ES2632798T3 - Uso de derivados de cumarina para la preparación de fármacos de tratamiento de enfermedades de la piel - Google Patents

Uso de derivados de cumarina para la preparación de fármacos de tratamiento de enfermedades de la piel Download PDF

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ES2632798T3
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RAVAUX Michèle REBOUD
EL AMRI Chahrazade YERROUM
Xiao TAN
Lixian Qin
Maurice Pagano
Alain Hovnanian
Laetitia Furio
Bernard Pirotte
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Universite Pierre et Marie Curie Paris 6
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Abstract

Compuesto de fórmula (I-1b):**Fórmula** en la que - Z representa O o S, - R1 representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en: - un hidrógeno - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido, o no, con un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido con un hidroxilo o un grupo -O-R12, en el que R12 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un hidroxilo, - un grupo -CH2-O-CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, - un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno, - una amina**Fórmula** o una sal de la misma, en la que R3 y R4, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, y - un grupo**Fórmula** o una sal del mismo, en la que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre: - hidrógeno, - un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, - -CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, - -SO2-R11 en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, - R'1 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno y -O-R14, en el que R14 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R14 preferentemente un hidrógeno, siendo R'1 preferentemente un hidrógeno, con la condición de que R'1 representa hidrógeno cuando R1 no representa un grupo -O-R13, y - R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3, - un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo, - un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con - un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -NO2, - un grupo -CN, - una combinación de los anteriores, y un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o - un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o - una combinación de los anteriores,

Description

imagen1
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imagen6
en la que
R1 representa un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, posiblemente sustituido con un halógeno, y R2 representa un grupo metilo, un cicloalquilo o un grupo arilo, preferentemente un ciclohexilo o un grupo fenilo.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere al compuesto mencionado anteriormente:
imagen7
En este caso, en la fórmula general, n = 0.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente 10 que tienen la siguiente fórmula (Ib):
imagen8
en la que
♦
Z representa O o S,
♦
R1 representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
15 -un hidrógeno -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido, o no, con un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, -un grupo -CH2-O-CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, y 20 -una amina
imagen9
o una sal de la misma, en la que R3 y R4, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no,
y
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3,
imagen10
imagen11
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imagen22
en la que
R1 representa -CH2-Cl o -CH2OCOC2H5, y
R2 representa
-un piridilo sustituido con un Cl, o 5 -un fenilo sustituido, o no, con un grupo -OCH3 o con uno o dos halógenos seleccionados entre Cl, Br o I.
Los compuestos que tienen la fórmula (II) y los significados mencionados anteriormente para R1 y R2 presentan actividad inhibidora frente a KLK7.
Los derivados de cumarina de fórmula II son inhibidores enzimáticos, moléculas que se unen a enzimas y disminuyen su actividad.
10 Un ensayo que muestra la actividad inhibidora consiste en incubar KLK7 y un derivado de cumarina y a continuación determinar la actividad de KLK7 por comparación de las tasas iniciales con las obtenidas en experimentos de control sin derivado de cumarina. Los valores de "CI50" (concentraciones inhibidoras que dan un 50 % de inhibición) expresan la actividad inhibidora. De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente
15 que tienen la siguiente fórmula (II):
imagen23
en la que
R1 representa:
-un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno, --CH2-Cl, --CH2OCOC2H5, o -un grupo
imagen24
25 o una sal del mismo, en el que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
◦
hidrógeno,
◦
un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, ◦ -CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br,
30 ◦ -SO2-R11, en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no,
y R2 representa
-un piridilo sustituido con un Cl, o -un fenilo sustituido, o no, con un grupo -OCH3 o con uno o dos halógenos seleccionados entre Cl, Br o I,
35 con la condición de que al menos uno de R9 y R10 representa -CO-R5 o -SO2-R11, siendo R9 preferentemente -CO-R5 y siendo R10 hidrógeno o siendo R9 -SO2-R11 y siendo R10 hidrógeno. Los compuestos que tienen la fórmula
(II) y los significados mencionados anteriormente para R1 y R2 presentan actividad inhibidora frente a KLK7.
imagen25
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y
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imagen32
imagen33
El compuesto anterior muestra actividad inhibidora frente a KLK14. De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente que tienen la siguiente fórmula (Ib):
imagen34
5 en la que
Z representa O o S, R1 representa -CH2Cl o -NH2 o una sal de la misma, y R2 representa un piridilo o un fenilo, estando dicho piridilo o fenilo sustituido o no con uno o dos halógenos, una amida o un éster.
10 De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente que tienen la siguiente fórmula (Ib):
imagen35
en la que
Z representa O o S, R1 representa -CH2Cl o -CH2 -NH2 o una sal de la misma, y R2 representa un piridilo o un fenilo, estando dicho piridilo o fenilo sustituido o no con uno o dos halógenos, una amida o un éster.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos mencionados anteriormente seleccionados entre el grupo que consiste en:
imagen36
imagen37
♦ R’1 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno y -O-R14, en el que R14 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R14 preferentemente un hidrógeno, siendo R’1 preferentemente un hidrógeno, con la condición de que R’1 representa hidrógeno cuando R1 no representa un grupo -O-R13,
5y
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3, -un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo, -un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido,
10 con
◦
un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma,
y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 15 ◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -NO2,
◦
un grupo -CN,
◦
una combinación de los anteriores,
y 20 -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
◦
un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, 25 y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
una combinación de los anteriores,
con la condición de que
-cuando n = 0, entonces R1 solo puede representar un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, 30 preferentemente un grupo metilo, posiblemente sustituido con un halógeno, de un modo tal que
si R1 = CH3 o CH2-X, en el que X es un halógeno, entonces R2 es un grupo metilo o un grupo cicloalquilo, preferentemente un grupo ciclohexilo,
-cuando n = 1,
* si R1 = H, entonces R2 solo puede representar un isoquinolinilo o un fenilo sustituido con dos halógenos, y
35 * si R1 ≠ H, entonces si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, 40 perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en síndrome de Netherton, psoriasis, eccema atópico y dermatitis de contacto alérgica.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (I-1) que se presentan a continuación:
imagen38
45 en la quen es igual a0 o1, y en la que
♦
si n = 1, Z representa O o S,
♦
R1 representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
-hidrógeno -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido, o no, con un 5 halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br,
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido con un hidroxilo o un grupo -O-R12, en el que R12 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un hidroxilo,
-un grupo -CH2-O-CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal 10 o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, -un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno, -una amina
imagen39
o una sal de la misma, en la que R3 y R4, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre
hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, -un grupo
imagen40
o una sal del mismo, en el que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
20 ◦ hidrógeno,
◦ un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, ◦ -CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, ◦ -SO2-R11, en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no,
25 ♦ R’1 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno y -O-R14, en el que R14 se selecciona entre hidrógeno
y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R14 preferentemente un hidrógeno, siendo R’1
preferentemente un hidrógeno, con la condición de que R’1 representa hidrógeno cuando R1 no representa un
grupo -O-R13,
y
30 ♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3,
-un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo,
-un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido,
con
35 ◦ un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 40 ◦ un grupo -NO2,
◦
un grupo -CN,
◦
una combinación de los anteriores,
y -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en 45 particular disustituido, con
◦ un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
imagen41
imagen42
imagen43
◦
un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -NO2, 5 ◦ un grupo -CN,
◦ una combinación de los anteriores,
y -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
10 ◦ un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 15 ◦ una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
*
si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
*
si R1 representa un grupo
imagen44
20
en el que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, o una sal de la misma, R2 es diferente de un piridilo, y representa en particular un fenilo,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14,
25 perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y dermatitis de contacto alérgica.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (Ib) que se presentan a continuación:
30 en la que
♦
Z representa O o S,
♦
R1 representa un grupo
imagen45
imagen46
o una sal del mismo, en el que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
◦ hidrógeno,
imagen47
◦
un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -NO2, 5 ◦ un grupo -CN,
◦ una combinación de los anteriores,
y -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
10 ◦ un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 15 ◦ una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
* si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la
20 familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y dermatitis de contacto alérgica.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (Ib) que se presentan a continuación:
imagen48
en la que
♦
Z representa O o S,
♦
R1 representa un grupo
imagen49
30 o una sal del mismo, en el que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
o hidrógeno,
o un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, ◦ -SO2-R11, en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no,
representando -SO2-R11 al menos uno de R9 y R10, 35 y
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3,
-un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo,
-un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, 40 con
◦
un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma,
y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 5 ◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -NO2,
◦
un grupo -CN,
◦
una combinación de los anteriores,
y
10 -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
◦
un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, 15 y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
* si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o 20 heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y dermatitis de contacto alérgica.
25 De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (Ib) que se presentan a continuación:
imagen50
en la que
♦ Z representa O o S,
30 ♦ R1 representa un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido con un hidroxilo o un grupo -O-R12, en el que R12 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un hidroxilo, y
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3, 35 -un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo, -un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
◦
un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
40 ◦ un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -NO2,
◦ un grupo -CN, 45 ◦ una combinación de los anteriores,
y -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en
imagen51
y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
5 * si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y
10 dermatitis de contacto alérgica.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a los compuestos de fórmula (I-1b) que se presentan a continuación:
imagen52
en la que
15 ♦ Z representa O o S,
♦
R1 representa un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno,
♦
R’1 representa un grupo seleccionado entre hidrógeno y -O-R14, en el que R14 se selecciona entre hidrógeno
y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R14 preferentemente un hidrógeno, siendo R’1 20 preferentemente un hidrógeno,
♦ R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un alquilo C1-C3, -un cicloalquilo C3-C6, preferentemente un cicloalquilo C4-C6, más preferentemente un ciclohexilo, -un grupo arilo, preferentemente un grupo fenilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido,
25 con
◦
un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma,
y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o 30 ◦ un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -NO2,
◦
un grupo -CN,
◦
una combinación de los anteriores,
y 35 -un grupo heteroarilo, preferentemente un piridilo o un isoquinolinilo, posiblemente mono o polisustituido, en particular disustituido, con
◦
un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, o
◦
un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦ un grupo -CO-R6, seleccionándose R6 entre el grupo que consiste en: -OH, -NH2, o una sal de la misma, 40 y -O-R7, siendo R7 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
un grupo -O-R8, siendo R8 un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, o
◦
una combinación de los anteriores,
con la condición de que:
* si R2 es un arilo o un heteroarilo sustituido con un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, dicho arilo o 45 heteroarilo también está sustituido con al menos otro grupo diferente de un alquilo C1-C7,
para su uso para el tratamiento de patologías que implican un exceso de actividad de al menos un miembro de la familia de la calicreína, que pertenece preferentemente al grupo que consiste en KLK5, KLK7 y KLK14, perteneciendo las patologías mencionadas anteriormente al grupo que consiste en psoriasis, eccema atópico y
imagen53
imagen54
imagen55
nH es el número de Hill.
Ejemplo 3: Caracterización de la reversibilidad de la inhibición
Para examinar la naturaleza covalente putativa de la inhibición mediante cumarinas, se monitorizó el porcentaje de inhibición en función del tiempo; se detectó una reactivación enzimática putativa con hidroxilamina. Las mezclas de
5 reacción que contenían la enzima inhibida se trataron con hidroxilamina 0,5 M a pH 7,5 y 37 ºC durante 30 min. La actividad enzimática de las alícuotas se monitorizó y se comparó con un control. La reactivación rápida en presencia de hidroxilamina indicó la formación de una acil-enzima estable; la ausencia de reactivación estaba de acuerdo con una inactivación suicida.
Los resultados obtenidos para los compuestos de la invención se muestran en la tabla A. Los ensayos se realizaron 10 a 37 ºC después de 15 min de incubación a pH 8. En esta tabla, "NI" significa no inhibidor y ND no determinado.
TABLA A
molécula
nombre CI50 (µM) o % de inhibición
KLK5
KLK7 KLK14
MFS7
26 % (50 µM) 0,235 ± 0,009 45 % (100 µM)
MFS36
50 % (100 µM) 0,209 ± 0,006 100 % (100 µM)
LP15
NI 1,9 ± 0,1 37 % (100 µM)
IK11
37,4 % (50 µM) 63 % (100 µM) 43 ± 4
IK1
26,3 ± 1,4 2,760,1 38 ± 5
IK3
NI NI 77 % (100 µM)
(continuación)
molécula
nombre CI50 (µM) o % de inhibición
KLK5
KLK7 KLK14
LP60
112 ± 6 1,44 ± 0,02 46 % (100 µM)
IK5
36,9 ± 4,2 5,8 ± 0,2 89 ± 10
LP73
NI 0,063 ± 0,004 NI
LP74
1,3 ± 0,2 0,195 ± 0,024 54 ± 6 µM
LP72
59 ± 9 0,495 ± 0,037 50 % (100 µM)
LP51
26 % (50 µM) 0,25 ± 0,01 30 % (100 µM)
LP8
49 % (100 µM) 0,103 ± 0,005 40 % (100 µM)
LP53
34 % (50 µM) 0,065 ± 0,003 41 % (100 µM)
(continuación)
molécula
nombre CI50 (µM) o % de inhibición
KLK5
KLK7 KLK14
LP14
48 % (100 µM) 0,077 ± 0,003 70 % (100 µM)
IK4
21,6 ± 5 7,8 ± 0,6 30 ± 8
IK2
NI 0,68 ± 0,01 67 % (100 µM)
LP46
31 % (50 µM) ND 31 ± 6
LP55
NI 8,4 ± 0,2 NI
LP75
80 ± 8 0,136 ± 0,012 NI
LP61
NI 0,130 ± 0,005 NI
CFL16
40 % (100 µM) 0,9 ± 0,4 73 % (100 µM)
(continuación)
molécula
nombre CI50 (µM) o % de inhibición
KLK5
KLK7 KLK14
CFL5
35 % (100 µM) 0,50 ± 0,04 39 ± 4
CFL21
[121 ± 5] 22 % (100 µM) 43 % (100 µM)
CFL25
44 ± 10 ND 68 ± 9
CFL15
47 % (100 µM) 0,352 ± 0,055 45 % (100 µM)
CFL7
NI 33 % (100 µM) 33 % (100 µM)
MFS35
NI 55 % (100 µM) 71 % (100 µM)
IK8
≈ 40 64,3 ± 2,7 64 % (100 µM)
IK10
23 % (50 µM) NI NI
(continuación)
molécula
nombre CI50 (µM) o % de inhibición
KLK5
KLK7 KLK14
IK9
22 % (50 µM) NI NI
CFL4
NI 5,01 ± 0,4 60 % (50 µM)
CFL17
NI 33 % (100 µM) 50 % (50 µM)
LP7
NI 0,463 ± 0,007 NI
LP16
NI 47 % (50 µM) NI
IK13
NI 34 % (100 µM) 72 % (100 µM)
LP71
182 ± 14 NI NI
LP18
78 ± 12 4,9 ± 0,3 30 ± 2
(continuación)
molécula
nombre CI50 (µM) o % de inhibición
KLK5
KLK7 KLK14
LP42
22 % (50 µM) 52 % (100 µM) NI
LP76
30 % (50 µM) 25 % (50 µM) 35 % (50 µM)
LP2
NI 0,128 ± 0,030 NI
D5
90 % (100 µM) 61 % (100 µM) 38 % (100 µM)
MFS2
54 ± 2 26,8 ± 1,5 73 ± 14
MFS3
39 % (50 µM) 20,9 ± 0,9 48 % (100 µM)
LP43
49 % (100 µM) 30 % (100 µM) 49 % (100 µM)
D9
80 % (100 µM) NI 40 % (100 µM)
(continuación)
molécula
nombre CI50 (µM) o % de inhibición
KLK5
KLK7 KLK14
CFL33
7,0 ± 0,4 NI 61 %(100 µM)
LP41
32 % (100 µM) 0,39 ± 0,03 67 % (100 µM)
IK48
27 % (50 µM) 9,7 ± 1,3 32 % (50 µM)
MH30
25 % (50 µM) 33,2 ± 1,4 32 % (50 µM)
SMB27
NI 42 % (50 µM) 27 % (50 µM)
SMB26
NI 52 % (10 µM) NI
SMB28
NI 82,2 ± 13,2 NI
IK53
NI 54 % (10 µM) NI
(continuación)
molécula
nombre CI50 (µM) o % de inhibición
KLK5
KLK7 KLK14
MH52
NI 58 % (10 µM) NI
IK49
NI 54 % (10 µM) NI
MH24
NI 33,2 ± 1,4 42 % (50 µM)
MH8
NI 25 % (50 µM) NI
MH14
NI 35 % (50 µM) NI
SMB33
NI NI 27 % (50 µM)
MH22
32 % (50 µM) 100 % (50 µM) 85 % (50 µM)
Los derivados de cumarina enumerados en la tabla B presentan una actividad selectiva frente a KLK5, KLK7 y KLK14.
El umbral de inhibición aceptable corresponde a un 30 % 100 µM.
TABLA B
Enzima
Molécula
KLK5
LP12, LP71, CFL33, IK9, IK10, D9
KLK7
LP2, LP42, LP51, LP55, LP72, LP74, MFS7, CFL15, SMB26, SMB28, IK53, MH52, IK49, MH8, MH14
imagen56
imagen57
imagen58

Claims (3)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    63
    imagen8
    imagen9
    65
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    y
    imagen20
    imagen21
  2. 5. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la siguiente fórmula (Ib):
    imagen22
    5
    en la que
    Z representa O o S,
    R1 representa -CH2Cl o -CH2-NH2 o las sales de la misma, y
    R2 representa un piridilo o un fenilo, estando dicho piridilo o fenilo sustituido o no con uno o dos halógenos, una 10 amida o un éster,
    seleccionándose dichos compuestos en particular entre el grupo que consiste en:
    76
    imagen23
    imagen24
  3. 6. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo dicho compuesto la siguiente fórmula (I-1):
    imagen25
    en la que
    5 ♦ Z representa O o S,
    ♦ R1 representa al menos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en:
    -hidrógeno -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido, o no, con un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br,
    10 -un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un grupo metilo, sustituido con un hidroxilo o un grupo -O-R12, en el que R12 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, preferentemente un hidroxilo, -un grupo -CH2-O-CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal
    o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br,
    15 -un grupo -O-R13, en el que R13 se selecciona entre hidrógeno y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, siendo R13 preferentemente un hidrógeno, -una amina
    imagen26
    o una sal de la misma, en la que R3 y R4, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre hidrógeno y un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, -un grupo
    o una sal del mismo, en la que R9 y R10, independientemente el uno del otro, se seleccionan entre:
    ◦
    hidrógeno,
    ◦
    un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, saturado o no, ◦ -CO-R5, en el que R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no, sustituido o no con al menos un halógeno seleccionado entre Cl, F, I y Br, ◦ -SO2-R11, en el que R11 es un alquilo C1-C7 lineal o ramificado, saturado o no,
    imagen27
    78
    imagen28
    imagen29
    imagen30
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