ES2616871T3 - Síntesis de péptido relaxina - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la producción de un péptido similar a la insulina que tiene al menos dos cadenas peptídicas, A y B, estando unidas la cadena A y la cadena B por al menos un puente disulfuro, cuyo proceso comprende: proporcionar una cadena peptídica A totalmente desprotegida y una cadena B totalmente desprotegida, conteniendo cada cadena al menos un resto de cisteína y teniendo cada cadena, opcionalmente, un puente disulfuro intramolecular, y conteniendo la cadena B un resto de metionina oxidado; combinar la cadena A totalmente desprotegida y la cadena B totalmente desprotegida en condiciones tales que se forme al menos un puente disulfuro intramolecular para unir la cadena A y la cadena B; y reducir el resto de metionina oxidado para producir el péptido similar a la insulina.
Description
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Academic Press, pág.233-240 (1980), cuya divulgación se incorporado en el presente documento.
La síntesis de cualquiera de las cadenas A y B o de ambas puede realizarse sobre un soporte sólido. La formación del puente disulfuro puede tener lugar en la resina, tras la escisión del péptido de la resina o simultáneamente con su escisión de la resina, según se prefiera.
El grupo tiol del resto de cisteína puede protegerse, adecuadamente, durante el proceso de ensamblaje peptídico, empleando cualquier grupo protector conocido en la materia de protección de tioles. Se utilizan preferiblemente, los grupos 4-monometoxitritilo (Mmt) (Barlos y otros. Int J Pept Protein Res. 1996, 47, 148-153), tritilo (Ttr) y acetamidometilo (Acm).
Además de la sorprendente mejora en la solubilidad de la cadena B, debido a la presencia del resto de metionina oxidado, pueden obtenerse otras mejoras en la solubilidad de la cadena A y la cadena B. Una vez que los puentes disulfuro intramoleculares se han formado, la elución de la cadena cíclica es más rápida en la Cromatografía líquida de alta eficacia HPLC (por sus siglas en inglés) analítica y preparativa, en comparación con los correspondientes péptidos reducidos y también con otras impurezas. Puede obtenerse un nivel de pureza más alto para la cadena A y la cadena B si tienen puentes disulfuro intramoleculares (por ejemplo, los péptidos cíclicos INSL) en comparación con una correspondiente de la cadena A y cadena B lineal. Por consiguiente, puede obtenerse una pureza más alta a partir de péptidos cíclicos INSL que la que puede obtenerse a partir de la cadena individual A y la cadena individual B. En ciertos aspectos, los péptidos cíclicos INSL se obtienen con una pureza superior al 95%, 96%, 97%, 98% y 99%.
Para la formación selectiva de los puentes disulfuro intramoleculares en la cadena A puede usarse cualquier par del grupo protector tiol ortogonal, pero es preferible usar uno de los pares Trt/Mmt, Trt/Acm y Mmt/Acm. En las figuras 9 a 12 se muestran ejemplos de la preparación de las cadenas A bicíclicas RLN1 y RLN2.
En el caso de utilizar el par Trt/Mmt puede retirarse el grupo S-Mmt de manera selectiva, seguido de la formación de puentes disulfuro entre las funciones tiol liberadas por su oxidación con un agente oxidante apropiado, tal como DMSO o aire, como se muestra en las figuras 9 a 10. La eliminación de los grupos S-Trt y la oxidación de las funciones tiol liberadas, conducen, adecuadamente, a la formación del segundo puente disulfuro. Preferiblemente, el segundo puente disulfuro se crea por la eliminación oxidativa de los grupos S-Trt o S-Acm con yodo. Al usar la resina 2-clorotritilo (K. Barlos y otros, Int. J. Pept. Protein Res. 1991, 37, 513-520) o una resina con una sensibilidad al ácido similar para la síntesis en fase sólida de las cadenas A, la eliminación selectiva de las funciones de S-Mmt mediante acidolisis suave, puede llevarse a cabo a partir de la resina favorablemente y de forma simultánea con la escisión del péptido protegido.
Para la eliminación oxidativa de la función S-Trt seguida de la formación del puente disulfuro, puede usarse cualquier oxidante conocido en la materia, pero se prefiere el yodo.
Cuando se emplea el par Trt/Acm, puede eliminarse selectivamente el grupo S-Trt en la presencia de grupos S-Acm por tratamiento acidolítico de la resina peptídica con una solución de un ácido apropiado, preferiblemente, ácido trifluoroacético en diclorometano en una concentración de 10-100% de ácido trifluoroacético y, añadiendo, adecuadamente, eliminadores, como tioles, silanos y agua en proporciones eficaces. La formación del primer puente disulfuro se realiza después, adecuadamente, por oxidación con cualquier agente oxidante conocido en la materia, preferiblemente con DMSO o aire.
La formación del primer puente disulfuro puede realizarse también usando yodo para la eliminación oxidativa de las funciones S-Trt cuando están presentes. Esto puede ocurrir antes, durante o después de la escisión del péptido protegido de la resina (K. Barlos y otros, Int. J. of Peptide & Protein Research, 1991, 38, 562-568).
Adecuadamente, y sin querer estar sujeto a ninguna teoría, el puente disulfuro requerido puede crearse de manera selectiva, en la presencia de grupos S-Acm si la yodólisis se realiza a baja temperatura, por ejemplo, de 0 ºC a 15 ºC. La reacción se lleva a cabo, adecuadamente, en un disolvente lipófilo, preferiblemente un hidrocarburo clorado, por ejemplo, diclorometano y alcohol fluorado, por ejemplo, trifluoroetanol y un ácido suave, por ejemplo, ácido acético y trifluoroacético como se ilustra en las figuras 11-12.
En otra realización, puede formarse el segundo puente disulfuro por yodólisis en disolventes con más polares, añadiendo componentes polares, por ejemplo, ácido acético, metanol, trifluoroetanol, ácido trifluoroacético y/o agua en la mezcla de reacción. La temperatura durante la oxidación, en especial durante la yodólisis no es crucial, pero se realiza preferiblemente en el intervalo de 5 a 25 ºC.
Las relaxinas se sintetizan, adecuadamente, en la fase sólida. En una realización preferida, se puede utilizar cualquier resina conocida en la materia, pero es preferible que la síntesis se lleve a cabo sobre una resina o conector del tipo tritilo, por ejemplo, la resina de tipo cloruro 2-clorotritilo, como se muestra en la figura 15 (K. Barlos, y otros, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 3943; K. Barlos, y otros, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 3947; K. Barlos, y otros, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 590; K. Barlos, y otros., Int. J. Pept. Protein Res., 1991, 37, 513; K. Barlos, y
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La resina Br-MBH (100 g, 190 mmol) se cargó en un reactor de péptidos de 2 l y se hinchó con 700 ml de DCM durante 30 min. a 25 ºC. La resina se drenó y se añadió una solución de aminoácido Fmoc y DIEA en 500 ml de DCM. La mezcla se agitó con nitrógeno durante 6 horas a una temperatura de 25 ºC. A continuación, los extremos de sitios activos restantes sobre las resinas de MBH se protegieron añadiendo 10 ml de MeOH durante 24 horas. Las resinas se drenaron y se lavaron dos veces con 400 ml de DMF. La resina se drenó y después se trató dos veces con 500 ml de 25 % por volumen de piperidina durante 30 min. Después, la resina se lavó cuatro veces con 500 ml de DMF. Después, la resina se deshinchó lavándola 3 veces con 500 ml de IPA. La resina se secó hasta un peso constante al vacío (15 Torr, 25 ºC). Sobre la resina se cargaron 60-90 mmol del aminoácido usado.
B. Síntesis por etapas en fase sólida, protocolo general:
Se realizó la síntesis en fase sólida a 24 ºC, comenzando con 1,0 gr de cada resina de aminoácido-CTC o resina MBH, cargada como se muestra en la Parte A de este ejemplo 1. Durante toda la síntesis se utilizó el siguiente protocolo:
B1. Hinchado de la resina:
La resina se colocó en un reactor de fase sólida de 15 ml y se trató dos veces con 7 ml de N-metil pirrolidina (NMP) y se drenó.
B2. Activación del aminoácido
El aminoácido protegido con Fmoc (3,0 equivalentes) y el 1-hidrobenzotriazol (4,0 equiv.) se pesaron, se disolvieron en un recipiente de reacción con 2,5 veces el volumen de NMP y se enfriaron a 0 ºC. Después se incorporó la diisopropilcarbodiimida (DIC) (3,0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 15 min.
B3. Acoplamiento
La solución B resultante se añadió al reactor de B1. El frasco se lavó con 1,0 veces el volumen de DCM y se añadió al reactor, el cual después se agitó durante 1-3 horas a 25-30 ºC. Se extrajo una muestra para un ensayo de Kaiser para comprobar que la reacción había finalizado. Si la reacción de acoplamiento no había finalizado después de 3 horas (ensayo de Kaiser positivo), el recipiente de reacción se drenaba y se realizaba un reacoplamiento con una disolución nueva de aminoácido activado. Después de finalizar la reacción de acoplamiento, la solución de acoplamiento se drenó y la resina se lavó 4 veces con NMP (5 vol. por lavado).
B4. Retirada del grupo Fmoc
La resina obtenida en B3 se drenó, y después se trató dos veces con 5 ml de 25 % por volumen de piperidina durante 30 min. Después la resina se lavó tres veces con 5 ml de NMP.
B5. Elongación de la cadena peptídica
Tras completar la introducción de cada aminoácido, se repitieron las etapas B2 y B5 hasta completar la cadena peptídica.
Para la introducción del aminoácido individual, se usaron los siguientes derivados de aminoácido protegidos con Fmoc:
Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-IleOH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Met(O)-OH, FmocPhe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, pGlu, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Ser(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Thr(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, FmocTyr(Clt)-OH, Fmoc-Asn-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, FmocHis(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH y Fmoc-Cys(Acm)-OH y los siguientes aminoácidos Boc: BocArg(Pbf)-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Gln(Trt)-OH, Boc-Lys(Boc)-OH y Boc-Asp(tBu)-OH.
C. Escisión de la cadena lateral protegida de RLNA y RLNB y de sus fragmentos protegidos, conteniendo ambos en el extremo N-terminal, grupos Fmoc o Boc de la resina de tipo CTC, procedimiento general.
El péptido, o fragmento peptídico, unido a la resina, obtenido como se describe anteriormente en B1 -B5, se lavó 4 veces con 5 ml de NMP, 3 veces con 5 ml de IPA y finalmente, 5 veces con 7 ml de DCM, para retirar cualquier NMP u otro contaminante básico. Después se enfrió la resina a 0 ºC. Se drenó el DCM y se trató la resina dos veces con una solución previamente enfriada a 5 ºC de 10 ml de ácido trifluoroacético (TFA) al 1 % /DCM, se agitó durante 20 min. a 0 ºC y se filtró. Después, se lavó la resina tres veces con 10 ml de DCM. Después se añadió piridina a los filtrados combinados (1,3 equiv. respecto a TFA) para neutralizar el TFA. Después se combinó la solución de escisión DCM con el mismo volumen de agua respecto al DCM. La mezcla resultante se destiló a presión reducida para retirar el DCM (350 Torr a 28 ºC). El péptido o el fragmento peptídico se precipitó fuera del agua cuando se
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