ES2626989T3 - Triazolopiridinas sustituidas - Google Patents

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ES2626989T3 ES14727534.1T ES14727534T ES2626989T3 ES 2626989 T3 ES2626989 T3 ES 2626989T3 ES 14727534 T ES14727534 T ES 14727534T ES 2626989 T3 ES2626989 T3 ES 2626989T3
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Volker Schulze
Dirk Kosemund
Hans Briem
Benjamin Bader
Ulf Bömer
Antje Margret Wengner
Gerhard Siemeister
Philip Lienau
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa un**Fórmula** grupo; en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; Q representa CH o N; con la condición de que Q represente CH si RQ representa -N(H)C(>=O)R6, - N(H)C(>=O)N(H)R6 o -N(H)C(>=O)NR6R7; RQ representa un grupo seleccionado de entre: -N(H)C(>=O)R6, -N(H)C(>=O)N(H)R6, -N(H)C(>=O)NR6R7, -C(>=O)N(H)R6, -C(>=O)NR6R7; R2 representa un grupo fenil- o piridil- que está sustituido una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre R5a y R5b; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R5a representa un grupo seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8- (CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-, R8- (alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(>=O)NR8R7, R8-O-, -C(>=O)R8 -C(>=O)O-R8, -OC(>=O)-R8, - N(H)C(>=O)R8, -N(R7)C(>=O)R8, -N(H)C(>=O)NR8R7, -N(R7)C(>=O)NR8R7, -NR8R7, -NR7R7, -C(>=O)N(H)R8, - C(>=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(>=O)-, R8-S(>=O)2-, -N(H)S(>=O)R8, -N(R7)S(>=O)R8, -S(>=O)N(H)R8, -S(>=O)NR8R7, - N(H)S(>=O)2R8, -N(R7)S(>=O)2R8, -S(>=O)2N(H)R8, -S(>=O)2NR8R7, -S(>=O)(>=NR8)R7, -S(>=O)(>=NR7)R8, - N>=S(>=O)(R8)R7; R5b representa un grupo seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8- (CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-, R8- (alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(>=O)NR8R7, R8-O-, -C(>=O)R8 -C(>=O)O-R8, -OC(>=O)-R8, - N(H)C(>=O)R8, -N(R7)C(>=O)R8, -N(H)C(>=O)NR8R7, -N(R7)C(>=O)NR8R7, -NR8R7, -NR7R7, -C(>=O)N(H)R8, - C(>=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(>=O)-, R8-S(>=O)2-, -N(H)S(>=O)R8, -N(R7)S(>=O)R8, -S(>=O)N(H)R8, -S(>=O)NR8R7, - N(H)S(>=O)2R8, -N(R7)S(>=O)2R8, -S(>=O)2N(H)R8, -S(>=O)2NR8R7, -S(>=O)(>=NR8)R7, -S(>=O)(>=NR7)R8, - N>=S(>=O)(R8)R7; R6 representa un grupo seleccionado de entre: -(CH2)q-arilo, -(CH2)q-heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros); en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6- alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-O-, aril-, R8-O-, -C(>=O)R8, -C(>=O)O-R8, - OC(>=O)-R8, -N(H)C(>=O)R8, -N(R7)C(>=O)R8, -N(H)C(>=O)NR8R7, -N(R7)C(>=O)NR8R7, -NH2, -N(H)R8, - NR8R7, -C(>=O)N(H)R8, -C(>=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(>=O)-, R8-S(>=O)2-, -N(H)S(>=O)R8, -N(R7)S(>=O)R8, - S(>=O)N(H)R8, -S(>=O)NR8R7, -N(H)S(>=O)2R8, -N(R7)S(>=O)2R8, -S(>=O)2N(H)R8, -S(>=O)2NR8R7, - S(>=O)(>=NR8)R7, -S(>=O)(>=NR7)R8, -N>=S(>=O)(R8)R7; R7 representa un grupo alquil C1-C3- o un grupo cicloalquil C3-C6-; R8 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-; en el que dicho grupo alquil C1-5 C6- o cicloalquil C3-C6- está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, -NHR7, -NR7R7, -N(alquil C1-C3)-C(>=O)R7, -N(alquil C1-C3)-C(>=O)OR7, alquil C1-C3-, R7-S(>=O)2- , alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-; o R7 y R8 junto con el fragmento molecular, están unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un átomo de halógeno, un grupo alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3- o alcoxi C1-C3-; n, m, p, representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2 o 3; q representa un número entero de 0, 1, 2 o 3; y z representa un número entero de 1 o 2; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Triazolopiridinas sustituidas
La presente invencion se refiere a compuestos de triazolopiridina sustituidos de formula general (I) como se describe y se define en el presente documento, a procedimientos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmaceuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, asf como a compuestos intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos.
Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos qmmicos que inhiben Mps-1 (Huso Monopolar 1) cinasa (tambien conocida como Tirosina Treonina Cinasa, TTK). La Mps-1 es una Ser/Thr cinasa de especificidad dual que desempena un papel fundamental en la activacion del punto de control mitotico (tambien conocido como punto de control del huso, punto de control del ensamblaje del huso), asegurando de este modo una segregacion apropiada de cromosomas durante la mitosis [Abrieu A y col., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada celula divisora tiene que asegurar una separacion igual de los cromosomas replicados en las dos celulas secundarias. Tras entrar en mitosis, los cromosomas se fijan a sus cinetocoros a los microtubulos del aparato del huso. El punto de control mitotico es un mecanismo de vigilancia que es activo siempre que esten presentes cinetocoros no fijados, y evita que las celulas mitoticas entren en anafase y, de ese modo, completen la division celular con cromosomas no fijados [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007 8, 379-93]. Una vez que todos los cinetocoros se han fijado de una manera anfitelica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitotico, el punto de control se satisface y la celula entra en anafase y continua a traves de la mitosis. El punto de control mitotico consiste en una red compleja de varias protemas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detencion mitotica, mAd 1-3) y Bub (gemacion desinhibida por bencimidazol, Bub 13), la protema motora CENP-E, Mps-1 cinasa, asf como otros componentes, muchos de los cuales estan sobreexpresados en las celulas proliferantes (por ejemplo, celulas cancerosas) y tejidos [Yuan B y col., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. El papel fundamental de la actividad de la Mps-1 cinasa en la senalizacion del punto de control mitotico se ha mostrado mediante silenciamiento por shRNA, genetica qmmica, asf como inhibidores qmmicos de Mps-1 cinasa [Jelluma N y col., PLos ONE, 2008 3 e2415; Jones MH y col., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer Rk y col., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M y col., eMbO Reports, 2005 6, 866-72].
Existen abundantes pruebas que relacionan una funcion reducida pero incompleta del punto de control mitotico con aneuploidfa y tumorigenesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Por el contrario, se ha reconocido que la inhibicion completa del punto de control mitotico da como resultado una falta de segregacion grave del cromosoma e induccion de la apoptosis en celulas tumorales [Kops GJ y col., Nature Reviews Cancer, 2005 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81].
Por lo tanto, la abolicion del punto de control mitotico a traves de la inhibicion farmacologica de Mps-1 cinasa u otros componentes del punto de control mitotico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores solidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias y neoplasias linfoides u otros trastornos asociados con la proliferacion celular descontrolada.
En la tecnica anterior se han descrito diferentes compuestos que muestran un efecto inhibidor sobre Mps-1 cinasa:
El documento WO 2009/024824 A1 desvela 2-anilinopurin-8-onas como inhibidores de Mps-1 para el tratamiento de trastornos proliferativos. El documento WO 2010/124826 A1 desvela compuestos de imidazoquinoxalina sustituida como inhibidores de Mps-1 cinasa. El documento WO 2011/026579 A1 desvela aminoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1.
Los compuestos de triazolopiridina sustituida se han desvelado para el tratamiento o profilaxis de diferentes enfermedades:
El documento WO 2008/025821 A1 (Cellzome (Reino Unido) Ltd) se refiere a derivados de triazol como inhibidores de cinasa, especialmente inhibidores de ITK o PI3K, para el tratamiento o profilaxis de trastornos inmunologicos, inflamatorios o alergicos. Dichos derivados de triazol se ilustran como poseedores de un sustituyente amida, urea o amina alifatica en la posicion 2.
El documento WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited) se refiere a compuestos de [1,2,4]- triazolo-[1,5-or]-piridina y [1,2,4]-triazolo-[1,5-c]-pirimidina que inhiben la funcion de la tirosina cinasa del receptor AXL, y al tratamiento de enfermedades y afecciones que estan mediadas por la tirosina cinasa del receptor AXL, que mejoran por la inhibicion de la funcion de la tirosina cinasa del receptor AXL, etc., incluyendo afecciones proliferativas, tal como cancer, etc. Dichos compuestos se ilustran como poseedores de un sustituyente en la posicion 5 y un sustituyente en la posicion 2.
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El documento WO 2009/010530 A1 desvela compuestos heteroarilo bidclicos y su uso como fosfatidilinositol (PI) 3-cinasa. Entre otros compuestos tambien se mencionan triazolopiridinas sustituidas.
El documento WO 2009/027283 A1 desvela compuestos de triazolopiridina y su uso como inhibidores de ASK (cinasa de regulacion de la senal de apoptosis) para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.
El documento WO 2010/092041 A1 (Fovea Pharmaceuticals SA) se refiere a [1,2,4]-triazolo-[1,5-or]-piridinas, que se dice que son utiles como inhibidores de cinasa selectivos, a procedimientos para producir dichos compuestos y procedimientos para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa. Dichos derivados de triazol se ilustran como poseedores de un sustituyente 2-cloro-5-hidroxifenilo en la posicion 6 de la [1,2,4]-triazolo-[1,5-or]-piridina.
Los documentos WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 A1, WO 2011/063908 A1, WO 2012/143329 A1 y WO 2013/087579 A1 se refieren a [1,2,4]-triazolo-[1,5-or]-piridinas y su uso para la inhibicion de Mps-1 cinasa.
Sin embargo, el estado de la tecnica descrita anteriormente no desvela espedficamente los compuestos de triazolopiridina sustituida de formula general (I) de la presente invencion, o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y se define en el presente documento, y segun se denomina en lo sucesivo en el presente documento como "compuestos de la presente invencion", o su actividad farmacologica.
Sumario de la invencion
La presente invencion incluye compuestos de formula general (I):
imagen1
en la que:
R1 representa un
imagen2
grupo;
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
Q representa CH o N; con la condicion de que Q represente CH si RQ representa -N(H)C(=O)R6, - N(H)C(=O)N(H)R6 o -N(H)C(=O)NR6R7;
RQ representa un grupo seleccionado entre:
-N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)N(H)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7;
R2 representa un grupo fenil- o piridil- que esta sustituido una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado entre R5a y R5b;
R3 representa un atomo de hidrogeno;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un atomo de hidrogeno;
R5a representa un grupo seleccionado entre:
halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1- C6-, alcoxi C-i-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C-i-C6-alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-
(alcoxi C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil CrC6)-O-, -O-
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(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -
N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -NR7R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8- S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -
S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R5b representa un grupo seleccionado entre:
halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1- Ca-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8- (alcoxi C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-Ca-alquil CrCa)-, R8-(alcoxi C1-Ca-alquil C1-Ca)-O-, -O- (CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -
N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -NR7R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8- S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -
S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
Ra representa un grupo seleccionado entre:
-(CH2)q-arilo, -(CH2)q-heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-Ca), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros); en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-Ca-, halo-alquil C1-Ca-, alcoxi C1-Ca-, halo-alcoxi C1-Ca-, hidroxi-alquil C1-Ca-, alcoxi C1-Ca-alquil C1-Ca-, halo-alcoxi C1-Ca-alquil C1-Ca-, R8-(alquil C1- Ca)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi C1-Ca)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-Ca-alquil C1-Ca)-, R8-(alcoxi C1-Ca-alquil C1-Ca)-O-, aril-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -
N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NH2, -N(H)R8, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8- S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, - N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R7 representa un grupo alquil C1-C3- o un grupo cicloalquil C3-Ca-;
R8 representa un grupo alquil C1-Ca- o -(CH2)q-cicloalquil C3-Ca-;
en la que dicho grupo alquil C1-Ca- o cicloalquil C3-Ca- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre:
halo-, hidroxi-, -NHR7, -NR7R7, -N(alquil C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquil C1-C3)-C(=O)OR7, alquil C1-C3-, R7- S(=O)2-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-;
o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular, estan unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a a miembros, que esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un atomo de halogeno, un grupo alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3- o alcoxi C1-C3-;
n, m, p, representan, independientemente entre si, un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
q representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
y
z representa un numero entero de 1 o 2; o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un
solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
La presente invencion tambien se refiere a procedimientos para preparar compuestos de formula general (I), a composiciones farmaceuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, asf como a compuestos intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos.
Descripcion detallada de la invencion
Los terminos como se mencionan en el presente texto tienen preferiblemente los siguientes significados:
La expresion "atomo de halogeno" o "halo-" se entendera que se refiere a un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "alquilo C1-Ca" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o a atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, /so-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentiio, 1,1 -dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2- etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, o 1,2- dimetilbutilo, o un isomero de los mismos. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono ("alquilo C1-C4"), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, mas
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particularmente 1, 2 o 3 atomos de carbono ("alquilo C1-C3"), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propil- o iso- propilo.
El termino "halo-alquilo C1-C6" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente en el que el termino "alquilo C1-C6" se define anteriormente, y en el que uno o
mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza, de forma identica o diferente, por un atomo de halogeno.
Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alquilo C1-C6 es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
El termino "hidroxi-alquil C1-C6-" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente en el que el termino "alquil C1-C6-" se define anteriormente, y en el que uno o
mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un grupo hidroxi con la condicion de que no se este
reemplazando mas de un atomo de hidrogeno unido a un unico atomo de carbono. Dicho grupo hidroxi-alquil C1-C6 es, por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2-OH, -C(OH)H-CH3, o -C(OH)H-CH2OH.
El termino "alcoxi C1-C6" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo lineal o ramificado, saturado, monovalente de formula -O-(alquilo C1-C6), en el que el termino "alquilo C1-C6" se define anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o n- hexoxi, o un isomero de los mismos.
El termino "halo-alcoxi C1-C6" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se define anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza, de forma identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi C1-C6 es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o -OCH2CF3.
El termino "alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se define anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza, de forma identica o diferente, por un grupo alcoxi C1-C6, como se define anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso-butoxialquilo, terc- butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, o un isomero de los mismos.
El termino "halo-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6 lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se define anteriormente, en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno se reemplaza, de forma identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 es, por ejemplo, -CH2CH2OCF3, - CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
El termino "alquenilo C2-C6" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente, que contiene uno o mas dobles enlaces, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono ("alquenilo C2-C3"), se entiende que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contenga mas de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden aislarse, o conjugarse, entre sf. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but- 2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2- enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, iso-propenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2- enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1- metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut- 2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1- enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1-enilo, 1 -propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4- enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3- metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)- 4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1- enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent- 1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1 -etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2- enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3- etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1 -enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1 -etilbut-1 -enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1 -propilprop-2-enilo, 2- isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1- enilo, (Z)-1-propilprop-1 -enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)- 1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3- dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
El termino "alquinilo C2-C6" se entendera que se refiere preferiblemente a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente que contiene uno o mas triples enlaces, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono ("alquinilo C2-C3"). Dicho grupo alquinilo C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-3-inilo, 1-
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metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1 -metil-pent-4-inilo, 2- metilpent-3-inilo, 1 -metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1 -metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3-metilpent-1-inilo, 2- etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1 -isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1,1- dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetilbut-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop- 1-inilo, o prop-2-inilo.
El termino "cicloalquilo C3-C7" se entendera que se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, monovalente, monodclico que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo C3-C7 es, por ejemplo, un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Particularmente, dicho anillo contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6").
El termino "cicloalquenilo C4-C8" se entendera que se refiere preferiblemente a un anillo de hidrocarburo monovalente, monodclico que contiene 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, en conjugacion o no, si el tamano de dicho anillo de cicloalquenilo lo permite. Particularmente, dicho anillo contiene 4, 5 o 6 atomos de carbono ("cicloalquenilo C4-C6"). Dicho grupo cicloalquenilo C4-C8 es, por ejemplo, un grupo ciclobutenilo, ciclopentenilo, o ciclohexenilo.
El termino "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", se entendera que se refiere a un anillo hidrocarburo saturado, monovalente, mono o bidclico que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen heteroatomos seleccionados de entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en la que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquil C1-C6-; siendo posible para dicho grupo heterocicloalquilo estar unido al resto de la molecula a traves de uno cualquiera de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno.
Particularmente, dicho heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros puede contener 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente (un "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros"), mas particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 4, 5 o 6 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado anteriormente (un "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros").
Particularmente, sin limitarse a los mismos, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranoflo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, tal como un anillo de diazepanilo, por ejemplo.
El termino "heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros", se entendera que se refiere a un anillo de hidrocarburo insaturado, monovalente, mono o bidclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen heteroatomos seleccionados de entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en la que Ra representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-; siendo posible para dicho grupo heterocicloalquenilo estar unido al resto de la molecula a traves de uno cualquiera de los atomos de carbono o, si esta presente, el atomo de nitrogeno. Los ejemplos de dicho heterocicloalquenilo pueden contener uno o mas dobles enlaces, por ejemplo, un grupo 4H- piraniio, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo.
El termino "arilo” se entendera que se refiere preferiblemente a un anillo de hidrocarburo monovalente, aromatico, mono, o bi o tridclico que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono (un grupo "arilo C6-C14”), particularmente un anillo que tiene 6 atomos de carbono (un grupo "arilo C6”), por ejemplo, un grupo fenilo; o un anillo que tiene 9 atomos de carbono (un grupo "arilo C9”), por ejemplo, un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 atomos de carbono (un grupo "arilo C10”), por ejemplo, un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un grupo bifenilo (un "arilo C12”), o un anillo que tiene 13 atomos de carbono, (un grupo "arilo C13”), por ejemplo, un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 atomos de carbono, (un grupo "arilo C14”), por ejemplo, un grupo antracenilo. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo fenilo.
El termino "heteroarilo” se entiende que se refiere preferiblemente a un sistema anular monovalente, monodclico, bidclico o tridclico aromatico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 atomos, y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser igual o diferente, siendo dicho heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre, y ademas en cada caso puede estar benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y derivados benzo de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y derivados benzo de los mismos; o cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc.
En general, y a menos que se mencione otra cosa, los radicales heteroanlicos o heteroarilenicos incluyen todas las formas isomericas posibles de los mismos, por ejemplo, los isomeros posicionales de los mismos. Asf pues, para
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algunos ejemplos no restrictivos ilustrativos, el termino piridilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el termino tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo. Preferentemente, el grupo heteroarilo es un grupo piridilo.
El termino "Ci-Ca", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "alquilo Ci- Ca”, "haloalquilo Ci-Ca”, "alcoxi Ci-Ca", o "haloalcoxi Ci-Ca" se entendera que se refiere a un grupo alquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 1 a a, es decir, 1,2, 3, 4, 5 o a atomos de carbono. Se entendera ademas que dicho termino "Ci-Ca" se interpretara como cualquier sub-intervalo comprendiendo en el mismo, por ejemplo, Ci- Ca, C2-C5, C3-C4, Ci-C2, Ci-Ca, Ci-C4, Ci-Ca, Ci-Ca; particularmente Ci-C2, Ci-C3, Ci-C4, C1-C5, Ci-Ca; mas
particularmente Ci-C4; en el caso de "haloalquilo Ci-Ca” o "haloalcoxi Ci-Ca", incluso mas particularmente Ci-C2.
De manera similar, como se usa en el presente documento, el termino "C2-Ca", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "alquenilo C2-Ca” y "alquinilo C2-Ca", se entendera que se refiere a un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 2 a a, es decir, 2, 3, 4, 5 o a atomos de carbono. Se entendera ademas que dicho termino "C2-Ca" se interpretara como cualquier sub- intervalo comprendiendo en el mismo, por ejemplo, C2-Ca, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.
Adicionalmente, como se usa en el presente documento, el termino "C3-C7", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-C7”, se entendera que se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un numero finito de atomos de carbono de 3 a 7, es decir, 3, 4, 5, a o 7 atomos de carbono. Se entendera ademas que dicho termino "C3-C7" se interpretara como cualquier sub-intervalo comprendiendo en el mismo, por ejemplo, C3-Ca, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-Ca, C5-C7; particularmente C3-Ca.
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "grupo saliente" se refiere a un atomo, o un grupo de atomos, que se desplaza en una reaccion qrnmica como especie estable tomada con sus electrones de union. Preferentemente, un grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo- benceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxi, (2,4,a-tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,a-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "PG1" se refiere a un grupo protector para grupos hidroxi, por ejemplo, un grupo TMS o un grupo TBDPS, como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999 (TMS = trimetilsililo, TBDPS = ferc-butildifenilsililo).
Tal como se usa en el presente documento, el termino "PG2" se refiere a un grupo protector para grupos amino, por ejemplo, un grupo Boc como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999 (Boc = ferc-butiloxicarbonilo).
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "una o mas veces", por ejemplo, en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, se entiende que se refiere a "una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, mas particularmente una, dos o tres veces, incluso mas particularmente una o dos veces".
Cuando se usa en el presente documento la forma en plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se considera que se refiere tambien a un unico compuesto, sal, polimorfo, isomero, hidrato, solvato o similares.
Los compuestos de esta invencion contienen uno o mas centros asimetricos, dependiendo de la ubicacion y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los atomos de carbono asimetricos pueden estar presentes en la configuracion (R) o (S). En ciertos casos, la asimetna tambien puede estar presente debido a la rotacion restringida en torno a un determinado enlace, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromaticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo tambien pueden estar presentes en cualquiera de las formas cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biologica mas deseable. Los isomeros y estereoisomeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas diastereomericas o racemicas de los compuestos de esta invencion tambien se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. La purificacion y la separacion de tales materiales pueden realizarse mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.
Los isomeros opticos se pueden obtener por resolucion de las mezclas racemicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formacion de sales diastereoisomericas usando un acido o base opticamente activo o la formacion de diastereomeros covalentes. Los ejemplos de acidos apropiados son acido tartarico, diacetiltartarico, ditoluoiltartarico y canforsulfonico. Las mezclas de diaestereoisomeros se pueden separar en sus diastereomeros individuales basandose en sus diferencias ffsicas y/o qrnmicas por procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, por cromatograffa o cristalizacion fraccional. Las bases o acidos opticamente activos se liberan entonces de las sales diastereomericas separadas. Un procedimiento diferente para la separacion de
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isomeros opticos implica el uso de cromatograffa quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivacion convencional, escogida de forma optima para maximizar la separacion de los enantiomeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todas seleccionables de forma habitual. Las separaciones enzimaticas, con o sin derivacion son tambien utiles. Los compuestos opticamente activos de esta invencion se pueden obtener igualmente mediante smtesis quirales utilizando materiales de partida opticamente activos.
Para limitar diferentes tipos de isomeros entre sf, se hace referencia a la Seccion E de las Normas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La invencion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas de un compuesto de la invencion. Una variacion isotopica de un compuesto de la invencion se define como aquella en la que se sustituye al menos un atomo por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica encontrada habitual o predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno oxfgeno fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o mas isotopos radiactivos, tales como 3H o 14C, son utiles en estudios de la distribucion en tejidos del farmaco o sustrato. Los isotopos tritiados y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Adicionalmente, la sustitucion con isotopos tales como deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o requerimientos de dosificacion reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion pueden prepararse generalmente por procedimientos convencionales conocidos por un experto en la tecnica, tales como por los procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos mas adelante aqu usando variaciones isotopicas apropiadas de reactivos adecuados.
La presente invencion incluye todos los estereoisomeros posibles de los compuestos de la presente invencion como estereoisomeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisomeros, en cualquier proporcion. El aislamiento de un estereoisomero individual, por ejemplo, un enantiomero individual o un diastereomero individual, de un compuesto de la presente invencion se puede lograr por cualquier procedimiento adecuado del estado de la tecnica, tal como cromatograffa, especialmente cromatograffa quiral, por ejemplo.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de tautomeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invencion que contenga un resto pirazol como un grupo heteroarilo, por ejemplo, puede existir como un tautomero 1 H, o un tautomero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautomeros, o un resto triazol, por ejemplo, puede existir como un tautomero 1 H, un tautomero 2H, o un tautomero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautomeros 1 H, 2H y 4H, a saber:
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La presente invencion incluye todos los tautomeros posibles de los compuestos de la presente invencion como tautomeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautomeros, en cualquier proporcion.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion pueden existir como N-oxidos, que se definen como que al menos un nitrogeno de los compuestos de la presente invencion esta oxidado. La presente invencion incluye todos los N-oxidos posibles. La presente invencion tambien se refiere a formas utiles de los compuestos como se desvelan en el presente documento, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, sales, en particular, sales farmaceuticamente aceptables, y co-precipitados.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en los que los compuestos de la presente invencion contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una relacion estequiometrica o no estequiometrica. En el caso de solvatos estequiometricos, son posibles, por ejemplo, un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invencion incluye todos estos hidratos o solvatos.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre, o como un acido libre, o como un zwitterion, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, una sal de adicion organica o inorganica, particularmente cualquier sal de adicion organica o inorganica farmaceuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
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La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a un sal de adicion de acidos relativamente no toxica, inorganica u organica de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, vease, S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmaceuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invencion puede ser, por ejemplo, una sal de adicion de acidos de un compuesto de la presente invencion que lleve un atomo de nitrogeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que sea suficientemente basica, tal como una sal de adicion de acidos con un acido inorganico, tal como acido clorlddrico, bromlddrico, yodlddrico, sulfurico, bisulfurico, fosforico o mtrico, por ejemplo, o con un acido organico, tal como acido formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butmco, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salidlico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canforico, cinnamico, ciclopentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotmico, pamoico, pectmico, persulfurico, 3-fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietanosulfonato, itaconico, sulfamico,
trifluorometanosulfonico, dodecilsulfurico, etanosulfonico, bencenosulfonico, para-toluenosulfonico, metansulfonico, 2-naftalenosulfonico, naftalinedisulfonico, canforsulfonico, dtrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, sucdnico, malico, ad^pico, algmico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalic^lico, hemisulfurico, o tiocianico, por ejemplo.
Ademas, otra sal adecuada farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente acida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sodica o potasica, sal de metal alcalinoterreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base organica que proporciona un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil- glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil- aminometano, aminopropandiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. De forma adicional, los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estrearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la tecnica reconoceran adicionalmente que las sales de adicion de acidos de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reaccion de los compuestos con el acido inorganico u organico apropiado a traves de cualquiera de varios procedimientos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos de compuestos acidos de la invencion se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invencion con la base apropiada a traves de una diversidad de procedimientos conocidos.
La presente invencion incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invencion como sales individuales, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporcion.
Ademas, la presente invencion incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invencion, como polimorfos individuales, o como una mezcla de mas de un polimorfo, en cualquier proporcion.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion incluye compuestos de formula general (I):
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en la que:
R1 representa un
grupo;
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
Q representa CH o N; con la condicion de que Q represente CH si RQ representa -N(H)C(=O)R6, -
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N(H)C(=O)N(H)R6 o -N(H)C(=O)NR6R7;
RQ representa un grupo seleccionado de entre:
-N(H)C(=O)R6 -N(H)C(=O)N(H)R6 -N(H)C(=O)NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7;
R2 representa un grupo fenil- o piridil- que esta sustituido una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre R5a y R5b;
R3 representa un atomo de hidrogeno;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un atomo de hidrogeno;
R5a representa un grupo seleccionado de entre:
halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil Ci- Ca-, alcoxi Ci-C6-alquil Ci-Ca-, halo-alcoxi Ci-C6-alquil Ci-Ca-, R8-(alquil Ci-Ce)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8- (alcoxi Ci-Ca)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi Ci-Ca-alquil Ci-Ca)-, R8-(alcoxi Ci-Ca-alquil Ci-Ca)-O-, -O- (CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -
N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -NR7R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8- S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -
S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R5b representa un grupo seleccionado entre:
halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil Ci-Ca-, halo-alquil Ci-Ca-, alcoxi Ci-Ca-, halo-alcoxi Ci-Ca-, hidroxi-alquil Ci- Ca-, alcoxi Ci-Ca-alquil Ci-Ca-, halo-alcoxi Ci-Ca-alquil Ci-Ca-, R8-(alquil Ci-Ca)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8- (alcoxi Ci-Ca)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi Ci-Ca-alquil Ci-Ca)-, R8-(alcoxi Ci-Ca-alquil-Ci-Ca)-O-, -O- (CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -
N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7 -NR8R7, -NR7R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8- S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -
S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
Ra representa un grupo seleccionado entre:
-(CH2)q-arilo, -(CH2)q-heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-Ca), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a i0 miembros); en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil Ci-Ca-, halo-alquil Ci-Ca-, alcoxi Ci-Ca-, halo-alcoxi Ci-Ca-, hidroxi-alquil Ci-Ca-, alcoxi Ci-Ca-alquil Ci-Ca-, halo-alcoxi Ci-Ca-alquil Ci-Ca-, R8-(alquil Ci- Ca)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi Ci-Ca)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi Ci-Ca-alquil Ci-Ca)-, R8-(alcoxi Ci-Ca-alquil CiCa)-O-, aril-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NH2, -N(H)R8, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, - S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R7 representa un grupo alquil Ci-C3- o un grupo cicloalquil C3-Ca-;
R8 representa un grupo alquil Ci-Ca- o -(CH2)q-cicloalquil C3-Ca-;
en la que dicho grupo alquil Ci-Ca- o cicloalquil C3-Ca- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre:
halo-, hidroxi-, -NHR7, -NR7R7, -N(alquil Ci-C3)-C(=O)R7, -N(alquil Ci-C3)-C(=O)OR7, alquil Ci-C3-, R7- S(=O)2-, alcoxi Ci-Ca-, halo-alcoxi Ci-C3-;
o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular, estan unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a a miembros, que esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un atomo de halogeno, un grupo alquil Ci-C3-, halo-alquil Ci-C3- o alcoxi Ci-C3-;
n, m, p, representan, independientemente entre si, un numero entero de 0, i, 2 o 3;
q representa un numero entero de 0, i, 2 o 3;
y
z representa un numero entero de i o 2;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los
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mismos.
En una realizacion preferida, seleccionado de entre:
en la que * indica el punto de
En otra realizacion preferida, seleccionado de entre:
en la que * indica el punto de En otra realizacion preferida,
en la que * indica el punto de En otra realizacion preferida,
en la que * indica el punto de En otra realizacion preferida,
en la que * indica el punto de
En otra realizacion preferida,
En otra realizacion preferida,
En otra realizacion preferida, seleccionado entre:
la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo
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union de dicho grupo con el resto de la molecula.
la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa un grupo
Q /
* N N-FT * N
\
t
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union de dicho grupo con el resto de la molecula.
la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa
* N N-Ru
\___/
f
union de dicho grupo con el resto de la molecula.
la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa
imagen8
union de dicho grupo con el resto de la molecula.
la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R1 representa
imagen9
union de dicho grupo con el resto de la molecula.
la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que Q representa N. la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que Q representa CH. la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que RQ representa un grupo
-N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(H)R6.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que RQ representa - N(H)C(=O)R6.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que RQ representa - N(H)C(=O)N(H)R6.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que RQ representa - C(=O)N(H)R6.
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en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; en la que R6a representa un grupo fenil- que esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con fluor; en la que R9 representa un grupo seleccionado de entre: alquil C1-C3-, hidroxi-alquil C1-C3-, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-alquil C1- C3-, N(R7)(R8)-alquil C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que RQ representa un grupo seleccionado entre:
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en la que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R2 se selecciona entre:
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en la que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R2 representa
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en la que * indica el punto de union de dichos grupos con el resto de la molecula.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5a representa un grupo seleccionado entre: halo-, ciano, alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6- alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R8-(alcoxi C1-C6)-, R8-O-, R8-S-, R8-S(=O)2-, (cicloalquil C3-C6HCH2V
O-
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5a representa un grupo seleccionado entre: halo-, ciano, alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, (cicloalquil
C3-C6)-(CH2)n-O-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5a representa un grupo seleccionado de entre: F-, metil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, iso-propoxi-, 2-metil propoxi, ciclopropil-O-, ciclopropil- CH2-O-, CH3-O-CH2CH2-O-, CHF2-O-, CF3-O-, CF3CH2-O-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5a representa un grupo seleccionado de entre: ciano-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-, (cicloalquil C3-C4)-CH2-O-.
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seleccionado de entre: -CN, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, (H3C)2C(H)-CH2-O-, ciclopropil-CH2-O-, CH3-O-CH2CH2-O-, CF3CH2-O-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5a representa un grupo alcoxi C1-C6-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5a representa un grupo alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R5a representa un grupo halo-alcoxi C1-C6-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), donde R5a representa un grupo halo-alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5a representa un grupo (cicloalquil C3-Ca)-(CH2)n-O-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5a representa un grupo ciano-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa un grupo seleccionado de entre: alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-, alquil C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa un grupo seleccionado de entre: alcoxi C1-C2-, halo-alcoxi C1-C2-, alquil C1-C2-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa un grupo seleccionado de entre: alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa un grupo seleccionado de entre: alcoxi C1-C2-, halo-alcoxi C1-C2-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa un grupo metoxi- o etoxi- que esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un atomo de halogeno. El atomo de halogeno preferido es F.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa un grupo seleccionado de entre: metoxi-, etoxi-, F3C-CH2-O-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa un grupo seleccionado de entre: metoxi-, F3C-CH2-O-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa metoxi-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa etoxi-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5a representa F3C-CH2-O-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo seleccionado entre: halo-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo- alcoxi C1-C6-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -NR8R7, -NR7R7, - C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR7)R8
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo seleccionado entre: halo-, ciano-, -NR7R7, alcoxi C1-C6-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, - C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR7)R8, hidroxi-alquil C1-C6-, -N(H)S(=O)2R8.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo seleccionado de entre: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR7)R8.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo - C(=O)N(H)R8.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo - NR8R7.
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En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo - C(=O)NR8R7.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo R8-S(=O)-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo R8-S(=O)2-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo - S(=O)(=NR7)R8.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo - C(=O)N(H)R7
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R5b representa un grupo R7-S(=O)2-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R5b representa -C(=O)NR8R7; en la que R7 y R8 junto con el atomo de N estan unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, que esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un atomo de halogeno, un grupo alquil C1-C3- o un grupo halo-alquil C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R6 representa un grupo seleccionado de entre: -(CH2)q-arilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6); en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi C1- C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-O-, aril-, R8-O-, - C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, - C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -
S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, - N=S(=O)(R8)R7
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R6 representa un grupo seleccionado de entre: -(CH2)q-arilo, -(CH2)q-heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6), -(CH2)q- (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros); en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-, hidroxi-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -
OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -
N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -
S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R6 representa un grupo seleccionado de entre: -(CH2)q-fenilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6); en la que q = 1; en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-, hidroxi-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, - NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, - S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, - N=S(=O)(R8)R7.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R6 representa un grupo seleccionado de entre:
-(CH2)q-fenilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6); en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R6 representa un grupo seleccionado de entre:
-(CH2)q-fenilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6); en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un atomo de halogeno y un grupo metil-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de entre:
-(CH2)-fenilo, -(CH2)-ciclopropilo; en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, alquil C1-C6-.
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10
15
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25
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35
40
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que R6 representa un grupo seleccionado de entre:
imagen14
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R7 representa un grupo alquil C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R7 representa un grupo metil-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R8 representa un grupo alquil C1-C6- en la que dicho grupo alquil C1-C6- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, con un atomo de halogeno.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R8 representa un grupo alquil C1-C3- en la que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, con un atomo de halogeno.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R9 representa un grupo seleccionado de entre: alquil C1-C3-, hidroxi-alquil C1-C3-, -N(H)R8, N(H)(R8)-alquil C1-C3-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R9 representa un grupo seleccionado de entre: alquil C1-C3-, hidroxi-alquil C1-C3-, -N(R10)R10, -alquil C1-C2-N(R10)R10; en la que R10 representa un atomo de hidrogeno o un grupo metil-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R9 representa un grupo seleccionado de entre: metil-, hidroxi-alquil C1-C2-, -N(R10)R10, -alquil C1-C2-N(R10)R10; en la que R10 representa un atomo de hidrogeno o un grupo metil-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R9 representa un grupo seleccionado de entre: metil-, HO-CH2-, H2N-CH2-, -NH2.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R9 representa un grupo seleccionado de entre: metil-, HO-CH2-, -NH2.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R9 representa un grupo metil-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R9 representa un grupo HO-CH2-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), anteriormente, en la que R9 representa un grupo -NH2.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que n representa un numero entero de 0, 1 o 2. Preferentemente, n representa 0 o 1.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que q representa un numero entero de 0, 1 o 2. Preferentemente, q representa 1 o 2. Mas preferiblemente, q = 1.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que z representa un numero entero de 1.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I), en la que z representa un numero entero de 2.
Debe apreciarse que la presente invencion se refiere tambien a cualquier combinacion de las realizaciones preferidas que se han descrito anteriormente.
Algunos ejemplos de combinaciones se dan en lo sucesivo en el presente documento. Sin embargo, la invencion no se limita a estas combinaciones.
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imagen15
en la que:
R1 representa un grupo seleccionado entre:
imagen16
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
RQ representa un grupo seleccionado de entre: -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(H)R6;
R2 representa un grupo fenil- o piridil- que esta sustituido una o mas veces, de forma identica o diferente, con
un sustituyente seleccionado de entre R5a y R5b;
R3 representa un atomo de hidrogeno;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un atomo de hidrogeno;
R5a representa un grupo seleccionado de entre:
ciano-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, alcoxi Ci-C6-alquil C1-C6-, (cicloalquil C3-C4)-CH2-O-;
R5b representa un grupo seleccionado de entre:
-NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7;
R6 representa un grupo seleccionado de entre:
-CH2-fenilo, -CH2-(cicloalquilo C3-C6);
en la que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-;
R7 representa un grupo alquil C1-C3-;
R8 representa un grupo alquil C1-C6-;
en la que dicho grupo alquil C1-C6- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, -NHR7, -NR7R7, -N(alquil Ci-C3)-C(=O)R7, - N(alquil Ci-C3)-C(=O)OR7, alquil C1-C3-, R7-S(=O)2-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-;
o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular, estan unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, que esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un atomo de halogeno, un grupo alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3- o alcoxi C1-C3-;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I)
5
10
15
20
25
imagen17
en la que:
R1 representa un grupo seleccionado de entre:
imagen18
RQ
R2
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; representa un grupo seleccionado de entre:
-N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(H)R6;
representa un grupo seleccionado de entre:
imagen19
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
R3 representa un atomo de hidrogeno;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un atomo de hidrogeno;
R5a representa un grupo seleccionado de entre:
ciano-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-, alcoxi Ci-C3-alquil C1-C3-, (cicloalquil C3-C4)-CH2-O-; R5b representa un grupo seleccionado de entre:
-NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7;
R6 representa un grupo seleccionado de entre:
imagen20
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
R7 representa un grupo alquil C1-C3-;
R8 representa un grupo alquil C1-C3-; o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular, estan unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, que esta opcionalmente sustituido con un grupo alquil C1-C3-;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los
5
mismos.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de formula (I)
imagen21
en la que:
R1 representa un grupo seleccionado de entre:
Q /
* N N-FT * N
\
t
imagen22
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15
20
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; RQ representa un grupo seleccionado de entre:
-N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(H)R6;
R2 representa un grupo seleccionado de entre:
imagen23
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
R3 representa un atomo de hidrogeno;
R4 representa un atomo de hidrogeno;
R5 representa un atomo de hidrogeno;
R5a representa un grupo seleccionado de entre:
-CN, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, (H3C)2C(H)-CH2-O-, ciclopropil-CH2-O-, CH3-O-CH2CH2-O-, CF3CH2-O-; R5b representa un grupo seleccionado de entre:
-NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7;
R6 representa un grupo seleccionado de entre:
imagen24
f )
en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula; R7 representa un grupo alquil C1-C3-;
R8 representa un grupo alquil C1-C3-; o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular, estan unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, que esta opcionalmente sustituido con un grupo alquil C1-C3-;
o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
5 Debe apreciarse que la presente invencion se refiere a cualquier subcombinacion en cualquier realizacion de la presente invencion de compuestos de formula general (I), anteriormente.
Aun mas particularmente, la presente invencion incluye compuestos de formula general (I) que se desvelan en la seccion de Ejemplo de este documento, a continuacion.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion incluye procedimientos para preparar compuestos de la presente 10 invencion, comprendiendo dichos procedimientos las etapas como se describen en la Seccion Experimental en el presente documento.
SECCION EXPERIMENTAL
La siguiente Tabla enumera las abreviaturas usadas en este parrafo, y en la seccion de ejemplos. Las formas del pico de RMN se indica segun aparecen en los espectros, no habiendose considerado los posibles efectos de orden 15 superior.
Abreviatura
Significado
Ac
acetilo
BINAP
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Boc
ferc-butiloxicarbonilo
a
ancho
Brett-Phos
2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo
BuPAd2
Di(1-adamantil)-n-butilfosfina
c-
ciclo-
D/d
doblete
Dd/dd
doblete de dobletes
DCM
diclorometano
DMAP
W,W-dimetilpiridin-4-amina
DME
1,2-dimetoxietano
DIPE
diisopropileter
DIPEA/DIEA
W,W-diisopropiletilamina
DMF
W,W-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
Dppf
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
Equiv.
equivalente
ESI
ionizacion por electronebulizacion
h
hora
HATU
hexafluorofosfato de W-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-6]piridin-3-iloxi)-metileno]-W- metilmetanaminio
(continuacion)
Abreviatura
Significado
Base de Hunig
W,W-diisopropiletilamina
LiHMDS
bis(trimetilsilil)amida de litio (nombre alternativo: hexametildisilazida de litio)
M/m
multiplete
p.f.
punto de fusion en °C
EM
espectrometna de masas
PM
peso molecular
NaOtBu
ferc-butoxido sodico; 2-metilpropan-2-olato sodico
NMP
W-metilpirrolidinona
RMN
espectroscop^a de resonancia magnetica nuclear: los desplazamientos qmmicos (5) se dan en ppm.
P(tBu)3
Tri-terc-butilfosfina
PdCl2(PPh3)2
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)
Pd(dba)2
complejo de bis-(dibencilidenoacetona)paladio (0)
Pd2(dba)3
complejo de tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) cloroformo
Pd(dppf)Cl2
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2
aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano
Pd-Brett-Phos- pre-cat
cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil][2-(2- aminoetil)fenil]paladio (II)
Pd-tBu-X- Phos-pre-cat
cloro(2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropiM,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II),
Pd-X-Phos- pre-cat
aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II)-metil-terc-butileter
PPh3
trifenilfosfina
P(oTol)3
tri-o-tolilfosfina
c
cuadruplete
Quint./quint.
quintuplete
Rac
racemico
ta/t.a.
temperatura ambiente
TA
tiempo de retencion en minutos
s
singlete
sept
septuplete
t
triplete
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
5
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15
20
25
30
(continuacion)
Abreviatura
Significado
tBu-X-Phos
2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo
TBDPS
ferc-butildifenilsililo
TBTU
tetrafluoroborato de W-[(1H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metileno]-A/-metilmetanaminio
TEA
trietilamina
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
TMS
trimetilsililo
Ts
para toluenosulfonilo; (tosilo)
UPLC
cromatograffa l^quida de ultra rendimiento
X-Phos
2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
Se describen procedimientos para la preparacion de [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas sustituidas, por ejemplo, en el documento WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 A1, WO 2011/063908 A1, WO 2012/143329 A1, WO 2013/087579 A1 y WO 2014/009219 A1.
En el presente texto, en particular en la Seccion Experimental, para la smtesis de intermedios y de ejemplos de la presente invencion, cuando se menciona un compuesto en forma de una forma de sal con la base o acido correspondiente, la composicion estequiometrica exacta de dicha forma de sal, como se obtiene por el proceso de preparacion y/o purificacion respectivo, es, en la mayona de los casos, desconocida.
A menos que se especifique otra cosa, los sufijos en nombres qmmicos o formulas estructurales tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal sodica", o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, se entenderan no como una especificacion estequiometrica, sino unicamente como una forma de sal.
Esto se aplica de forma analoga a los casos en los que se han obtenido intermedios de smtesis o compuestos ejemplares o sales de los mismos, mediante los procesos de preparacion y/o purificacion descritos, en forma de solvatos, tal como hidratos con (si se definen) una composicion estequiometrica desconocida.
PROCEDIMIENTOS GENERALES
Procedimiento general 1A
El componente basico que contiene [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (1 equiv.), el halogenareno (1,2 equiv.), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio (II) metil-ferc-butileter (0,04 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,04 equiv.) y ferc-butoxido sodico (2,4 equiv.) se mezclaron previamente en una atmosfera de argon. Se anadio tolueno desgasificado (7-10 ml/mmol de amina), y la mezcla se puso en un bano de aceite precalentado de 100-130 °C y se agito a esta temperatura hasta el consumo de la amina (tfpicamente 2 - 20 h). Despues, la mezcla se diluyo con una solucion sat. de carbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir un producto en bruto que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice o por HPLC preparativa.
Procedimiento general 1B
El procedimiento equivale al procedimiento general 1A, pero se uso mas catalizador, aducto de cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)-fenil] paladio (II) metil-ferc-butileter (0,1 equiv.) y 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,1 equiv.).
Smtesis de compuestos intermedios
Ejemplo intermedio Int01.01:
4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
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imagen25
Se disolvieron 5-bromo-2-nitropiridina (31,2 g, 154 mmol) y piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (37,2 g, 200 mmol) en DMSO (90 ml), y se anadio trietilamina (27,8 ml, 200 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante una noche, despues se enfrio a ta y se vertio en agua. El precipitado se recogio por filtracion por succion, se lavo dos veces con agua y ferc-butil metil eter y se seco al vado para producir 41,4 g (81 %) del compuesto del tftulo con un 93 % de pureza en forma de cristales de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,43 (s, 9H), 3,46 -3,55 (m, 8H), 7,47 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,25 (d, 1H). Ejemplo intermedio Int01.02:
4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen26
Se disolvio 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de ferc-butilo (41,3 g, 134 mmol) de ejemplo Int01.01 en una mezcla de etanol (0,5 l) y acetato de etilo (0,5 l), y se anadio paladio al 10 % sobre carbon (4,10 g). La mezcla se agito a ta durante 5 h en una atmosfera de hidrogeno (1 bar). Posteriormente, la mezcla se filtro y el disolvente se retiro al vado. El residuo se trituro con ferc-butil metil eter y el producto se recogio por filtracion por succion para producir 26.0 g (69 %) del compuesto del tftulo. Las aguas madre se purificaron por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: gradiente de acetato de etilo al 100 % con respecto a acetato de etilo/metanol, 5:1) para producir 4,2 g mas (11 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,41 (s, 9H), 2,83 - 2,87 (m, 4H), 3,40-3,44 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 6,39 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int01.03:
4-(6-{[(etoxicarbonil)carbamotioil]amino}piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen27
Se disolvio 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (26.0 g, 93,2 mmol) del ejemplo Int01.02 en dioxano (100 ml) y se anadio lentamente carbonisotiocianatidato de etilo (12,2 g, 93,2 mmol) a ta. La mezcla se agito durante 3 h a ta y despues se concentro al vado. El residuo se trituro con ferc-butil metil eter, y el precipitado se recogio por filtracion por succion para producir 33,5 g (88 %) del compuesto del tftulo en forma de cristales de color castano.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,26 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 3,14 - 3,19 (m, 4H), 3,44 - 3,49 (m, 4H), 4,22 (c, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,10 (s a, 1H), 8,49 (s a, 1 H), 11,32 (s a, 1 H), 12,01 (s a, 1 H).
Ejemplo intermedio Int01.04:
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
imagen28
A clorhidrato de hidroxilamina (37,6 g, 542 mmol) se le anadieron metanol (189 ml), etanol (182 ml) y N,N- diisopropiletilamina (56,9 ml, 327 mmol), y la suspension se calento a 60 °C. Se anadio 4-(6- {[(etoxicarbonil)carbamotioil]amino}piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (38,2 g, 93,4 mmol) del ejemplo Int01.03, y el calentamiento a 60 °C continuo durante 6 h. Despues, los disolventes se evaporaron, y el residuo se trituro con agua. El precipitado se separo, se trituro con ferc-butil metil eter, y se recogio por filtracion por succion para producir 26,6 g (89 %) del compuesto del tftulo en forma de cristales de color grisaceo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,42 (s, 9H), 2,96 - 3,01 (m, 4H), 3,44-3,49 (m, 4H), 5,74 - 5,79 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H).
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Ejemplo intermedio Int01.05:
6-(piperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
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Se suspendio 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (2.00 g, 6,28 mmol) del ejemplo Int01.04 en DCM (16 ml) y se anadio TFA (4,8 ml, 63 mmol) a ta. La agitacion continuo durante 2 h. Posteriormente, la mezcla se concentro al vado y el residuo se disolvio de nuevo en acetato de etilo/solucion sat. de carbonato sodico. La fase organica se separo. La fase acuosa se concentro y el residuo se eluyo con acetato de etilo y metanol. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico. Los disolventes se evaporaron. Se anadieron ferc-butil metil eter y algunas gotas de metanol, y la mezcla se sonico. El precipitado se recogio por filtracion por succion para producir 1,12 g (65 %) del compuesto del tttulo en forma de cristales de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,80 - 2,85 (m, 4H), 2,90 - 2,96 (m, 4H), 3,41 (s a, 1H), 5,70 - 5,75 (m, 2H),
7,23 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int01.06:
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4-fluorobencil)piperazina-1-carboxamida
imagen30
Se suspendio 6-(piperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (650 mg, 2,98 mmol) del ejemplo Int01.05 en THF seco (13 ml) y se enfrio a <5 °C. Se anadio 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno (495 mg, 3,28 mmol), y la agitacion continuo durante 2 h. Despues, la mezcla se concentro al vacfo, y el residuo se trituro con ferc-butil metil eter. El precipitado se recogio por filtracion por succion para producir 1.09 g (96 %) del compuesto del tttulo en forma de cristales de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,97 - 3,03 (m, 4H), 3,46 - 3,51 (m, 4H), 4,23 (d, 2H), 5,76 (s, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 2H), 7,20 - 7,32 (m, 4H), 7,40 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int01.07:
4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butilo
imagen31
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hizo reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperazina-1- carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,628 mmol) del ejemplo Int01.04 con 4-bromo-W,A/-dietil-3-metoxibenzamida (216 mg, 0,754 mmol) para producir 251 mg (76 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,13 (t, 6H), 1,43 (s, 9H), 3,04 - 3,09 (m, 4H), 3,30 - 3,40 (m, 4H), 3,48 (d, 4H), 3,90 (s, 3H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 7,51 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,27 (dd, 2H).
Ejemplo intermedio Int01.08:
W,W-dietil-3-metoxi-4-{[6-(piperazm-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-2-il]ammo}benzamida
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Se anadio 4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-6-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (358 mg, 0,684 mmol) del ejemplo Int01.07 a acido clortndrico 4 N enfriado en hielo en dioxano (5.0 ml), y la mezcla se calento lentamente a ta. Despues de agitar durante 3 h, la mezcla se vertio en una solucion sat. de carbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir 241 mg (83 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,13 (t, 6H), 2,83 -2,88 (m, 4H), 2,99-3,03 (m, 4H), 3,32 -3,39 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 7,48 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int02.01:
1-(6-Nitropiridin-3-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
imagen33
imagen34
Se disolvieron 5-bromo-2-nitropiridina (10,0 g, 49,3 mmol) y piperidina-4-carboxilato de etilo (10,1 g, 64,0 mmol) en DMSO (30 ml), y se anadio trietilamina (8,93 ml, 64,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante una noche, despues se enfrio a ta y se vertio en agua. La mezcla se extrajo con ferc-butil metil eter. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 1:1), y el producto se trituro con ferc-butil metil eter y se recogio por filtracion por succion para producir 6.02 g (44 %) del compuesto del tftulo en forma de cristales de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,19 (t, 3H), 1,56 - 1,68 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,68 (tt, 1H), 3,10 -3,19 (m, 2H), 3,98 -4,05 (m, 2H), 4,08 (c, 2H), 7,48 (dd, 1 H), 8,13 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int02.02:
1-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
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CHa
Se disolvio 1-(6-nitropiridin-3-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (6.00 g, 21,5 mmol) del ejemplo Int02.01 en una mezcla 1:1 de etanol y acetato de etilo (100 ml cada vez), y se anadio paladio al 10 % sobre carbon (600 mg). La mezcla se agito durante 4 h a ta en una atmosfera de hidrogeno (1 bar). Posteriormente, la mezcla se filtro y el disolvente se retiro al vado. El residuo se trituro con ferc-butil metil eter y el producto se recogio por filtracion por succion para producir 5,19 g (97 %) del tftulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,19 (t, 3H), 1,61 - 1,72 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,39 (tt, 1H), 2,58 (td, 2H), 3,28 (dt, 2H), 4,08 (c, 2H), 5,36-5,41 (m, 2H), 6,38 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int02.03:
1-(6-{[(etoxicarbonil)carbamotioil]amino}piridin-3-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
imagen36
Se disolvio 1-(6-aminopiridin-3-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (4,43 g, 17,8 mmol) del ejemplo Int02.02 en
dioxano (50 ml) y se anadio lentamente carbonisotiocianatidato de etilo (2,33 g, 17,8 mmol) a ta. La mezcla se agito a ta durante 3 h y despues se concentro al vado. El residuo se trituro con ferc-butil metil eter, y el precipitado se recogio por filtracion por succion para producir 6,60 g (98 %) del compuesto del tftulo en forma de cristales de color castano.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,19 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,59 - 1,71 (m, 2H), 1,91 (dd, 2H), 2,52 - 2,53 (m, 1H), 2,83 (td, 2H), 3,68 (d, 2H), 4,08 (c, 2H), 4,21 (c, 2H), 7,42 - 7,49 (m, 1 H), 8,09 (s a, 1 H), 8,42 - 8,51 (m, 1 H), 11,30 (s a, 1H), 11,99 (s a, 1H).
Ejemplo intermedio Int02.04:
1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidina-4-carboxilato de etilo
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A clorhidrato de hidroxilamina (8,19 g, 118 mmol) se le anadieron metanol (41,2 ml), etanol (39,6 ml) y N,N- diisopropiletilamina (12,4 ml, 71,2 mmol), y la suspension se calento a 60 °C. Se anadio 1-(6- {[(etoxicarbonil)carbamotioil]amino}piridin-3-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (7,74 g, 20,3 mmol) del ejemplo Int02.03, y el calentamiento a 60 °C continuo durante 6 h. Despues, los disolventes se evaporaron, y el residuo se 15 recogio en acetato de etilo. La solucion se lavo con agua, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vado. El residuo se cristalizo en ferc-butil metil eter para producir 4,24 g (70 %) del compuesto del fftulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,20 (t, 3H), 1,64 - 1,76 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,46 (cc, 1H), 2,68 (td, 2H), 3,45 (dt, 2H), 4,09 (c, 2H), 5,72-5,76 (m, 2H), 7,23 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int02.05:
20 1-(2-ammo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-M)-N-(4-fluorobencil)piperidma-4-carboxamida
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Se disolvio 1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (200 mg, 0,69 mmol) del ejemplo Int02.04 en 1-(4-fluorofenil)metanamina (3,31 g, 26,4 mmol) y se anadio cloruro de magnesio (33 mg, 0,35 mmol). La mezcla se calento en un horno microondas durante 1 h a 200 °C. Posteriormente, se diluyo con acetato de 25 etilo, se lavo con una solucion sat. de cloruro de amonio, se seco sobre sulfato sodico y se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: acetato de etilo/metanol, 5:1) para producir 73 mg (26 %) del compuesto del fftulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,67 - 1,86 (m, 4H), 2,30 (tt, 1H), 2,60 (td, 2H), 3,50 - 3,56 (m, 2H), 4,26 (d, 2H), 5,71 - 5,74 (m, 2H), 7,11 -7,18 (m, 2H), 7,22 (d, 1 H), 7,25 -7,30 (m, 2H), 7,36 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,38 (t, 1 30 H).
Ejemplo intermedio Int02.06:
1-(2-ammo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-M)-W-(ciclopropilmetil)-piperidma-4-carboxamida
imagen38
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Se disolvio 1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidina-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1,73 mmol) del 35 ejemplo Int02.04 en 1-ciclopropilmetanamina (2,46 g, 34,6 mmol). Se anadio una gota de tetrafluoroborato de 1-butil- 3-metil-imidazolio, y la mezcla se calento en un horno microondas durante 6 h a 200 °C. Posteriormente, la mezcla se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: acetato de etilo/metanol, 5:1) para producir 364 mg (67 %) del compuesto del fftulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,11 - 0,17 (m, 2H), 0,36 - 0,42 (m, 2H), 0,83 - 0,94 (m, 1H), 1,64 -1,81 (m, 40 4H), 2,23 (tt, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 2H), 5,71 - 5,75 (m, 2H), 7,22 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1
H), 7,89 (t, 1H), 7,99 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int03.01:
[1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo
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Se disolvieron 5-bromo-2-nitropiridina (5,00 g, 24,6 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de ferc-butilo (6,41 g, 32,0 mmol) 5 en DMSO (15 ml), y se anadio trietilamina (4,46 ml, 32,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante una noche, despues se enfrio a ta y se vertio en agua. El precipitado se recogio por filtracion por succion y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice (eluente: ciclohexano/acetato de etilo, 1:1) para producir 6,26 g (64 %) del compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,35 - 1,46 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,82 (d, 2H), 3,06 - 3,15 (m, 2H), 3,50 - 10 3,63 (m, 1H), 4,01 (dt, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,46 (dd, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int03.02:
[1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo
imagen41
Se disolvio [1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo (6,26 g, 19,4 mmol) del ejemplo Int03.01 en 15 una mezcla de etanol (100 ml), acetato de etilo (100 ml), y DME (100 ml), y se anadio paladio al 10 % sobre carbon (1,94 g). La mezcla se agito durante una noche a ta en una atmosfera de hidrogeno (1 bar). Posteriormente, la mezcla se filtro y el disolvente se retiro al vacfo. El residuo se trituro con ferc-butil metil eter y el producto se recogio por filtracion por succion para producir 5,37 g (86 %) del compuesto del tftulo con un 91 % de pureza en forma de cristales de color castano.
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,39 (s, 9H), 1,41 - 1,55 (m, 2H), 1,73-1,80 (m, 2H), 2,51 - 2,58 (m, 2H),
3,23 - 3,30 (m, 3H), 5,34 - 5,38 (m, 2H), 6,37 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 7,59 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int03.03:
[(5-{4-[(terc-butoxicarboml)ammo]piperidm-1-il}piridm-2-il)carbamotioil]carbamato de etilo
imagen42
25 Se disolvio [1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo (5,37 g, 18,4 mmol) del ejemplo Int03.02 en dioxano (69 ml) y se anadio lentamente carbonisotiocianatidato de etilo (2,41 g, 18,4 mmol) a ta. La mezcla se agito a ta durante una noche y despues se concentro al vacfo. El residuo se trituro con ferc-butil metil eter, y el precipitado se recogio por filtracion por succion para producir 8,37 g (95 %) del compuesto del tftulo con un 88 % de pureza.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,26 (t, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,38 - 1,55 (m, 2H), 1,76 - 1,83 (m, 2H), 2,74 - 30 2,84 (m, 2H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 3,65 - 3,73 (m, 2H), 4,21 (c, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 1H), 8,05 - 8,10 (m,
1H), 8,40 -8,49 (m, 1 H).
Ejemplo intermedio Int03.04:
[1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidin-4-il]-carbamato de ferc-butilo
imagen43
35 A clorhidrato de hidroxilamina (7,97 g, 115 mmol) se le anadieron metanol (40.0 ml), etanol (38,5 ml) y N,N- diisopropiletilamina (12.0 ml, 69,2 mmol), y la suspension se calento a 60 °C. Se anadio [(5-{4-[( ferc- butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}piridin-2-il)carbamotioil]carbamato de etilo (8,37 g, 19,8 mmol) del ejemplo
Int03.03, y el calentamiento a 60 °C continuo durante 3 h. Despues, los disolventes se evaporaron, y el residuo se trituro con agua. El precipitado se separo, se trituro dos veces con ferc-butil metil eter, y se recogio por filtracion por succion. Se aislaron 4,50 g (64 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,39 (s, 9H), 1,51 (dd, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 2,60 - 2,69 (m, 2H), 3,33 - 5 3,39 (m, 1 H), 3,40 - 3,47 (m, 2H), 5,71-5,75 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int03.05:
Clorhidrato de 6-(4-aminopiperidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
imagen44
Se suspendio [1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo (3.00 g, 8,41 mmol) 10 del ejemplo Int03.04 en dioxano (30 ml) y se anadio acido clorhndrico (4 N en dioxano, 6,3 ml) a ta. La agitacion continuo durante 3 h. Posteriormente, la mezcla se concentro al vado y el residuo se trituro con terc-butil metil eter. El precipitado se recogio por filtracion por succion para producir 3,40 g del compuesto del tttulo en forma de cristales de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,69 (cd, 2H), 1,97 -2,07 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,14 -3,27 (m, 1 H), 3,75 (d, 15 2H), 7,41 (s a, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 8,34 (s a, 2H), 8,39 (s a, 1 H), 8,43 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int03.06:
W-[1-(2-ammo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-il)piperidm-4-il]-2-(4-fluorofenil)acetamida
imagen45
Se disolvio acido (4-fluorofenil)acetico (1.01 g, 6,55 mmol) en DCM (57 ml) y DMF (40 ml) y se enfrio a 0 °C. Se 20 anadio cloruro de oxalilo (914 mg, 7,20 mmol), y la mezcla se agito durante 10 min. Se anadieron clorhidrato de 6-(4- aminopiperidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (2.00 g, 6,55 mmol) del ejemplo Int03.05 y W,W-diisopropil etilamina (4,56 ml, 26,2 mmol), y la mezcla se calento a ta. Despues del consumo del material de partida, la mezcla se diluyo con una solucion sat. de carbonato sodico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion tampon (pH 2), una solucion sat. de bicarbonato sodico y salmuera, se 25 seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El producto se purifico por HPLC preparativa (Reprosil C18 10 pm 470 x 50: gradiente de agua (acido formico al 0,5 %)/metanol, 70:30 a 40:60) para producir 218 mg (9 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,48 - 1,59 (m, 2H), 1,79 - 1,87 (m, 2H), 2,71 (td, 2H), 3,33 - 3,37 (m, 1 H), 3,41 - 3,48 (m, 2H), 3,60 - 3,71 (m, 1 H), 5,71 - 5,75 (m, 2H), 7,09 - 7,15 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 30 7,36 (dd, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,09 (d, 1H), 8,15 (s a, 1H).
Ejemplo intermedio Int04.01:
[1-(6-nitropiridin-3-il)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo
imagen46
Se disolvieron 5-bromo-2-nitropiridina (10,0 g, 49,3 mmol) y pirrolidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (11,9 g, 64,0 mmol) 35 en DMSO (30 ml), y se anadio trietilamina (8,93 ml, 64,0 mmol). La mezcla se agito a 70 °C durante 5 h, despues se enfrio a ta y se vertio en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El residuo se trituro con acetato de etilo, y el precipitado se recogio por filtracion por succion. Las aguas madre se purificaron por HPLC preparativa para producir un segundo extracto. Se obtuvieron 10,5 g (69 %) del compuesto del tttulo.
40 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,39 (s, 9H), 1,82 - 1,91 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1 H), 3,17 (dd, 1 H), 3,29 - 3,37 (m, 1 H), 3,42 - 3,50 (m, 1 H), 3,55 (dd, 1 H), 4,05 - 4,14 (m, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
[1-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo
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Se disolvio [1-(6-nitropiridin-3-il)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (8,87 g, 28,8 mmol) del ejemplo Int04.01 en una mezcla 1:1 de etanol y acetato de etilo (130 ml cada vez), y se anadio paladio al 10 % sobre carbon (887 mg). 5 La mezcla se agito durante 4 h a ta en una atmosfera de hidrogeno (1 bar). Posteriormente, la mezcla se filtro y el disolvente se retiro al vado para producir 7,72 g (96 %) del tftulo en forma de cristales de color grisaceo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,39 (s, 9H), 1,76 - 1,86 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,05 -
3.13 (m, 1H), 3,20 (td, 1H), 3,30 - 3,36 (m, 1H), 4,03 - 4,14 (m, 1H), 5,02 - 5,07 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H),
7.13 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H).
10 Ejemplo intermedio Int04.03:
[(5-{3-[(ferc-butoxicarboml)ammo]pirroNdm-1-N}piridm-2-M)-carbamotioM]carbamato de etilo
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Se disolvio [1-(6-aminopiridin-3-il)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (7,70 g, 27,7 mmol) del ejemplo Int04.02 en dioxano (100 ml) y se anadio lentamente carbonisotiocianatidato de etilo (3,63 g, 27,7 mmol) a ta. La mezcla se agito 15 a ta durante una noche y despues se concentro al vado. El residuo se trituro con ferc-butil metil eter, y el precipitado se recogio por filtracion por succion para producir 10,4 g (92 %) del compuesto del tftulo en forma de cristales ligeramente de color verde oliva.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,26 (t, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,84 - 1,94 (m, 1H), 2,10 -2,19 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,23 - 3,31 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,12 - 4,18 (m, 1H), 4,21 (c, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 1H), 20 7,22 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,34 - 8,40 (m, 1H), 11,22 (s a, 1H), 11,91 (s a, 1H).
Ejemplo intermedio Int04.04:
[1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]-carbamato de ferc-butilo
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A clorhidrato de hidroxilamina (10,2 g, 147 mmol) se le anadieron metanol (51,3 ml), etanol (49,4 ml) y N,N- 25 diisopropiletilamina (15,4 ml, 88,6 mmol), y la suspension se calento a 60 °C. Se anadio [(5-{3-[( ferc- butoxicarbonil)amino]pirrolidin-1-il}piridin-2-il)carbamotioil]carbamato de etilo (10,4 g, 25,3 mmol) del ejemplo Int04.03, y el calentamiento a 60 °C continuo durante una noche. Despues, los disolventes se evaporaron, y el residuo se trituro con agua. El precipitado se recogio por filtracion por succion, se trituro con ferc-butil metil eter y se recogio para producir 6,90 g (86 %) del compuesto del tftulo.
30 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,39 (s, 9H), 1,82 - 1,92 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,15 -
3,23 (m, 1H), 3,26 - 3,32 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,09 - 4,19 (m, 1H), 5,59 - 5,66 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,18 (s a, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int04.05:
Clorhidrato de 6-(3-aminopirrolidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
35
Se disolvio [1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]-carbamato de ferc-butilo (6,90 g, 21,7 mmol) del ejemplo Int04.04 en DCM (56 ml) y se trato con acido trifluoroacetico (16,7 ml). La mezcla se agito durante 2 h a ta y despues se diluyo con una solucion sat. de carbonato sodico. La fase acuosa se lavo una vez con acetato de etilo. Despues, la fase organica se concentro al vado y el residuo se trato con metanol. La fase metanolica se concentro 40 al vado. El residuo se trato con DCM/metanol (10:1) y la fase ftquida se concentro. El residuo se trato con dioxano/THF, y se anadio acido clorddrico 4 N en dioxano. La mezcla se concentro al vado, y el residuo se uso sin
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purificacion adicional.
Ejemplo intermedio Int04.06:
1-[1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]-3-(4-fluoro-bencil)urea
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5 Se suspendio 6-(3-aminopirrolidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (2,47 g, 7,77 mmol) del ejemplo Int04.05
en THF seco (40 ml) y se enfrio a <5 °C. Se anadio 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno (1,29 g, 8,55 mmol). Despues de 10 min, la mezcla se calento a ta y la agitacion continuo durante 2 h. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una solucion sat. de cloruro de amonio. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se retiro al vado. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del
10 tftulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,83 (d, 1 H), 2,19 (d, 1 H), 3,01 (dd, 1 H), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,28 - 3,36 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,19 (d, 2H), 4,29 (d, 1H), 5,70 (s a, 2H), 6,29 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,13 (t, 2H),
7,24 (d, 1H), 7,28 (dd, 2H), 7,73 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int05.01:
15 N-etil-3-hidroxi-4-yodobenzamida
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Se disolvio acido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (documento WO2006/18325) (3.00 g, 11,4 mmol) en THF (50 ml) y se anadieron etilamina (solucion 2 M en THF, 6,8 ml, 13,6 mmol), /V-etil-diisopropilamina (1,76 g, 13,6 mmol) y HATU (5,18 g, 13,6 mmol). La mezcla se agito durante una noche a ta. Posteriormente, se diluyo con acetato de etilo (200 20 ml) y se lavo con A solucion acuosa sat. de cloruro de amonio, una solucion acuosa sat. de bicarbonato sodico, y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El residuo se trituro con DCM, y el precipitado se recogio por filtracion por succion para producir 1,67 g (rendimiento del 49 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d 6) : 8 [ppm ]= 1,10 (t, 3H), 3,20 - 3,28 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 25 7,74 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 10,52 (s a, 1H).
Ejemplo intermedio Int05.02:
3-etoxi-W-etil-4-yodobenzamida
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Se calento una mezcla de W-etil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (1.00 g, 3,44 mmol) de ejemplo Int05.01, yodoetano 30 (563 mg (3,61 mmol), carbonato potasico (950 mg, 6,88 mmol) y acetonitrilo (0,29 ml) en DMF (7,3 ml) en un horno
microondas durante 30 min a 150 °C. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con una solucion sat. de cloruro de amonio y despues con una solucion sat. de bicarbonato sodico y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron para producir 967 mg (88 %) del compuesto del tftulo.
35 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,12 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 3,28 (cd, 2H), 4,14 (c, 2H), 7,21 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,52 (t, 1 H).
W-ferc-butil-3-hidroxi-4-yodobenzamida
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Se disolvio acido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (documento WO2006/18325) (3.00 g, 11,4 mmol) en THF (50 ml) y se anadieron ferc-butilamina (997 mg, 13,6 mmol), A/-etil-diisopropilamina (1,76 g, 13,6 mmol) y HATU (5,18 g, 13,6 5 mmol). La mezcla se agito durante una noche a ta. Posteriormente, se diluyo con acetato de etilo (400 ml) y se lavo con una solucion acuosa sat. de bicarbonato sodico, una solucion de cloruro de amonio, solucion tampon (pH 2), y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: gradiente de ciclohexano/acetato de etilo de 4:1 a 1:1) para producir 2,5 g (rendimiento del 60 %, 88 % de pureza) del compuesto del tttulo.
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,35 (s, 9H), 7,00 (dd, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 2H), 10,49 (s a, 1 H).
Ejemplo intermedio Int06.02:
W-ferc-butil-4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
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15 Se disolvio W-ferc-butil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int06.01) (1,20 g, 3,76 mmol) en DMF (7,8 ml) y acetonitrilo (0,3 ml), y se anadieron carbonato potasico (1.04 g, 7,52 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (916 mg, 3,95 mmol). La mezcla se calento en un horno microondas durante 30 min a 150 °C. Posteriormente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con una solucion acuosa de cloruro de amonio, despues con una solucion acuosa sat. de bicarbonato 20 sodico y con salmuera. Se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir 1,43 g (93 %) del compuesto del tftulo en forma de cristales de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,38 (s, 9H), 4,91 (c, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,45 (d, 1 H), 7,78 (s a, 1 H), 7,87 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int07.01:
25 N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida
imagen56
Se disolvio acido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (documento WO2006/18325) (10.0 g, 37,9 mmol) en una mezcla de DCM (75 ml) y DMF (50 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio cloruro de oxalilo (7,21 g, 56,8 mmol), y la mezcla se agito durante 10 min. Posteriormente, se anadio dietilamina (6,93 g, 94,7 mmol), y la mezcla se calento a t.a. y se agito 30 durante 1,5 h. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion acuosa de tampon (pH 2), una solucion sat. de bicarbonato sodico, y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El compuesto del tftulo (8,40 g, 66 %) se obtuvo en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,07 (s a, 6H), 3,16 (s a, 2H), 3,39 (s a, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 35 7,71 (d, 1H), 10,56 (s a, 1H).
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W,W-dietil-4-yodo-3-propoxibenzamida
imagen57
Se disolvio N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int07.01) (630 mg, 1,97 mmol) en DMF (4,2 ml) y acetonitrilo (0,17 ml), y se anadieron carbonato potasico (546 mg, 3,95 mmol) y 1-yodopropano (352 mg, 2,07 mmol). La mezcla se calento durante 30 min en un horno microondas a 150 °C. Posteriormente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con una solucion acuosa de cloruro de amonio, despues con una solucion acuosa sat. de bicarbonato sodico y con salmuera. Se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir 670 mg (94 %) del compuesto del tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,00 -1,18 (m, 6H), 1,03 (t, 3H), 1,69-1,80 (m, 2H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 3,35 - 3,47 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,69 (dd, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int07.03:
W,W-dietil-4-yodo-3-(2-metilpropoxi)benzamida
imagen58
Se calentaron W,W-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (424 mg, 1,33 mmol) del ejemplo Int07.01, 1-yodo-2- metilpropano (257 mg, 1,40 mmol) y carbonato potasico (367 mg, 2,66 mmol) se calentaron en una mezcla de acetonitrilo (0,11 ml) y DMF (2,7 ml) en un horno microondas durante 30 min a 150 °C. Despues, se anadio mas cantidad de 1-yodo-2-metilpropano (257 mg, 1,40 mmol), y la mezcla se calento durante 30 min mas. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion sat. de cloruro de amonio, una solucion sat. de bicarbonato sodico y salmuera. Despues, se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir 320 mg (59 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,03 (d, 6H), 1,04 - 1,20 (m, 6H), 1,96-2,11 (m, 1H), 3,17 (s a, 2H), 3,41 (s a, 2H), 3,84 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int07.04:
3-(ciclopropilmetoxi)-W,W-dietil-4-yodobenzamida
imagen59
Se disolvio W,A/-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida Int07.01 (618 mg, 1,94 mmol) en DMF (2,7 ml) y acetonitrilo (0,1 ml), y se anadieron carbonato potasico (535 mg, 3,87 mmol) y 1-(bromometil)ciclopropano (275 g, 2,03 mmol). La mezcla se calento durante 30 min en un horno microondas a 150 °C. Posteriormente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con una solucion acuosa de cloruro de amonio, despues con una solucion acuosa sat. de bicarbonato sodico y con salmuera. Se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir 498 mg (63 %) del compuesto del tftulo en forma de un aceite.
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 0,34 - 0,40 (m, 2H), 0,54 - 0,60 (m, 2H), 0,99 - 1,08 (m, 3H), 1,09 -1,16 (m, 3H), 1,17 - 1,28 (m, 1H), 3,09 - 3,23 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 3,94 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int07.05:
W,W-dietN-4-yodo-3-(2-metoxietoxi)benzamida
imagen60
Se disolvio W,A/-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida Int07.01 (423 mg, 1,33 mmol) en DMF (2,8 ml) y acetonitrilo (0,11 ml), y se anadieron carbonato potasico (366 mg, 2,65 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (193 mg, 1,39 mmol). La mezcla se calento durante 30 min en un horno microondas a 150 °C. Posteriormente, se anadio mas cantidad de 1- bromo-2-metoxietano (193 mg, 1,39 mmol), y la mezcla se calento durante 30 min mas. Posteriormente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con una solucion acuosa de cloruro de amonio, despues con una solucion acuosa sat. de bicarbonato sodico y con salmuera. Se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir 470 mg (94 %) del compuesto del tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0,98 - 1,19 (m, 6H), 3,10 - 3,24 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 2H), 3,68 - 3,71 (m, 2H), 4,17 - 4,20 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,81 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int07.06:
W,W-dietN-4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
imagen61
Se disolvio N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida Int07.01 (1,00 g, 3,13 mmol) en DMF (6,5 ml) y acetonitrilo (0,26 ml), y se anadieron carbonato potasico (866 mg, 6,27 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (764 mg, 3,29 mmol). La mezcla se calento durante 30 min en un horno microondas a 150 °C. Posteriormente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con una solucion acuosa de cloruro de amonio, despues con una solucion acuosa sat. de bicarbonato sodico y con salmuera. Se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir 1,25 g (99 %) del compuesto del tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0,99 - 1,18 (m, 6H), 3,11 - 3,22 (m, 2H), 3,36 - 3,47 (m, 2H), 4,89 (c, 2H), 6,79 (dd, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int08.01:
(3-hidroxi-4-yodofenil)(morfolin-4-il)metanona
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Se disolvio acido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (documento WO2006/18325) (15,0 g, 56,8 mmol) en una mezcla de DCM
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(131 ml) y DMF (92 ml) y se enfrio a 0 °C. Se anadio cloruro de oxalilo (10,8 g, 85,2 mmol), y la mezcla se agito durante 10 min. Posteriormente, se anadio morfolina (34,6 g, 398 mmol), y la mezcla se calento a t.a. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidifico a pH 2 con acido clortndrico acuoso 4 N, y la fase organica se separo. Se lavo dos veces con agua (pH 2), una solucion acuosa de bicarbonato sodico (pH 8), salmuera, y una solucion conc. de cloruro de amonio. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El residuo se trituro con ferc-butil metil eter y se recogio por filtracion por succion para producir 14,8 g (78 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 3,57 (s a., 8H), 6,61 (dd, 1 H), 6,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 10,61 (s a, 1H). Ejemplo intermedio Int08.02:
(3-etoxi-4-yodofenil)(morfolin-4-il)metanona
imagen63
Una mezcla de (3-hidroxi-4-yodofenil)(morfolin-4-il)metanona (1,00 g, 3,00 mmol) del ejemplo Int08.01, yodoetano (492 mg (3,15 mmol), carbonato potasico (830 mg, 6,00 mmol) y acetonitrilo (0,26 ml) en DMF (6,4 ml) se calento en un horno microondas durante 30 min a 150 °C. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con una solucion sat. de cloruro de amonio y despues con una solucion sat. de bicarbonato sodico y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron para producir 1,05 g (97 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,36 (t, 3H), 3,47 - 3,70 (m, 8H), 4,12 (c, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int08.03:
[4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](morfolin-4-il)metanona
imagen64
Se disolvio (3-hidroxi-4-yodofenil)(morfolin-4-il)metanona, Int08.01, (2,00 g, 6,00 mmol) en DMF (12,4 ml) y acetonitrilo (0,5 ml), y se anadieron carbonato potasico (1,66 g, 1,66 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2- trifluoroetilo (1,46 g, 6,30 mmol). La mezcla se calento durante 30 min en un horno microondas a 150 °C. Posteriormente, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con una solucion acuosa de cloruro de amonio, despues con una solucion acuosa sat. de bicarbonato sodico y con salmuera. Se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo para producir 2,47 g (99 %) del compuesto del tttulo en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,47 - 3,71 (m, 8H), 4,89 (c, 2H), 6,86 (dd, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H). Ejemplo intermedio Int09.01:
1-(4-bromo-3-metoxifenil)piperazina
imagen65
Se anadieron diclorhidrato de 1-(3-metoxifenil)piperazina (11,97 g, 45,1 mmol) y acetato sodico (4,07 g, 49,7 mmol) a una mezcla de agua (77 ml) y acido acetico glacial (360 ml) a 5 °C. Se anadio lentamente bromo (7,93 g, 49,7 mmol) y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 h. Posteriormente, los disolventes se retiraron al vado. Este residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion 1 N de hidroxido sodico. La fase organica se seco (sulfato 5 sodico) y el disolvente se evaporo. La separacion por HPLC dio 4,39 g del compuesto del tttulo.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,79 - 2,83 (m, 4H), 3,03 - 3,08 (m, 4H), 3,33 (s a, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,30 (d, 1H).
Ejemplo intermedio Int09.02:
1-(4-bromo-3-metoxifenil)-4-metilpiperazina
Br
imagen66
I
10 ch3
A una solucion agitada de Int09.01 (1,0 g, 3,69 mmol) en metanol (60 ml) se le anadio acido acetico (0,42 ml) y despues de 5 min, cianoborohidruro sodico (463 mg, 7,38 mmol). Despues de 5 min mas, se anadio una solucion de formaldelddo (33 % en agua; 0,59 ml, 7,38 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 16 h. Posteriormente, los disolventes se retiraron al vado. Este residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una 15 solucion 1 N de hidroxido sodico. La fase organica se seco (sulfato sodico) y el disolvente se evaporo. La cristalizacion de pentanos/ferc-butil metil eter dio 961 mg (91 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2,21 (s, 3H), 2,41 -2,46 (m, 4H), 3,12-3,17 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 6,44 (dd, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H).
Ejemplo intermedio Int10.01:
20
(4-bromo-2-metoxifenil)(morfolin-4-il)metanona
imagen67
Se enfrio acido 4-bromo-2-metoxibenzoico (documento WO2010/71741) (2,00 g, 8,66 mmol) en DCM (20 ml) y DMF (14 ml) enfrio a 0 °C y se trato con dicloruro de etanodioflo (1,65 g, 13,0 mmol) y se agito durante 10 min. Posteriormente, se anadio morfolina (1,89 g, 21,6 mmol), y la mezcla se calento a ta. Despues del consumo del 25 material de partida, se anadio agua, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion tampon (pH 2), una solucion sat. de bicarbonato sodico y salmuera, y se seco sobre sulfato sodico. El disolvente se evaporo para producir 2,30 g (89 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,08 - 3,13 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,56-3,65 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 7,16 (d, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,30 (d, 1 H).
30 Ejemplo intermedio Int11.01:
3-bromo-2-etoxipiridina
imagen68
Se disolvio 3-bromo-2-cloropiridina (10,0 g, 52,0 mmol) en etanol (100 ml) y se anadio una solucion de etilato sodico en etanol (70,8 ml, 21 %). La mezcla se calento a reflujo durante una noche. Despues, el disolvente se retiro al vado 35 y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa sat. de cloruro de amonio. La fase
organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 10:1) para producir 7,26 g (69 %) de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,34 (t, 3H), 4,37 (c, 2H), 6,93 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1 H), 8,15 (dd, 1H).
5 Intermedio Ejemplo Int11.02:
3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
imagen69
Se disolvio 2,2,2-trifluoroetanol (7,80 g, 77,9 mmol) en THF (200 ml) y se anadio hidruro sodico (3,12 g, 77,9 mmol, 60 % en aceite mineral). La mezcla se agito durante 30 min a ta. La solucion se enfrio posteriormente a <5 °C y se 10 anadio 3-bromo-2-cloropiridina (3,00 g, 15,6 mmol) como una solucion en THF (10 ml). La mezcla se calento durante 48 h a 50 °C. Se anadio una solucion acuosa sat. de cloruro de amonio, y el disolvente se retiro al vacfo. El residuo se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato sodico, y el disolvente se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 20:1) para producir 2,55 g (rendimiento del 64 %) del compuesto del tftulo en forma de 15 un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 5,07 (c, 2H), 7,09 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H).
Compuestos de la presente invencion Ejemplo01.01
4-(2-{[2-etoxi-4-(etilcarbamoil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-6-il)-W-(4-fluorobencil)piperazina-1- 20 carboxamida
imagen70
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int01.06 y 3-etoxi-A/-etil-4-yodobenzamida (109 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int05.02 para dar 100 mg (65 %) del compuesto del tftulo.
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,13 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 3,06 - 3,11 (m, 4H), 3,28 (c, 2H), 3,48 - 3,54 (m, 4H), 4,19 (c, 2H), 4,24 (d, 2H), 7,09 - 7,17 (m, 2H), 7,25 (t, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,46 - 7,54 (m, 3H), 7,62 (dd, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,28 - 8,33 (m, 3H).
Ejemplo01.02
4-(2-{[4-(ferc-butilcarbamoil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-W-(4- 30 fluorobencil)piperazina-1-carboxamida
imagen71
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int01.06 y W-terc-butil-4-yodo-3-(2,2,2-
5
10
15
20
25
trifluoroetoxi)benzamida (130 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int06.02 para dar 93 mg (52 %) del compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,40 (s, 9H), 3,06 - 3,11 (m, 4H), 3,50 (d, 4H), 4,24 (d, 2H), 4,94 (c, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,51 - 7,60 (m, 4H), 7,63 (dd, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,29 - 8,33 (m, 2H).
Ejemplo01.03
4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-metoxifeml]ammo}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-il)-W-(4-fluorobencil)piperazma-1-
carboxamida
imagen72
Se suspendio W,W-dietil-3-metoxi-4-{[6-(piperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amino}benzamida (70 mg, 0,17 mmol) del ejemplo Int01.08 en THF seco (1 ml). Se anadio 1-fluoro-4-(isocianatometil)benceno (27 mg, 0,18 mmol), y la agitacion continuo durante 1 h. Despues, la mezcla se concentro al vado. El producto se aislo despues de la cromatografta de capa fina sobre gel de sflice (eluyente: DCM/MeOH, 20:1) para producir 48 mg (51 %) del compuesto del tftulo en forma de cristales de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,13 (t, 6H), 3,06 -3,10 (m, 4H), 3,31-3,40 (m, 4H), 3,48 -3,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,22 - 4,26 (m, 2H), 6,96 - 6,99 (m, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 2H), 7,24 (t, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,50 (d, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,26 - 8,29 (m, 2H).
Ejemplo01.04
4-(2-{[2-etoxi-4-(morfolm-4-ilcarboml)feml]ammo}[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridm-6-il)-W-(4-
fluorobencil)piperazina-1-carboxamida
imagen73
Siguiendo el procedimiento general 1B, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (82 mg, 0,22 mmol) del ejemplo Int01.06 y (3-etoxi-4-yodofenil)(morfolin-4- il)metanona (120 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int08.02 para dar 65 mg (47 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,43 (t, 3H), 3,05 -3,10 (m, 4H), 3,48-3,54 (m, 8H), 3,58 -3,63 (m, 4H), 4,17 (c, 2H), 4,22 - 4,26 (m, 2H), 7,02 - 7,05 (m, 2H), 7,10 - 7,16 (m, 2H), 7,24 (t, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,51 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
Ejemplo01.05
4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-propoxifeml]ammo}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-il)-W-(4-fluorobencil)piperazma-1-
carboxamida
5
10
15
20
25
imagen74
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int01.06 y W,W-dietil-4-yodo-3- propoxibenzamida (117 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int07.02 para dar 83 mg (51 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,03 (t, 3H), 1,09 - 1,16 (m, 6H), 1,83 (sxt, 2H), 3,04 - 3,11 (m, 4H), 3,31 - 3,38 (m, 4H), 3,47 - 3,54 (m, 4H), 4,06 (t, 2H), 4,24 (d, 2H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,50 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,26 - 8,31 (m, 2H).
Ejemplo01.06
Trifluoroacetato de 4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-(2-metilpropoxi)feml]ammo}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridm-6-il)-W- (4-fluorobencil)piperazina-1-carboxamida
imagen75
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (82 mg, 0,22 mmol) del ejemplo Int01.06 y W,W-dietil-4-yodo-3-(2- metilpropoxi)benzamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int07.03 para dar 7 mg (4 %) del compuesto del titulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,03 (d, 6H), 1,12 (t, 6H), 2,14 (spt, 1 H), 3,05 -3,11 (m, 4H), 3,47 -3,53 (m, 4H), 3,60 - 3,74 (m, 5H), 3,89 (d, 2H), 4,22 - 4,26 (m, 2H), 6,95 - 6,99 (m, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 2H), 7,24 (t, 1 H), 7,277,33 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,31 (d, 1H).
Ejemplo01.07
4-(2-{[2-(ciclopropilmetoxi)-4-(dietilcarbamoil)feml]ammo}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridm-6-il)-W-(4-
fluorobencil)piperazina-1-carboxamida
imagen76
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (82 mg, 0,22 mmol) del ejemplo Int01.06 y 3-(ciclopropilmetoxi)-W,A/-dietil-4- yodobenzamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int07.04 para dar 40 mg (29 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,35 - 0,42 (m, 2H), 0,58 - 0,64 (m, 2H), 1,12 (t, 6H), 1,29 - 1,39 (m, 1H),
5
10
15
20
25
3,05 - 3,12 (m, 4H), 3,30 - 3,40 (m, 4H), 3,46 - 3,55 (m, 4H), 3,96 (d, 2H), 4,24 (d, 2H), 6,94 - 6,99 (m, 2H), 7,13 (t, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,26 - 8,32 (m, 2H).
Ejemplo01.08
4-(2-{[4-(dietilcarbamoM)-2-(2-metoxietoxi)feml]ammo}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridm-6-il)-N-(4-
fluorobencil)piperazina-1-carboxamida
imagen77
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int01.06 y N,N-dietil-4-yodo-3-(2- metoxietoxi)benzamida (123 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int07.05 para dar 57 mg (34 %) del compuesto del tttulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,08 -1,15 (m, 9H), 3,05 - 3,11 (m, 4H), 3,34 - 3,39 (m, 4H), 3,47 -3,54 (m, 4H), 3,73 -3,77 (m, 2H), 4,20 -4,26 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,28 - 8,33 (m, 2H).
Ejemplo01.09
Trifluoroacetato de 4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)feml]ammo}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridm-6- il)-W-(4-fluorobencil)piperazma-1-carboxamida
imagen78
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (73 mg, 0,20 mmol) del ejemplo Int01.06 y N,N-dietil-4-yodo-3-(2,2,2- trifluoroetoxi)benzamida (100 mg, 0,24 mmol) del ejemplo Int07.06 para dar 14 mg (9 %) del compuesto del tftulo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,07 -1,16 (m, 6H), 3,05 - 3,11 (m, 4H), 3,28 - 3,37 (m, 4H), 3,47 -3,53 (m, 4H), 4,22 -4,26 (m, 2H), 4,92 (c, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,10 -7,16 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,22 -7,26 (m, 1H), 7,27 -7,33 (m, 2H), 7,52 (d, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,27 - 8,33 (m, 2H).
Ejemplo01.10
W-(4-fluorobencil)-4-(2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazm-1 -il)fenil]-amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il)piperazina-1-carboxamida
5
10
15
20
25
imagen79
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int01.06 y 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-4- metilpiperazina (93 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int09.02 para dar 68 mg (42 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 2,25 (s, 3H), 2,46 - 2,49 (m, 4H), 3,03-3,12 (m, 8H), 3,46 - 3,52 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,49 (dd, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 7,09 - 7,16 (m, 2H), 7,23 (t, 1 H), 7,28 - 7,32 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
Ejemplo01.11
W-(4-fluorobencN)-4-(2-{[3-metoxi-4-(morfolm-4-Ncarboml)feml]-ammo}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-
il)piperazina-1-carboxamida
imagen80
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int01.06 y (4-bromo-2-metoxifenil)(morfolin- 4-il)metanona (98 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int10.01 para dar 106 mg (67 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,04 -3,11 (m, 4H), 3,11 - 3,24 (m, 2H), 3,47 - 3,54 (m, 6H), 3,56 -3,63 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 3H), 7,24 (t, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,36 (dd, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 9,65 (s, 1 H).
Ejemplo01.12
W-(4-fluorobencil)-4-{2-[(2-metoxipiridm-3-il)ammo][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-il}piperazma-1-carboxamida
imagen81
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int01.06 y 3-bromo-2-metoxipiridina (61 mg, 0,33 mmol) para dar 86 mg (67 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,05 - 3,10 (m, 4H), 3,48 - 3,53 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,24 (d, 2H), 6,99 (dd, 1H), 7,09 - 7,16 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H).
Ejemplo01.13
4-{2-[(2-etoxipindm-3-il)ammo][1,2,4]tnazolo[1,5-a]pmdm-6-il}-N-(4-fluorobencil)piperazma-1-carboxamida
imagen82
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int01.06 y 3-bromo-2-etoxipiridina (66 mg, 5 0,33 mmol) del ejemplo Int11.01 para dar 37 mg (28 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,40 (t, 3H), 3,08 (d, 4H), 3,50 (d, 4H), 4,24 (d, 2H), 4,41 (c, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,49 (dd, 1 H).
Ejemplo01.14
10 4-{2-[(2-cianofeml)ammo][1,2,4]triazolo[1,5-a]pmdm-6-il}-N-(4-fluorobencil)piperazma-1-carboxamida
imagen83
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperazina-1-carboxamida (133 mg, 0,36 mmol) del ejemplo Int01.06 y 2-bromobenzonitrilo (79 mg, 0,43 mmol) para dar 67 mg (40 %) del compuesto del tttulo.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3,04 - 3,11 (m, 4H), 3,47 - 3,53 (m, 4H), 4,24 (d, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 3H),
7.24 (t, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,58 - 7,66 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 8,00 - 8,03 (m, 1H), 8,26 (d, 1H),
9.25 (s, 1H).
Ejemplo02.01
1-(2-{[2-etoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-6-il)-N-(4- 20 fluorobencil)piperidina-4-carboxamida
imagen84
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4- fluorobencil)piperidina-4-carboxamida (73 mg, 0,18 mmol) del ejemplo Int02.05 y (3-etoxi-4-yodofenil)(morfolin-4- il)metanona (79 mg, 0,22 mmol) del ejemplo Int08.02 para dar 46 mg (41 %) del compuesto del titulo.
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,43 (t, 3H), 1,69 - 1,88 (m, 4H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,62 -2,71 (m, 2H), 3,61 (s a, 10H), 4,16 (c, 2H), 4,26 (d, 2H), 7,01 - 7,05 (m, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,48 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,39 (t, 1H).
Ejemplo03.01
W-(ciclopropilmetil)-1-(2-{[2-etoxi-4-(etilcarbamoil)feml]ammo}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidina-4- 30 carboxamida
imagen85
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-W- (ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxamida (80 mg, 0,25 mmol) del ejemplo Int02.06 y 3-etoxi-A/-etil-4-yodobenzamida (97 mg, 0,31 mmol) del ejemplo Int05.02 para dar 94 mg (73 %) del compuesto del tttulo.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,12 - 0,17 (m, 2H), 0,39 (dd, 2H), 0,84-0,94 (m, 1H), 1,13 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,66 - 1,83 (m, 4H), 2,22 - 2,32 (m, 1H), 2,61 - 2,70 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,25 - 3,32 (m, 2H), 3,59 - 3,66 (m, 2H), 4,19 (c, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,26 (d, 1 H), 8,28 - 8,33 (m, 2H).
Ejemplo03.02
W-(ciclopropilmetil)-1-(2-{[2-etoxi-4-(morfolm-4-ilcarboml)feml]-ammo}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6- 10 il)piperidina-4-carboxamida
imagen86
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-W- (ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxamida (80 mg, 0,25 mmol) del ejemplo Int02.06 y (3-etoxi-4-yodofenil)(morfolin-4- il)metanona (110 mg, 0,31 mmol) del ejemplo Int08.02 para dar 85 mg (60 %) del compuesto del tttulo.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,12 - 0,17 (m, 2H), 0,36 - 0,42 (m, 2H), 0,83 - 0,94 (m, 1H), 1,43 (t, 3H), 1,66 - 1,83 (m, 4H), 2,22 - 2,32 (m, 1H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,47 - 3,66 (m, 10H), 4,16 (d, 2H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,88 - 7,92 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,31 (d, 1 H).
Ejemplo03.03
W-(ciclopropilmetM)-1-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridm-3-il]ammo}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidina-4- 20 carboxamida
imagen87
Siguiendo el procedimiento general 1A, se hicieron reaccionar 1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-W- (ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxamida (80 mg, 0,25 mmol) del ejemplo Int02.06 y 3-bromo-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (78 mg, 0,31 mmol) del ejemplo Int11.02 para dar 38 mg (30 %) del compuesto del tttulo.
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,12 - 0,17 (m, 2H), 0,39 (d, 2H), 0,83-0,94 (m, 1 H), 1,65 - 1,82 (m, 4H), 2,22 - 2,31 (m, 1 H), 2,60 - 2,70 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,58 - 3,65 (m, 2H), 5,07 (c, 2H), 7,12 (dd, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,90 (t, 1 H), 8,20 - 8,24 (m, 2H), 8,57 (dd, 1 H).
Ejemplo04.01
3-etoxi-W-etil-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-
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il]amino}benzamida
imagen88
Siguiendo el procedimiento general 1B, se hicieron reaccionar W-[1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidin- 4-il]-2-(4-fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int03.06 y 3-etoxi-A/-etil-4-yodobenzamida (104 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int05.02 para dar 58 mg (37 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 6 [ppm]= 1,13 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,50 -1,61 (m, 2H), 1,79 - 1,90 (m, 2H), 2,74 -2,83 (m, 2H), 3,25 - 3,30 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,52 - 3,59 (m, 2H), 3,64 - 3,75 (m, 1 H), 4,19 (c, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 2H),
7,26 - 7,32 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,26 (d, 1 H), 8,28 - 8,32 (m, 2H).
Ejemplo04.02
W-[1-(2-{[2-etoxi-4-(morfolm-4-ilcarboml)feml]ammo}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridm-6-il)piperidm-4-il]-2-(4-
fluorofenil)acetamida
imagen89
Siguiendo el procedimiento general 1B, se hicieron reaccionar W-[1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidin- 4-il]-2-(4-fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int03.06 y (3-etoxi-4-yodofenil)(morfolin-4- il)metanona (118 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int08.02 para dar 58 mg (35 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,43 (t, 3H), 1,49 -1,61 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 2,73 -2,83 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,48 - 3,64 (m, 10H), 3,64-3,75 (m, 1H), 4,16 (c, 2H), 7,01 - 7,05 (m, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,31 (d, 1 H).
Ejemplo04.03
W-(1-{2-[(2-etoxipiridm-3-il)ammo][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridm-6-il}-piperidm-4-il)-2-(4-fluorofeml)acetamida
imagen90
Siguiendo el procedimiento general 1B, se hicieron reaccionar W-[1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidin- 4-il]-2-(4-fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int03.06 y 3-bromo-2-etoxipiridina (66 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int11.01 para dar 72 mg (50 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1,39 (t, 3H), 1,49 -1,61 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 2H), 2,73 -2,83 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,51 - 3,58 (m, 2H), 3,63 - 3,74 (m, 1H), 4,40 (c, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,12 (t, 2H), 7,29 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H),
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7,57 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,10 (d,1H), 8,23 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H).
Ejemplo05.01
1-(4-fluorobencil)-3-[1-(2-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-
a]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]urea
imagen91
Siguiendo el procedimiento general 1B, se hicieron reaccionar 1-[1-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)pirrolidin- 3-il]-3-(4-fluorobencil)urea (100 mg, 0,27 mmol) del ejemplo Int04.06 y [4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](morfolin-4- il)metanona (135 mg, 0,33 mmol) del ejemplo Int08.03 para dar 41 mg (23 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,82 -1,91 (m, 1H), 2,15 - 2,26 (m, 1H), 3,04 - 3,10 (m, 1 H), 3,23 - 3,41 (m, 2H), 3,45 - 3,65 (m, 9H), 4,20 (d, 2H), 4,27 - 4,35 (m, 1 H), 4,92 (c, 2H), 6,29 (t, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 7,10 - 7,17 (m, 3H), 7,22 - 7,31 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,36 (d, 1H).
Ademas, los compuestos de formula (I) de la presente invencion pueden convertirse en cualquier sal como se describe en el presente documento, mediante cualquier procedimiento que se conozca por el experto en la tecnica. De forma analoga, cualquier sal de un compuesto de formula (I) de la presente invencion puede convertirse en el compuesto libre, mediante cualquier procedimiento que se conozca por el experto en la tecnica.
Ensayo biologico: Ensayo de proliferacion
Las celulas tumorales cultivadas (MCF7, celulas de carcinoma mamario humano dependientes de hormonas, ATCC HTB22; NCI-H460, celulas de carcinoma de pulmon de celulas no pequenas humano, ATCC HTB-177; DU 145, celulas de carcinoma de prostata humana independientes de hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, celulas de carcinoma de cuello uterino humano, EPO-GmbH, Berlin; HeLa-MaTu-ADR, celulas de carcinoma de cuello uterino humanas multirresistentes, EPO-GmbH, Berlin; celulas de tumor de cuello uterino humano, ATCC CCL-2; celulas de melanoma de raton B16F10, ATCC CRL-6475) se pusieron en placas a una densidad de 5000 celulas/pocillo (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 celulas/pocillo (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa), o 1000 celulas/pocillo (B16F10) en una placa de multititulacion de 96 pocillos en 200 pl de su medio de crecimiento respectivo complementado con suero fetal de ternero al 10 %. Despues de 24 horas, las celulas de una placa (placa del punto cero) se tineron con violeta de cristal (vease mas adelante), mientras que el medio de las otras placas se reemplazo por medio de cultivo recien preparado (200 pl), al que se le anadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 pM, asf como en el intervalo de 0,01-30 pM; la concentracion final del disolvente dimetilsulfoxido fue del 0,5 %). Las celulas se incubaron durante 4 dfas en presencia de sustancias de ensayo. La proliferacion celular se determino tinendo las celulas con violeta de cristal: las celulas se fijaron anadiendo 20 pl/punto de medida de una solucion al 11 % de aldehndo glutarico durante 15 minutos a temperatura ambiente. Despues de tres ciclos de lavado de las celulas fijadas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las celulas se tineron anadiendo 100 pl/punto de medida de una solucion al 0,1 % de violeta de cristal (pH 3,0). Despues de tres ciclos de lavado de las celulas tenidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El tinte se disolvio anadiendo 100 pl/punto de medida de una solucion al 10 % de acido acetico. La extincion se determino por fotometna a una longitud de onda de 595 nm. El cambio en el numero de celulas, en porcentaje, se calculo normalizando los valores medidos a los valores de extincion de la placa en el punto cero (= 0 %) y la extincion de las celulas no tratadas (0 pm) (= 100 %). Los valores de CI50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parametros usando el software propio de la empresa.
Ensayo de Mps-1 cinasa
La Mps-1 cinasa humana fosforila un sustrato peptfdico biotinilado. La deteccion del producto fosforilado se consigue por transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) del anticuerpo anti- fosfo-serina/treonina marcado con europio, como donante, a estreptavidina marcada con aloficocianina reticulada (SA-XLent), como aceptor. Los compuestos se ensayan para determinar su inhibicion de la actividad de cinasa.
Se uso Mps-1 cinasa recombinante de longitud completa humana etiquetada N-terminalmente con GST (adquirida en Invitrogen, Karslruhe, Alemania, cat. n.° PV4071). Como sustrato para la reaccion de cinasa, se uso un peptido biotinilado de la secuencia de aminoacidos PWDPDDADITEILG (extremo C en forma de amida, adquirido en
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30
Biosynthan GmbH, Berlin). Berlin).
Para el ensayo, se anadieron mediante pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulacion de 384 pocillos negra de pequeno volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de Mps-1 en tampon de ensayo [orto-vanadato sodico 0,1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, Hepes 25 mM a pH 7,7, BSA al 0,05 %, Pluronic F-127 al 0,001 %] y la mezcla se incubo durante 15 min a 22 °C para permitir la union previa de los compuestos de ensayo a Mps-1 antes del comienzo de la reaccion de cinasa. Despues, la reaccion de cinasa se inicio mediante la adicion de 3 pl de una solucion de trifosfato de adenosina 16,7 (ATP, 16,7 pM => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y el sustrato peptfdico (1,67 pM => conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl es 1 pM) en el tampon de ensayo y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 min a 22 °C. La concentracion de Mps-1 en el ensayo se ajusto a la actividad del lote enzimatico y se escogio apropiadamente para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones enzimaticas tfpicas estaban en el intervalo de aproximadamente 1 nM (conc. final en el volumen de ensayo de 5 pl). La reaccion se detuvo mediante la adicion de 3 pl de una solucion de reactivos de deteccion de HTRF (Hepes 100 mM a pH 7,4, BSA al 0,1 %, EDTA 40 mM, Streptavidin-XLent 140 nM [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, Francia], anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr)-Europio 1,5 nM [#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemania].
La mezcla resultante se incubo durante 1 h a 22 °C para permitir la union del peptido fosforilado al anticuerpo anti- fosfo(Ser/Thr)-Europio. Posteriormente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluo midiendo la transferencia de energfa de resonancia del anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con Europio al Streptavidin-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm se midieron en un lector de TR- FRET Viewlux (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemania). La "relacion normalizada corregida al blanco" (una lectura espedfica de Viewlux, similar a la relacion tradicional de las emisiones a 665 nm y a 622 nm, en la que el blanco y la interferencia donante de Eu se restan de la senal de 665 nm antes de calcular la relacion) se tomo como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero no la enzima = 100 % de inhibicion). Los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 pM a 1 nM (20 pM, 6,7 pM, 2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentracion, y los valores de CI50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parametros usando un software propio.
Los compuestos de la presente invencion se caracterizan por los siguientes valores de CI50, determinados en ensayos de Mps-1 cinasa (como se ha descrito anteriormente):
Ejemplo N.°
Inhibicion de Mps-1, CI50 (Ensayo con ATP 10 pM)
01,01
3,1 nm
01,02
5,6 nm
01,03
7,9 nm
01,04
2,6 nm
01,05
9,7 nm
01,06
28,5 nm
01,07
20,6 nm
01,08
57,0 nm
01,09
1,7 nm
01,10
9,2 nm
01,11
45,6 nm
01,12
18,6 nm
01,13
8,9 nm
01,14
8,0 nm
5
10
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25
30
35
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(continuacion)
Ejemplo N.°
Inhibicion de Mps-1, CI50 (Ensayo con ATP 10 pM)
02,01
32,2 nm
03,01
68,8 nm
03,02
67,8 nm
03,03
73,4 nm
04,01
7,1 nm
04,02
12,8 nm
04,03
32,8 nm
05,01
46,9 nm
Ensayo del punto de control del ensamblaje del huso
El punto de control del ensamblaje del huso asegura la segregacion apropiada de cromosomas durante la mitosis. Tras entrar en mitosis, los cromosomas empiezan a condensarse, lo que va acompanado de la fosforilacion de la histona H3 en la serina 10. La desfosforilacion de la histona H3 en la serina 10 comienza en la anafase y termina en la telofase temprana. En consecuencia, la fosforilacion de la histona H3 en la serina 10 puede utilizarse como un marcador de celulas en mitosis. El nocodazol es una sustancia desestabilizadora de los microtubulos. Por lo tanto, el nocodazol interfiere con la dinamica de los microtubulos y moviliza el punto de control del ensamblaje del huso. Las celulas se detienen en mitosis en la transicion G2/M y presentan una histona H3 fosforilada en la serina 10. Una inhibicion del punto de control del ensamblaje del huso por inhibidores de Mps-1 anula el bloqueo mitotico en presencia de nocodazol, y las celulas completan la mitosis prematuramente. Esta alteracion es detectada por la disminucion de celulas con fosforilacion de histona H3 en la serina 10. Este descenso se usa como un marcador para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invencion para inducir una interferencia mitotica.
Las celulas cultivadas de la lmea celular de tumor de cuello uterino humano HeLa (ATCC CCL-2) se sembraron en placas a una densidad de 2500 celulas/pocillo en una placa de microtitulacion de 384 pocillos en 20 pl de medio de Dulbeco (sin rojo de fenol, sin piruvato sodico, con 1000 mg/ml de glucosa, con piridoxina) complementado con glutamina al 1 % (v/v), penicilina al 1 % (v/v), estreptomicina al 1 % (v/v) y suero fetal de ternero al 10 % (v/v). Despues de la incubacion durante toda una noche a 37 °C, se anadieron a las celulas 10 pl/pocillo de nocodazol a una concentracion final de 0,1. Despues de 24 h de incubacion, las celulas se detuvieron en la fase G2/M de la progresion del ciclo celular. Los compuestos de ensayo solubilizados en dimetilsulfoxido (DMSO) se anadieron a diversas concentraciones (0 pM, asf como en el intervalo de 0,005 pM - 10 pM; la concentracion final del DMSO disolvente fue del 0,5 % (v/v)). Las celulas se incubaron durante 4 h a 37 °C en presencia de los compuestos de ensayo. Posteriormente, las celulas se fijaron en paraformaldehudo al 4 % (v/v) en solucion salina tamponada con fosfato (PBS) a 4 °C durante una noche, despues se permeabilizaron en Triton X™ 100 al 0,1 % (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 20 min y se bloquearon en albumina serica bovina (BSA) al 0,5 % (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 15 min. Despues del lavado con PBS, se anadieron a las celulas 20 pl/pocillo de solucion de anticuerpo (clon 3H10 anti-fosfo-histona H3, FITC; Upstate, n.° de cat. 16-222; dilucion 1:200), que se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Despues, las celulas se lavaron con PBS y se anadieron 20 pl/pocillo de solucion colorante HOECHST 33342 (5 pg/ml) a las celulas, y las celulas se incubaron durante 12 min a temperatura ambiente en la oscuridad. Las celulas se lavaron dos veces con PBS y despues se cubrieron con PBS y se almacenaron a 4 °C hasta el analisis. Las imagenes se adquirieron con un lector de analisis de alto contenido Perkin Elmer OPERA™. Las imagenes se analizaron con el software de analisis de imagenes MetaXpress™ de Molecular devices utilizando el modulo de aplicacion Cell Cicle. En este ensayo se midieron ambos marcadores HOECHST 33342 e Histona H3 fosforilada en serina 10. HOECHST 33342 etiqueta el ADN y se usa para contar el numero de celulas. La tincion de la Histona H3 fosforilada en serina 10 determina el numero de celulas mitoticas. La inhibicion de Mps-1 disminuye el numero de celulas mitoticas en presencia de nocodazol, indicando una progresion mitotica inapropiada. Los datos de ensayo en bruto se analizaron adicionalmente por analisis de regresion logfstica de cuatro parametros para determinar el valor de CI50 para cada compuesto ensayado.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion inhiben eficazmente la Mps-1 cinasa y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia, celular descontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolados, las respuestas inmunes celulares inapropiadas, o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas estan mediadas por Mps-1, mas particularmente en las que las enfermedades de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general (I):
    R
    ,3
    R
    imagen1
    5
    R
    R
    ,4
    R
    (I)
    en la que:
    R1 representa un
    * N Q-R°
    \___/
    imagen2
    grupo;
    en la que * indica el punto de union de dicho grupo con el resto de la molecula;
    Q representa CH o N; con la condicion de que Q represente CH si RQ representa -N(H)C(=O)R6, - N(H)C(=O)N(H)R6 o -N(H)C(=O)NR6R7;
    RQ representa un grupo seleccionado de entre:
    -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)N(H)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7;
    R2 representa un grupo fenil- o piridil- que esta sustituido una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre R5a y R5b;
    R3 representa un atomo de hidrogeno;
    R4 representa un atomo de hidrogeno;
    R5 representa un atomo de hidrogeno;
    R5a representa un grupo seleccionado de entre:
    halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi- alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8- (CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-, R8- (alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8 -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -
    N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -NR7R7, -C(=O)N(H)R8, - C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, - N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, - N=S(=O)(R8)R7;
    R5b representa un grupo seleccionado de entre:
    halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi- alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8- (CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-, R8- (alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8 -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -
    N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -NR7R7, -C(=O)N(H)R8, - C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, - N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, - N=S(=O)(R8)R7;
    R6 representa un grupo seleccionado de entre:
    -(CH2)q-arilo, -(CH2)q-heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6), -(CH2)q-(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros); en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6- alquil C1-C6-, R8-(alquil C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-, R8-(alcoxi C1-C6-alquil C1-C6)-O-, aril-, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, - OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NH2, -N(H)R8, - NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -
    10
    15
    20
    25
    30
    S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, - S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
    R7 representa un grupo alquil C1-C3- o un grupo cicloalquil C3-C6-;
    R8 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
    en el que dicho grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6- esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un sustituyente seleccionado de entre:
    halo-, hidroxi-, -NHR7, -NR7R7, -N(alquil C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquil C1-C3)-C(=O)OR7, alquil C1-C3-, R7-S(=O)2- , alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-; o
    R7 y R8 junto con el fragmento molecular, estan unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, que esta opcionalmente sustituido, una o mas veces, de forma identica o diferente, con un atomo de halogeno, un grupo alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3- o alcoxi C1-C3-; n, m, p, representan, independientemente entre sf, un numero entero de 0, 1, 2 o 3; q representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
    y
    z representa un numero entero de 1 o 2;
    o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que:
    RQ representa un grupo seleccionado de entre:
    -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)N(H)R6, -C(=O)N(H)R6; o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato,
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o
    R1 representa un grupo seleccionado de entre:
    ^ Q
    * N N-R
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato,
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
    R2 se selecciona entre:
    o una sal del mismo, o una mezcla del mismo. 2, en el que:
    imagen3
    o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
    imagen4
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:
    R5a representa un grupo seleccionado entre: metoxi-, etoxi-, F3C-CH2-O-;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que:
    R5b representa un grupo seleccionado de entre: -C(=O)N(H)R8,
    -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR7)R8;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    R6 representa un grupo seleccionado de entre: -(CH2)q-fenilo, -(CH2)q-(cicloalquilo C3-C6);
    en el que dicho grupo esta opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
    R7 representa un grupo alquil C1-C3-;
    R8 representa un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que:
    R7 y R8 junto con el fragmento molecular, estan unidos para representar un grupo heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, que esta opcionalmente sustituido con un grupo alquil C1-C3-;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que: q representa 1;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
    4-(2-{[2-etoxi-4-(etilcarbamoil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-W-(4-fluorobencil)piperazina-1-
    carboxamida,
    4-(2-{[4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4-
    fluorobencil)piperazina-1-carboxamida,
    4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-W-(4-fluorobencil)piperazina-1- carboxamida ,
    4-(2-{[2-etoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4-fluorobencil)piperazina-
    1-carboxamida,
    4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-propoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4-fluorobencil)piperazina-1- carboxamida, trifluoroacetato de 4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-(2-metilpropoxi)fenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5- a]piridin-6-il)-A/-(4-fluorobencil)piperazina-1-carboxamida,
    4-(2-{[2-(ciclopropilmetoxi)-4-(dietilcarbamoil)fenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-W-(4-
    fluorobencil)piperazina-1-carboxamida,
    4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-(2-metoxietoxi)fenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-W-(4-
    fluorobencil)piperazina-1-carboxamida,
    trifluoroacetato de 4-(2-{[4-(dietilcarbamoil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- W-(4-fluorobencil)piperazina-1-carboxamida,
    W-(4-fluorobencil)-4-(2-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-
    il)piperazina-1-carboxamida,
    W-(4-fluorobencil)-4-(2-{[3-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-
    il)piperazina-1-carboxamida,
    W-(4-fluorobencil)-4-{2-[(2-metoxipiridin-3-il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-6-il}piperazina-1-carboxamida,
    4-{2-[(2-etoxipiridin-3-il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-W-(4-fluorobencil)piperazina-1-carboxamida,
    4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-A/-(4-fluoro-bencil)piperazina-1-carboxamida,
    1-(2-{[2-etoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-A/-(4-fluorobencil)piperidina-4-
    carboxamida,
    W-(ciclopropilmetil)-1-(2-{[2-etoxi-4-(etilcarbamoil)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidina-4-
    carboxamida,
    W-(ciclopropilmetil)-1-(2-{[2-etoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidina-
    4-carboxamida,
    W-(ciclopropilmetil)-1-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidina-4-
    carboxamida,
    3-etoxi-W-etil-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}piperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-
    il]amino}benzamida,
    W-[1-(2-{[2-etoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)piperidin-4-il]-2-(4-
    fluorofenil)acetamida,
    W-(1-{2-[(2-etoxipiridin-3-il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-piperidin-4-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida,
    1-(4-fluorobencil)-3-[1-(2-{[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-
    a]piridin-6-il)pirrolidin-3-il]urea,
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla del mismo.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una
    5
    10
    15
    20
    25
    mezcla del mismo, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolados, una respuesta inmunitaria celular inapropiada, o una repuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en las que el crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolados, la respuesta inmunitaria celular inapropiada, o la respuesta inflamatoria celular inapropiada esta mediada por Mps-1, mas particularmente en el que la enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o supervivencia celular descontrolados, una repuesta inmune celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematologico, un tumor solido y/o metastasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y smdrome mielodisplasico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metastasis del cerebro, tumores del torax, incluyendo tumores de pulmon de celulas no pequenas y de celulas pequenas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecologicos, tumores urologicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y prostata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metastasis de los mismos.
  13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo, y un diluyente o vehnculo farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. Una combinacion farmaceutica que comprende:
    - uno o mas compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo;
    y
    - uno o mas agentes seleccionados de entre: un taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel o Taxol; una epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona o Sagopilona; Mitoxantrona; Prednisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorrubicina; Bleomicina; Etoposido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalan; 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara- C; 2-Cloro-2'-desoxiadenosina; Tioguanina; un anti-androgeno, tal como Flutamida, acetato de ciproterona, o Bicalutamida; Bortezomib; un derivado de platino, tal como Cisplatino, o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato; y Rituximab.
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