ES2632798T3 - Uso de derivados de cumarina para la preparación de fármacos de tratamiento de enfermedades de la piel - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I-1b):**Fórmula** en la que - Z representa O o S, - R1 representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: - un hidrógeno - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido, o no, con un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido con un hidroxilo o un grupo -O-R12, en el que R12 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un hidroxilo, - un grupo -CH2-O-CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, - un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno, - una amina**Fórmula** o una sal de la misma, en la que R3 y R4, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, y - un grupo**Fórmula** o una sal del mismo, en la que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre: - hidrógeno, - un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, - -CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, - -SO2-R11 en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, - R'1 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno y -O-R14, en el que R14 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R14 preferentemente un hidrógeno, siendo R'1 preferentemente un hidrógeno, con la condición de que R'1 representa hidrógeno cuando R1 no representa un grupo -O-R13, y - R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3, - un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo, - un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con - un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -NO2, - un grupo -CN, - una combinación de los anteriores, y un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - una combinación de los anteriores,
Description
en la que
R1 representa un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, posiblemente sustituido con un halógeno, y R2 representa un grupo metilo, un cicloalquilo o un grupo arilo, preferentemente un ciclohexilo o un grupo fenilo.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere al compuesto mencionado anteriormente:
En este caso, en la fórmula general, n = 0.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente 10 que tienen la siguiente fórmula (Ib):
en la que
- ♦
- Z representa O o S,
- ♦
- R1 representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
15 -un hidrógeno -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido, o no, con un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, -un grupo -CH2-O-CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, y 20 -una amina
o una sal de la misma, en la que R3 y R4, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no,
y
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3,
en la que
R1 representa -CH2-Cl o -CH2OCOC2H5, y
R2 representa
-un piridilo sustituido con un Cl, o 5 -un fenilo sustituido, o no, con un grupo -OCH3 o con uno o dos halógenos seleccionados entre Cl, Br o I.
Los compuestos que tienen la fórmula (II) y los significados mencionados anteriormente para R1 y R2 presentan actividad inhibidora frente a KLK7.
Los derivados de cumarina de fórmula II son inhibidores enzimáticos, moléculas que se unen a enzimas y disminuyen su actividad.
10 Un ensayo que muestra la actividad inhibidora consiste en incubar KLK7 y un derivado de cumarina y a continuación determinar la actividad de KLK7 por comparación de las tasas iniciales con las obtenidas en experimentos de control sin derivado de cumarina. Los valores de "CI50" (concentraciones inhibidoras que dan un 50 % de inhibición) expresan la actividad inhibidora. De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente
15 que tienen la siguiente fórmula (II):
en la que
R1 representa:
-un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno, --CH2-Cl, --CH2OCOC2H5, o -un grupo
25 o una sal del mismo, en el que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
- ◦
- hidrógeno,
- ◦
- un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, ◦ -CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br,
30 ◦ -SO2-R11, en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no,
y R2 representa
-un piridilo sustituido con un Cl, o -un fenilo sustituido, o no, con un grupo -OCH3 o con uno o dos halógenos seleccionados entre Cl, Br o I,
35 con la condición de que al menos uno de R9 y R10 representa -CO-R5 o -SO2-R11, siendo R9 preferentemente -CO-R5 y siendo R10 hidrógeno o siendo R9 -SO2-R11 y siendo R10 hidrógeno. Los compuestos que tienen la fórmula
(II) y los significados mencionados anteriormente para R1 y R2 presentan actividad inhibidora frente a KLK7.
y
El compuesto anterior muestra actividad inhibidora frente a KLK14. De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente que tienen la siguiente fórmula (Ib):
5 en la que
Z representa O o S, R1 representa -CH2Cl o -NH2 o una sal de la misma, y R2 representa un piridilo o un fenilo, estando dicho piridilo o fenilo sustituido o no con uno o dos halógenos, una amida o un éster.
10 De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente que tienen la siguiente fórmula (Ib):
en la que
Z representa O o S, R1 representa -CH2Cl o -CH2 -NH2 o una sal de la misma, y R2 representa un piridilo o un fenilo, estando dicho piridilo o fenilo sustituido o no con uno o dos halógenos, una amida o un éster.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente seleccionados entre el grupo que consiste en:
♦ R’1 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno y -O-R14, en el que R14 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R14 preferentemente un hidrógeno, siendo R’1 preferentemente un hidrógeno, con la condición de que R’1 representa hidrógeno cuando R1 no representa un grupo -O-R13,
5y
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3, -un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo, -un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido,
10 con
- ◦
- un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma,
y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 15 ◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -NO2,
- ◦
- un grupo -CN,
- ◦
- una combinación de los anteriores,
y 20 -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
- ◦
- un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, 25 y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- una combinación de los anteriores,
con la condición de que
-cuando n = 0, entonces R1 solo puede representar un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, 30 preferentemente un grupo metilo, posiblemente sustituido con un halógeno, de un modo tal que
si R1 = CH3 o CH2-X, en el que X es un halógeno, entonces R2 es un grupo metilo o un grupo cicloalquilo, preferentemente un grupo ciclohexilo,
-cuando n = 1,
* si R1 = H, entonces R2 solo puede representar un isoquinolinilo o un fenilo sustituido con dos halógenos, y
35 * si R1 ≠ H, entonces si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, 40 perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en síndrome de Netherton, psoriasis, eccema atópico y dermatitis de contacto alérgica.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (I-1) que se presentan a continuación:
45 en la quen es igual a0 o1, y en la que
- ♦
- si n = 1, Z representa O o S,
- ♦
- R1 representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
-hidrógeno -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido, o no, con un 5 halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br,
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido con un hidroxilo o un grupo -O-R12, en el que R12 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un hidroxilo,
-un grupo -CH2-O-CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal 10 o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, -un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno, -una amina
o una sal de la misma, en la que R3 y R4, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre
hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, -un grupo
o una sal del mismo, en el que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
20 ◦ hidrógeno,
◦ un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, ◦ -CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, ◦ -SO2-R11, en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no,
25 ♦ R’1 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno y -O-R14, en el que R14 se selecciona entre hidrógeno
y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R14 preferentemente un hidrógeno, siendo R’1
preferentemente un hidrógeno, con la condición de que R’1 representa hidrógeno cuando R1 no representa un
grupo -O-R13,
y
30 ♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3,
-un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo,
-un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido,
con
35 ◦ un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 40 ◦ un grupo -NO2,
- ◦
- un grupo -CN,
- ◦
- una combinación de los anteriores,
y -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en 45 particular disustituido, con
◦ un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -NO2, 5 ◦ un grupo -CN,
◦ una combinación de los anteriores,
y -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
10 ◦ un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 15 ◦ una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
- *
- si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
- *
- si R1 representa un grupo
20
en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, o una sal de la misma, R2 es diferente de un piridilo, y representa en particular un fenilo,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14,
25 perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y dermatitis de contacto alérgica.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (Ib) que se presentan a continuación:
30 en la que
- ♦
- Z representa O o S,
- ♦
- R1 representa un grupo
o una sal del mismo, en el que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
◦ hidrógeno,
- ◦
- un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -NO2, 5 ◦ un grupo -CN,
◦ una combinación de los anteriores,
y -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
10 ◦ un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 15 ◦ una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
* si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la
20 familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y dermatitis de contacto alérgica.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (Ib) que se presentan a continuación:
en la que
- ♦
- Z representa O o S,
- ♦
- R1 representa un grupo
30 o una sal del mismo, en el que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
- o hidrógeno,
- o un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, ◦ -SO2-R11, en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no,
representando -SO2-R11 al menos uno de R9 y R10, 35 y
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3,
-un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo,
-un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, 40 con
- ◦
- un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma,
y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 5 ◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -NO2,
- ◦
- un grupo -CN,
- ◦
- una combinación de los anteriores,
y
10 -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
- ◦
- un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, 15 y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
* si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o 20 heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y dermatitis de contacto alérgica.
25 De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (Ib) que se presentan a continuación:
en la que
♦ Z representa O o S,
30 ♦ R1 representa un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido con un hidroxilo o un grupo -O-R12, en el que R12 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un hidroxilo, y
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3, 35 -un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo, -un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
- ◦
- un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
40 ◦ un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -NO2,
◦ un grupo -CN, 45 ◦ una combinación de los anteriores,
y -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en
y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
5 * si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y
10 dermatitis de contacto alérgica.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (I-1b) que se presentan a continuación:
en la que
15 ♦ Z representa O o S,
- ♦
- R1 representa un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno,
- ♦
- R’1 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno y -O-R14, en el que R14 se selecciona entre hidrógeno
y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R14 preferentemente un hidrógeno, siendo R’1 20 preferentemente un hidrógeno,
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3, -un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo, -un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido,
25 con
- ◦
- un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma,
y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 30 ◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -NO2,
- ◦
- un grupo -CN,
- ◦
- una combinación de los anteriores,
y 35 -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
- ◦
- un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
- ◦
- un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, 40 y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
- ◦
- una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
* si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o 45 heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y
nH es el número de Hill.
Ejemplo 3: Caracterización de la reversibilidad de la inhibición
Para examinar la naturaleza covalente putativa de la inhibición mediante cumarinas, se monitorizó el porcentaje de inhibición en función del tiempo; se detectó una reactivación enzimática putativa con hidroxilamina. Las mezclas de
5 reacción que contenían la enzima inhibida se trataron con hidroxilamina 0,5 M a pH 7,5 y 37 ºC durante 30 min. La actividad enzimática de las alícuotas se monitorizó y se comparó con un control. La reactivación rápida en presencia de hidroxilamina indicó la formación de una acil-enzima estable; la ausencia de reactivación estaba de acuerdo con una inactivación suicida.
Los resultados obtenidos para los compuestos de la invención se muestran en la tabla A. Los ensayos se realizaron 10 a 37 ºC después de 15 min de incubación a pH 8. En esta tabla, "NI" significa no inhibidor y ND no determinado.
TABLA A
- molécula
- nombre CI50 (µM) o % de inhibición
- KLK5
- KLK7 KLK14
- MFS7
- 26 % (50 µM) 0,235 ± 0,009 45 % (100 µM)
- MFS36
- 50 % (100 µM) 0,209 ± 0,006 100 % (100 µM)
- LP15
- NI 1,9 ± 0,1 37 % (100 µM)
- IK11
- 37,4 % (50 µM) 63 % (100 µM) 43 ± 4
- IK1
- 26,3 ± 1,4 2,760,1 38 ± 5
- IK3
- NI NI 77 % (100 µM)
(continuación)
- molécula
- nombre CI50 (µM) o % de inhibición
- KLK5
- KLK7 KLK14
- LP60
- 112 ± 6 1,44 ± 0,02 46 % (100 µM)
- IK5
- 36,9 ± 4,2 5,8 ± 0,2 89 ± 10
- LP73
- NI 0,063 ± 0,004 NI
- LP74
- 1,3 ± 0,2 0,195 ± 0,024 54 ± 6 µM
- LP72
- 59 ± 9 0,495 ± 0,037 50 % (100 µM)
- LP51
- 26 % (50 µM) 0,25 ± 0,01 30 % (100 µM)
- LP8
- 49 % (100 µM) 0,103 ± 0,005 40 % (100 µM)
- LP53
- 34 % (50 µM) 0,065 ± 0,003 41 % (100 µM)
(continuación)
- molécula
- nombre CI50 (µM) o % de inhibición
- KLK5
- KLK7 KLK14
- LP14
- 48 % (100 µM) 0,077 ± 0,003 70 % (100 µM)
- IK4
- 21,6 ± 5 7,8 ± 0,6 30 ± 8
- IK2
- NI 0,68 ± 0,01 67 % (100 µM)
- LP46
- 31 % (50 µM) ND 31 ± 6
- LP55
- NI 8,4 ± 0,2 NI
- LP75
- 80 ± 8 0,136 ± 0,012 NI
- LP61
- NI 0,130 ± 0,005 NI
- CFL16
- 40 % (100 µM) 0,9 ± 0,4 73 % (100 µM)
(continuación)
- molécula
- nombre CI50 (µM) o % de inhibición
- KLK5
- KLK7 KLK14
- CFL5
- 35 % (100 µM) 0,50 ± 0,04 39 ± 4
- CFL21
- [121 ± 5] 22 % (100 µM) 43 % (100 µM)
- CFL25
- 44 ± 10 ND 68 ± 9
- CFL15
- 47 % (100 µM) 0,352 ± 0,055 45 % (100 µM)
- CFL7
- NI 33 % (100 µM) 33 % (100 µM)
- MFS35
- NI 55 % (100 µM) 71 % (100 µM)
- IK8
- ≈ 40 64,3 ± 2,7 64 % (100 µM)
- IK10
- 23 % (50 µM) NI NI
(continuación)
- molécula
- nombre CI50 (µM) o % de inhibición
- KLK5
- KLK7 KLK14
- IK9
- 22 % (50 µM) NI NI
- CFL4
- NI 5,01 ± 0,4 60 % (50 µM)
- CFL17
- NI 33 % (100 µM) 50 % (50 µM)
- LP7
- NI 0,463 ± 0,007 NI
- LP16
- NI 47 % (50 µM) NI
- IK13
- NI 34 % (100 µM) 72 % (100 µM)
- LP71
- 182 ± 14 NI NI
- LP18
- 78 ± 12 4,9 ± 0,3 30 ± 2
(continuación)
- molécula
- nombre CI50 (µM) o % de inhibición
- KLK5
- KLK7 KLK14
- LP42
- 22 % (50 µM) 52 % (100 µM) NI
- LP76
- 30 % (50 µM) 25 % (50 µM) 35 % (50 µM)
- LP2
- NI 0,128 ± 0,030 NI
- D5
- 90 % (100 µM) 61 % (100 µM) 38 % (100 µM)
- MFS2
- 54 ± 2 26,8 ± 1,5 73 ± 14
- MFS3
- 39 % (50 µM) 20,9 ± 0,9 48 % (100 µM)
- LP43
- 49 % (100 µM) 30 % (100 µM) 49 % (100 µM)
- D9
- 80 % (100 µM) NI 40 % (100 µM)
(continuación)
- molécula
- nombre CI50 (µM) o % de inhibición
- KLK5
- KLK7 KLK14
- CFL33
- 7,0 ± 0,4 NI 61 %(100 µM)
- LP41
- 32 % (100 µM) 0,39 ± 0,03 67 % (100 µM)
- IK48
- 27 % (50 µM) 9,7 ± 1,3 32 % (50 µM)
- MH30
- 25 % (50 µM) 33,2 ± 1,4 32 % (50 µM)
- SMB27
- NI 42 % (50 µM) 27 % (50 µM)
- SMB26
- NI 52 % (10 µM) NI
- SMB28
- NI 82,2 ± 13,2 NI
- IK53
- NI 54 % (10 µM) NI
(continuación)
- molécula
- nombre CI50 (µM) o % de inhibición
- KLK5
- KLK7 KLK14
- MH52
- NI 58 % (10 µM) NI
- IK49
- NI 54 % (10 µM) NI
- MH24
- NI 33,2 ± 1,4 42 % (50 µM)
- MH8
- NI 25 % (50 µM) NI
- MH14
- NI 35 % (50 µM) NI
- SMB33
- NI NI 27 % (50 µM)
- MH22
- 32 % (50 µM) 100 % (50 µM) 85 % (50 µM)
Los derivados de cumarina enumerados en la tabla B presentan una actividad selectiva frente a KLK5, KLK7 y KLK14.
El umbral de inhibición aceptable corresponde a un 30 % 100 µM.
TABLA B
- Enzima
- Molécula
- KLK5
- LP12, LP71, CFL33, IK9, IK10, D9
- KLK7
- LP2, LP42, LP51, LP55, LP72, LP74, MFS7, CFL15, SMB26, SMB28, IK53, MH52, IK49, MH8, MH14
Claims (3)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 63imagen8 imagen9 65imagen10 imagen11 imagen12 imagen13 imagen14 imagen15 imagen16 imagen17 imagen18 imagen19 yimagen20 imagen21 - 5. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la siguiente fórmula (Ib):
imagen22 5en la queZ representa O o S,R1 representa -CH2Cl o -CH2-NH2 o las sales de la misma, yR2 representa un piridilo o un fenilo, estando dicho piridilo o fenilo sustituido o no con uno o dos halógenos, una 10 amida o un éster,seleccionándose dichos compuestos en particular entre el grupo que consiste en:76imagen23 imagen24 - 6. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la siguiente fórmula (I-1):
imagen25 en la que5 ♦ Z representa O o S,♦ R1 representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:-hidrógeno -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido, o no, con un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br,10 -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido con un hidroxilo o un grupo -O-R12, en el que R12 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un hidroxilo, -un grupo -CH2-O-CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 linealo ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br,15 -un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno, -una aminaimagen26 - o una sal de la misma, en la que R3 y R4, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, -un grupo
- o una sal del mismo, en la que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
- ◦
- hidrógeno,
- ◦
- un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, ◦ -CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, ◦ -SO2-R11, en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no,
imagen27 78imagen28 imagen29 imagen30
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