 2H), 5,27-5,38 (m, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,82 (s, 3H), 2,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,97-2,05 (m, 4H), 1,52-1,65 (m, 4H), 1,20-1,41 (m, 14H).
Ejemplo 9:
Smtesis de acido 16-(N-Isopropilbutiramido)hexadec-11(Z)-enoico (15)
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Se anadieron trifenilfosfina (730 mg, 2,78 mmol) e imidazol (190 mg, 2,78 mmol) a una disolucion a 0°C de 16- hidroxihexadec-11(Z)-enoato de metilo (660 mg, 2,32 mmol) en THF seco (50 ml) bajo atmosfera de argon. Despues de 10 min, se anadio yodo solido (700 mg, 1,2 equiv) en porciones. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reaccion se inactivo con disolucion saturada acuosa de bisulfito sodico (10 ml). Despues de otra hora mas, la disolucion se lavo con agua (2 * 30 ml), se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida en columna usando 10% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16-yodohexadec- 11(Z)-enoato de metilo (505 mg, 76%). TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf = 0,55; RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 5,285,42 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,98-2,08 (m, 4H), 1,24-1,85 (m, 18H).
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[0160] Se anadio isopropilamina (220 mg, 3,8 mmol) a una disolucion de 16-iodohexadec-11(Z)-enoato de metilo (300 mg, 0,76 mmol) anteriormente mencionado y carbonato de potasio (320 mg) en THF (20 ml) bajo atmosfera de argon en un tubo sellado. Despues de calentar a 90°C durante 10 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (20 ml), se seco y se concentro en alto vado durante 5 h. Se uso el 16-(N-isopropilamino) hexadec-11(Z)-enoato de metilo bruto en la reaccion siguiente sin purificacion adicional. TLC: 20% MeOH/CH2Cl2, Rf» 0,20; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 5,28-5,40 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,98-2,08 (m, 4H), 1,22-1,62 (m, 18H), 1,05 (d, 6H, J = 6,4 Hz).
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Se acilo 16-(N-isopropilamino)hexadec-11(Z)-enoato de metilo (400 mg, 1,2 mmol) con acido n-butmco (130 mg, 1,47 mmol) como se describio anteriormente para dar 16-(N-isopropilbutiramido)hexadec-11(Z)-enoato de metilo (348 mg, 74%). TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf = 0,30; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz, rotameros) 8 5,28-5,42 (m, 2H), 4,61-4,67 y 3,99-4,10 (m, 1H para dos rotameros em uma relacion 60/40), 3,66 (s, 3H), 3,06-3,16 (m, 2H), 2,21-2,36 (m, 4H), 1,95-2,10 (m, 4H), 1,20-1,72 (m, 20H), 1,17 y 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H para dos rotameros en una relacion 60/40), 0,96 y 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz para dos rotameros en una relacion 60/40).
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Se hidrolizo 16-(N-isopropilbutiramido)hexadec-11(Z)-enoato de metilo (320 mg, 0,81 mmol) como se describio anteriormente para dar acido 16-(N-isopropilbutiramido)hexadec-11(Z)-enoico (254 mg, 83%) en la forma de un aceite espeso incoloro. TLC: , 75% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,40; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz, rotameros) 8 5,26-5,41 (m, 2H), 4,63-4,69 y 4,00-4,10 (m, 1H para dos rotameros em uma relacion 60/40), 3,06-3,17 (m, 2H), 2,22-2,37 (m, 4H), 1,98-2,12 (m, 4H), 1,50-1,72 (m, 4H), 1,22-1,40 (m, 16H), 1,18 y 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 6H para dos rotameros em uma relacion 60/40), 0,96 y 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H para dos rotameros em uma relacion 60/40); RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, rotameros) 8 179,07, 178,95, 173,42, 172,89, 131,03, 130,35, 129,70, 128,99, 48,51, 45,70, 43,58, 41,22, 35,98, 35,83, 34,37, 31,20, 29,90, 29,86, 29,67, 29,61, 29,53, 29,48, 29,39, 28,37, 29,28, 27,84, 27,50, 27,46, 27,35, 27,19, 26,90, 25,00, 21,54, 20,75, 19,35, 19,22, 14,23; MS: m/z 380 (M-H)+.
Ejemplo 10:
Smtesis de acido metil 16-(3-etil-1,3-dimetilureido)hexadec-11(Z)-enoico (16)
imagen60
Se anadio metilamina (1 ml de una disolucion en THF 1,0 M, 33 mg) a una disolucion de 16-yodohexadec-11(Z)- enoato de metilo (300 mg, 0,76 mmol) anterior y carbonato de potasio (320 mg, 2,28 mmol, 3 equiv) en THF (20 ml) bajo una atmosfera de argon en un tubo sellado. Despues de calentar a 90°C por 12 h, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (50 ml), se lavo con agua (20 ml), se seco y se concentro en alto vacfo durante 5 h. El 16-(metilamino)hexadec-11(Z)-enoato de metilo bruto se uso en la reaccion siguiente sin purificacion adicional. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2, Rf » 0,2; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 5,28-5,40 (m, 2H),
3,66 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,96-2,06 (m, 4H), 1,24-1,64 (m, 18H).
imagen61
Se anadieron trietilamina (12,84 g, 127,11 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (63,56 mmol, 12,8 g) a una disolucion a temperatura ambiente de N-etilmetilamina (2,50 g, 42,37 mmol) en DMF seca (70 ml) bajo atmosfera de 5 argon. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua, se diluyo con EtOAc (200 ml), se lavo con agua (2 x 100 ml) y salmuera (75 ml). Todos los componentes volatiles se eliminaron a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de SO2 usando 10% EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto etil(metil)carbamato de 4-nitrofenilo (5,8 g, 76%) en la forma de un aceite amarillo. TLC: 20% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,50; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 6 8,18-8,21 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,05 y 2,97 (s, 3H 10 para dos rotameros em uma relacion 60/40), 1,17-1,22 (m, 3H).
imagen62
Una disolucion del 16-(metilamino)hexadec-11(Z)-enoato de metilo bruto anterior (150 mg, 0,51 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se anadio a una mezcla de cloroformiato de p-nitrofenilo (130 mg, 0,72 mmol) y K2CO3 (230 mg, 1,5 15 mmol.) en acetonitrilo seco (20 ml) a temperatura ambiente. Despues de calentar a reflujo durante 36 h, el disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se diluyo con agua (30 ml) y despues se extrajo en EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 15% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16-(3-etil-1,3- dimetilureido)hexadec-11(Z)-enoato de metilo (65 mg, 34%) como un aceite incoloro. TLC: 40% EtOAc/hexanos, Rf “ 20 0,40; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 6 5,27-5,40 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,10-3,18 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,75 (s, 3H),
2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,97-2,05 (m, 4H), 1,50-1,68 (m, 4H), 1,20-1,42 (m, 14H), 1,12 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen63
Se hidrolizo 16-(3-etil-1,3-dimetilureido)hexadec-11(Z)-enoato de metilo (30 mg, 0,08 mmol) como se describio 25 previamente para dar acido 16-(3-etil-1,3-dimetilureido)hexadec-11(Z)-enoico (15 mg, 75%) en la forma de un aceite
incoloro. TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf « 0,30; RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 6 5,33-5,41 (m, 2H), 3,12-3,19 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 4H), 1,20-1,68 (m, 18H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H); RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 6 177,52, 166,83, 130,61, 129,567, 51,58, 45,38, 37,91, 36,93, 34,12, 29,74, 29,67,
28,72, 28,42, 27,43, 26,68, 24,99, 22,64, 15,34.
30 Ejemplo11:
Smtesis de 17-Oxo-17-(propilamino)heptadec-11(Z)-enoato de sodio (14)
imagen64
La oxidacion Jones de 16-hidroxihexadec-11(Z)-enoato de metilo (2,0 g, 7,04 mmol) como se describio anteriormente proporciono acido 16-metoxi-16-oxohexadec-5(Z)-enoico (1,72 g, 83%) como un aceite incoloro. TLC: 35 40% EtOAc/hexanos, Rf « 0,40; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 6 5,27-5,45 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,36 (t, 2H, J = 7,7
Hz), 2,30 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 1,98-2,12 (m, 4H), 1,57-1,72 (m, 4H), 1,20-1,41 (m, 12H).
imagen65
Se anadieron trietilamina (122 mg, 1,18 mmol) y cloroformiato de etilo (130 mg, 1,13 mmol) a una disolucion a -15°C de acido 16-metoxi-16-oxohexadec-5(Z)-enoico (300 mg, 1,06 mmol) en THF seco (50 ml) bajo atmOsfera de argOn. Despues de 15 min, la mezcla de reacciOn se calentO hasta -5°C y se anadiO lentamente una disoluciOn eterea de 5 diazometano hasta que el color amarillo del diazometano persistiO por 15 min. Luego la mezcla de reacciOn se agitO a temperatura ambiente durante otras 3 h, despues se evaporO el exceso de diazometano bajo una corriente de argOn. La disoluciOn de reacciOn se lavO con NaHCO3 saturado acuoso (50 ml), NH4Cl saturado, acuoso (50 ml), salmuera (50 ml), se secO sobre Na2SO4 y se concentrO a presiOn reducida. El residuo se purificO rapidamente por cromatograffa en columna de SiO2 usando 20% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 17-diazo-16-oxoheptadec- 10 11(Z)-enoato de metilo (180 mg, 55%) en la forma de un aceite amarillo ligero que se usO inmediatamente en la
etapa siguiente. TLC: 40% EtOAc/hexanos, Rf « 0,40; RMN de 1H (CaDa, 300 MHz) 8 5,25-5,48 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,07 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,85-2,04 (m, 6H), 1,44-1,61 (m, 4H), 1,15-1,38 (m, 12H). Lit. ref.: J. Cesar; M. S. Dolenc Tetrahedron Lett. 2001: 42, 7099.
Una disoluciOn de benzoato de plata (5 mg, 10% mol) en trietilamina (68 mg, 100 pl, 0,66 mmol) se anadiO a una 15 disoluciOn a -25°C de 17-diazo-16-oxoheptadec-11(Z)-enoato de metilo (70 mg, 0,22 mmol) y n-propilamina (40 mg, 10 equiv) en THF seco (20 ml) bajo una atmOsfera de argOn con exclusiOn de luz. La mezcla de reacciOn se calentO hasta temperatura ambiente durante 3 h, se diluyO con eter (10 ml), se inactivO con HCl 0,2 N (5 ml), se lavO con salmuera (30 ml), NaHCO3 saturado, acuoso (10 ml), se secO sobre Na2SO4 y se concentrO a presiOn reducida. El residuo se purificO por cromatograffa en columna de SiO2 usando 20% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 1720 oxo-17-(propilamino) heptadec-11(Z)-enoato de metilo (49 mg, 64%) en la forma de un aceite amarillo palido. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf « 0,40; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 5,47 (s a, 1H), 5,27-5,40 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,17-3,24 (m, 2H), 2,29 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,96-2,07 (m, 4H), 1,24-1,67 (m, 20H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz); RMN de 13C (CDCh, 75 MHz) 8 174,62, 173,22, 130,59, 129,41, 51,68, 41,40, 37,05, 34,33, 29,93,
29,67, 29,63, 29,48, 29,36, 27,44, 27,16, 25,73, 25,17, 23,14, 11,60, Lit. ref.: J. Podlech; D. Seebach Angew. Chem., 25 Int. Ed. 1995: 34, 471.
imagen66
Se convirtiO 17-oxo-17-(propilamino)heptadec-11(Z)-enoato de metilo (48 mg, 0,14 mmol) a su sal de sodio como se describiO anteriormente para dar 17-oxo-17-(propilamino)heptadec-11(Z)-enoato de sodio como un sOlido blanco. M.P.: 84,8-85,2 °C. TLC (acido libre): 75% EtOAc/hexanos, Rf « 0,30; RMN de 1H para sal de sodio (CD3OD, 300 30 MHz) 8 5,30-5,42 (m, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,00-2,22 (m, 8H), 1,22-1,68 (m, 20H), 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ; RMN de 13C para sal de sodio (CD3OD, 75 MHz) 8 180,33, 174,88, 130,08, 129,22, 39,07, 37,88, 36,80, 29,70, 29,53, 29,49, 29,45, 29,21,28,90, 27,02, 26,96, 26,68, 26,12, 19,32, 12,88.
Ejemplo 12:
Smtesis de acido 16-(butilamino)-16-oxohexadec-11(Z)-enoico (24)
35
Se condensO acido 16-metoxi-16-oxohexadec-5(Z)-enoico (230 mg, 0,77 mmol) con n-butilamina (70 mg, 1,08 mmol) usando EDCI como se describiO para dar 16-(butilamino)-16-oxohexadec-11(Z)-enoato de metilo (185 mg, 68%) como un aceite incoloro. TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,40; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 5,26-5,42 (m, 2H), 40 3,66 (s, 3H), 3,21-3,29 (m, 2H), 2,30 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,97-2,08 (m, 4H), 1,55-1,74 (m,
4H), 1,24-1,54 (m, 14H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz); RMN de 13C (CDCh, 75 MHz) 8 174,60, 173,1, 131,18, 128,83,
51,67, 39,42, 36,44, 34,32, 31,98, 29,91, 29,66, 29,60, 29,49, 29,45, 29,34, 27,47, 26,87, 25,95, 25,15, 20,30, 13,98.
imagen67
imagen68
Se hidrolizo 16-(butilamino)-16-oxohexadec-11(Z)-enoato de metilo (150 mg, 0,44 mmol) para dar acido 16- (butilamino)-16-oxohexadec-11(Z)-enoico (114 mg, 82%) en la forma de un solido blanco. M.P.: 78,2-78,8 °C. TLC: 5 75% EtOAc/hexanos, Rf» 0,3; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 5,81 (s a, 1H), 5,24-5,40 (m, 2H), 3,18-3,24 (m, 2H),
2,30 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,93-2,06 (m, 4H), 1,19-1,70 (m, 20H), 0,88 (t, 3H, J = 7,4 Hz); RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 8 178,98, 173,78, 131,19, 128,74, 39,54, 36,36, 34,37, 31,84, 29,84, 29,56, 29,53, 29,40, 29,38, 29,22, 27,42, 26,85, 25,99, 24,98, 20,26, 13,96.
Ejemplo 13:
10 Smtesis de 2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etil 16-(3-etilureido)hexadec-11(Z)-enoato (18)
imagen69
Se anadio trietilenglicol (42 mg, 0,29 mmol; secado en tamices moleculares) a una disolucion de acido 16-(3-etil-1,3- dimetilureido)hexadec-11(Z)-enoico (10 mg, 0,029 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 4,2 mg, 0,034 mmol) en DMF anhidro (3 ml) bajo una atmosfera de argon a temperatura ambiente. Despues de 3 min, se anadio EDCI solido 15 (6,4 mg, 0,034 mmol). Despues de 12 h, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (10 ml), se lavo con agua (5 ml)
y se concentro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando EtOAc para dar 16-(3- etilureido)hexadec-11(Z)-enoato de 2-(2-(2-Hidroxietoxi)etoxi)etilo (11 mg, 85%) en la forma de un aceite incoloro viscoso. TLC:, 100% EtOAc, Rf « 0,20; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 5,27-5,42 (m, 2H), 4,34 (s a, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,59-3,74 (m, 10H), 3,12-3,24 (m, 4H), 2,46 (s a, 1H), 2,33 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,96-2,07 (m, 4H), 20 1,22-1,64 (m, 18H), 1,13 (t, 3H, J = 7,3 Hz); RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 8 174,21, 158,42, 130,66, 129,44, 72,70,
70,79, 70,57, 69,44, 63,46, 61,98, 40,74, 35,59, 34,40, 30,11, 29,88, 29,63, 29,60, 29,44, 29,42, 29,31, 27,41, 27,22, 27,08, 25,10, 15,73,
Ejemplo 14:
25
Smtesis de (Z)-2-(16-(3-etilureido)hexadec-11-enamido)acetato de sodio (17)
imagen70
Se condenso acido 16-(3-etil-1,3-dimetilureido)hexadec-11(Z)-enoico (50 mg, 0,15 mmol) con ester glicina metilico (96 mg, 0,38 mmol) como se describio anteriormente para dar 2-(16-(3-etilureido)hexadec-11(Z)-enamido)acetato de metilo (51 mg, 84%) como un aceite incoloro. TLC: 75% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,50; RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 30 6,28 (s a, 1H), 5,26-5,42 (m, 2H), 4,89 (s a, 1H), 4,03 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,10-3,22 (m, 4H), 2,24 (t, 2H, J = 7,1 Hz),
1,96-2,08 (m, 4H), 1,22-1,67 (m, 18H), 1,12 (t, 3H, J = 7,3 Hz); RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 8 173,84, 170,86, 158,68, 130,61, 129,50, 52,58, 41,40, 40,67, 36,58, 35,49, 30,18, 29,92, 29,73, 29,53, 29,46, 29,41, 29,22, 27,28, 27,25, 27,10, 25,78, 15,73.
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Se hidrolizo 2-(16-(3-etNureido)hexadec-11(Z)-enamido)acetato de metilo como se describio anteriormente para dar 2-(16-(3-etilureido)hexadec-11(Z)-enamido)acetato de sodio en la forma de un solido blanco. M.P.: 152,4-152,8 °C. RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8 7,57-7,65 (m, 1H), 5,32-5,42 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,07-3,18 (m, 4H), 2,36 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,98-2,09 (m, 4H), 1,22-1,65 (m, 18H), 1,08 (t, 3H, J = 7,1 Hz); RMN de 13C (CDCls, 75 MHz) 8 175,41,
174,67, 160,72, 129,98, 129,31, 43,32, 39,70, 35,98, 34,58, 29,83, 29,66, 29,42, 29,31, 29,21, 29,14, 26,96, 26,91,
26,72, 25,70, 14,66,
Ejemplo de referencia 15:
Smtesis de acido 16-[(1S,2R)-3-Etil-oxiranil]hexadec-11(Z)-enoico (10)
imagen72
Se alquilo 2-(prop-2-iniloxi)tetrahidro-2H-piran (5,6 g, 36,36 mmol) con (4-bromobutoxi)(terc-butil)difenilsilano (18,5 g, 47,2 mmol) como se describio previamente para dar terc-butildifenil(7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hept-5- iniloxi)silano (10,64 g, 65%) y se uso despues del aislamiento de extraccion sin purificacion adicional. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,5.
La eliminacion del THP eter de terc-butildifenil(7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hept-5-iniloxi)silano (10 g, 22,22 mmol) como se describio anteriormente proporciono 7-(terc-butildifenilsililoxi)hept-2-in-1-ol (7,15 g, 88%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf « 0,40; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 7,65-7,67 (m, 4H), 7,33-7,42 (m, 6H), 4,22-4,26 (m, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,12-2,16 (m, 2H), 1,40-1,46 (m, 4H), 1,03 (s, 9H).
P-2 Ni
TBDPSCL .—=—, —□------ TBDPSO.
OH M2 ------ OH
La semi-hidrogenacion de 7-(terc-butildifenilsililoxi)hept-2-in-1-ol (7,4 g, 20,22 mmol) como se describio anteriormente proporciono 7-(terc-butildifenilsililoxi)hept-2(Z)-en-1-ol (7,3 g, 98%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf « 0,5; RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,65-7,69 (m, 4H), 7,40-7,44 (m, 6H), 5,44-5,64 (m, 2H), 4,16 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,03-2,10 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 4H), 1,04 (s, 9H).
imagen73
Se anadieron en secuencia tartrato de (-)-dietilo (570 mg, DET) y tetra(isopropoxido) de titanio (775 mg) a una suspension en agitacion, a -20°C, de tamices moleculares 4A en polvo (2 g) en CH2Cl2 (50 ml) seco bajo atmosfera de argon. Despues de 30 min, se anadio lentamente una disolucion de 7-(terc-butildifenilsililoxi)hept-2(Z)-en-1-ol en (5 g, 13,58 mmol) CH2Cl2 seco (20 ml), y la mezcla resultante se agito durante 2 h a la misma temperatura. Se anadio muy lentamente hidroperoxido de terc-butilo (2,5 g, 5,1 ml de una disolucion 5,5 M en decano; TBHP).
Despues de agitar a -20°C durante 2 d, se anadio agua (2 ml), y la mezcla se dejo agitar a 0°C durante 1 h. Se
anadio una disolucion de NaOH acuosa 1 M (5 ml) y se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se lavo luego con agua (100 ml) y se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo por cromatograffa en columna de SiO2 usando 10% EtOAc/hexanos como eluyente proporciono ((2R,3S)-3-(4-(ferc-butildifenilsililoxi)butil)oxiran-2- il)metanol (3,23 g, 62%) como un aceite incoloro. El analisis de HPLC quiral anteriormente descrito revelo que la muestra era 60% ee. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf« 0,4; RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 8 7,64-7,68 (m, 4H), 7,357,44 (m, 6H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 3H), 3,12-3,17 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 1,53-1,65 (m, 4H), 1,03 (s,

9H). Lit. ref.: T. Katsuki; K. B. Sharpless J. Am. Chem. Soc. 1980: 102, 5974.

Q O

, , QH (COCI)* „ Z--i.
TBOPSO/^'-/"-/ DMS0 ‘ TBDPSO^ '~/ '/ CHO
Se anadio DMSO seco (114 mg, 0,4 mmol) gota a gota a una disolucion en agitacion a -80°C de cloruro de oxalilo (110 mg, 0,3 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) bajo una atmosfera de argon. Despues de 20 min, se anadio lentamente una disolucion de ((2R,3S)-3-(4-(terc-butildifenilsililoxi)butil)oxiran-2-il)metanol (200 mg, 0,1 mmol) en CH2Cl2 seco (50 ml). Despues de 45 min, se anadio trietilamina (200 mg, 0,5 mmol) y la mezcla de reaccion se calento hasta 0°C. Despues de 0,5 h, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (50 ml). La capa acuosa se separo y se re-extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na2SO4
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anhidro, y se evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 5% EtOAc/hexanos para dar (2S, 3S)-3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-butil]-oxirano-2-carbaldeh^do. El aldeddo bruto se uso para la reaccion siguiente sin purificacion adicional.
imagen74
Se anadio bis(trimetilsilil)amida de sodio (2,4 g, 13,08 mmol, 13,1 ml, 1,0 M en THF) a una disolucion en agitacion a 0°C de bromuro de metil trifenilfosfonio (4,68 g, 13,08 mmol) en THF seco (10 ml). Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se enfrio hasta - 50°C y se anadio una disolucion de (2S, 3S)-3-[4-(terc-butildifenilsilaniloxi)-butil]-oxirano-2- carbaldeddo (2,5 g, 6,55 mmol) en THF (10 ml) durante 5 min. La disolucion se calento hasta temperatura ambiente durante 1 h. Despues de otras 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (30 ml) y se extrajo con eter (3 * 60 ml). Los extractos etereos combinados se lavaron con agua (2 * 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 5% EtOAc/hexanos para dar (3R,4S)-terc-butildifenil-[4-(3-vinil-oxiranil)-butoxi]-silano (1,84 g, 76%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf« 0,4; RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,65-7,69 (m, 4H), 7,35-7,44 (m, 6H), 5,64-5,76 (m, 1H), 5,32-5,50 (m, 2H), 3,67 (t, 2H, J = 7,06 Hz), 3,38-3,42 (m, 1H), 3,02-3,11 (m, 1H), 1,44-1,68 (m, 4H), 1,05 (s, 9H).
imagen75
La destilacion de (3R,4S)-terc-butildifenil-[4-(3-vinil-oxiranil)-butoxi]-silano como se describio anteriormente proporciono (3R, 4S)-4-(3-vinil-oxiranil)-butan-1-ol (92%) como un aceite incoloro. TLC: 40% EtOAc/hexanos, Rf = 0,5; RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8 5,65-5,77 (m, 1H), 5,33-5,50 (m, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,38-3,43 (m, 1H), 3,06-3,11 (m, 1H), 1,44-1,66 (m, 6H).
H H2NNH2
HO ^ ^ v UuS04
02
imagen76
Se redujo 4(S)-(3(R)-viniloxiranil)-butan-1-ol con diimida generada in situ como se describio precedentemente para dar 4(S)-[3(R)-etiloxiranil]butan-1-ol (92%) como un aceite incoloro. TLC: 40% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,5; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 3,66 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,85-2,94 (m, 2H), 1,49-1,65 (m, 8H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
imagen77
El tratamiento de 4(S)-[3(R)-etiloxiranil]butan-1-ol con Ph^P/CB^ como se describio anteriormente proporciono 2(S)- (4-bromobutil)-3(R)-etiloxirano (64%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,7.
imagen78
La oxidacion Jones de dodec-10-in-1-ol (2,5 g, 13,73 mmol) como se describio precedentemente proporciono acido dodec-11-inoico (2,3 g, 86%). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 8 2,34 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,14-2,21 (m, 2H), 1,93 (t, 1H, J = 2,75 Hz), 1,21-1,64 (m, 22H).
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La alquilacion de acido dodec-11-inoico (580 mg) con 2(S)-(4-bromobutil)-3(R)-etiloxirano (500 mg), como se describio previamente, proporciono acido 16(S)-[3(R)-etiloxiranil]-hexadec-11-inoico (64%) que se esterifico con diazometano para dar 16(S)-[3(R)-etiloxiranil]-hexadec-11-inoato de metilo como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf « 0,5; RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 8 3,66 (s, 3H), 2,82-2,88 (m, 2H), 2,29 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,10-2,17 (m, 4H), 1,28-1,63 (m, 22H), 1,03 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
imagen80
La semi-hidrogenacion de 16(S)-[3(R)-etiloxiranil]-hexadec-11-inoato de metilo, como se describio anteriormente, proporciono 16(S)-[3(R)-etiloxiranil]-hexadec-11(Z)-enoato de metilo (96%) como un aceite incoloro. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf = 0,55; RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,31-5,36 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,84-2,91 (m, 2H), 2,28 (t, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,96-2,06 (m, 4 H), 1,36-1,61 (m, 6 H), 1,21-1,35 (m, 16H), 1,03 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
imagen81
Longitud de onda: 210 nm Fase movil: 99,97:0,03 (Hex/IPA)
Caudal 8 ml/min.
La 1era fraccion es :PN-III-191-18, (acido)
La 2a fraccion es: PN-III-192-13, (Acido)
Ejemplo de referencia 16:
Smtesis de acido 16-(3-etilureido)hexadec-14-enoico (21)
(1) nBuLi
imagen82
La alquilacion de 2-(prop-2-iniloxi)tetrahidro-2H-piran (15,5 g, 110,71 mmol) con 1-bromododecano (34,0 g, 132,04 mmol) como se describio anteriormente proporciono 2-(pentadec-2-iniloxi)tetrahidro-2H-piran (27,2 g, 80%) que se uso sin purificacion adicional. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf = 0,5.
La escision del THP eter del 2-(pentadec-2-iniloxi)tetrahidro-2H-piran bruto (30 g), usando PTSA como se describio previamente, proporciono pentadec-2-yn-1-ol (18,6 g, 85%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf = 0,40; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 4,25 (s, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 1,70 (s a, 1H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,20-1,48 (m, 18H), 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
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La isomerizacion de pentadec-2-in-1-ol (12,5 g, 54,95 mmol) usando NaH/etilendiamina como se describio anteriormente proporciono pentadec-14-in-1-ol (9,4 g, 76%) en la forma de un solido blanco. M.P.: 54,2-54,8 °C. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf« 0,45; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 8 3,60-3,65 (m, 2H), 2,16 (dt, 2H, J = 7,1 Hz, 2,4 Hz), 1,92 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 1,47-1,60 (m, 4H), 1,22-1,35 (m, 18H).
imagen84
La sililacion de pentadec-14-in-1-ol (8,80 g, 39,28 mmol) usando TBDPSCl (12,92 g, 47,14 mmol) como se describio previamente proporciono terc-butil(pentadec-14-iniloxi)difenilsilano (16,7 g, 87%) como un aceite incoloro. TLC: 6% EtOAc/hexanos, Rf« 0,6; RMN de 'H (CDCh, 300 MHz) 8 7,65-7,68 (m, 4H), 7,34-7,42 (m, 6H), 3,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,15-2,21 (m, 2H), 1,94 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 1,20-1,60(m, 22H), 1,04 (s, 9H).
imagen85
Se anadio n-BuLi (disolucion 2,5 M en hexanos, 1,29 g, 8 ml, 20,24 mmol) a una disolucion en agitacion a -40°C de ferc-butil(pentadec-14-iniloxi)difenilsilano (8,5 g, 18,40 mmol) en THF (175 ml) bajo una atmosfera de argon. Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se calento gradualmente durante 3 h hasta -10°C, se mantuvo a esta temperatura durante 20 min, luego se volvio a enfriar hasta -50°C. Despues se canulo una disolucion de paraformaldel'ndo (3,05 g, 92,2 mmol) en THF (30 ml) a la mezcla de reaccion en agitacion. Despues de 30 min, la temperatura se calento gradualmente durante 3 h hasta temperatura ambiente. Tras 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl sat. acuoso (10 ml), se diluyo con eter (100 ml) y se lavo con agua (2 * 75 ml). Los lavados acuosos combinados se re-extrajeron con eter (2 * 50 ml). Todos los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 5% EtOAc/hexanos como eluyente para dar 16-(terc-butildifenilsililoxi) hexadec-2-in-1-ol (6,12 g, 68%). TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf« 0,5; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 7,70-7,74 (m, 4H), 7,34-7,44 (m, 6H), 4,3 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,12-2,17 (m, 2H), 1,20-1,61 (m, 22H), 1,04 (s, 9H).
imagen86
Se convirtio 16-(terc-butildifenilsililoxi) hexadec-2-in-1-ol (6,0 g, 12,5 mmol) al correspondiente THP eter como se describio precedentemente para dar ferc-butildifenil(16-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexadec-14-iniloxi)silano (6,12 g, 87%). TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf « 0,5; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 7,70-7,73 (m, 4H), 7,35-7,43 (m, 6H), 4,82 (t, 1H, J = 3,1 Hz), 4,16-4,32 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 1H), 3,64 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,50-3,56 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 2H), 1,22-1,81 (m, 28H), 1,05 (s, 9H).
imagen87
La destilacion de (16-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) hexadec-14-iniloxi) silano de terc-butildifenilo (6,1 g, 10,6 mmol) como se describio anteriormente proporciono 16-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) hexadec-14-in-1-ol (3,26 g, 91%) como un aceite incoloro. TLC: 40% EtOAc/hexanos, Rf« 0,4; 4,83 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 4,17-4,31 (m, 2H), 3,82-3,87 (m, 1H), 3,66 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,51-3,57 (m, 1H), 2,18-2,24 (m, 2H), 1,20-1,82 (m, 28H).
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Se anadieron RuCl3 (10 mg) y persulfato de potasio (2,8 g, 10,2 mmol) a una disolucion de 16-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)hexadec-14-in-1-ol (1,2 g, 3,55 mmol) en acetonitrilo (20 ml). Despues de 10 min, se anadio KOH (30 ml de una disolucion 2 M). Despues de otras 3 h, la mezcla de reaccion se neutralizo hasta pH 7, se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (3 * 75 ml). Los extractos acuosos combinados se re-extrajeron con EtOAc (3 * 75 ml). Todos los extractos organicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de SiO2 usando 20% EtOAc/hexanos como eluyente para dar acido 16- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexadec-14-inoico (1,05 g, 91%) como un aceite incoloro que se uso sin purificacion adicional. TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,35, Lit. ref.: R. S. Varma; M. Hogan Tetrahedron Lett. 1992: 33, 719.
La esterificacion concomitante del acido carboxflico y la escision del THP eter en acido 16-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)hexadec-14-inoico (1,0 g, 2,84 mmol) como se describio anteriormente proporciono 16-hidroxihexadec-14- inoato de metilo (665 mg, 83%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf “ 0,40; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 4,22-4,26 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,29 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,20 (tt, 2H, J = 2,1 Hz, 6,8 Hz), 1,21-1,66 (m, 20H).
imagen89
La semi-hidrogenacion de 16-hidroxihexadec-14-inoato de metilo (650 mg, 2,30 mmol) como se describio anteriormente proporciono 16-hidroxihexadec-14(Z)-enoato de metilo (640 mg, 98%) como un aceite incoloro. TLC: 30% EtOAc/hexanos, Rf» 0,45; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 5,49-5,62 (m, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,30 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,02-2,09 (m, 2H), 1,42-1,68 (m, 4H), 1,20-1,41 (m, 16H).
imagen90
La conversion de 16-hidroxihexadec-14(Z)-enoato de metilo (0,6 g, 2,11 mmol) a la correspondiente azida como se describio precedentemente proporciono 16-azidohexadec-14(Z)-enoato de metilo (510 mg, 78%) en la forma de un solido blanco. M.P.: 42,5-42,8 °C. TLC: 10% EtOAc/hexanos, Rf« 0,50; RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 5,66-5, 82 (m, 1H), 5,46-5,55 (m, 1H), 3,80 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,30 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,02-2,14 (m, 2H), 1,211,40 (m, 20H).
imagen91
Comenzando con 16-azidohexadec-14(Z)-enoato de metilo (150 mg, 0,48 mmol), se redujo la azida usando Ph3P, y la amina resultante se sometio a reaccion con isocianato de etilo como se describio anteriormente para dar 16-(3- etilureido)hexadec-14(Z)-enoato de metilo (118 mg, 70% en dos etapas) en la forma de un solido blanco. M.P.: 63,463,6 °C. TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf « 0,30; RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 5,31-5,52 (m, 2H), 5,08-5,22 (s a, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,15 (c, 2H, J = 6,7 Hz), 2 27 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,541,64 (m, 2H), 1,18-1,38 (m, 18H), 1,07 (t, 3H, J = 6,9 Hz); RMN de 13C (CDCls, 75 MHz) 8 174,69, 159,03, 132,91, 126,75, 51,67, 37,67, 35,27, 34,32, 29,81, 29,74, 29,64, 29,50, 29,46, 29,34, 27,57, 25,15, 15,76.
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La hidrolisis de 16-(3-etilureido)hexadec-14(Z)-enoato de metilo como se describio anteriormente proporciono acido 16-(3-etilureido)hexadec-14(Z)-enoico (92%) en la forma de un solido blanco. M.P.: 59-60 °C. TLC: 75% EtOAc/hexanos, Rf» 0,30; RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 8 5,33-5,56 (m, 2H), 3,74 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,13 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 2,26 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,98-2,12 (m, 2H), 1,52-1,64 (m, 2H), 1,18-1,38 (m, 18H), 1,06 (t, 3H, J = 7,0 Hz); RMN de 13C (CD3OD, 75 MHz) 8 176,69, 159,94, 132,31, 126,57, 36,98, 34,70, 33,96, 29,63, 29,61, 29,54, 29,50, 29,34, 29,26, 29,15, 27,20, 24,98, 14,52.
Ejemplo de referencia 17:
Smtesis de acido 16-butiramidohexadec-14(Z)-enoico (22)
imagen93
Se condenso 16-aminohexadec-14(Z)-enoato de metilo bruto (150 mg, bruto) con acido n-butmico (48 mg, 0,55 mmol) como se describio anteriormente para dar 16-butiramidohexadec-14(Z)-enoato de metilo (100 mg, 71%) como un aceite incoloro. TLC: 50% EtOAc/hexanos, Rf« 0,40; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 5,28-5,64 (m, 2H), 3,783,90 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,30 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2 14 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,97-2,08 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 4H), 1,20-1,38 (m, 18H), 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ; RMN de 13C (CDCh, 75 MHz) 8 174,62, 173,18, 134,12, 125,84, 51,67, 41,65, 38,94, 38,88, 36,82, 34,32, 32,45, 29,79, 29,72, 29,65, 29,46, 29,36, 27,58, 25,16, 19,40, 13,99.
imagen94
La hidrolisis de 16-butiramidohexadec-14(Z)-enoato de metilo (96 mg, 0,27 mmol) como se describio anteriormente proporciono acido 16-butiramidohexadec-14(Z)-enoico (82 mg, 91%) en la forma de un solido blanco. M.P.: 72,773,1 °C. TLC: 75% EtOAc/hexanos, Rf» 0,40; RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 5,28-5,70 (m, 4H), 3,76-3,90 (m, 2H), 2,31 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,15 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,97-2,18 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 4H), 1,20-1,40 (m, 18H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz); RMN de 13C (CDCh, 75 MHz) 8 179,27, 173,58, 134,23, 125,66, 41,75, 38,86, 38,80, 36,91, 34,37, 32,44, 29,76, 29,70, 29,66, 29,62, 29,44, 29,37, 29,29, 24,98, 19,42, 13,98.
Ejemplo de referencia 18:
Smtesis de acido 16-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-14(Z)-enoico (23)
imagen95
La condensacion de 16-aminohexadec-14(Z)-enoato de metilo (140 mg, bruto) con acido 2-(metilamino)-2- oxoacetico (54 mg, 0,52 mmol) como se describio anteriormente proporciono 16-(2-(metilamino)-2- oxoacetamido)hexadec-14(Z)-enoato de metilo (92 mg, 72%) en la forma de un solido blanco. M.P.: 104,5-1,4,8 °C.
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TLC: 75% EtOAc/hexanos, Rf« 0,40, RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8 7,80 (s a, 2H), 5,32-5,71 (m, 2H), 3,82-3,96 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,93-2,08 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 2H), 1,22-1,36 (m, 18).
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La hidrolisis de 16-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-14(Z)-enoato de metilo (75 mg, 0,20 mmol) como se describio anteriormente proporciono acido 16-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)hexadec-14(Z)-enoico (63 mg, 88%) en la forma de un solido blanco. 118,9-119,3 °C. TLC: 100% EtOAc, Rf = 0,30; RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 5,12-5,47 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,05 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,76-1,86 (m, 2H), 0,99-1,41 (m, 20H). RMN de 13C (CDCh, 75 MHz) 8 182,04, 163,77, 160,03, 134,06, 124,53, 41,28, 36,54, 34,11, 32,22, 29,62, 29,50, 29,35, 29,17, 29,08, 27,33, 27,56, 25,03.
Ejemplo 19:
Identificacion de agonistas
Este ejemplo muestra la identificacion de compuestos que actuan como agonistas de EPA y 17,18-EETeTr y por ende imitan los efectos fisiologicos de los PUFa n-3 y sus omega-3 epoxi-metabolitos dependientes de CYP. Los efectos agonistas determinados en este ejemplo consisten en una reduccion de la velocidad de los latidos espontaneos de cardiomiocitos de rata neonatales cultivados (NRCM). Este efecto cronotropico negativo refleja la capacidad de los analogos de interactuar y activar el receptor acoplado a la protema G u otras dianas celulares primarias que reducen la contractilidad de los cardiomiocitos bajo condiciones basales e inducidas por estres.
Materiales y metodos
Las estructuras de todos los compuestos ensayados se exponen en la Fig. 1-Los compuestos incluyeron EPA y 17,18-EETeTr (compuestos 01 y 02; adquiridos de Cayman Chemical) ademas de uno (compuesto 16) de los analogos sintetizados como se describio en los ejemplos y en los ejemplos de referencia anteriores. Los enantiomeros R,S y S,R de 17,18-EETeTr (compuestos 03 y 04) se prepararon resolviendo la mezcla racemica (compuesto 02) mediante HPLC de fase quiral como se describio previamente (Barbosa-Sicard E, Markovic M, Honeck H, Christ B, Muller DN, Schunck wH. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Abr 22;329(4):1275-81). Antes del uso, los compuestos a ensayar se prepararon como disoluciones stock de 1000 veces en etanol.
Se efectuaron el aislamiento y el cultivo de los NRCM como se describio previamente (Wallukat, G; Wollenberger, A. Biomed Biochim Acta. 1987;78:634-639; Wallukat G, Homuth V, Fischer T, Lindschau C, Horstkamp B, Jupner A, Baur E, Nissen E, Vetter K, Neichel D, Dudenhausen JW, Haller H, Luft FC.. J Clin Invest. 1999;103: 945-952). En smtesis, ratas neonatales Wistar (1-2 dfas de vida) fueron exterminadas de conformidad con las recomendaciones de la Community of Health Service of the City of Berlin (Comunidad de Servicios Sanitarios de la Ciudad de Berlin), y se disociaron los cardiomiocitos de los ventnculos escindidos con una disolucion al 0,2% de tripsina en bruto. Las celulas aisladas se cultivaron luego como moncapas en la parte inferior (12,5 cm2) de matraces Falcon en 2,5 ml de medio Halle SM 20-I equilibrado con aire humidificado. El medio contema 10% FCS termoinactivado y 2 pmol/l fluoro-desoxiuridina (Serva, Heidelberg, Alemania), este ultimo para prevenir la proliferacion de celulas que no fuesen de musculo. Los NRCM (2,4 x 106 celulas/matraz) se cultivaron a 37°C en una incubadora. Despues de 5 a 7 dfas, los NRCM formaron espontaneamente grupos de celulas cardfacas. Las celulas de cada grupo mostraron contraccion sincronizada con una velocidad de los latidos de 120 a 140 latidos por minuto. El dfa del experimento, el medio de cultivo se reemplazo con 2,0 ml de medio que contema suero fresco. Dos horas mas tarde, las velocidades de los latidos se vigilaron a 37°C usando un microscopio invertido equipado con una platina de calentamiento. Para determinar el mdice basal, se seleccionaron 6 a 8 grupos individuales y se conto el numero de contracciones durante 15 seg. Despues de eso, el compuesto a ensayar se anadio al cultivo y se vigilo nuevamente la velocidad de los latidos de los mismos grupos 5 min despues. En funcion de la diferencia entre la velocidad de los latidos basal de los grupos individuales y aquella inducida por el compuesto, se calcularon los efectos cronotropicos (A latidos / min) y se exponen como valores error estandar de la media. N se refiere al numero de grupos vigilados que se origino, en general, a partir de por lo menos tres cultivos de NRCM independientes.
Resultados
Los resultados de estos experimentos se presentan en la Fig. 1. La adicion de EPA (C01) en concentraciones por encima de 1 ^M a los cultivos de NRCM resulto en una reduccion progresiva de la velocidad de los latidos. Este efecto se expreso plenamente usando una concentracion de EPA de 3,3 ^M y un tiempo de incubacion de 30 min. En contraste, 17,18-EETeTr (C02) produjeron el mismo efecto practicamente de inmediato y ya en el intervalo
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nanomolar bajo (CE50 de 1-2 nM, no se exponen los datos). Para comparar la actividad de 17, 18-EETeTr con aquella de sus analogos sinteticos, todos estos compuestos se ensayaron a una concentracion final de 30 nM y usando un tiempo de incubacion de 5 min. Bajo las mismas condiciones, el vehuculo control (0,1% etanol) no demostro ningun efecto en la velocidad de los latidos espontaneos.
Como se resume en la Fig. 1, distintos analogos sinteticos demostraron un efecto cronotropico negativo similar a aquel de EPA y 17,18-EETeTr. Estos analogos se designan por lo tanto como agonistas. Los agonistas incluyeron:
(i) analogos que contienen un doble enlace en la posicion 11,12 en combinacion con un grupo epoxi en la posicion 17,18, en donde el grupo epoxi es racemico o esta en la configuracion R,S (C03, C2, C4 y C9)
(ii) analogos que contienen un doble enlace 11,12 con un sustituto adecuado del grupo 17,18-epoxi (C11, C13 y C24)
(iii) analogos que pertenecen a la categona ii pero modificados en el grupo carboxi (C17 y C18)
En contraste, la mayona de los analogos que no portan un doble enlace 11,12 no exhibieron efectos agonistas significativos (es decir, su adicion altero la velocidad de los latidos de los NRCM en menos de 5 latidos por min). A este grupo pertenecen C1, C3, C5, C6, C7, C8, C19 y C23. Un desplazamiento del doble enlace de la posicion 11,12 a la posicion 14,15 anulo las propiedades agonistas de algunos compuestos; comparar C9-C5 con C11-C23. Asimismo, con algunos compuestos, el mismo desplazamiento del doble enlace invirtio el efecto de una respuesta cronotropica negativa a positiva de los NRCM (comparar C11-C21) o confirio un efecto cronotropico positivo en un compuesto que era mayormente inactivo (comparar C12 con C22).
Una comparacion de los efectos de los compuestos C03-C04 demuestra que el grupo 17,18-epoxi confirio propiedades agonistas si estuvo presente en la configuracion R,S, mientras que el correspondiente enantiomero S,R estuvo inactivo. La respectiva mezcla racemica (C02) actuo como agonista, indicando que el efecto del enantiomero R,S fue predominante. Exactamente las mismas condiciones estereoqmmicas aplicadas a los analogos de 17,18- EETeTr que portan solamente un doble enlace en la posicion 11,12: el racemato (C4) y el enantiomero R,S (C9) ejercieron efectos agonistas y el enantiomero S,R estuvo inactivo. En contraste, el analogo que contema solamente un doble enlace en la posicion 14,15 no demostro ningun efecto como el racemato (C5) y el enantiomero S,R (C19) sino un efecto agonista como el enantiomero R,S (C20). Por consiguiente, en este caso, el efecto agonista del enantiomero R,S se anulo cuando estuvo presente simultaneamente el enantiomero S,R.
Los efectos de los compuestos C11, C13 y C24 demuestran que el grupo 17,18-epoxi se puede reemplazar por residuos que portan una funcionalidad de oxfgeno adecuada. Estos tipos de sustitucion no solamente mantuvieron (C24) sino que incluso aumentaron significativamente el efecto agonista: p<0,05 para las comparaciones de los efectos agonistas entre C11 (-27,0 ± 1,2; n=27) o C13 (-33,7 ± 1,3; n=24) con 17,18-EETeTr (- 22,5 ± 0,8; n=60) y C4 (- 18,3 ± 1,5; n=21).
Ejemplo de referencia 20:
Identificacion de antagonistas
Este ejemplo muestra la identificacion de compuestos que actuan como antagonistas de EPA y 17,18-EETeTr y que por lo tanto bloquean los efectos fisiologicos de los PUFA n-3 y sus omega-3 epoxi-metabolitos dependientes de CYP. Estos antagonistas se seleccionaron en funcion de su capacidad de anular los efectos cronotropicos negativos de EPA, 17,18-EETeTr y sus agonistas sinteticos sobre la contractilidad de cardiomiocitos de ratas neonatales.
Materiales y metodos
Las estructuras de los compuestos ensayados se presentan en la Fig. 2. Los antagonistas potenciales incluyeron los compuestos C1, C3, C5, C6, C7 y C8, que se sintetizaron como se describio anteriormente en los correspondientes ejemplos de referencia.
El bioensayo se realizo con los NRCM descritos en el ejemplo 25. En la primera serie de experimentos, se uso el compuesto C4 como el agonista y se determino su efecto despues de pre-incubar los NRCM cultivados durante 5 min con uno de los antagonistas potenciales. Tanto C4 como el antagonista potencial se utilizaron a una concentracion final de 30 nM. En la segunda serie de experimentos, se ensayo el compuesto C3 (30 nM) para su efecto antagonista frente a EPA (3,3 uM) y 17,18-EETeTr (30 nM) asf como tambien frente a los analogos agonistas C2, C4 y C13 (30 nM cada uno).
Resultados
Los resultados se presentan en las Fig. 2 y 3. Los datos resumidos en la Fig. 2 demuestran que el efecto agonista del compuesto C4 se inhibio significativamente con los compuestos C3 y C5, Esta capacidad antagonista de C3 y C5 se torno obvia solamente en combinacion con el agonista, ya que ambos compuestos no ejercieron ningun efecto significativo cuando se anadieron solos a los NRCM cultivados (comparar el ejemplo 25, Fig. 1). Los otros
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compuestos (C1, C6, C7 y C8) no inhibieron el efecto agonista de C4 (Fig.2) y tambien fueron inactivos cuando se ensayaron solos (comparar ejemplo 25, Fig. 1). La caractenstica estructural que distingue a los antagonistas activos (C3 y C5) de los analogos completamente inactivos (C1, C6, C7 y C8) consistio en la presencia de un doble enlace 14,15.
Los datos resumidos en la Fig. 3 muestran que el compuesto C3 es un antagonista altamente potente no solamente de C4 sino tambien de EPA, 17,18-EETeTr, C2 y C13. A una concentracion de 30 nM, C3 anulo el efecto cronotropico negativo de EPA que se aplico a una concentracion de 3,3 uM. Incluso el efecto del agonista mas potente (C13) fue practicamente bloqueado por completo por C3 cuando ambos analogos estuvieron presentes en concentraciones equimolares (30 nM).
Ejemplo 21:
EPA y sus analogos agonistas actuan mediante los mismos mecanismos celulares
Este ejemplo muestra que EPA, 17,18-EETeTr y su agonista sintetico mas potente (C13) comparten el mismo mecanismo de accion celular segun lo juzgado por las respuestas identicas a varias intervenciones farmacologicas.
Materiales y metodos
El bioensayo con los NRCM se realizo como se describe en los ejemplos 25 y 26. Los compuestos utilizados como inhibidores putativos de efectos agonistas fueron: acido 11,12-epoxieicosatrienoico (11,12-EET de Cayman Chemicals; utilizado en una concentracion final de 30 nM), AH6089 (antagonista inespedfico de EP2 y receptores prostanoides relacionados de Cayman Chemical; utilizados en una concentracion final de 10 uM), calphostin C (inhibidor de PKC-epsilon de Sigma-Aldrich; utilizado en una concentracion final de 100 nM) y H89 (inhibidor de PKA de Sigma-Aldrich; utilizado en una concentracion final de 1 uM). Los NRCM cultivados se pre-incubaron sin o con uno de los compuestos indicados en la Fig. 4 durante 5 min antes de que se determinara el efecto de los siguientes agonistas: EpA (3,3 uM), 17, 18-EETeTr (30 nM) o C13 (30 nM). En algunos experimentos, los NRCM se estimularon con un agonista del receptor prostanoide EP2 selectivo (butaprost de Sigma-Aldrich; utilizado en una concentracion final de 100 nM) para proporcionar un control del efecto de ciertos inhibidores.
Resultados
Los resultados se presentan en la Fig. 4. Los efectos cronotropicos negativos de EPA, 17,18-EETeTr y el compuesto C13 fueron fuertemente inhibidos por 11,12-EET, C3, AH6089 y calphostin C pero no fueron afectados por H89. Estos resultados demuestran que EPA, 17,18-EETeTr y su analogo sintetico mas potente comparten el mismo perfil inhibidor y por lo tanto confirman que estos compuestos ejercen su efecto biologico mediante mecanismos celulares identicos. Mas concretamente, los resultados indican que los tres agonistas compiten con 11,12-EET, C3 y AH6089 para la union y activacion de la misma diana primaria (el receptor epoxieicosanoide de omega-3 putativo) y que la via de senalizacion subsiguiente incluye la activacion de una isoforma de protema cinasa C como componente esencial. En contraste, para EPA, 17,18-EETeTr y C3, butaprost ejercio un efecto cronotropico positivo. El efecto de butaprost fue bloqueado por AH6089 y H89 pero no por c3 y calphostin C. Por lo tanto, tanto la diana primaria de butaprost (receptor EP2) como la via de senalizacion inducida por butaprost (participacion de PKA en lugar de PKC) son diferentes de aquella de EPA, 17,18-EETeTr y su analogo sintetico.
Fig. 4: Los efectos cronotropicos negativos de EPA (01), 17,18-EETeTr (02) y del agonista sintetico C13 son bloqueados por 11,12-EET, el compuesto C3, AH6089 (antagonista del receptor prostanoide no selectivo) y calphostin C (inhibidor de PKC) pero no por H89 (inhibidor de PKA). El efecto cronotropico positivo de butaprost (agonista EP2) es bloqueado por AH6089 y H89, pero no por C3 y calphostin C.
Ejemplo 22:
Los agonistas de 17,18-EETeTr protegen contra la sobrecarga de calcio y la estimulacion 13-adrenergica
Este ejemplo demuestra que las respuestas inducidas por estres de los cardiomiocitos, como el aumento de concentraciones de Ca2+ extracelular o la estimulacion 13-adrenergica, son suprimidas por el agonista de 17,18- EETeTr, C11.
Materiales y metodos
El compuesto C11 se sintetizo como se describio anteriormente (ejemplo 11). Los NRCM se aislaron y cultivaron como en el Ejemplo 19. La concentracion basal de Ca2+ del medio fue 1,2 mM. El aumento de las concentraciones de Ca2+- extracelular (2,2, 5,2 y 8,2 mM) se ajusto anadiendo cantidades adecuadas de una disolucion de CaCl21 M a los cultivos. Se empleo isoproterenol (de Sigma-Aldrich) como el agonista 13-adrenorreceptor y se anadio a los cultivos para dar concentraciones finales de 0,1, 1 o 10 uM. Se uso C11 en una concentracion final de 30 nM y se anadio a los cultivos 5 min antes de cambiar la concentracion de Ca2+ o de anadir isoproterenol. Los controles se efectuaron en ausencia de C11.
Resultados
Los resultados se presentan en la Fig. 5. En los experimented control, los NRCM respondieron a mayores concentraciones de Ca2+ extracelular con incremento masivo de la velocidad de los latidos. La pre-incubacion con C11 redujo significativamente la velocidad de los latidos de los NRCM no solamente bajo condiciones basales (1,2 5 mM Ca2+) sino tambien a concentraciones de Ca2+ superiores de hasta 8,2 mM (Fig. 5A). De manera similar, C11 redujo la respuesta a concentraciones en aumento de isoproterenol, que actua como agonista adrenorreceptor y potencia asf la contractilidad y la velocidad de los latidos de los NRCM (Fig. 5B).
Fig. 5: El agonista sintetico C11 suprime la respuesta de los NRCM a la estimulacion 13-adrenergica (isoptroterenol, Fig. 5A) y a las concentraciones en amento de Ca2+ extracelular (Fig. 5B).
10 Ejemplo 23:
Efecto antiarntmico de agonistas 17,18-EETeTr bajo condiciones in vivo
Este ejemplo demuestra que el analogo agonista C17 reduce las arritmias inducidas por infarto de miocardio. Materiales y metodos
Diseno del estudio: para conocer los efectos in vivo de los agonistas de 17,18-EETeTr sinteticos: se realizaron 15 estudios de infarto de miocardio en ratas macho Wistar. En smtesis, ratas que pesaban 220-250 g se aleatorizaron para recibir una inyeccion iv rapida del compuesto C17 (100 |jg en 300 jl 0,9% NaCl) o solamente 300 jl 0,9% NaCl como vehteulo control dos horas antes de la induccion del infarto de miocardio. Para aplicacion segura de la inyeccion, los animales fueron ligeramente anestesiados con isoflurano. Dos horas despues, los animales fueron nuevamente anestesiados con una mezcla de cetamina y xilazina (i.v.). Se inicio el monitoreo continuo del ECG 20 superficial (EPTracer, Pafses Bajos) y se mantuvo hasta el final del estudio. Despues de registrar el ECG basal, se indujo el infarto de miocardio por ligadura de la arteria descendente anterior izquierda (LAD). Una hora despues del infarto de miocardio, los animales fueron sacrificados y se cosecharon los organos. Se tomaron muestras de orina, sangre, hngado, rinon y corazon para posterior analisis.
Metodos de analisis de arritmia: Se calculo la carga de taquicardia ventricular como la suma de todos los eventos 25 arntmicos que se originaron en el miocardio ventricular, los cuales se observaron dentro de la primera hora de la
induccion del infarto de miocardio. Con el fin de cuantificar no solamente la frecuencia sino tambien la intensidad de las arritmias ventriculares, se calculo una puntuacion para la intensidad de la arritmia. Esta puntuacion se calculo como la suma del numero de eventos de arritmia diferentes (PVC, doblete, triplete, VT < 1,5 seg, VT >= 1,5 seg), cada clase factorizada por un mdice de intensidad en aumento de 1-5 (p. ej., pVc x 1, dobletes x 2, ... , VT>=1,5 seg 30 x 5).
Resultados
Los resultados se presentan en la Fig. 6. La inyeccion rapida del agonista de 17,18-EETeTr sintetico (compuesto C17) no indujo ningun efecto colateral negativo obvio. Las arritmias ventriculares ocurrieron despues de la ligadura de la arteria coronaria y se observaron como contracciones ventriculares prematuras (PVC) individuales, periodos 35 cortos de taquicardia ventricular (VT) no sostenida y taquicardia/fibrilacion ventricular. Las ratas tratadas con agonista de 17,18-EETeTr sintetico redujeron significativamente la carga de la taquicardia ventricular en comparacion con los controles (7526,2 ± 5664,3 vs. 56377,4 ± 17749,9 ms/h, p<0,05, n=5 por grupo); Fig. 6A. Asimismo, la puntuacion de la intensidad de la arritmia fue inferior (125 ± 25 vs. 336 ± 93 unidades arbitrarias, n=5 por grupo) en el grupo de agonista de 17,18-EETeTr; Fig. 6B.
40 Fig. 6: El tratamiento con el compuesto C17, un agonista sintetico de 17, 18-EETeTr, reduce la frecuencia (A) y la intensidad (B) de las arritmias cardfacas en un modelo de rata de infarto de miocardio.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la formula general (I)
    ,U
    TvyB^R1
    nfn
    (I)
    o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacologicamente aceptables, o una de sus formulaciones farmacologicamente aceptables, en donde
    R1 se selecciona entre
    imagen1
    imagen2
    R3 y R4 se seleccionan independientemente uno del otro entre un atomo de hidrogeno, hidroxi, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo;
    Xaa es Gly, un D,L, D o L-aminoacido convencional, un D,L, D o L-aminoacido no convencional o un peptido 2 a 10- mer, en donde Xaa esta unido a -C(O) por un enlace amida;
    o es un numero entero seleccionado entre 1 y 10;
    B es CH2, O o S;
    m es un numero entero entre 1 y 6;
    T, U y W son cada uno -CH2CH2-;
    V es cis o trans -CH=CH-;
    X esta ausente o se selecciona entre CH2 y NR5;
    Z se selecciona entre CH2 y NR5;
    R5 y R5 se seleccionan cada uno independientemente uno del otro entre un atomo de hidrogeno, un grupo hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, aralquilo o heteroaralquilo;
    Y es -C(O)- o -C(O)-C(O)-; y
    n es un numero entero entre 0 y 6.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde R1 es -COR2,
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde m es 1.
  4. 4. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 0 o 1.
    43
    2
  5. 5. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es NR5 en donde R5 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, etilo, propilo o iso-propilo.
  6. 6. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Z es NR5 en donde R5 es un atomo de hidrogeno, un grupo metilo, etilo, propilo o iso-propilo.
    5 7. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto de formula (I) se
    selecciona entre:
    imagen3
  7. 8. Una composicion farmaceutica que comprende por lo menos un compuesto segun una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 7 y, opcionalmente, una sustancia vehroulo y/o un adyuvante.
  8. 9. El compuesto o la composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamento.
  9. 10. El compuesto o la composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de dano cardfaco.
    15
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