ES2616087T3 - Moduladores de receptores de 5-HT y sus métodos de uso - Google Patents

Moduladores de receptores de 5-HT y sus métodos de uso Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ie):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno; R4a y R5a, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; G1, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los G1 está independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G3, -NO2,-OR1b, -O- (CR4bR5b)m-G3, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b,-S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b),-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-G3, -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b,-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR41bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b,-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR3b)m- (C(O)N(Rb)(r3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)-(R3b),-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), - (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo; Ra y Rb, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R1b y R3b, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; R2b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo o haloalquilo; R4b y R5b, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo o haloalquilo; m, cada vez que aparece, es independientemente 1, 2, 3. 4 ó 5; G3, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los G3 está independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2. 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b,-OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR4b)m-SR1b,-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)-N(R4bR5b)m- S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b,-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m- N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m- N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y -(CR4aR5a)m-G1; R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4aR5a)m-G2, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a,-S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a),-(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m- OC(O)N(Rb)(R3a)-(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR3a)m- C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m- N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a>=CR5a-G1, cianoalquilo o haloalquilo; en donde R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1; R2a, cada vez que aparece, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR3a)m-G1; G2, cada vez que aparece, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo, en donde cada uno de los G2 está independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, -NO2, -OR1b, -S(O)2R2b, -C(O)OR1b, haloalquilo y oxo; R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; en donde el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico; en donde el cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces; en donde el cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico condensado a un anillo de cicloalquilo mo nocíclico o un sistema de anillo monocíclico puenteado, en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están enlazados por un puente de alquileno que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono; en donde el cicloalquilo tricíclico es un cicloalquilo bicíclico condensado a un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillo están enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; en donde el cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico está no sustituido o sustituido y está fijado al resto molecular parental a través de cualquier átomo no sustituible contenido dentro del sistema de anillo; en donde el cicloalquenilo es un grupo hidrocarbonado cíclico que contiene de 3 a 10 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono; en donde el haloalquilo es un grupo alquilo, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno; en donde el heterociclo es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico; en donde el heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, N y S; en donde el heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico condensado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico condensado a un cicloalquilo monocíclico o un heterociclo monocíclico condensado a un cicloalquenilo monocíclico o un heterociclo monocíclico condensado a un heterociclo monocíclico, o un sistema de anillo de heterociclo monocíclico puenteado, en el que dos átomos no adyacentes del anillo están enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono; en donde el heterociclo tricíclico es un heterociclo bicíclico condensado a un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico condensado a un cicloalquilo monocíclico o un heterociclo bicíclico condensado a un cicloalquenilo monocíclico o un heterociclo bicíclico condensado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el que dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono; en donde el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico; en donde el heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco miembros que contiene dos dobles enlaces e (i) un heteroátomo seleccionado de O o S o (ii) uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre; o el heteroarilo monocíclico es un anillo de seis miembros que contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno; en donde el heteroarilo bicíclico se selecciona del grupo que consiste en un heteroarilo monocíclico condensado a un fenilo, un heteroarilo monocíciclo condensado a un cicloalquilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico condensado a un cicloalquenilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico condensado a un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo monocíclico condensado a un heterociclo monocíclico.

Description

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DESCRIPCION
Moduladores de receptores de 5-HT y sus metodos de uso Referenda Cruzada a Solicitudes Relacionadas
Esta solicitud de patente es una continuacion en parte de la Solicitud de Patente de EE.UU. N° de Serie 12/765.034, presentada el 22 de abril de 2010, que reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 61/171.912, presentada el 23 de abril de 2009.
CAMPO DE LA INVENClON
La presente invencion se refiere a derivados de 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina, com- posiciones que comprenden estos derivados de 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina, a compuestos de este tipo para uso en metodos de modular el receptor 5-HT2C, el receptor 5-HT6 o tanto el receptor 5- HT2C como el 5-HT6 en la prevencion o el tratamiento de afecciones y trastornos relacionados con serotonina utili- zando compuestos de este tipo o composiciones que contienen compuestos de este tipo, y a procedimientos para preparar compuestos o composiciones de este tipo.
CAMPO DE LA INVENClON
La presente invencion se refiere a derivados de 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina, 2,3,4,4a,5,6,7,11 b-octahidro-1 Hpirido[3,4-
d][2]benzazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina, y 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1- d][1,5]benzoxazepina y 5,6,7,7a,8,9,10,11-octahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepina, a composiciones que comprenden estos derivados de 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepina, 1,2,3,4,4a,5,6,7- octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina, 2,3,4,4a,5,6,7,11b-octahidro-1H-pirido[3,4-d][2]benzazepina,
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina, 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-7H-pirazino[1,2-
a][4,1]benzoxazepina, 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina, y 5,6,7,7a,8,9,10,11-
octahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepina, que son utiles para la modulacion del receptor 5-HT2C, el receptor 5-HT6 o ambos el receptor 5-HT2C y 5-HT6 en la prevencion o el tratamiento de afecciones y trastornos relacionados con la serotonina utilizando tales compuestos o composiciones que contienen tales compuestos. La presente invencion tambien se refiere a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos y a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos utiles como agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2C, antagonistas de 5-HT6 o ambos, agonistas o ago- nistas parciales del receptor 5-HT2C y antagonistas de 5-HT6 para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones en donde se desea la modulacion de 5-HT2C o 5-HT6, tales como depresion, ansiedad, esquizofrenia, tras- torno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, migrana, dolor, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes, disfuncion erectil y otros.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), un neurotransmisor de monoamina y hormona local, se forma por la hidro- xilacion y la descarboxilacion de triptofano. La mayor concentracion se encuentra en las celulas enterocromafines del tracto gastrointestinal, estando presente el resto predominantemente en las plaquetas y en el Sistema Nervioso Central (SNC). La 5-HT esta implicada en una amplia gama de vlas fisiologicas y fisiopatologicas. En la periferia, contrae una serie de musculos lisos e induce la vasodilatacion dependiente del endotelio. En el SNC, se cree que esta implicada en una amplia gama de funciones, incluyendo el control del apetito, estado de animo, ansiedad, alu- cinaciones, sueno, vomito y percepcion del dolor.
Las neuronas que secretan 5-HT se denominan serotoninergicas. La funcion de 5-HT se ejerce como resultado de su interaccion con neuronas especlficas (serotoninergicas). Se han identificado siete tipos de receptores de 5-HT: 5- HT1 (con los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1f), 5-HT2 (con los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2c), 5- HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con los subtipos 5-HTsa y 5-HTsb), 5-HT6 y 5-HT7. La mayorla de estos receptores estan acopla- dos a protelnas G que afectan a las actividades de adenilato ciclasa o fosfolipasa Cy.
Alteraciones en la actividad de sistemas de receptores de neurotransmisores multiples (dopamina, serotonina, glu- tamato, GABA, acetilcolina) han sido implicadas en la manifestacion de los slntomas de la esquizofrenia. La que se acepta mas ampliamente, "Hipotesis de Dopamina en la Esquizofrenia", en su forma mas simple, indica que los slntomas positivos de esta patologla se refieren a una hiperactividad funcional del sistema dopaminergico mesollm- bico, mientras que aspectos negativos y cognitivos pueden ser el indicio de una hipoactividad funcional de las pro- yecciones dopaminergicas mesocorticales. Los antipsicoticos atlpicos bloquean la neurotransmision dopaminergica mesollmbica, controlando de este modo los slntomas positivos, con poco o ningun efecto sobre el sistema nigroes- triado, lo que lleva a una menor induccion de los efectos secundarios extrapiramidales (EPS).
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Los slntomas negativos y cognitivos primarios de la esquizofrenia reflejan una disfuncion de la corteza frontal ("hipo- frontalidad"), que se cree que esta inducida por un tono disminuido en el campo de la proyeccion dopaminergica mesocortical [Davis KL, Kahn RS, Ko G y Davidson M (1991). Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474 - 86. Weinberger DR and Berman KF (1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495 - 503]. Los agentes que mejoran selectivamente los niveles de dopamina en la corteza tienen el potencial de hacer frente a los slntomas negativos de este trastorno. Los antipsicoticos atlpicos carecen de una eficacia fuerte frente a componentes negativos y cognitivos del slndrome esquizofrenico.
La sintomatologla esquizofrenica se complica aun mas por la aparicion de los llamados slntomas negativos y dete- rioro cognitivo secundarios inducidos por farmacos, que son diflciles de distinguir de los slntomas negativos y cognitivos primarios [Remington G y Kapur S (2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol 148: 3 - 15]. La aparicion de slntomas negativos secundarios no solo limita la eficacia terapeutica, sino que tambien, junto con estos efectos secundarios, afecta negativamente a la aceptacion del paciente.
As! pues, cabe la hipotesis de que un nuevo enfoque mecanicista que bloquea la neurotransmision dopaminergica en el sistema llmbico, pero que no afecta a los campos de proyeccion del cuerpo estriado y la hipofisis, y que esti- mula los campos de proyeccion frontocorticales, proporcionarla un tratamiento eficaz de todas las partes de la pato- logla esquizofrenica, incluyendo sus slntomas positivos, negativos y cognitivos. Por otra parte, se esperarla que un compuesto selectivo que esta sustancialmente exento de la farmacologla auxiliar que caracteriza a los agentes ac- tuales, evite una variedad de efectos secundarios que no son objetivo, que perturban los tratamientos actuales, tales como los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) y el aumento de peso.
El receptor 5-HT2C, anteriormente denominado 5-HT1C, es un receptor acoplado a protelna G, que se acopla a multiples sistemas efectores celulares, incluyendo las rutas de la fosfolipasa C, A y D. Se encuentra principalmente en el cerebro y su distribucion es particularmente alta en el plexo coroideo, en donde se supone que controla la produc- cion de llquido cefalorraquldeo [Kaufman MJ, Hirata F (1996) Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neu- rosci Lett 206:153-156]. Tambien se encontraron niveles muy altos en la corteza retroesplenial, piriforme y entorrinal, nucleo olfativo anterior, nucleo septal lateral, nucleo subtalamico, amlgdala, sublculo y parte ventral del CA3, habenula lateral, porcion compacta de la sustancia negra, varios nucleos del tallo cerebral y toda la materia gris de la medula espinal [Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G (1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]. Una compara- cion de la distribucion del ARNm de 5-HT2C con la de la protelna 5-HT2C en cerebros de mono y humanos ha revela- do una localizacion tanto presinaptica como postsinaptica [Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26].
Se preve que la modulacion del receptor 5-HT2C mejorara trastornos tales como la depresion, ansiedad, esquizofrenia, deficits cognitivos de la esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno bipolar, migrana, epilepsia, abu- so de sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes, disfuncion sexual/disfuncion erectil, trastornos del sueno, psoriasis, enfermedad de Parkinson, afecciones y trastornos de dolor y lesion de la medula espinal, aban- dono del tabaquismo, hipertension ocular y enfermedad de Alzheimer. Los moduladores del receptor 5-HT2C tambien se muestran utiles en la modulacion de la funcion de la vejiga, incluyendo la prevencion o el tratamiento de la incon- tinencia urinaria.
La modulacion del receptor 5-HT6 mediante sustancias adecuadas se espera que mejore ciertos trastornos, incluyendo disfunciones cognitivas, tales como deficit en la memoria, conocimiento y aprendizaje asociado con la enfermedad de Alzheimer, disminucion cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve, slndrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad tales como esquizofrenia, en particular deficits cognitivos rela- cionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresion, ansiedad y trastornos obsesivos compulsi- vos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migrana, trastornos del sueno (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos alimenticios tales como anorexia y bulimia, ciertos trastornos gastrointestinales tales como el slndrome de colon irritable, enfermedades asociadas con la neurodegene- racion, tales como accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefalico y lesionas de la cabeza, tales como hidrocefalia, adiccion a las drogas y obesidad.
Todavla existe una necesidad permanente de proporcionar compuestos que tengan afinidad y selectividad elevadas para el receptor 5-HT6. En particular, los compuestos deben tener baja afinidad hacia los receptores adrenergicos, tales como el receptor a1-adrenergico, receptores de histamina, como el receptor H1 y receptores dopaminergicos, tales como el receptor D2, con el fin de evitar o reducir los efectos secundarios asociados con la modulacion de estos receptores, tales como hipotension postural, taquicardia refleja, potenciacion del efecto antihipertensivo de prazosi- na, terazosina, doxazosina y labetalol o mareo asociado con el bloqueo del receptor a1-adrenergico, aumento de peso, sedacion, somnolencia o potenciacion de farmacos depresores centrales asociados con el bloqueo del receptor H1, el trastorno del movimiento extrapiramidal, tal como distoma, parkinsonismo, acatisia, disquinesia tardla o
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La presente invention proporciona compuestos que tienen afinidad hacia el receptor 5-HT2C o 5-HTe, o ambos re- ceptores 5-HT2C y 5-HTe, permitiendo de este modo el tratamiento de trastornos relacionados o afectados por los receptores 5-HT2C o 5-HTe o tanto por los receptores 5-HT2C como 5-HTe.
COMPENDIO DE LA INVENCION
La invencion se dirige a 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina y composiciones que com- prenden este tipo de compuestos.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (le):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrogeno;
R4a y R5a, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo;
G1, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los G1 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -G3, -NO2,-OR1b, -O-(CR4bR5b)m-G3, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b,-S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b),-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m- G3, -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b- SR1b,-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b,-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-(CR4bR5b)m-N(Rb)-(R3b),-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m- N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo;
Ra y Rb, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo;
R1b y R3b, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo;
R2b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo o haloalquilo;
R4b y R5b, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo; m, cada vez que aparece, es independientemente 1,2, 3, 4 o 5;
G3, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los G3 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -NO2, -OR1b,-OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR4b)m-SR1b,-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)-N(R4bR5b)m-
S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b,-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m- N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cia- noalquilo y haloalquilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, haloalquilo y -(CR4aR5a)m-G1;
R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrogeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo- geno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4aR5a)m-G2, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a,-S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a),-(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m- OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a)-(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-
N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, cianoalquilo o haloal- quilo; en donde
R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, G1 o
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-(CR4aR5a)m-G1;
R2a, cada vez que aparece, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1;
G2, cada vez que aparece, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo, en donde cada uno de los G2 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccio- nados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halogeno, ciano, -NO2, -OR1b, -S(O)2R2b, -C(O)OR1b, haloalquilo y oxo; y
R15 y R16 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo; en donde el cicloalquilo es un cicloalquilo monoclclico, biclclico o tri clclico;
en donde el cicloalquilo monoclclico es un sistema de anillo carboclclico que contiene tres a ocho atomos de carbono, cero heteroatomos y cero dobles enlaces;
en donde el cicloalquilo biclclico es un cicloalquilo monoclclico condensado a un anillo de cicloalquilo mo noclclico o un sistema de anillo monoclclico puenteado, en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo monoclclico estan enlazados por un puente de alquileno que contiene uno, dos, tres o cuatro atomos de carbono;
en donde el cicloalquilo triclclico es un cicloalquilo biclclico condensado a un cicloalquilo monoclclico, o un cicloalquilo biclclico en el que dos atomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillo estan enlazados por un puente de alquileno de 1,2, 3 o 4 atomos de carbono; en donde el cicloalquilo monoclclico, biclclico o triclclico esta no sustituido o sustituido y esta fijado al resto molecular parental a traves de cualquier atomo no sustituible contenido dentro del sistema de anillo;
en donde el cicloalquenilo es un grupo hidrocarbonado clclico que contiene de 3 a 10 carbonos y 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono;
en donde el haloalquilo es un grupo alquilo, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno estan reemplazados por halogeno;
en donde el heterociclo es un heterociclo monoclclico, biclclico o triclclico;
en donde el heterociclo monoclclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroatomo independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, N y S;
en donde el heterociclo biclclico es un heterociclo monoclclico condensado a un grupo fenilo, o un heterociclo monoclclico condensado a un cicloalquilo monoclclico o un heterociclo monoclclico condensado a un cicloalquenilo monoclclico o un heterociclo monoclclico condensado a un heterociclo monoclclico, o un sistema de anillo de heterociclo monoclclico puenteado, en el que dos atomos no adyacentes del anillo estan enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro atomos de carbono; en donde el heterociclo triclclico es un heterociclo biclclico condensado a un grupo fenilo, o un heterociclo biclclico condensado a un cicloalquilo monoclclico o un heterociclo biclclico condensado a un cicloalquenilo monoclclico o un heterociclo biclclico condensado a un heterociclo monoclclico, o un heterociclo biclclico en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo biclclico estan enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro atomos de carbono; en donde el heteroarilo es un heteroarilo monoclclico o un heteroarilo biclclico;
en donde el heteroarilo monoclclico es un anillo de cinco miembros que contiene dos dobles enlaces e (i) un heteroatomo seleccionado de O o S o (ii) uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno y, opcionalmente un atomo de oxlgeno o azufre; o
el heteroarilo monoclclico es un anillo de seis miembros que contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno;
en donde el heteroarilo biclclico se selecciona del grupo que consiste en un heteroarilo monoclclico condensado a un fenilo, un heteroarilo monoclciclo condensado a un cicloalquilo monoclclico, un heteroarilo monoclclico condensado a un cicloalquenilo monoclclico, un heteroarilo monoclclico condensado a un heteroarilo monoclclico y un heteroarilo monoclclico condensado a un heterociclo monoclclico.
El compuesto de acuerdo con la presente invencion puede ser, por ejemplo, un compuesto de formula (le) segun se
describe arriba, en donde R3 es hidrogeno.
Ejemplos de compuestos de las presentes invenciones son:
(4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2-1-d][1,5]benzoxazepin-9-amina;
(4aS)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2.1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
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(4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahdro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-bencil-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-[2-(metolsulfonil)fenil]2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
1- {4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
2- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1-5]benzoxazepin-10-il]fenol;
3- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol;
4- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol; (4aS)-10-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(2-metilprop-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(ciclohex-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1.5]benzoxazepina; (4aS)-10-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1 d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(2-feniletil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-isobutil-2,34,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1.5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1 d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1.5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8,9-difluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-metil-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(3-furil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-cloro-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-[4-(metilsulfonil)fenol]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-fluoro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metoxi-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-bromo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3,8-dimetil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-fluoro-11-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-fluoro-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-(2-fluoroetil)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(pi ridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(pi ridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(2-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(3-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(2-furl)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS,6R)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS,6S)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
5
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(4aR)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-(10-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-(9-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-isopropil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-di[1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-(9,10-2H2)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5.6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-8-fluoro-2a,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
y
(4aS)-11-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; o una sal farmaceuticamente acepta- ble del mismo.
La presente invention tambien proporciona los siguientes compuestos:
1 -{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenl}etanol; 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol; 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,-d][1.5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol: 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-8-il]fenil}etanol; 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5.6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1-d] [1.5]benzoxazepin-8-il]jfenil}etanol; (2R,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; y
(2S,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; o una sal farmaceuticamente acepta- ble del mismo.
La invencion tambien proporciona los compuestos de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento o la prevention de una afeccion, un trastorno o deficit seleccionado del grupo que consiste en una disfuncion cognitiva, sindrome de deficit de atencion/hiperactividad, trastornos de la per- sonalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migrana, trastornos del sueno, trastornos de alimentation, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis e hipertension ocular.
La invencion tambien proporciona los compuestos de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno o afeccion seleccionado del grupo que consiste en trastorno bipolar, depresion, ansiedad. esquizofrenia, deficits cognitivos de esquizofrenia, trastorno compulsivo obsesivo, migrana, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes, disfuncion sexual/disfuncion erectil, trastornos del sueno, psoriasis, enfermedad de Parkinson, dolor y lesion de la medula espinal, dolor, disfuncion de la vejiga/incontinencia urinaria, abandono del tabaquismo, hipertension ocular y enfermedad de Alzheimer.
La invencion tambien proporciona los compuestos de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en deficits en la me- moria y conocimiento y aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, disminucion cognitiva relacionada con la edad, dete- rioro cognitivo leve, sindrome de deficit de atencion/hiperactividad, esquizofrenia, deficits cognitivos de esquizofrenia, depresion, ansiedad, trastornos compulsivos obsesivos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, migrana, trastornos del sueno, anorexia, bulimia, sindrome del intestino irritable, accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefalico y lesiones de la cabeza, adiccion a las drogas y obesidad.
La invencion tambien proporciona una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en combination con uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto, la presente description se refiere a compuestos que tienen una formula de (I):
imagen2
o sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo, en donde
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15
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R1, R2, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquenilo, alquilo, haloalquilo, G1 y -(CR4aR5a)m-G1;
R4a y R5a, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo;
G1, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los G1 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -G3, -NO2, -OR1b, -O- (CR4bR5b)m-G3, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-G3, -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4aR5b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b),- (CR4bR5b)m-C(O)R1b,- (CR4bR5b)m-C(O)OR1b,-(CR4bR5b)m- C(O)N(Rb)(R3b),-(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo;
Ra y Rb, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo;
R1b y R3b, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo;
R2b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo o haloalquilo;
R4b y R5b, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo;
m, cada vez que aparece, es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5;
G3, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los G3 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -NO2, -OR1b, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, - (CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR4b)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b).-(CR4bR5b)m-C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m- C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)mrN(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cia- noalquilo y haloalquilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G1, -S(O)2R7 y -C(O)NR8R9;
R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, G1 y -(CR4aR5a)m-
G1,
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y haloalquilo;
X1 es N o CR10;
X2 es N o CR11;
X3 es N o CR12;
X4 es N o CR13;
con la condicion de que solo uno o dos de X1, X2, X3 o X4 puedan ser N;
R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrogeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo- geno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4aR5a)m-G2, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -CCO)OR1a, -CCO)N(Rb(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)CCO)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m- OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR43R5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)mS(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-
N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, cianoalquilo o haloal- quilo; en donde
R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1;
R2a, cada vez que aparece, es independientemente cicloalquilo, haloalquilo, G1 o -(CR43R5a)m-G1; G2, cada vez que aparece, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo, en donde cada uno de los G2 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halogeno, ciano, -NO2, -OR1b, -S(O)2R2b, -C(O)OR1b, haloalquilo y oxo; o
R10 y R11, o R11 y R12, o R12 y R13 tomados junto con los atomos de carbon a los que estan unidos forman un anillo de fenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido;
Y1 es N o CH;
Y2 es NR14, CR15R16, C(O) u O;
Y3 es NR14, CR15R16, c(o) u O, con la condicion de que Y2 e Y3 no sean simultaneamente NR14, C(O) u O e Y2 e Y3, tomados juntos, sean distintos de C(O)O, oC(O), ONR14 o NR14O;
R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -C(O)-G1 y -(CR4aR5a)m-G1;
R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo y haloalquilo; y
5
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50
55
con la condicion de que el compuesto de formula (I) sea distinto de 3-metil-2,3,4,4a,5,6- hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona, 3-metil-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2- a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona, 9-amino-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin- 7(1H)-ona, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina, 3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7- octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina, 3-(2-piridin-4-iletil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-
a][1]benzazepina, 3-metil-9-nitro-1,2,3,4,4a,5-hexahidro-7H-pirazino[1,2-a][4,1]benzoxazepina, 3-metil- 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-7H-pirazino[1,2-a][4,1]benzoxazepin-9-amina, 9-cloro-3-metil-1,2,3,4,4a,5- hexahidro-7H-pirazino[1,2-a][4,1]benzoxazepina, 3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidro-7H-pirazino[1,2-
a][4,1]benzoxaxepina o 3,7,7-trimetil-1,2,3,4,4a,5-hexahidro-7H-pirazino[1,2-a][4,1]benzoxazepina.
En otro aspecto, la presente descripcion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto que tiene una formula (I) descrita anteriormente o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en combination con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invention se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invention. Tales composiciones se pueden administrar de acuerdo con un metodo de la invencion, por lo general como parte de un regimen terapeutico, para el tratamiento o la prevention de afecciones y trastornos relacionados con la actividad de 5-HT, y mas particularmente la actividad de 5-HT2c, la actividad de 5-HT6, o tanto la actividad de 5-HT2c como la actividad de 5-HT6.
En aun otro aspecto, la presente descripcion se refiere a un metodo para prevenir o tratar una disfuncion cognitiva, un slndrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migrana, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis o trastorno de hipertension ocular, usando un compuesto de formula (I). Tales metodos implican administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula (I) a un sujeto que requiere un tratamiento de los mismos. Ejemplos de disfuncion cognitiva son deficits en la memoria, el conocimiento y el apren- dizaje, enfermedad de Alzheimer, disminucion cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve, o cual- quier combinacion de los mismos. Ejemplos de trastornos de la personalidad son esquizofrenia y deficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia. Ejemplos de trastornos afectivos son depresion, ansiedad, trastorno bipolar y trastornos obsesivos compulsivos, o cualquier combinacion de los mismos. Ejemplos de trastornos del movimiento o motores son enfermedad de Parkinson y epilepsia. Ejemplos de trastornos alimenticios son anorexia y bulimia. Ejemplos de trastornos gastrointestinales son slndrome de intestino irritable. Ejemplos de enfermedades asociadas con la neurodegeneracion son accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefalico, y lesiones en la cabeza.
En una realization de la presente descripcion, se proporciona un compuesto para uso en un metodo para tratar un mamlfero que padece esquizofrenia y/o deficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, que incluye administrar al mamlfero al menos un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En todavla otro aspecto adicional, la presente descripcion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparation de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente, solo o en combinacion con al menos un vehlculo farmaceuticamente acep- table.
Los compuestos de formula (I), las composiciones que comprenden estos compuestos y los metodos para la prevention o el tratamiento de una disfuncion cognitiva, slndrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migrana, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis o trastornos de hipertension ocular, mediante la administration de estos compuestos o composiciones farmaceuticas, se describen con mas detalle en este documento.
Los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, los metodos para emplear los compuestos y los procedimientos para preparar los compuestos, as! como productos intermedios obtenidos en tales procedimien- tos, se describen adicionalmente en este documento.
Estos y otros objetos de la invencion descripcion se describen en los parrafos siguientes. No se considera que estos objetos limitan el alcance de la invencion.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra una representation grafica de los efectos dependientes de la concentration del Ejemplo 42 que atenuan el efecto de la d-anfetamina. Los animales se trataron con vehlculo, d-anfetamina o una dosis del Ejemplo 42 seguida de d-anfetamina. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa recuentos de la actividad en perlodos de tiempo de 5 minutos.
La Figura 2a muestra una representacion grafica de los efectos dependientes de la concentracion del Ejemplo 181 que atenuan el efecto de la d-anfetamina. Los animales se trataron con vehlculo, d-anfetamina o una dosis del
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Ejemplo 181 seguida de d-anfetamina. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa recuentos de la actividad en periodos de tiempo de 5 minutos.
La Figura 2b muestra una representation grafica de la falta de efectos del Ejemplo 181 sobre la actividad esponta- nea. Los animales se trataron con vehmulo o una dosis del Ejemplo 181. No se observo un cambio en la actividad espontanea independientemente de la dosis en el transcurso del experimento. El eje X representa la dosis del Ejemplo 181, y el eje Y representa el recuento total de la actividad por dosis administrada en el transcurso del experimento.
La Figura 3a muestra una representacion grafica de los efectos dependientes de la concentration del Ejemplo 169 que atenuan el efecto de la d-anfetamina. Los animales se trataron con vehmulo, d-anfetamina o una dosis del Ejemplo 169 seguida de d-anfetamina. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa recuentos de la actividad en periodos de tiempo de 5 minutos.
La Figura 3b muestra una representacion grafica de la falta de efectos del Ejemplo 169 sobre la actividad espontanea. Los animales se trataron con vehmulo o una dosis del Ejemplo 169. No se observaron cambios en la actividad espontanea independientemente de la dosis en el transcurso del experimento. El eje X representa la dosis del Ejemplo 169, y el eje Y representa el recuento total de la actividad por dosis administrada en el transcurso del experimento.
La Figura 4 muestra una representacion grafica de los efectos dependientes de la concentracion del Ejemplo 2 que atenuan el efecto de la fenciclidina (PCP). Los animales se trataron con vehmulo, PCP o una dosis del Ejemplo 2 seguida por PCP. El eje X representa el tiempo (minutos), y el eje Y representa recuentos de la actividad en periodos de tiempo de 5 minutos.
DESCRIPCION DETALLADA
En un aspecto, la presente description se refiere a compuestos que tienen una formula (I) tal y como se muestra a continuation:
imagen3
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2 y Y3 son como se han definido en el Compendio de la inven-
cion.
En otro aspecto, la presente descripcion se refiere a composiciones que comprenden compuestos que tienen una formula (I) tal como se ha descrito anteriormente y al menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
En aun otro aspecto, la presente descripcion se refiere a compuestos para uso en metodos para la prevention y el tratamiento de estados de enfermedad, tales como el tratamiento de disfuncion cognitiva, smdrome de falta de aten- cion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migra- na, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neu- rodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis o trastornos de hipertension ocular, em- pleando compuestos que tienen una formula de formula (I) tal y como se ha descrito anteriormente.
En todavia otro aspecto mas, la presente descripcion se refiere al uso de compuestos que tienen una formula (I) en la preparation de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de estados de enfermedad, tales como el tratamiento de la disfuncion cognitiva, smdrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migrana, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis o trastornos de hipertension ocular, descritas anteriormente, solos o en combination con al menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
En diversas realizaciones, la presente descripcion proporciona al menos una variable que aparece mas de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la presente invention o en cualquier otra formula de este documento. La definition de una variable cada vez que aparece es independiente de su definition en otro caso. Ademas, se pueden permitir las combinaciones de sustituyentes, solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Compuestos estables son compuestos que se pueden aislar a partir de una mezcla de reaction.
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a. Definiciones
Tal y como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo con- trario, los siguientes terminos tienen el significado indicado:
El termino "alquenilo" tal y como se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ra- mificado que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejem- plos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3- butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.
El termino "alquenileno" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 atomos de carbono que contiene al menos un doble enlace. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -CH=CH2CH2- y -CH=C(CH3)Ch2.
El termino "alquilo" tal y como se usa en este documento, significa una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. La expresion "alquilo inferior" o "alquilo C1-6" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. La expresion "alquilo C1-3" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 atomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2- dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El termino "alquilcarbonilo", tal y como se usa en este documento, significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido en esta memoria, anadido al resto molecular parental a traves de un grupo carbonilo, tal y como se ha definido en esta memoria. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, me- tilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo y similares.
El termino "alquileno" significa un grupo divalente obtenido a partir de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 atomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, - CH2-, -CH(CHa)-, -C(CHa)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH(CHa)CH2-.
El termino "alquinilo" tal y como se usa en este documento, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono- carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2- propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El termino "arilo" tal como se utiliza en la presente memoria, significa fenilo o un arilo biclclico. El arilo biclcli- co es naftilo o un fenilo fusionado con un cicloalquilo monoclclico, o un fenilo fusionado con un cicloalquenilo monoclclico. Ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a dihidroindenilo, inda- nilo, 1-indanoneilo, 2-indanoneilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo y tetrahidronaftalenilo. El arilo biclclico esta fijado al resto molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono contenido en el sistema de ani- llo biclclico. Los grupos arilo de la presente invencion pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El termino "carbonilo", tal y como se usa en este documento significa un grupo -C(=O)-.
El termino "ciano", tal y como se usa en el presente documento, significa un grupo -CN.
El termino "cianoalquilo", tal y como se usa en el presente documento, significa un grupo ciano, tal y como se define en esta memoria, anadido al resto molecular parental a traves de un grupo alquileno, tal y como se define en esta memoria. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a cianometilo, 2- cianoetilo y 3-cianopropilo.
El termino "cicloalquenilo", tal y como se usa en este documento, significa un grupo hidrocarburo clclico que contiene de 3 a 10 atomos de carbono, que contienen 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono. Ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
El termino "cicloalquilo" o "cicloalcano", tal y como se usa en el presente documento, significa un cicloalquilo monoclclico, biclclico o triclclico. El cicloalquilo monoclclico es un sistema de anillo carboclclico que contiene de tres a ocho atomos de carbono, cero heteroatomos y cero enlaces dobles. Ejemplos de sistemas de anillo monoclclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El cicloalquilo biclclico es un cicloalquilo monoclclico fusionado con un anillo de cicloalquilo monoclclico, o un sistema de anillo monoclclico unido con un puente en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo monoclclico estan unidos por un puente de alquileno que contiene uno, dos, tres o cuatro atomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillos biclclicos incluyen, pero no se limitan a biciclo[3.1.1]heptano, bici- clo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Ci- cloalquilos triclclicos se ejemplifican por un cicloalquilo biclclico fusionado con un cicloalquilo monoclclico, o un cicloalquilo biclclico en el que dos atomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillo estan unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de
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anillos triciclicos incluyen, pero no estan limitados a, triciclo[3.3.1.037]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano) y triciclo[3.3.1.137]decano (adamantano). Los cicloalquilos monoclclicos, biclclicos y triciclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos, y estan fijados al resto molecular parental a traves de cual- quier atomo sustituible contenido en el sistema de anillo.
El termino "halo" o "halogeno" tal y como se usa en esta memoria, significa Cl, Br, I o F.
El termino "haloalquilo", tal y como se usa en esta memoria, significa un grupo alquilo, tal y como se define en este documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno estan reemplazados por halogeno. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a fluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y trifluoropropilo tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El termino "heteroarilo" tal y como se usa en esta memoria, significa un heteroarilo monoclclico o un heteroa- rilo biclclico. El heteroarilo monoclclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroatomo seleccionado a partir de O o S; o uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno y opcionalmente un atomo de oxlgeno o de azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno. Ejemplos representativos de heteroarilo monoclclico incluyen, pero no se limitan a furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirro- lilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo biclclico consiste en un heteroarilo monoclclico fusionado con un fenilo, o un heteroarilo monoclclico fusionado con un cicloalquilo monoclclico, o un heteroarilo monoclclico fusionado con un cicloalquenilo monoclclico, o un heteroarilo monoclclico fusionado con un heteroarilo monoclclico, o un heteroarilo monoclclico fusionado con un heterociclo monoclclico. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo biclclicos incluyen, pero no se limitan a benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-
a] piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-
b] piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monoclclicos y biclclicos de la presente invencion pueden estar sustituidos o no sustituidos y se conectan con el resto molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro de los sistemas de anillos.
El termino "heteroatomo" tal y como se usa en esta memoria, significa un atomo de nitrogeno, oxlgeno o azu- fre.
El termino "heterociclo" o "heterociclico" tal y como se usa en esta memoria, significa un heterociclo monoclclico, un heterociclo biclclico o un heterociclo triclclico. El heterociclo monoclclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroatomo seleccionado a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroatomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroato- mos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N y S. Los anillos de siete y ocho miembros contie- nen cero, uno, dos o tres dobles enlaces y uno, dos o tres heteroatomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N y S. Ejemplos representativos de heterociclos monoclclicos incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3- ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazoli- nilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotie- nilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1, 1 -dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolino), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo biclclico es un heterociclo monoclclico fusionado con un grupo fenilo, o un heterociclo monoclclico fusionado con un cicloalquilo monoclclico, o un heterociclo monoclclico fusionado con un cicloalquenilo monoclclico, o un heterociclo monoclclico fusionado con un heterociclo monoclclico o un sistema de anillo heterociclo monoclclico unido por un puente en el que dos atomos del anillo no adyacentes estan unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o un puente alque- nileno de dos, tres o cuatro atomos de carbono. Ejemplos representativos de heterociclos biclclicos incluyen, pero no estan limitados a benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3- dihidrobenzotienilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), 2,3-dihidro-1 H-indolilo, isoindolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo y tetrahidroisoquinolinilo. Heterociclos triciclicos estan ejemplificados por un heterociclo biclclico fusionado con un grupo fenilo, o un heterociclo biclclico fusionado con un cicloalquilo monoclclico, o un heterociclo biclclico fusionado con un cicloalquenilo monoclclico, o un heterociclo biclclico fusionado con un heterociclo monoclclico, o un heterociclo biclclico en el que dos atomos no adyacentes del anillo biclclico estan unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro atomos de carbono. Ejemplos de heterociclos triciclicos incluyen, pero no se limitan a octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5- metanociclopenta[b]furano, hexahidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-
azatriciclo[3.3.1.137]decano) y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.137]decano). Los heterociclos monocicli-
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cos, biciclicos y triciclicos estan conectados con el resto molecular parental a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro de los anillos, y pueden estar sustituidos o no susti- tuidos.
El termino "oxo" tal y como se usa en esta memoria, significa un resto =O. b. Compuestos
Los compuestos de la presente descripcion tienen la formula (I) tal y como se ha descrito anteriormente.
Los valores particulares de los grupos variables en los compuestos de formula (I) son los siguientes. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o realiza- ciones definidas anteriormente o en lo sucesivo en esta memoria.
En una realizacion, Y1 es CH.
En otra realizacion, Y1 es N.
En una realizacion, Y2 e Y3 tomados juntos son -C(O)NR14-, en donde R14 es hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -C(O)-G1 o -(CR4aR5a)m-G1. En otra realizacion, R14 es hidrogeno.
En una realizacion, Y2 e Y3 tomados juntos son -R14NC(O)-, en donde R14 es hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -C(O)-G1 o -(CR4aR5a)m-G1. En otra realizacion, R14 es hidrogeno o alquilo.
En una realizacion, Y2 e Y3 tomados juntos son -(CR15R16)(CR15R16)-, en donde R15 y R16 son independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo. En otra realizacion, R15 y R16 son cada uno hidrogeno.
En una realizacion, Y2 e Y3 tomados juntos son -N(R14)CR15R16-, en donde R14 es hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -C(O)-G1 o -(CR4aR5a)m-G1, y R15 y R16 son independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo. En otra realizacion R14 es hidrogeno, alquilo o -(CR4aR5a)m-G1, y R15 y R16 son independientemente hidrogeno.
En una realizacion, Y2 e Y3 tomados juntos son -(CR15R16)N(R14)-, en donde R14 es hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -C(O)-G1 o -(CR4aR5a)m-G1, y R15 y R16 son independientemente hidrogeno o alquilo. En otra realizacion, R14 es hidrogeno, alquilo o -(CR4aR5a)m-G1, y R15 y R16 son independientemente hidrogeno.
En una realizacion, Y2 e Y3 tomados juntos son -OCR15R16-, en donde R15 y R16 son independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo. En otra realizacion R15 y R16 son independientemente hidrogeno o alquilo.
En una realizacion, Y2 e Y3 tomados juntos son -(CR15R16)O-, en donde R15 y R16 son independientemente hidro- geno, alquilo o haloalquilo. En otra realizacion R15 y R16 son independientemente hidrogeno.
En una realizacion, R1, R2, R4, R5 y R6 son independientemente hidrogeno, alquenilo, alquilo, haloalquilo, G1 o - (CR4aR5a)m-G1. En otra realizacion, R1, R2, R4, R5 y R6 son cada uno hidrogeno.
En una realizacion, R3 es hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -(CR48R5a)m-G1, -C(O)-G1, -S(O)2R7 o - C(O)NR8R9. En otra realizacion, R3 es hidrogeno, alquilo o -(CR4aR5a)m-G1, en donde R4a y R5a son cada uno hidro- geno, m es 1 y G1 es arilo sustituido opcionalmente.
En una realizacion, X1, X2, X3 y X4 son N o CR10, CR11, CR12 o CR13, respectivamente, siempre que uno o dos de X1, X2, X3 o X4 sea N. En otra realizacion, X1, X2, X3 y X4 son CR10, CR11, cR12 o CR13, respectivamente. En otra realizacion, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CR11, CR12 o CR13, respectivamente.
En una realizacion, R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrogeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4a)m-G2, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), - SR1a, -S(O)R2a, -S(O)R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, - N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R28), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m- OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -
(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R38), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR48R5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m- N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m- G1, -CR4a=CR5a-G1, cianoalquilo o haloalquilo; en donde Ra y Rb, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo; R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1; R2a, cada vez que aparece, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1; y R4a y R5a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo. En otra realizacion, R10, R11, R12, y R13 son cada uno independientemente hidrogeno, deuterio, alquilo, alquenilo, halogeno, ciano, -G1, -G2 -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4aR5a)m-G2, -OR1a, -N(Rb)(R3a), - N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-G1, -(CR4aR5a)m-OR1a, -CR4a=CR5a-G1, -C(O)OR1a, -S(O)2R2a o haloalquilo, en donde Ra, R4a y R5a son hidrogeno; R2a es G1; m es 1 o 2; y G1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otra realization, R10 y R11 o R11 y R12 o R12 y R13 junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, forman 5 un anillo de cicloalquilo sustituido o no sustituido. En otra realization, R10 y R11 son cada uno hidrogeno, y R12 y R13 junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, forman un anillo de cicloalquilo sustituido o no sustituido.
En otra realization, R10 y R11 o R11 y R12 o R12 y R13 junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, forman un anillo de heterociclo sustituido o no sustituido. En otra realization, R10 y R11 son cada uno hidrogeno, y R12 y R13 junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, forman un anillo de heterociclo sustituido o no sustituido.
10 En otra realization, R10 y R11 o R11 y R12 o R12 y R13 junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, forman un anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido. En otra realization, R10 y R11 son cada uno hidrogeno, y R12 y R13 junto con los atomos de carbono a los que estan fijados, forman un anillo de heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una realization adicional, R10 y R11 o R11 y R12 o R12 y R13 junto con los atomos de carbono a los que estan fijados forman un anillo de fenilo sustituido, un anillo de cicloalquilo sustituido, un anillo de heterociclo sustituido o un 15 anillo de heteroarilo sustituido en donde el anillo de fenilo, el anillo de cicloalquilo, el anillo de heterociclo o el anillo de heteroarilo estan sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4aR5a)m-G2, -OC(O)R1a, - OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), - N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, - 20 (CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a,
-(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m- N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m- G1, -CR4a=CR5a-G1, cianoalquilo o haloalquilo; en donde Ra y Rb, cada vez que aparecen, son cada uno indepen- dientemente hidrogeno, alquilo o haloalquilo; R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente 25 hidrogeno, alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1; R2a, cada vez que aparece, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aRSa)m-G1; y R4a y R5a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo.
En una realization, los compuestos de formula (I) pueden incluir compuestos de formula (la):
imagen4
30 en donde R3, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente.
En otra realization de la presente invention, se describen compuestos de formula (la) en donde R3 es hidrogeno o alquilo y R14 es hidrogeno o alquilo.
Ejemplos representativos de la formula (la) incluyen pero no se limitan a:
1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
35 (4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-fenil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(£)-2-fenilvinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
40 10-(3-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(2-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2- a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(E)-2-(3-fluorofenil)vini1]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
5
10
15
20
25
30
35
10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
6- oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carbonitrilo; 10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
9- (4-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H-ona; 9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
7- metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3-bencil-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7Hona;
10- [(£)-2-(3-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(£)-2-(4-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(£)-2-(4-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[(£)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10- (2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
11- bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10- (trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
8- fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
11- fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
9- fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10- fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 3,3a,4,5,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-2(1H)-ona;
8- metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; (4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
9- metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo;
9- cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10- ciclopropil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
11- metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(2-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[3-(benciloxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7/-/)-ona;
imagen5
A/-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida;
10-(4-f I u o rofe n i I)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7/-/)-ona;
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(4aS)-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7/-/)-ona;
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10-[(4-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7/-/)-ona;
imagen10
A/-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometil)benzosulfonamida;
imagen11
imagen12
o
10-bencil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona.
En una realization, los compuestos de formula (I) pueden incluir compuestos de formula (Ib):
imagen13
5 en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrogeno, alquilcarbonilo, haloalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G1, -S(O)2R7 y -C(O)NR8R9, y en donde R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente.
En otra realizacion de la presente invention, se describen compuestos de formula (Ib) en donde R3 es hidrogeno o - (CR4aR5a)m-G1 y R14 es hidrogeno.
Ejemplos representativos de la formula (1b) incluyen pero no se limitan a:
10 3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1 H)-ona;
2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1 H)-ona;
N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; o N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida.
En una realizacion, los compuestos de formula (I) pueden incluir compuestos de formula (Ic):
15
(Ic)
en donde R3, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente.
En otra realizacion, se describen compuestos de formula (Ic), en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo -S(O)2R7 y -C(O)NR8R9 y R14 es preferiblemente hidrogeno.
20 En una realizacion, compuestos de formula (I) pueden incluir compuestos de formula (Id):
imagen14
imagen15
en donde R3, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
En otra realization, se describen compuestos de formula (Id) en donde R3 se selecciona a partir del grupo que con- siste en hidrogeno o alquilo, y R14 es preferentemente hidrogeno.
Ejemplos representativos de la formula (Id) incluyen pero no se limitan a:
9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
10-cloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
7-(2-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
7-(3-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
(4aS)-9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina; o
9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina.
En una realization, los compuestos de formula (I) pueden incluir compuestos de formula (le):
imagen16
en donde R3, R10, R11, R12 y R13 son como se han descrito anteriormente, y R2, R15 y R16 se seleccionan indepen- dientemente de hidrogeno y alquilo.
En otra realization, se describen compuestos de formula (le) en donde R3 se selecciona a partir del grupo que con- siste en hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, haloalquilo, -(CR4aR5a)m-G1, -C(O)-G1, -S(O)2R7 o -C(O)NR8R9.
En otra realization de la presente invention, se describen compuestos de formula (le) en donde R3 es hidrogeno o alquilo.
Ejemplos representativos de la formula (le) incluyen pero no se limitan a:
(4aS)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-dj[1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-amina;
(4aS)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-cf][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-2,3.4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-bencil-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
5
10
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65
(4aS)-10-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-[2-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d[1,5]benzoxazepina; (4as)-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil)}etanona;
1-{3-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
1- {4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
2- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d]1,5]benzoxazepin-10-il]fenol;
3- [(4as)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol;
4- [(4as)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol; (4aS)-10-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-(2-metilprop-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(ciclohex-1-en-1-il)-2,3,4.4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-isobutil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-9,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-8-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-9-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-8,9-difluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-3-metil-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanol; (4as)-8-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-(3-furil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-8,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-10-cloro-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol;
1-{3-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol; (4as)-9-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-8-fluoro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-metoxi-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-8-il]fenil}etanol;
1-{4-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-8-il]fenil}etanol; (4as)-3-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-8-bromo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-8-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-8-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-8-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-3,8-dimetil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-9-fluoro-11-metil-2.3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-8-fluoro-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-3-(2-fluoroetil)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4as)-8-(pi ridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4as)-8-(pi ridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(2-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4as)-8-(3-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4as)-8-(2-furil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS,6R)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS,6s)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
5
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15
20
25
(4aR)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina;
(4as)-(10-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; (4as)-(9-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-isopropil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (2R,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-(9,10-2H2)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; (2S,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina; o (4aS)-11 -fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1 H-pirazino[2,1 -d][1,5]benzoxazepina.
En una realizacion, los compuestos de formula (I) pueden incluir compuestos de formula (If):
imagen17
en donde R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente; y R3 es hidrogeno.
En otra realizacion, se describen compuestos de formula (If) en donde R3 y R14 son independientemente hidrogeno o alquilo.
Ejemplos representativos de la formula (If) incluyen pero no se limitan a:
c/s-1,2,3,4,4a,5,6,11 b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona.
En una realizacion, los compuestos de formula (I) pueden incluir compuestos de formula (Ig):
imagen18
en donde R11, R12, R13 y R14 son como se han descrito anteriormente; y R3 es hidrogeno.
En otra realizacion, se describen compuestos de formula (Ig) en donde R3 y R14 son independientemente hidrogeno o alquilo.
Ejemplos representativos de la formula (Ig) incluyen pero no se limitan a:
7,7a,8,9,10,11 -hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-6][1,4]diazepin-6(5H)-ona.
Realizaciones especfficas de compuestos contemplados como parte de la invencion, incluyen pero no se limitan a:
1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7/-/)-ona;
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(4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
3-hencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona;
2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona;
N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropi razino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida;
9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo;
9- cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10- ciclopropil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
11- metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina;
(4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(2-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(bifenil-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(3-fl u o rofe nil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(quinolin-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(bifenil-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(3-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(1-benzotiofen-3-i1)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexabidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(1H-indol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(3-furil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(2-fl u o rofe nil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(piridin-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(3-tienil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-(4-fl u o rofe nil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 10-(1-benzotiofen-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,b,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 9-cloro-7-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(4-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7/-/)-ona;
imagen21
A/-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)bifenil-2-sulfonamida;
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(4aS)-10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-[2-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
2.6- dicloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-3- (trifluorometoxi)benzosulfonamida;
4- ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; 3-ciano-N(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida;
2.6- difluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-1-sulfonamida;
2.5- dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2- (trifluorometil)benzosulfonamida;
5- cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-2-sulfonamida;
3.5- dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida; N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2- (trifluorometoxi)benzosulfonamida;
(4aS)-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-amina;
(4aS)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
10-[(£)-2-(2-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-{(f)-2-[2-(trifluorometil)fenil]vinil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(f)2-(3,5-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[2-(2-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
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10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(1R)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(1S)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(2-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(3-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
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10-(2-feniletoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-{[(25)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
10-[(15)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
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(4aS)-10-[2-(3-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4as)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aR)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aR)-10-{[(2s)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(ciclopropilmetoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-[2-(piridin-2-il)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-[2-(2-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-
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(4aS)-10-[2-(3-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-[2-(3-metilfenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-(1-fenilpropoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropi razino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-10-[(1R)-1-(2,5-difluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-
6(7H)-ona;
(4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; c/s-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona; (4aS)-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona; 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropi razino[1,2-a][1]benzazepina; 3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina;
N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropi razino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3- (trifluorometil)bencenosulfonamida;
10-bencil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona;
(4aS)-3-bencil-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-[2-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
1- {4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
2- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol;
3- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol;
4- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol; (4aS)-10-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(2-metilprop-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(ciclohex-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(3,6-dihidro-2H-pi ran-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-isobutil-2.3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-8-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-8,9-difluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-metil-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanol; (4aS)-8-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(3-furil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-8,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
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(4aS)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-10-cloro-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol;
1-{3-[(4as)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol;
(4as)-9-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4as)-8-fluoro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metoxi-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-8-il]fenil}etanol;
1-{4-[(4aS)-2,3.4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-8-il]fenil}etanol;
(4aS)-3-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-bromo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3,8-dimetil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-9-fluoro-11-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-fluoro-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-(2-fluoroetil)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(pi ridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(2-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(3-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-8-(2-furil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS,6R)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS,6S)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-(10-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-(9-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-isopropil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(2R,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aS)-(9,10-2H2)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(4aR)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
(2S,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; o
(4aS)-11-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros en donde estan presentes los cen- tros asimetricos o quirales. Estos estereoisomeros son "R" o "S" dependiendo de la configuracion de los sustituyen- tes alrededor del atomo de carbono quiral. Los terminos "R" y "S" que se utilizan en el presente documento son configuraciones tal y como se definen en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
La presente solicitud contempla diversos estereoisomeros y mezclas de los mismos y estos estan especlficamente incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereomeros, mezclas de enantiomeros o diastereomeros y mezclas de enantiomeros y diasteromeros. Los estereoisomeros individuals de compuestos de la presente solicitud se pueden preparar sinteticamente a partir de materiales de partida dis- ponibles comercialmente que contienen centros asimetricos o quirales, o mediante la preparacion de mezclas race- micas seguida de resolucion, que es bien conocida por los expertos normales en la tecnica. Estos metodos de reso- lucion se ejemplifican por (1) fijacion de una mezcla de enantiomeros a un auxiliar quiral, separacion de la mezcla resultante de diastereomeros por recristalizacion o cromatografla y liberacion del producto opticamente puro desde el auxiliar o (2) separacion directa de la mezcla de enantiomeros opticos en columnas cromatograficas quirales.
En los compuestos de la presente invencion pueden existir isomeros geometricos. La presente invencion contempla los diversos isomeros geometricos y mezclas de los mismos, resultantes de la disposicion de los sustituyentes alre-
5
10
15
20
25
30
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40
45
dedor de un doble enlace carbono-carbono, un doble enlace carbono-nitrogeno, un grupo cicloalquilo o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o un enlace carbono-nitrogeno se designan por tener la configuracion Z o E y los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o un heterociclo son desig- nados por tener la configuracion cis o trans.
En la presente invencion, se debe entender que los compuestos descritos en este documento pueden mostrar el fenomeno de tautomerla.
Por lo tanto, los dibujos de las formulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar solo una de las posibles formas tautomericas o estereoisomericas. Se debe entender que la presente invencion incluye cualquier forma tautomerica o estereoisomerica, y mezclas de las mismas, y no esta meramente limitada a cualquier forma tautomerica o estereoisomerica utilizada dentro de la denominacion de los compuestos o dibujos de las formulas.
La presente invencion tambien incluye compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los citados en la Formula I, menos el hecho de que uno o varios atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa ato- mica o un numero masico diferente de la masa atomica o del numero masico encontrado habitualmente en la natura- leza. Ejemplos de isotopos adecuados para incluir en los compuestos de la invencion son hidrogeno, carbono, nitro- geno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como, pero no limitados a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. La sustitucion con isotopos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcio- nar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la semi- vida in vivo o menores requisitos de dosificacion y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos que incorporan isotopos emisores de positrones son utiles en la formation de imagenes medicas y en estudios tomograficos con emision de positrones (PET) para determinar la distribucion de los receptores. Isotopos emisores de positrones adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de formula (I) son 11C, 13N, 15O y 18F. Los compuestos marcados isotopicamente de formula (I) se pueden preparar generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o por procesos analogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, usando un reactivo adecuado, marcado isotopicamente en lugar del reactivo no marcado isotopicamente.
d. Datos biologicos
Para determinar la eficacia de compuestos que tienen una formula (I), estos compuestos se pueden evaluar en un ensayo de union de radioligando en el sitio agonista del receptor 5-HT2c de la serotonina humana o en modelos in vitro de la funcion celular.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Datos biologicos siguientes son: BSA para albumi- na de suero bovino; CHO para ovario de hamster chino; DMEM para medio Eagle modificado por Dulbecco; dFBS para suero bovino fetal dializado; dFCS para suero de ternera fetal dializado; DMSO para dimetilsulfoxido; EDTA para acido etilendiaminotetraacetico; FLIPR para lector de placas fluorometrico con formacion de imagenes; HEPES para acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico; ip para intraperitoneal; PBS para solution salina tamponada de fosfato; PEI para polietilenimina; rpm para revoluciones por minuto; RPMI para Roswell Park Memorial Institute; Tris para tris(hidroximetil)aminometano; y Tris-Cl para clorhidrato de tris(hidroximetil)aminometano.
(i) Ensayo de union de radioligando para el receptor 5-HT2c humano
La afinidad de los compuestos hacia el sitio agonista del receptor 5-HT2c en celulas CHO transfectadas, se determino en un ensayo de union de radioligando, esencialmente como se describe por Bryant, H.U., et al., Life Sciences (1996) 59(15), 1259-1268. Resumiendo, material homogeneizado de la membrana celular con 40 pg de protelna se incubo durante mas de 15 minutos a 37°C con [125I](±)(1-(4-yodo-2,5-dimetoxifenil)isopropilamina (DOI) 0,2 nM con o sin compuestos del ensayo, en un tampon que contenla Tris-HCl 50 mM, MgCh 5 mM y 0,3% de BSA. La union no especlfica se determino en presencia de (±)DOI 10 pM. la cantidad de union se determino por cuantificacion de la radiactividad con un contador de centelleo. Las CI50 se determinaron a partir de una curva estandar del compuesto de referencia (±)DOI. Las Ki tal y como se muestran en la Tabla 1, se obtuvieron a partir de las CIs en el metodo estandar.
Tabla 1. Union de radioligando en el sitio agonista de 5-HT2c
Ejemplo
Ki (pM) Ejemplo Ki (pM) Ejemplo Ki (pM)
1
0,086 17 0,14 33 0,042
2
0,016 18 0,018 34 0,19
3
0,012 19 0,14 35 0,11
4
0,0069 20 0,22 36 0,0091
5
0,074 21 0,097 37 0,014
6
0,0035 22 0,085 38 0,2
Ejemplo
Ki (pM) Ejemplo Ki (pM) Ejemplo Ki (pM)
7
0,041 23 0,19 39 0,034
8
0,14 24 0,36 40 0,035
9
0,0032 25 0,0014 41 0,005
10
0,0083 26 0,032 42 0,00071
11
0,19 27 0,013 43 0,066
12
0,038 28 0,036 44 0,15
13
0,23 29 0,011 46 0,033
14
0,17 30 0,016 47 33
15
0,017 31 0,087 48 27
16
0,004 32 0,042
(ii) Ensayo funcional de 5-HT2C humano en celulas 1321N1
La actividad funcional se determino mediante el ensayo del efecto de los compuestos sobre los niveles de calcio intracelular en celulas 1321N1 transfectadas de forma estable con el receptor 5-HT2c humano. Las celulas se sem- 5 braron en placas de 96 pocillos a 50.000 celulas/pocillo y se cultivaron durante una noche en medio de cultivo tisular (DMEM con Glutamax I (Invitrogen), que contenla 10% de dFCS, 50 pg/mL de gentamicina, 400 pg/mL de genetici- na) a 37°C y 7% de CO2. El medio de crecimiento se reemplazo por medio sin dFCS para la incubacion durante una noche. Las celulas se cargaron con un colorante fluorescente sensible al calcio en presencia de 1% de probenecid, de acuerdo con el protocolo del fabricante (Fluo4 AM, Molecular Devices). Las diluciones en serie del compuesto 10 (concentraciones finales de 10-10 a 10-5 M) se anadieron a las celulas, ya sea solas o en presencia de serotonina (109 M) y se determino la respuesta maxima frente a calcio, utilizando un instrumento FLIPR (Molecular Devices). Las curvas de concentracion-respuesta se ajustaron utilizando una ecuacion loglstica de cuatro parametros (GraphPad Prism). La concentracion a la que el compuesto ejerce la mitad de su efecto maximo se denomina la “concentracion efectiva 50” o “CE50” y se indica en la Tabla 2.
15 Emax es la respuesta funcional o la eficacia maxima expresada como un porcentaje en relacion con el efecto de la serotonina.
Tabla 2. Actividad agonista de 5-HT2c
Ejemplo
CE50 (pM) Emax (%) Ejemplo CE50 (pM) Emax (%)
1
0,0135 100 26 0,0855 98,5
2
0,0192 90 27 0,1830 96,5
3
0,0017 93 28 0,1310 92
4
0,0028 92 29 0,0043 104
5
0,0849 86 30 0,0017 113
6
0,0298 89,5 31 0,0204 118,5
7
0,0279 86 32 0,0258 101,5
10
0,0030 99 33 0,0142 98
11
0,0938 104 34 0,0893 100,5
12
0,0381 83,5 35 0,0520 100
13
0,0683 79 36 0,0015 104
15
0,0081 103,5 37 0,0032 99,5
16
0,0018 91 38 0,0663 68
17
0,0730 111 39 > 10
18
0,0037 107,5 40 0,0068 89,5
19
0,0283 85,5 41 0,0020 99,5
5
10
15
20
25
Ejemplo
CE50 (pM) Emax (%) Ejemplo CE50 (pM) Emax (%)
20
0,0759 103 42 0,0011 95
21
0,0440 93 43 0,0138 86
22
0,0697 80,5 44 0,0445 90
23
0,1650 87 46 0,0059 93
24
0,9420 47 > 10
25
0,0145 101 48 > 10
(iii) Ensayo funcional de 5-HT2C y 5-HT2B humanos en celulas CHO-K1
Las celulas CHO-K1 que hiperexpresan los receptores 5HT2C o 5HT2B se cultivaron en matraces de 1272 cm2 hasta 70-80% de confluencia en medio UltraCHO, complementado con 1% de suero bovino fetal dializado (FBS), 250 pg/mL de zeocina, 100 U/mL de penicilina/estreptomicina y 400 pg/mL de geneticina. Las celulas se disociaron de los matraces utilizando 0,05% de tripsina, se resuspendieron en medio de congelacion y se almacenaron en nitro- geno llquido hasta su uso. Se realizaron experimentos de flujo de calcio utilizando celulas congeladas. Las celulas se diluyeron en medio que contenla 1% de FBS dializado y 100 U/mL de penicilina/estreptomicina y se sembraron en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (15.000 celulas/pocillo). A continuacion, las placas se incuba- ron durante una noche en una incubadora de celulas a 37°C, 5% de CO2. Al dla siguiente, el medio de crecimiento se reemplazo por medio sin FBS y se incubo adicionalmente durante una noche. Al tercer dla, los cambios en el Ca2+ intracelular se determinaron utilizando un colorante fluorescente sensible al calcio, Ca4 (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA) cargando 15 pL de colorante diluido con probenecid 2,5 mM en el medio que contenla las celulas e incubando a temperatura ambiente durante 60 minutos en la oscuridad.
Las mediciones de la fluorescencia se leyeron a 25°C a una longitud de onda de excitacion de 480 nm y una longitud de onda de emision de 530 nm en FLIPR (MDS). La fluorescencia de referencia se midio durante los primeros 10 segundos y despues se anadieron 15 pL de 4 x concentraciones de serotonina/compuestos del ensayo a la placa celular. La intensidad de la fluorescencia se capturo cada segundo durante el primer 1 minuto, seguido de cada 5 segundos durante 2 minutos adicionales. Se determino el aumento de la respuesta fluorescente y se normalizo para la respuesta de serotonina. La respuesta a la concentracion de los compuestos se realizo desde una concentracion de partida de 10 pM, dilucion 1:10 en 6 pocillos con una concentracion final de sulfoxido de dimetilo del 0,2% y se ajusto usando una ecuacion loglstica de 4 parametros. La concentracion a la que un compuesto ejerce la mitad de su efecto maximo se denomino "concentracion efectiva 50" o "CE50".
Emax es la respuesta funcional o la eficacia maxima expresada como un porcentaje en relacion con el efecto de la serotonina.
Tabla 3. Actividad agonista de 5-HT2C
Ejemplo
CE50 (pM) Emax (%) Ejemplo CE50 (pM) Emax (%)
19
0,02 >120% 166 0,04 >120%
32
0,008 100% 167 1 110%
33
0,01 >120% 168 0,9 50%
35
0,02 >120% 169 0,001 >120%
36
0,002 >120% 170 0,02 >120%
37
0,0008 100% 171 0,9 100%
38
0,08 100% 172 0,002 >120%
40
0,005 110% 173 0,004 110%
41
0,0008 >120% 174 0,007 >120%
42
0,0004 >120% 175 0,001 >120%
43
0,01 >120% 176 0,002 100%
44
0,03 >120% 177 0,06 110%
46
0,008 >120% 178 0,001 100%
Ejemplo
CE50 (pM) Emax (%) Ejemplo CE50 (pM) Emax (%)
48
>10 179 0,008 >120%
49
0,06 100% 180 0,2 >120%
50
0,2 80% 181 0,02 >120%
51
0,07 90% 182 0,007 >120%
52
0,05 >80% 183 0,003 >120%
53
0,006 >120% 184 >10
54
0,07 110% 185 0,03 >120%
55
0,02 >120% 186 0,8 >120%
56
1 110% 187 0,03 >120%
57
0,9 100% 188 0,01 70%
58
0,2 110% 189 0,03 >120%
59
0,04 >120% 190 0,02 >120%
60
0,4 >120% 191 0,4 >120%
61
0,1 >120% 192 0,03 >120%
62
0,06 >120% 193 0,008 >120%
63
0,09 110% 194 0,4 >120%
64
0,03 110% 195 0,007 >120%
65
0,05 >120% 196 0,009 >120%
66
0,09 100% 197 0,07 >120%
67
0,2 110% 198 0,01 >120%
68
0,09 >120% 199 0,9 >120%
69
0,02 110% 200 0,01 >120%
70
0,06 >120% 201 0,2 >120%
71
0,002 >120% 202 0,005 >120%
72
0,07 >120% 203 0,02 >120%
73
0,03 110% 204 0,05 >120%
74
0,07 100% 205 0,05 >120%
75
1 80% 206 0,07 >120%
76
>100 207 0,8 >120%
77
0,2 100% 208 0,001 >120%
78
1 50% 209 0,01 >120%
79
0,03 100% 210 0,01 >120%
80
0,6 100% 211 0,02 70%
81
0,05 >120% 212 0,007 80%
82
0,6 90% 213 0,03 120%
83
0,7627 >120% 214 0,002 >120%
84
0,067 90% 215 0,003 110%
85
0,0051 >120% 216 0,07 55%
86
0,008 >120% 217 0,01 100%
87
0,9 >120% 218 0,002 100%
Ejemplo
CE50 (pM) Emax (%) Ejemplo CE50 (pM) Emax (%)
88
0,03 >120% 220 0,04 40%
89
0,07 >120% 221 0,1 50%
90
0,02 >120% 222 0,0008 100%
91
0,01 >120% 223 0,02 100%
92
0,02 >120% 224 0,1 85%
93
0,007 >120% 225 0,01 70%
94
0,008 >120% 226 0,0008 90%
95
0,02 >120% 227 0,008 85%
96
0,02 >120% 228 0,009 100%
110
0,005 >120% 229 0,02 100%
111
0,02 >120% 230 0,07 90%
112
>10 231 0,004 85%
113
0,05 >120% 232 0,05 50%
114
0,05 >120% 233 0,003 105%
115
0,2 >120% 234 0,01 105%
116
0,008 >120% 235 0,02 100%
117
0,001 >120% 236 0,002 100%
118
0,009 >120% 237 0,005 90%
131
0,04 110% 238 0,3 90%
132
0,007 >120% 239 0,04 105%
133
0,01 100% 240 0,04 90%
134
0,05 100% 241 0,02 90%
135
1 80% 242 0,002 80%
136
0,002 >120% 243 0,05 55%
137
0,002 >120% 244 0,0004 95%
138
0,0007 >120% 245 0,009 95%
139
0,0004 >120% 246 0,007 95%
140
0,0005 >120% 247 0,007 85%
141
0,004 88% 248 0,0007 85%
142
0,08 >120% 249 0,0001 75%
143
0,02 >120% 250 0,0001 95%
144
0,002 >120% 251 0,0001 90%
145
0,006 >120% 252 0,006 105%
146
0,005 >120% 253 0,09 100%
147
0,01 >120% 254 0,005 115%
148
0,007 >120% 255 0,001 95%
149
0,02 >120% 256 0,001 90%
150
0,2 >120% 257 0,001 90%
151
0,07 110% 258 0,01 80%
152
0,01 100% 259 0,004 100%
Ejemplo
CE50 (pM) Emax (%) Ejemplo CE50 (pM) Emax (%)
153
0,01 110% 260 0,0003 100%
154
0,10251 >120% 261 0,0004 90%
155
0,03838 >120% 262 0,005 90%
156
0,0059 >120% 263 0,003 95%
157
0,02948 >120% 264 0,9 50%
158
0,02502 >120% 265 2 70%
159
0,00402 >120% 266 0,1 70%
160
0,07968 >120% 267 0,005 90%
161
0,01 120% 268 0,01 95%
162
0,07 >120% 269 0,09 90%
163
0,07 >120% 270 0,0009 90%
164
0,007 >120% 271 0,1 50%
165
0,008 >120% 272 0,005 85%
Tabla 4. Actividad agonista de 5-HT2B
Ejemplo
CEso (pM) Emax (%) Ejemplo CE50 (pM) Emax (%)
19
>10 167 >10
32
>10 168 >10
33
>10 169 >10
35
0,6 80% 170 >10
36
0,008 100% 171 >10
37
0,003 100% 172 >10
38
>10 173 >10
40
>10 174 >10
41
0,006 110% 175 0.5 20%
42
5 55% 176 1 10%
43
0,06 80% 177 >10
44
>10 178 0.04 45%
46
0,3 80% 179 >10
48
>10 180 >10
49
>10 181 >10
50
>10 182 0.1 40%
51
>10 183 >10
52
>10 184 >10
53
3 60% 185 >10
54
>10 186 >10
55
>10 187 6 10%
56
>10 188 >10
57
>10 189 1 20%
58
>10 190 >10
Ejemplo
CEso (|jM) Emax (%) Ejemplo CE50 (jM) Emax (%)
59
>10 191 >10
60
3 50% 192 1 10%
61
>10 193 1 25%
62
0,9 60% 194 >10
63
>10 195 0.3 55%
64
1 15% 196 >10
65
>10 197 1 15%
66
>10 198 1 25%
67
>10 199 8 10%
68
>10 200 >10
69
0,09 80% 201 >10
70
>10 202 1 15%
71
0,02 100% 203 2 15%
72
2 20% 204 >10
73
>10 205 5 10%
74
>10 206 >10
75
>10 207 >10
77
>10 208 0,1 50%
78
>10 209 >10
79
>10 210 1 20%
80
>10 211 0,04 45%
81
1 20% 212 0,4 45%
82
>10 213 1 25%
83
1,05 27% 214 0,03 60%
84
>10 215 >10
85
>10 216 >10
86
>10 217 0,09 70%
87
>10 218 0,07 20%
88
>10 220 >10
89
>10 221 >10
90
>10 222 0,4 50%
91
>10 223 >10
92
>10 224 0,4 40%
93
>10 225 0,04 50%
94
>10 226 >10
95
>10 227 0,05 20%
96
>10 228 >10
110
>10 229 >10
111
0,7 20% 230 >10
112
0,9 90% 231 >10
Ejemplo
CEso (|jM) Emax (%) Ejemplo CE50 (jM) Emax (%)
113
0,2 50% 232 >10
114
0,4 30% 233 >10
115
>10 234 0,3 10%
116
0,05 30% 235 >10
117
>10 236 0,01 10%
118
>10 237 >10
131
0,08 20% 238 >10
132
>10 239 >10
133
>10 240 1 10%
134
>10 241 >10
135
>10 242 >10
136
0,1 20% 243 >10
137
0,05 60% 244 0,03 15%
138
>10 245 0,2 20%
139
0,06 20% 246 >10
140
0,03 60% 247 >10
142
>10 248 >10
143
1 60% 249 >10
144
>10 50% 250 >10
145
>10 251 >10
146
>10 252 0,06 40%
147
>10 253 >10
148
>10 254 0,09 35%
149
1 30% 255 0,09 70%
150
>10 256 0,06 80%
151
5 30% 257 0,02 60%
152
>10 258 0,007 80%
153
0,1 20% 259 0,1 70%
154
0,7 44% 260 0,03 90%
155
>10 261 0,03 70%
156
0,35 77% 262 0,2 15%
157
>10 263 0,09 15%
158
>10 264 >10
159
>10 265 >10
160
>10 266 0,5 15%
161
1 20% 267 0,2 20%
162
1 20% 268 0,2 50%
163
>10 269 0,6 50%
164
>10 270 0,04 80%
165
>10 271 >10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo
CEso (pM) Emax (%) Ejemplo CE50 (pM) Emax (%)
166
>10 272 0,05 30%
(iv) Ensayo de union de radioligando del receptor 5-HT6 humano
Preparation de membranas mediante tratamiento con ultrasonidos y centrifugation diferencial
Celulas procedentes de ilneas celulares clonicas estables que expresaban el receptor correspondiente (5-HTa) se lavaron con PBS (sin Ca++, Mg++) y se recogieron en PBS con 0,02% de EDTA. Las celulas se recogieron por centri- fugacion a 500 g durante 10 minutos a 4°C, se lavaron con PBS y se centrifugaron (500 g, 10 minutos a 4°C). Los sedimentos se almacenaron a -80°C hasta su uso. Para la preparacion de la membrana, el sedimento celular des- congelado se resuspendio en tampon de sacarosa helada (sacarosa 0,25 M, HEPES 10 mM (pH 7,4), fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM en DMSO, 5 pg/mL de pepstatina-A, EDTA 3 mM, 0,025% de bacitracina) y se ho- mogeneizaron con un Branson Sonifier W-250 (Ajustes: temporizador 4; control de salida 3; ciclo de trabajo constan- te; 2 a 3 ciclos). La rotura celular se comprobo con la ayuda de un microscopio. El resto de las celulas intactas se sedimentaron a 1000 g durante 10 minutos a 4°C. El material sobrenadante del tampon de sacarosa se centrifugo despues a 60.000 g durante 1 hora a 4°C (Beckman XL Ultrazentrifuge 80). El sedimento se resuspendio en 30 mL de tampon Tris enfriado con hielo (Tris 20 mM (pH 7,4), 5 pg/mL de pepstatina A, PMSF 0,1 mM, EDTA 3 mM) pipe- teando a traves de una pipeta serologica de 10 mL y se centrifugo durante 1 hora a 4°C a 60.000 g. Se realizo una resuspension final en un pequeno volumen de tampon Tris enfriado con hielo (vease mas arriba) presionando a traves de una pipeta serologica, seguido de un tratamiento con ultrasonidos con un Branson Sonifier W-250 (Ajustes: temporizador 1; control de salida 3; ciclo de trabajo constante; 1 ciclo). Se determino la concentracion de protelna (BCA-Kit; Pierce) y las partes allcuotas se almacenaron a -80°C o en nitrogeno llquido para un almacenamiento a largo plazo.
Experimentos de union al receptor
Todos los experimentos de union al receptor se llevaron a cabo en el tampon de ensayo correspondiente en un volumen total de 200 pL, en presencia de diversas concentraciones del compuesto de ensayo (10‘5 M a 10'9 M, dilucion en serie de diez veces, determinaciones por duplicado). Los ensayos se terminaron por filtracion sobre placas Packard Unifilter de Packard (GF/C o GF/B) empapadas previamente en polietilenimina (PEI 0,1% o 0,3%) con un co- sechador de placas de 96 pocillos Tomtec Machlll U. Despues de secar las placas durante 2 horas a 55°C en una camara de secado, se anadio mezcla de centelleo (BetaPlate Scint; PerkinElmer). La radiactividad se midio en una Microbeta Trilux dos horas despues de la adicion de la mezcla de centelleo.
Ensayo de union al receptor 5-HT6
Celulas HEK293 que expresaban de forma estable el receptor h-5-HTa (secuencia de referencia del NCBI XM 001435) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con HEPES 25 mM, 10% de suero de ternera fetal y glutamina 1-2 mM. La preparacion de membranas se realizo como se ha descrito anteriormente. Para estas membranas se determino una Kd de 1,95 nM para [3H]-LSD (dietilamida de acido lisergico; Amersham, TRK1038) por medio de experimentos de union con saturacion. El dla del ensayo, se descongelaron las membranas, se diluyeron en tampon de ensayo (Tris-HCl 50 mM, CaCl2 5 mM, acido ascorbico al 0,1%, pargilina 10 mM, pH 7,4) hasta una concentracion de 8 pg de protelna/ensayo y se homogeneizaron con agitacion suave. Para los estudios de inhibi- cion, se incubo [3H]-dietilamida de acido lisergico 1 nM en presencia de diversas concentraciones de compuesto del ensayo en tampon de ensayo. La union no especlfica se definio con metiotepina 1 pM. La reaccion de union se llevo a cabo durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Durante la incubacion, las placas se agitaron en un agitador de placas a 100 rpm y se termino por filtracion de las placas en Packard Unifilter GF/C (0,1% de PEI), seguida por 2 ciclos de lavado con Tris-HCl 50 mM helado, CaCl2 5 mM.
Analisis de los datos
Los datos obtenidos a partir del recuento de centelleo llquido se analizaron mediante analisis de regresion no lineal iterativo con el uso de “Statistical Analysis System” (SAS): un programa similar a "LIGAND" tal como se describe por Munson y Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239). El ajuste se realizo de acuerdo con las formulas descritas por Feldman (Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338). Los valores de CI50, nH y Ki se expresaron como la media geome- trica. Para receptores con una baja afinidad hacia el compuesto del ensayo, en donde la concentracion mas alta del compuesto sometido a ensayo, inhibla menos del 30% de la union especlfica del radioligando, los valores de Ki se determinaron segun la ecuacion de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108) y se expresaron como mayor que (>).
Los resultados de los estudios de union al receptor se expresan como las constantes de union de receptor Ki(5-HT6) tal y como se ha descrito anteriormente en esta memoria, y se proporcionan en la Tabla 5.
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 5. Union de radioligando en el sitio agonista de 5-HTe
Ejemplo
Ki (pM) Ejemplo Ki (pM) Ejemplo Ki (pM)
47
0,821 104 0,0208 124 0,0068
48
0,045 106 0,0260 125 0,0156
76
0,025 107 0,0220 126 0,0234
97
0,0024 108 0,0669 127 0,0443
98
0,0224 109 0,0556 128 0,0043
99
0,0221 112 0,0170 129 0,0132
100
0,0475 119 0,0378 130 0,0181
101
0,0223 120 0,0183 1184 0,008
102
0,0092 121 0,6209 226 2,06
103
0,0299 122 0,1896 231 0,855
104
0,0596 123 0,0583
En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invencion muestran una buena afinidad hacia el receptor 5-HT6 (Ki < 1000 nM o > 5 nM).
(v) Determinacion de los efectos sobre la hiperlocomocion inducida por un psicoestimulante en ratones
En seres humanos y en animales de experimentacion, la anfetamina afecta profundamente a la actividad motora, la funcion sensomotora, el sueno, la atencion, los comportamientos agresivos y sexuales, el aprendizaje y la memoria, las conductas operantes, el apetito y la ingesta de alimentos. Ademas, la anfetamina induce reacciones psicoticas en individuos normales y exacerba los slntomas de la esquizofrenia en pacientes. En animales de experimentacion, se considera que varios comportamientos distintos se correlacionan con la psicosis por anfetamina. Por ejemplo, la hiperactividad inducida por anfetamina en los roedores se cree que muestra los slntomas psicoticos de la esquizofrenia. Una reversion de estos comportamientos se utiliza para predecir el potencial de actividad antipsicotica de farmacos en estudios precllnicos.
En los seres humanos, la fenciclidina (PCP) es conocida por producir un slndrome de efectos conductuales que tiene muchas caracterlsticas en comun con la esquizofrenia. Por lo tanto, el antagonismo de los efectos de PCP puede ser una evidencia de la eficacia antipsicotica de un compuesto.
Animales
Ratones NMRI machos (5 semanas de edad, Janvier, Francia) o ratones C57BL/6J (6 semanas de edad, Janvier, Francia) fueron alojados por grupos y se permitio el acceso sin llmite a comida y agua. Se impuso un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, con periodos de luz encendida entre las 5:30 y las 17:30 horas. Todas las pruebas se produ- jeron entre las 7:00 y las 13:00 horas. Todos los procedimientos fueron aprobados por “Abbott Institucional Animal Care and Use Committee” (EE.UU.) o la Oficina de Proteccion de Animales (Alemania) y se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices de los Institutos Nacionales de Salud para la gula del cuidado y uso de animales de labo- ratorio y las leyes nacionales aplicables en las instalaciones acreditadas por la Asociacion para la Evaluacion y Acreditacion del Cuidado de Animales de Laboratorio.
Metodos
El dla del experimento, los animales se llevaron desde las instalaciones para animales a la sala experimental y se permitio su aclimatacion durante al menos 30 minutos. Los animales se colocaron despues en las jaulas de ensayo durante un perlodo de aclimatacion de 60 minutos. A los animales se les inyecto despues por via ip el compuesto del ensayo y fueron devueltos a las jaulas del ensayo. Treinta minutos mas tarde, a los ratones se les inyecto d- anfetamina (2,0 mg/kg, AMP, Sigma, n° A5880, sc) o fenciclidina (2,0 mg/kg, PCP, Sigma, n° P3029, sc), y volvieron a las jaulas del ensayo durante 90 minutos. Cada grupo de tratamiento constaba de 8-10 animales. Los datos se obtuvieron utilizando el sistema de jaula de rejilla Photobeam (SDI, San Diego Instruments, CA). Los datos analiza- dos fueron: movimientos finos, deambulaciones y movimientos totales (finos + deambulaciones). Los datos se some- tieron a ANOVA de uno o dos factores exenta de distribucion, seguida de pruebas de Tukey y de Dunnett a posteriori.
Resultados
El Ejemplo 42 atenuaba significativamente la hiperactividad inducida por AMP y de manera dependiente de la dosis (efecto principal F(3,29) = 6,2, P<0,001) (Figura 1).
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El Ejemplo 169 administrado a los animales a 10 y 30 mg/kg antes de AMP; atenuaba de manera significativa la hiperactividad inducida por AMP y de manera dependiente de la dosis (efecto principal F(7,29) = 12,6, P<0,0001) (Figura 3 a). Ademas, no se observaron efectos del Ejemplo 169 sobre la actividad espontanea (Figura 3b).
El Ejemplo 2 atenuaba de manera significativa la hiperactividad inducida por PCP y de manera dependiente de la dosis (efecto principal F(4,26) = 3,5, P<0,05) (Figura 4).
d. Metodos de uso de los compuestos
Los compuestos de esta invencion son moduladores del receptor 5-HT2C o del receptor 5-HT6 o moduladores tanto del receptor 5-HT2C como 5-HT6. En ciertas realizaciones de la invencion, los compuestos de la presente invencion son agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT2C o antagonistas del receptor 5-HT6. En ciertas otras realizaciones de la invencion, los compuestos de la presente invencion son agonistas y agonistas parciales del receptor 5- HT2C y tambien antagonistas del receptor 5-HT6. Por lo tanto, tales compuestos son de interes para la prevention o el tratamiento de estados de enfermedad asociados con uno o ambos receptores 5-HT2C y 5-HT6. Por consiguiente, la presente invencion proporciona compuestos para uso en un metodo para prevenir o tratar un estado de enfermedad de este tipo en un sujeto que requiere un tratamiento del mismo. El sujeto que requiere un tratamiento del mis- mo puede ser un mamlfero, tal como, pero no limitado a, un ser humano.
En un aspecto, el estado de enfermedad es una disfuncion cognitiva, slndrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migrana, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis o hipertension ocular. Ejemplos de disfuncion cognitiva son deficits en la memoria, la cognition y el aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, disminucion cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve, o cualquier combination de los mismos. Ejemplos de trastornos de la personalidad son esquizofrenia y deficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia. Ejemplos de trastornos afectivos son depresion, ansiedad, trastorno bipolar y trastornos obsesivos compulsivos, o cualquier combinacion de los mismos. Ejemplos de trastornos del movimiento o motores son enfermedad de Parkinson y epilepsia. Ejemplos de trastornos alimenticios son anorexia y bulimia. Ejemplos de trastornos gastrointestinales son slndrome del intestino irritable. Ejemplos de enfermedades asociadas con la neurodegeneracion son accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefalico y lesiones en la cabeza.
En ciertas realizaciones, el estado de enfermedad es un estado de dolor que incluye el dolor nociceptivo, dolor neu- ropatico o una combinacion de los mismos. Tales afecciones o trastornos de dolor pueden incluir, pero no se limitan a, dolor post-operatorio, dolor osteoartrltico, dolor debido a inflamacion, dolor por artritis reumatoide, dolor muscu- loesqueletico, dolor por quemadura (incluyendo quemadura de sol), dolor ocular, dolor asociado con afecciones dentales (como caries dental y gingivitis), dolor post-parto, fractura osea, herpes, VIH, lesion nerviosa traumatica, accidente cerebrovascular, post-isquemia, fibromialgia, distrofia simpatica refleja, slndrome de dolor regional com- plejo, lesion de la medula espinal, ciatica, dolor por miembro fantasma, neuropatla diabetica, hiperalgesia y cancer. En ciertas otras realizaciones, el estado de enfermedad es disfuncion de la vejiga, que incluye incontinencia urinaria.
En aun otra realization, la presente invencion se refiere a compuestos para uso en un metodo para prevenir (el desarrollo de) un estado de enfermedad, tal como disfuncion cognitiva, slndrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migrana, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis o hipertension ocular. Tal como se utiliza en esta memoria, el termino "prevenir" un estado de enfermedad, tal como una disfuncion cognitiva, slndrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o motores, migrana, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis o hipertension ocular, me- diante la administration de cualquiera de los compuestos descritos en este documento, significa que las caracterlsti- cas o slntomas flsicos detectables de la enfermedad o afeccion no se desarrollan despues de la administracion del compuesto descrito en el presente documento. Especlficamente, el metodo de la presente invencion comprende la administracion al sujeto que requiere un tratamiento de los mismos (por ejemplo, un mamlfero, tal como un ser humano) de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal y como se describen en esta memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Alternativamente, el metodo comprende adminis- trar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal y como se describen en el presente documento, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un farmaco potenciador cognitivo.
En aun otra realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos para uso en un metodo para prevenir la pro- gresion (por ejemplo, el empeoramiento) de un estado de enfermedad, tal como una disfuncion cognitiva, slndrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastornos del movimiento o
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motores, migrana, dolor, incontinencia urinaria, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointesti- nales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis o hipertension ocular. El metodo comprende administrar al sujeto que requiere un tratamiento de los mismos (por ejemplo, un mamlfero, tal como un ser humano) de una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los com- puestos tal y como se describen en esta memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. Alternati- vamente, el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos tal y como se describen en esta memoria, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Existen varias llneas de evidencia que sugieren que los agonistas o agonistas parciales de 5-HT2C tendrlan un uso terapeutico en una variedad de enfermedades, trastornos y afecciones.
Modelos de ratones con genes desactivados que carecen del receptor 5-HT2C muestran hiperfagia, obesidad y son mas propensos a convulsiones y muerte subita [Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D (1995) Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors. Nature 374:542-546]. Tambien muestran un comportamiento de tipo compulsivo [Chou-Green JM, Holscher Td, Dallman MF, Akana SF (2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 78:641-649], hipersensibilidad al estres repetido [Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF (2003). Repeated stress in young and old 5- HT2C receptor knockout mouse. Phys. Behav. 79:217-226], vigilia [Frank MG, Stryker MP, Tecott Lh (2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor. Neuropsychopharmacology 27:869-873], hiperactividad y dependencia de drogas [Rocha BA, Goulding EH, O'Dell LE, Mead An, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH (2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice. J. Neurosci. 22:10039-10045].
5-HT2C es unico entre otros receptores acoplados a protelna G (GPCR) porque su pre-ARNm es un sustrato para la modificacion de bases a traves de la desaminacion hidrolltica de adenosinas para producir inosinas. Cinco adenosi- nas, situadas dentro de una secuencia que codifica el segundo dominio intracelular putativo se pueden convertir a inosinas. Esta edicion puede alterar el potencial de codificacion de los codones de tripletes y permite la generacion de multiples isoformas diferentes del receptor. Se observo que las isoformas del receptor editadas tenlan menos capacidad para interaccionar con las protelnas G, en ausencia de estimulacion agonista [Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A (2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac. Therap. 119:7-23].
Las isoformas de 5-HT2C editadas con una funcion reducida se expresan de manera significativa en el cerebro de las vlctimas de suicidio deprimidas [Schmauss C (2003) Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing. Neuroscientist 9:237-242. Iwamoto K, Kato T (2003). RNA editing of serotonin 2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172] y en ratas con indefension aprendida (un modelo animal bien establecido de depresion) [Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T (2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci. Res.53: 69-76] lo que sugiere un vinculo entre la funcion de 5-HT2C y la depresion. Tambien hay implicaciones de isoformas de 5 -HT2C editadas y la memoria espacial [Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissona mT, Gardiner KJ (2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene 391:186-197]. Ademas, las isoformas completamente editadas del receptor 5-HT2C humano muestran una notable reduccion de la sensibilidad hacia dietilamida de acido lisergico (LSD) y hacia drogas antisicoticas atlpicas clozapina y loxapina, lo que sugiere un posible papel del receptor en la etiologla y la farmacologla de la esquizofrenia [Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E (2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonargic Pharmacotherapy. Neuropsychopharm. 24:478491].
Recientemente, la disponibilidad de agonistas del receptor 5-HT2C potentes y selectivos ha hecho posible investigar directamente los efectos de agonistas de 5-HT2C y su potencial terapeutico. Por lo tanto, estudios recientes han demostrado que agonistas selectivos de 5-HT2C generaban una disminucion en la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal en ratas normales y obesas [Smith BM, et al. (2008). Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity. J Med Chem 51:305-313. Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes- Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D (2008) Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization. J Pharmacol Exp Ther. 325:577-587. Rosenzweig-Lipson S, Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J (2006) Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503. Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2005). WAY-163909 [97bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor -selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. 313:862-869].
Ademas, agonistas selectivos del receptor 5-HT2C producen efectos antidepresivos en modelos animales de depresion, comparables a los de SSRIs, pero con un inicio mucho mas rapido de la accion y una ventana terapeutica que evita la disfuncion sexual inducida por antidepresivos. Estos agonistas tambien eran eficaces en modelos animales de comportamiento compulsivo, tal como estaba previsto, induclan polidipsia y tambien mostraron una disminucion
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de la hiperactividad y la agresividad en roedores [Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Mal- berg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL (2007) Antidepressantlike effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology (Berlin) 192:159-170. Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I (2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J. Pharm. Exp. Ther. 295:1120-1126].
La administration aguda o cronica de agonistas de 5-HT2C disminuye la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminergicas en el area tegmental ventral, pero no la de la sustancia negra. Ademas los agonistas de 5-HT2C reducen los niveles de dopamina en el nucleo accumbens, pero no en el cuerpo estriado (la region del cerebro mas asociada con los efectos secundarios extrapiramidales) [Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E.
(1999) . SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminargic transmission in the meso- limbic system. Neuropharmacology 38, 1195 - 1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E.
(2000) . Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53 - 61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a- octaliydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496.]. Por lo tanto se espera que los agonistas del receptor 5-HT2C disminuyan selectivamente los niveles de dopamina mesollmbica sin afectar a la via nigroestriada, evitando de este modo los efectos secundarios EPS de antipsicoticos tlpicos. Varios agonistas del receptor de 5-HT2C han mostrado actividad antipsicotica en modelos animales de esquizofrenia sin EPS, en base a la falta de efecto en la catalepsia [Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson lA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S (2007) WAY-163909 [(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5- hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale pA (2007) CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology 52:279-290]. La actividad antipsicotica de los agonistas del receptor 5- HT2C sin EPS, junto con sus efectos beneficiosos en los trastornos del estado de animo y la cognition y sus efectos de tipo antiobesidad, hacen que los agonistas del receptor 5-HT2C sean agentes unicos para el tratamiento de la esquizofrenia [Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL (2007) 5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S (2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications. CNS Dug Rev. 12:167-177].
Ademas la modulation de 5-HT2C se ha implicado en la epilepsia [Isaac M (2005). Serotonargic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr. Topics Med. Chem. 5:59:67], psoriasis [Thorslund K, Nordlind K (2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect 20:521525], enfermedad de Parkinson y trastornos motores relacionados [Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G (2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127], deficits de comportamiento [Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainetdinov RP, Caron MG, Geyer MA (2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice. Neuropsychopharmacology 29:221-228], ansiedad [Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ (2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonist displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ, Canto-de-Souza A (2008). 5-HT2 receptor activation in the midbrain periaqueductal grey (PAG) reduces anxiety-like behavior in mice. Behav. Brain Res. 187:72-79.], migra- na [Leona M, Rigamonti A, D'Amico D, Grazzi L, Usai S, Bussona G (2001). The serotonergic system in migraine. Journal of Headache and Pain 2(Supl. 1):S43-S46], enfermedad de Alzheimer [Arjona AA, Pooler AM, Lee RK, Wurtman RJ (2002). Effect of a 5-HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs. Brain Res. 951:135-140], dolor y lesion de la medula espinal [Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Ha- gihira S, Shibata M, Ueda K, Masimo T (2008). The role of RNA editing of the serotonin 2C receptor in a rat model of oro-facial neuropathic pain. The European Journal of Neuroscience 27:2373-2379. Nakae A, Nakai K, Tanaka T, Takashina M, Hagihira S, Shibata M, Ueda K, Mashimo T (2008). Serotonin 2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Neurosci. Res. 60:228-231. Kao T, Shumsky JS, Jacob-Vadakot S, Timothy HB, Murray M, Moxon, KA (2006). Role of the 5-HT2C receptor in improving weight-supported stepping in adult rats spinalized as neonates. Brain Res. 1112:159-168.], disfuncion sexual [Motofei IG (2008). A dual physiological character for sexual function: the role of serotonargic receptors. BJU International 101:531-534. Shimada I, Maeno K, Kondoh Y, Kaku H, Sugasawa K, Kimura Y, Hatanaka K, Naitou Y, Wanibuchi F, Sakamoto S, Tsukamoto S (2008). Synthesis and structure-activity relationships of a series of benzazepine derivatives as 5-HT2C receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. 16:3309-3320], abandono del tabaquismo [Fletcher PJ, Le AD, Higgins GA (2008). Serotonin receptors as potential targets for modulation of nicotine use and dependence. Progress Brain Res. 172:361-83], dependencia de sustancias [Bubar MJ, Cunningham KA (2008). Prospects for serotonin 5-HT2R pharmacotherapy in psychostimulant abuse. Progress Brain Res. 172:319-46] e hipertension ocular [Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR (2006). AL-34662: a
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potent, selective, and efficacious ocular hypotensive serotonin-2 receptor agonist. J Ocul Pharmacol Ther. 23:1-13].
Ademas, la modulacion de 5HT puede ser util en el tratamiento del dolor, tanto neuropatico como nociceptivo, vease por ejemplo el documento de publicacion de solicitud de Patente de EE.UU. US2007/0225277. Obatae, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinal noradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally administered 5 - HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journal of Pharmacology (2007), 567(1-2), 89-94. Serotonin2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model. Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Neuroscience Research (Amsterdam, Netherlands) (2008), 60(2), 228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered 5 - HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio. Department of Anesthesiology, Gunma University Graduate School of Medicine, Maebashi, Gunma, Japan. Pain (2004), 108(1-2), 163-169. Influence of 5,7-dihydroxytryptamine (5 ,7-DHT) on the antinociceptive effect of serotonin (5 -HT) 5 - HT2C receptor agonist in male and female rats. Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard. Department of Pharmacology, Silesian Medical University, Zabrze, Pol. Medical Science Monitor (1997), 3(5), 654-656.
La modulacion de los receptores 5HT2 puede ser beneficiosa para el tratamiento de afecciones relacionadas con la funcion de la vejiga, en particular la incontinencia urinaria. [Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5 - HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K. H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(17), 4999-5003. Investigation of the role of 5 -HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A. G. Department of Pharmacology, University College London, London, UK. British Journal of Pharmacology (2008), 155(3), 343-356]. En particular, los compuestos con actividad agonista en 5-HT2C, han demostrado ser utiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria, vease por ejemplo los documentos de publi- caciones de solicitudes de patente de EE.UU. US2008/0146583 y US2007/0225274.
Debido a su perfil de union, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades que responden a ligandos del receptor 5-HT6 (o que son susceptibles de un tratamiento con un ligando del receptor 5-HT6), es decir, que son eficaces para el tratamiento de trastornos medicos o enfermedades en las que ejercer una influencia (modulacion) sobre los receptores 5-HT6, conduce a una mejora del cuadro cllnico o de la enfermedad que se esta curan- do. Ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.
Por trastornos o enfermedades del sistema nervioso central se entienden trastornos que afectan a la medula espinal y, en particular, al cerebro. En el sentido de la invention, el termino "trastorno" significa perturbaciones y/o anoma- llas que se consideran normalmente como afecciones o funciones patologicas y que pueden manifestarse ellas mismas en forma de signos, slntomas y/o disfunciones particulares. Aunque el tratamiento de acuerdo con la invencion se puede dirigir a trastornos individuales, es decir, anomallas o estados patologicos, tambien es posible que varias anomallas, que pueden estar ligadas causalmente entre si, se combinen en patrones, es decir, slndromes, que se pueden tratar de acuerdo con la invencion.
Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invencion son en particular trastornos que responden a una modulacion del receptor 5-HT6. Incluyen disfunciones cognitivas, tales como una falta de memoria, de conocimiento y de aprendizaje, en particular asociada con la enfermedad de Alzheimer, un deterioro cognitivo relacionado con la edad y un deterioro cognitivo leve, slndrome de falta de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia, en particular deficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresion, ansiedad y trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migrana, trastornos del sueno (incluyendo perturbaciones del ritmo circa- diano), trastornos alimenticios, como la anorexia y la bulimia, ciertos trastornos gastrointestinales tales como slndrome de intestino irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, tales como accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefalico y lesiones en la cabeza, como hidrocefalia, adiccion a las drogas y obesidad.
Las enfermedades de adiccion incluyen trastornos psiquiatricos y trastornos del comportamiento que estan causados por el abuso de sustancias psicotropicas, tales como productos farmaceuticos o narcoticos, y tambien otras enfermedades de adiccion, como la adiccion a los juegos (trastornos de control de impulsos no clasificados en otra parte). Ejemplos de sustancias adictivas son: opioides (por ejemplo morfina, herolna y codelna), cocalna; nicotina; alcohol; sustancias que interaccionan con el complejo de canal de cloruro GABA, sedantes, hipnoticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; cannabinoides; estimulantes sicomotores, tales como 3,4-metilendioxi-N- metilanfetamina (extasis); anfetamina y sustancias de tipo anfetaminas como metilfenidato y otros estimulantes que incluyen la cafelna. Las sustancias adictivas que entran particularmente en consideration son los opiaceos, cocalna, anfetaminas o sustancias similares a las anfetaminas, nicotina y alcohol.
En relation con el tratamiento de enfermedades de adiccion, se da preferencia particular a aquellos compuestos de acuerdo con la invencion que por si mismos no poseen ningun efecto psicotropico. Esto tambien se puede observar en una prueba utilizando ratas, las cuales despues de haber recibido los compuestos que se pueden utilizar de acuerdo con la invencion, reducen su autoadministracion de sustancias psicotropicas, por ejemplo, de cocalna.
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De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden estar influenciados, en el sentido de un tratamiento medicinal conveniente, por la union de parejas de union (ligandos) administradas preferiblemente de forma exogena, a receptores 5-HT6.
Las enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos de acuerdo con la invencion se caracterizan fre- cuentemente por un desarrollo progresivo, es decir, las afecciones descritas anteriormente cambian con el curso del tiempo; por regla general, aumenta la gravedad, y las afecciones posiblemente pueden combinarse en si o pueden aparecer otras afecciones, ademas de las que ya existen.
Los compuestos de la presente invencion se pueden utilizar para tratar un gran numero de signos, slntomas y/o disfunciones que estan conectados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las afecciones mencionadas anteriormente. Estos signos, slntomas y/o disfunciones incluyen, por ejemplo, una relacion alterada con la realidad, la falta de percepcion y capacidad para cumplir con las normas sociales habituales o las exigencias de la vida, cambios en el temperamento, cambios en impulsos individuales, como el hambre, el sueno, la sed, etc., y en el estado de animo, alteraciones en la capacidad para observar y combinar, cambios en la personalidad, en particular labilidad emocional, alucinaciones, alteraciones del ego, distraccion, ambivalencia, autismo, despersonaliza- cion y percepciones falsas, ideas delirantes, habla salmodiada, falta de sincinesia, paso corto, postura flexionada del tronco y las extremidades, temblores, escasez de expresion facial, habla monotona, depresiones, apatla, esponta- neidad y capacidad de decision obstaculizadas, capacidad de asociacion disminuida, ansiedad, agitacion nerviosa, tartamudeo, fobia social, trastornos de panico, slntomas de abstinencia asociados con dependencia, slndromes maniformes, estados de excitacion y confusion, disforia, slndromes de discinesia y trastornos con tics, por ejemplo, corea de Huntington y slndrome de Gilles-de-la-Tourette, slndromes de vertigo, por ejemplo, vertigo posicional peri- ferico, rotacional y oscilatorio, melancolla, histeria, hipocondrla y similares.
En el sentido de la invencion, un tratamiento tambien incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como profilaxis de recalda o profilaxis de fase, as! como el tratamiento de signos, slntomas y/o disfunciones agudos o cronicos. El tratamiento se puede orientar sintomaticamente, por ejemplo, como la supresion de slntomas. Se puede llevar a cabo durante un perlodo corto, estar orientado a un plazo mediano o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, en el contexto de una terapia de mantenimiento.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son preferentemente adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, mas preferiblemente para el tratamiento de disfunciones cognitivas y, en particular, para el tratamiento de disfunciones cognitivas asociadas con la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, los compuestos de la presente invencion son particularmente adecuados para el tratamiento de enfermedades de adiccion causadas, por ejemplo, por un abuso de sustancias psicotropi- cas, tales como productos farmaceuticos, narcoticos, nicotina o alcohol, incluyendo trastornos pslquicos y perturba- ciones conductuales relacionadas con los mismos.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, los compuestos de la presente invencion son especialmente adecuados para el tratamiento de trastornos nutricionales, como la obesidad, as! como enfermedades relacionadas con los mismos, tales como enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, enfermedades respiratorias, cancer o diabetes de tipo 2.
En el contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invencion de los compuestos descritos implica un metodo. En este metodo, una cantidad eficaz de uno o varios compuestos, como norma formulados de acuerdo con la practi- ca farmaceutica y veterinaria, se administra al individuo que se va a tratar, preferiblemente un mamlfero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal domestico. El que un tratamiento de este tipo este indicado, y en que forma va a tener lugar, depende del caso individual y esta sujeto a evaluacion medica (diagnostico) que toma en consideration los signos, slntomas y/o disfunciones que estan presentes, los riesgos de desarrollar signos, slntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores.
Los niveles de dosificacion reales de ingredientes activos en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se pueden variar con el fin de obtener una cantidad del(de los) compuesto(s) activo(s) que sea eficaz para conseguir la respuesta terapeutica deseada para un sujeto particular (por ejemplo, un mamlfero, preferiblemente, un ser humano (paciente)), las composiciones y el modo de administration. El nivel de dosificacion seleccionado de- pendera de la actividad del compuesto particular, la via de administracion, la gravedad de la afeccion a tratar y el estado y el historial medico previo del paciente que esta siendo tratado. Sin embargo, esta dentro de la experiencia de la tecnica comenzar con dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeuti- co deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se consiga el efecto deseado.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar a un sujeto como una composition farma- ceutica que comprende los compuestos de interes en combination con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" del compuesto de la presente invencion significa una
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cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una relacion beneficio/riesgo razonable, aplicable a cualquier tratamiento medico. Se entendera, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composi- ciones de la presente invencion sera decidido por el medico encargado dentro del alcance del juicio medico funda- mentado. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz, especlfico para cualquier paciente particular, dependera de una variedad de factores que incluyen el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto especlfico empleado; la composicion especlfica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administration, la via de administration y la tasa de excretion del compuesto especlfico empleado; la duration del tratamiento; los farmacos utilizados en combination o coincidentes con el compuesto especlfico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas. Por ejemplo, esta dentro de la experien- cia de la tecnica, comenzar con una dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta que se consiga el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invencion, administrada a un sujeto (es decir, un mamlfero, tal como un ser humano) oscila entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las dosis mas preferibles pueden estar en el intervalo desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede dividir en multiples dosis con fines de administracion. En consecuencia, las composiciones de dosis unica pueden contener tales cantidades o submultiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
e. Composiciones farmaceuticas
En otra realization mas, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden los compuestos de la presente invencion o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden compuestos de la presente invencion que se pueden formular junto con al menos un vehlculo no toxico, farmaceuti- camente aceptable.
En aun otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende compuestos de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y uno o varios vehlculos farmaceuticamente aceptables, solos o en combinacion con uno o varios compuestos que no son los compuestos de la presente invencion. Ejemplos de uno o varios compuestos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invencion en composiciones farmaceuticas, incluyen, pero no se limitan a uno o varios farmacos que mejoran el conocimiento.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar a un sujeto (por ejemplo, un mamlfero, tal como un ser humano) por via oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (como mediante polvos, unguentos o gotas), bucal o como un aerosol oral o nasal. El termino "parenteral", tal y como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administracion que incluyen inyeccion e infusion intra- venosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutanea e intraarticular.
La expresion "vehlculo farmaceuticamente aceptable" tal y como se usa en esta memoria, significa un material de relleno, un diluyente, un material de encapsulation o un auxiliar de formulation de cualquier tipo no toxico, inerte, solido, semisolido o llquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehlculos farmaceuticamente aceptables son azucares tales como, pero no limitados a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero no limitados a, almidon de malz y almidon de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero no limitados a, car- boximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero no limitados a, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero no limitados a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de malz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; esteres tales como, pero no limitados a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como, pero no limitados a, hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido alglnico; agua sin pirogenos; solution salina isotonica; solution de Ringer; alcohol etllico y solu- ciones de tampon fosfato, as! como otros lubricantes compatibles no toxicos tales como, pero no limitados a, lauril- sulfato de sodio y estearato de magnesio, as! como agentes colorantes, agentes de liberation, agentes de recubri- miento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes tambien pueden estar presentes en la composicion, segun estime el formulador.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para inyeccion parenteral comprenden soluciones, dis- persiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles, farmaceuticamente aceptables, as! como polvos esteriles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables esteriles, justo antes del uso. Ejemplos de vehlculos, diluyentes, disolventes o vehlculos acuosos y no acuosos incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), esteres organicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantener- se, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partlcula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevention de la action de microorganismos se puede asegurar me-
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diante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido sorbico fenol y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos tales como azucares, cloruro sodico y similares. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede ser provocada por la inclusion de agentes que retrasan la absorcion, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del farmaco, es deseable ralentizar la absorcion del farmaco desde la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension llquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorcion del farmaco depende entonces de su tasa de solucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehlculo oleoso.
Las formas de deposito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del farmaco en pollmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolido. Dependiendo de la relacion entre farmaco y pollmero y la natura- leza del pollmero particular empleado, la tasa de liberacion del farmaco se puede controlar. Ejemplos de otros pollmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhldridos). Las formulaciones inyectables de deposito tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corpo- rales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que se pueden disolver o dispersar en agua esteril u otro medio inyectable esteril, justo antes del uso.
Las formas de dosificacion solidas para una administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, plldoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o un vehlculo inerte, farmaceuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o a) cargas o ex- tensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido sillcico; b) aglutinantes tales como car- boximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegracion tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido alglnico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la solucion tales como parafina; f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetllico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolln y arcilla bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato sodico y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y plldoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes tam- ponadores.
Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden emplear como cargas en capsulas de gelatina relle- nas blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azucar derivado de la leche as! como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, grageas, capsulas, plldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden tener una composicion tal que libere el o los ingredientes activos solos, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusion que se pueden emplear incluyen sustancias polimericas y ceras.
Los compuestos activos tambien pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o varios de los vehlculos mencionados anteriormente.
Las formas de dosificacion llquidas para administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas de dosificacion llquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disol- ventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etllico, alcohol isopropllico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencllico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, malz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahi- drofurfurllico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos.
Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes isoestearllicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxi- do de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invencion con vehlculos no irritantes adecuados o vehlculos tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son solidos a temperatura ambiente pero llquidos a la tempe-
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Los compuestos de la presente invention tambien se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la tecnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de fosfollpidos u otras sustancias lipldicas. Los liposomas estan formados por cristales llquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuo- so. Cualquier llpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas, se puede utilizar. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, agentes estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los llpidos preferidos son fosfollpidos naturales y sinteticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) utilizados por separado o juntos.
Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, NY (1976), p. 33 y siguientes.
Las formas de dosificacion para la administration topica de un compuesto de la presente invencion incluyen polvos, aerosoles, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones esteriles con un vehlculo farmaceuticamente aceptable y cualquier conservante, tampon o propelente que pueda ser necesario. Las formula- ciones oftalmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones tambien se contemplan dentro del alcance de esta invencion.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en forma de sales farmaceuticamente aceptables obteni- das a partir de acidos inorganicos u organicos. La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio medico fundamentado, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin producir toxicidad, irritation, respuesta alergica y similares, y son acor- des con una relation razonable entre beneficio/riesgo.
Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen detalladamente sales farmaceuticamente aceptables en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes). Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purification final de los compuestos de la invencion o por separado, haciendo reaccionar una funcion exenta de bases con un acido organico adecuado. Las sales de adicion de acido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, ben- cenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodurato, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, malato, malea- to, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Tambien, los grupos basicos que contienen nitrogeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta manera se obtienen productos hidrosolubles o solubles en aceite, o dispersables. Ejemplos de acidos que se pueden emplear para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables, incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico y acido fosforico y acidos organicos tales como acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido 4- metilbencenosulfonico, acido succlnico y acido cltrico.
Las sales de adicion basicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificacion final de los compuestos de esta invencion, haciendo reaccionar un resto que contiene acido carboxllico con una base adecuada tal como, pero no limitadas a, el hidroxido, el carbonato o el bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable o con amoniaco o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como, pero no limi- tado a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amonio cuaternario no toxico y de amina que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamo- nio, trietilamonio, dietilamonio, etilamonio y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la forma- cion de sales de adicion de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y simila- res.
La expresion "profarmaco farmaceuticamente aceptable" o "profarmaco" tal como se utiliza en la presente memoria, representa aquellos profarmacos de los compuestos de la presente invencion que, dentro del alcance del juicio medico fundamentado, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares, de acuerdo con una relacion beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso previsto.
La presente invencion tambien contempla compuestos de la presente invencion formados por medios sinteticos o formados por biotransformacion in vivo de un profarmaco.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir en formas no solvatadas as! como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los
fines de la invention.
f. Sintesis general
Esta invencion se entiende que incluye compuestos de la presente invencion, ya sea preparados por procesos sinte- ticos o por procesos metabolicos. La preparation de los compuestos mediante procesos metabolicos incluye los que 5 se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o los procesos que ocurren in vitro.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar a traves de una variedad de procedimientos que un experto en la tecnica comprendera y se describen en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la presente description en la que los grupos G1, G2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R4a, R5a, R14, X1, X2, X3, X4, Y3 e Y4 tienen los significados tal y como se han indicado en la section Compendio de la invencion, a menos que se 10 indique lo contrario, se pueden sintetizar como se muestra en los Esquemas 1-21.
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas siguientes son: Bn para bencilo; Boc para t-butoxicarbonilo; Boc2O para dicarbonato de di-terc-butilo; Bu para butilo; BuLi para butil-litio; DIAD para azodi- carboxilato de diisopropilo; DMF para N,N-dimetilformamida; EDAC o EDCI para clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'4-etilcarbodiimida; Et para etilo; Et3N para trietilamina; EtOH para etanol; Fmoc para 915 fluorenilmetoxicarbonilo; HOAc para acido acetico; mCPBA para acido m-cloroperoxibenzoico; Me para metilo; MeOH para metanol; MP para resina macroporosa; NBS para N-bromosuccinimida; i-PR para isopropilo; Ph para fenilo; PPh3 para trifenilfosfina; THF para tetrahidrofurano; y Tr para tritilo o trifenilmetilo.
Esquema 1
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20 Como se indica en el Esquema 1, los compuestos de formula (1-6) y (1-7), en donde X1, X2, X3, X4 son como se definen en el Compendio de la invencion y R3 es hidrogeno, alquilo o -(CR4aR58)m-G1, que son representativos de los compuestos de formula (I), se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (1-1). o-Bromoanilina (1-1) se puede acoplar con acido 2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acetico (1-2) utilizando condiciones conocidas por los expertos en la tecnica, que acoplan acidos carboxllicos a aminas para ge- 25 nerar amidas, proporcionara compuestos de formula (1-3). Ejemplos de condiciones conocidas para generar amidas a partir de una mezcla de un acido carboxllico y una amina incluyen, pero no se limitan a la adicion de un reactivo de acoplamiento tal como pero no limitado a clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, EDAC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosflnico (BOPCI), hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N-
30 tetrametiluronio (TBTU). Los reactivos de acoplamiento se pueden anadir como un solido, una solution o como el reactivo unido a una resina de soporte solido. Ademas de los reactivos de acoplamiento, reactivos de acoplamiento auxiliares pueden facilitar la reaction de acoplamiento. Reactivos de acoplamiento auxiliares que se utilizan frecuen- temente en las reacciones de acoplamiento incluyen pero no se limitan a, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1-hidroxi- 7-azabenzotriazol (HOAT) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). La reaccion de acoplamiento se puede llevar a cabo en
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disolventes tales como, pero no limitados a, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, piridina y acetato de etilo o una combinacion de los mismos. La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. El resto ((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilo (Fmoc) se puede eliminar selectivamente mediante tratamiento con pipe- razina entre temperatura ambiente y 40°C durante 2-24 horas en diclorometano, con metanol anadido para hacer la reaccion homogenea, para proporcionar compuestos de formula (1-4).
Alternativamente, los compuestos de formula (1-3) se pueden producir a partir de compuestos de formula (1-1) y (12) mediante una conversion inicial de (1-2) al cloruro de acido correspondiente. El cloruro de acido se puede prepa- rar tlpicamente poniendo en suspension el acido carboxllico (1-2) en un disolvente tal como diclorometano y despues anadiendo cloruro de oxalilo y una cantidad catalltica de N,N-dimetilformamida. El disolvente se puede eliminar por evaporacion, y el cloruro de acido se puede disolver de nuevo en un disolvente tal como tetrahidrofurano o piridina. La adicion de un compuesto de formula (1-1) en presencia de una base de Hunig proporcionara compuestos de formula (1-3). La reaccion puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas mas elevadas durante un perlodo de tiempo que oscila desde varias horas a varios dlas.
Los compuestos de formula (1-4) pueden convertirse en compuestos de formula (1-5) con una reaccion de acopla- miento catalizada con un catalizador de paladio. Por ejemplo, los compuestos de formula (1-4) en un disolvente tal como dioxano se pueden tratar con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) en presencia de un ligando tal como cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropil-fenil)imidazolio y una base tal como f-butoxido sodico calentado a 90-120°C durante 1 a 5 dlas, para proporcionar compuestos de formula (1-5). Alternativamente, la reaccion de acoplamiento cruzado puede utilizar un catalizador tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) en presencia de un ligando, diciclohexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina, y una base, f-butoxido sodico, en un disolvente tal como f-butanol calentado con radiacion de microondas a 120°C durante aproximadamente 20 minutos.
El grupo protector f-butoxicarbonilo (Boc) de los compuestos de formula (1-5) se puede eliminar mediante tratamiento con un acido tal como acido clorhldrico en dioxano o acido trifluoroacetico en un disolvente tal como diclorometano, para proporcionar compuestos de formula (1-6) que son representativos de los compuestos de formula (I). El esquema del grupo protector ortogonal utilizado en esta secuencia es solo representativo de posibles esquemas. Un experto en la tecnica puede utilizar otras parejas de grupos protectores ortogonales para conseguir compuestos de formula (1-6).
Los compuestos de formula (1-6) se pueden convertir en compuestos de formula (1-7), que tambien son representativos de los compuestos de formula (l) a traves de una alquilacion o por un procedimiento de aminacion reductora, en el que R3 es alquilo o -(CR4aR5a)m-G1 y R4a, R5a, m y G1 son como se definen en el Compendio de la invencion. El tratamiento de compuestos de formula (1-6) con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio caliente (40-70°C) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida durante 6 a 24 horas, proporciona compuestos de formula (1-7). Alternativamente, los compuestos de formula (1-6) se pueden convertir en compuestos de formula (1-7) mediante tratamiento con un aldehldo de formula R17CHO, en donde R17 es hidrogeno, alquilo o arilalquilo, en presencia de un reductor tal como MP-cianoborohidruro en un entorno acido tal como una solucion tampon de pH 4, ya sea a temperatura ambiente o calentada convencionalmente o con radiacion de microondas.
Esquema 2
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Como se indica en el Esquema 2, los compuestos de formula (2-5) que son representativos de los compuestos de formula (I), en la que X1, X2, X3 y X4 son como se han definido en el Compendio de la invencion, se pueden preparar
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a partir de compuestos de formula (2-1). Un compuesto de formula (2-1) puede reaccionar con un compuesto de formula (2-2) en presencia de una base tal como carbonato de potasio en una mezcla de agua y acetonitrilo calenta- da a 50-80°C durante 12-36 horas, para proporcionar compuestos de formula (2-3). Alternativamente, los compuestos de formula (2-1) y (2-2) se pueden combinar en una mezcla de N,N-dimetilformamida y agua y se tratan con una base tal como trietilamina calentada a aproximadamente 50°C de 12 a 30 horas, para proporcionar compuestos de formula (2-3). El grupo nitro de los compuestos de formula (2-3) se puede reducir con hidrogeno en presencia de un catalizador tal como nlquel Raney® en un disolvente tal como metanol, a temperatura ambiente. La anilina resultante correspondiente, se puede acoplar intramolecularmente despues con el resto de acido carboxllico usando el enlace amida, formando condiciones descritas en el Esquema 1, para proporcionar la diazapinona de formula (2-4). El grupo f-butoxicarbonilo de los compuestos de formula (2-4) se puede eliminar en condiciones acidas descritas en el Esquema 1, para proporcionar compuestos de formula (2-5).
Esquema 3
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Como se indica en el Esquema 3, los compuestos de formula (3-2) y (3-3) que son representativos de los compuestos de formula (I), en la que G1, G2, R4a, R5a, X1, X2, X3 y X4 son como se han definido en el Compendio de la inven-
cion, se pueden preparar a partir de compuestos de formula (3-1), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es CBr. Los compuestos de formula (3-1) se transforman en compuestos de formula (3-2) y (3-3) en condiciones de reaccion de Suzuki en donde los compuestos de (3-1) reaccionan con un arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o acido vinil boronico o boronato. La reaccion normalmente requiere el uso de una base y un catalizador. Ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a K2CO3, f-butoxido potasico, Na2CO3, Cs2CO3 y CsF. Ejemplos de catalizadores inclu- yen, pero no estan limitados a tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), aducto de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) diclorometano, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), FC1007®. La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente tal como, pero no limitado a agua, dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas utilizando calentamiento convencional o radiacion de microondas.
Esquema 4
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El esquema 4 describe un enfoque alternative a los compuestos de formula (1-6), en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invencion, comenzando con el compuesto (4-1). De acuerdo con ello, el compues- to (4-1) en diclorometano enfriado en un bano de hielo, puede reaccionar con cloruro de tritilo en presencia de trieti- lamina para proporcionar el compuesto (4-2). El compuesto (4-2) puede reaccionar posteriormente con (£)-4- bromobut-2-enoato de metilo en presencia de carbonato de potasio en acetonitrilo caliente, para proporcionar el compuesto (4-3). El tratamiento con acido en una solucion de metanol calentada elimina el grupo tritilo e induce la ciclacion al compuesto (4-4). Calentar el compuesto (4-4) a reflujo en acetonitrilo con compuestos de formula (2-1) en presencia de carbonato potasico y 18-corona-6, proporciona compuestos de formula (4-5). La exposicion de los compuestos de formula (4-5) a hidrogeno en presencia de nlquel Raney® en metanol, proporciona las anilinas co- rrespondientes, los compuestos (4-6). Los compuestos de formula (4-6) se ciclan a compuestos de formula (4-7) usando las condiciones de acoplamiento de enlace amida descritas en los Esquemas 1 y 2. El grupo bencilo de los compuestos de formula (4-7) se puede eliminar con hidrogeno en presencia de un catalizador tal como hidroxido de paladio sobre carbono en etanol opcionalmente caliente, para proporcionar los compuestos de formula (1-6). Alterna- tivamente, los compuestos de formula (1-6) se pueden obtener a partir de compuestos de formula (4-7) mediante tratamiento con carbonoclorhidrato de 1-cloroetilo en dicloroetano inicialmente a 0°C y despues incrementando hasta 85°C. Posteriormente, el disolvente se cambia a metanol, y el calentamiento a 40-65°C proporciona los compuestos de formula (1-6). Ambos compuestos de formula (4-7) y (1-6) son representativos de los compuestos de formula (I).
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Como se indica en el Esquema 5, los compuestos de las formulas (5-3) y (5-4) se pueden preparar a partir de com- puestos de formula (5-1), en donde G1, R4a, R5a, X1, X2 y X4 son como se han definido en el Compendio de la inven- 5 cion. De acuerdo con ello, los compuestos de formula (5-1) se pueden tratar con N-bromosuccinimida en una mezcla de acido acetico y agua a temperatura ambiente, para proporcionar compuestos de formula (5-2). Los compuestos de formula (5-2) se pueden tratar entonces con arilo, heteroarilo o acidos vinil boronicos o boronatos bajo las condi- ciones de la reaccion de Suzuki descritas en el Esquema 3, para proporcionar los compuestos de formulas (5-3) y (5-4) que son representativos de los compuestos de formula (l).
10 Esquema 6
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Como se indica en el esquema 6, los compuestos de formula (1-6) se pueden convertir en compuestos de formula (6-2), en la que X1, X2, X3 y X4 son como se han definido en el Compendio de la invencion. Un experto en la tecnica puede proteger la amina secundaria de los compuestos de formula (1-6). Un grupo protector particular es el resto t- 15 butoxicarbonilo que se puede emplazar despues del tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base tal como trietilamina en diclorometano caliente, proporcionando de este modo los compuestos de formula (1-5). Los compuestos de formula (1-5) se pueden reducir con borano en tetrahidrofurano caliente, para proporcionar diazepinas de formula (6-1). El grupo t-butoxicarbonilo se puede eliminar de los compuestos de formula (6-1) me- diante tratamiento con un acido, tal como acido clorhldrico o acido trifluoroacetico en un disolvente tal como dioxano 20 o diclorometano a temperatura ambiente o a temperatura elevada, para proporcionar compuestos de formula (6- 2) que son representativos de los compuestos de formula (I).
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Como se indica en el Esquema 7, los compuestos de formula (7-1) y (7-2), en donde R14, X1, X2, X3 y X4 son como se han definido en el Compendio de la invencion, siempre que R14 sea distinto de hidrogeno, se pueden preparar a partir de compuestos de formula (1-5). Para este fin, los compuestos de formula (1-5) se pueden tratar con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. La posterior adicion de un compuesto de formula R14-halogeno, es decir, yoduro de metilo, yoduro de etilo o un bromuro de ben- cilo, introduce el grupo R14. La eliminacion del grupo f-butoxicarbonilo como se describe en el Esquema 6, propor- ciona compuestos de formula (7-1) que son representativos de los compuestos de formula (I). Despues de la intro- duccion del grupo R14, la diazepinona se puede reducir a la correspondiente diazepina con borano, como se describe en el Esquema 6. La eliminacion del grupo f-butoxicarbonilo proporciona compuestos de formula (7-2), que tambien son representativos de los compuestos de formula (I).
Esquema 8
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Como se indica en el Esquema 8, los compuestos de formula (8-1) se pueden transformar en compuestos de formulas (3-2) o (8-4), en donde G1, R4a, R5a, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invencion. Los compuestos de formula (8-1), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es CBr o CCl, pueden experimentar una reaccion de Suzuki como se describe en el Esquema 3 para proporcionar compuestos de formulas (8-2) o (8-3). Los compuestos de formula (8-2) se pueden tratar con un acido tal como acido clorhldrico o acido trifluoroacetico en disolventes tales como dioxano o diclorometano, para proporcionar los compuestos de formula (3-2). Los compuestos de formula (8-3) se pueden reducir con hidrogeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente tal como etanol. La eliminacion posterior de un resto f-butoxicarbonilo proporciona compuestos de formula (8-4). Los compuestos de formulas (3-2) y (8-4) son representativos de los compuestos de formula (I).
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El esquema 9 describe un enfoque alternative a la slntesis de compuestos de formula (4-7), en donde X1, X2, X3 y X4 5 son como se definen en el Compendio de la invencion. El compuesto (4-4) puede reaccionar con compuestos de formula (2-1) ya sea puro caliente o en presencia de una base tal como carbonato de potasio en N,N- dimetilformamida calentada, para proporcionar compuestos de formula (9-1). Los compuestos de formula (9-1), a continuacion, se pueden reducir y ciclar en un solo paso despues del tratamiento con hierro en acido acetico caliente, para proporcionar compuestos de formula (4-7). Alternativamente, los compuestos de formula (9-1) se pueden 10 reducir con hidrogeno en presencia de nlquel Raney® para proporcionar la anilina correspondiente. Posteriormente, el resto ester se puede hidrolizar con una base tal como hidroxido de litio, proporcionando los compuestos de formula (9-2). Los compuestos de formula (9-2) se ciclan a compuestos de formula (4-7) usando las condiciones de aco- plamiento del enlace amida descritas en los Esquemas 1 y 2. Los compuestos de formula (4-7) son representativos de los compuestos de formula (I).
15 Esquema 10
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piridina
X3
A
X’ co2mc
(10-5)
l.Hj, Pd(OH)2-C
COjEt
* A
base
N^XOjEl L1AIH4
^kiu COjEl
NH
(10-4)
(10-1) (10-2)
(10-3)
r^Bn
r ,
vV
MeS02Cl
Ni Raney
X!
0,N
0H 2. NHj/MeOH
X* COjMe
(10-6)
(10-7)
I. NaNOi, H3PO;
2. H2, 1X1(0 HU-l
(10-9)
(10-8)
l.R“S07CI,
2. Hi, Pd(OH),-C
II s,0
Ris-S^ -XL
' x5. 'X.
(10-10)
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Como se indica en el Esquema 10, los compuestos de formula (10-1) y (10-2) son materiales de partida en la se- cuencia sintetica para la preparacion de los compuestos de formulas (10-9) y (10-10) en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invencion y R18 es alquilo, arilo o heteroarilo. La combinacion de los compuestos de formulas (10-1) y (10-2) en acetonitrilo caliente, proporciona el compuesto (10-3). La hidrogenacion en presencia de hidroxido de paladio sobre carbono en etanol caliente elimina selectivamente el grupo bencilo del nitro- geno en la posicion alfa al grupo carboetoxi. La posterior reduction con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, elimina todas las funcionalidades carbonilo y proporciona el compuesto (10-4). La reaction del compuesto (10-4) con compuestos de formula (10-5) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina en W-metil-2-pirrolidinona caliente, proporciona los compuestos de formula (10-6). La activation del resto hidroxi de los compuestos de formula (10-6) se consigue con la exposition a cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de trietilamina. La exposicion posterior a amonlaco en etanol en un reactor a presion calentado, produce el desplazamiento del sulfonato por amoniaco y la ciclacion a diazepinonas de formula (10-7). El grupo nitro de los compuestos de formula (10-7) se puede reducir despues a la amina correspondiente mediante tratamiento con hidrogeno y nlquel Raney® en un reactor a presion en metanol caliente, para proporcionar los compuestos de formula (10-8). La amina de los compuestos de formula (10-8) se puede eliminar despues por tratamiento con nitrito de sodio y acido hipofosforoso en agua. El grupo bencilo se puede eliminar entonces por hidrogenacion en presencia de hi- droxido de paladio sobre carbono en etanol caliente, en un reactor a presion para proporcionar los compuestos de formula (10-9) que son representativos de los compuestos de formula (I), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es CH. Alternativamente, los compuestos de formula (10-8) se pueden sulfonar con R18SO2Cl en piridina. La hidrogenacion elimina el grupo bencilo para proporcionar los compuestos de formula (10-10) que son representativos de los compuestos de formula (I).
Esquema 11
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Como se indica en el Esquema 11, los compuestos de formula (11-9), en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invencion, se pueden preparar a partir del compuesto (11-1). Despues del tratamiento con butil litio y yodo, el compuesto (11-1) se convierte en el compuesto (11-2). El compuesto (11-2) se puede tratar entonces con un compuesto de formula (11-3) o el acido boronico correspondiente, usando las condiciones de la reaccion de Suzuki descritas en el Esquema 3 para proporcionar los compuestos de formula (11-4). Los compuestos de formula (11-4), se pueden tratar entonces con hidrogeno en presencia de nlquel Raney® y amonlaco en un disolven- te caliente, tal como metanol o etanol para proporcionar los compuestos de formula (11-5). Los compuestos de formula (11-5), se pueden tratar despues con bromuro de bencilo en un disolvente tal como tolueno o acetonitrilo que puede estar opcionalmente caliente para proporcionar los compuestos de formula (11-6). Los compuestos de formula (11-6), se pueden reducir a continuation con un reactivo tal como borohidruro de sodio en un disolvente tal como etanol, para proporcionar los compuestos de formula (11-7). Los compuestos de formula (11-7), se pueden reducir despues con hidrogeno en presencia de un catalizador tal como hidroxido de paladio (II) sobre carbono para eliminar el grupo bencilo y saturar completamente el anillo de piperidina. La inclusion de dicarbonato de di-terc-butilo en la mezcla de reaccion produce la introduction in situ de un grupo t-butoxicarbonilo para proporcionar los compuestos de formula (11-8). El nitrogeno de lactama se puede funcionalizar opcionalmente en este punto como se describe en el Esquema 7. El grupo t-butoxicarbonilo de los compuestos de formula (11-8) se puede eliminar en las condiciones acidas descritas en el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de formula (11-9) que son representativos de los compuestos de formula (I). Los compuestos de formula (11-9) se pueden elaborar adicionalmente sobre el nitro- geno de la piperidina, tal y como se describe en el Esquema 1.
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Como se indica en el Esquema 12, los compuestos de formula (12-8), en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invention, se pueden preparar a partir del compuesto (12-1). Los compuestos de formula (125 1) se pueden tratar con P2S5 en piridina caliente para proporcionar los compuestos de formula (12-2). Alternativa-
mente, los compuestos de formula (12-1) se pueden convertir en los compuestos de formula (12-2) con el reactivo de Lawesson. A continuation, los compuestos de formula (12-2) se pueden alquilar con yoduro de metilo en presen- cia de una base tal como hidroxido de potasio, en una solution caliente para proporcionar los compuestos de formula (12-3). Los compuestos de formula (12-3), se pueden convertir despues en los compuestos de formula (12-4) 10 mediante tratamiento con nitrometano a aproximadamente 100°C. La reduction con hidruro de litio y aluminio pro- porciona los compuestos de formula (12-5). La amina primaria de los compuestos de formula (12-5) se puede hacer reaccionar entonces con cloruro de benzollo en presencia de una base tal como trietilamina en diclorometano, para proporcionar los compuestos de formula (12-6). Los compuestos de formula (12-6) se pueden tratar con oxido de etileno en acido acetico diluido con agua, para proporcionar los compuestos de formula (12-7). Los compuestos de 15 formula (12-7) se pueden tratar a reflujo con acido bromhldrico al 48% para proporcionar los compuestos de formula (12-8) que son representativos de los compuestos de formula (I). Los compuestos de formula (12-8) se pueden mo- dificar adicionalmente en el NH de la piperazina, como se describe en el Esquema 1.
Esquema 13
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Como se indica en el Esquema 13, los compuestos de formula (13-5), (13-6), (13-7) y (13-8) en donde X1, X2 y X4 son como se describen en el Resumen de la invention, se pueden preparar a partir de compuestos de formula (13-1) en la que P1 es hidrogeno o un grupo protector emplazado apropiadamente por un experto en la tecnica. Los compuestos de formula (13-1) pueden reaccionar con el compuesto (4-4) en presencia de una base tal como carbonato de potasio y 18-corona-6 en N,N-dimetilformamida caliente para proporcionar los compuestos de formula (13-2). Los compuestos de formula (13-2), posteriormente, se pueden reducir con hidruro de litio y aluminio para proporcionar los compuestos de formula (13-3). En los compuestos de formula (13-2), en los que P1 es un grupo protector, un experto en la tecnica podrla eliminar el grupo protector en este punto. A continuation, una reaction de Mitsunobu con azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina proporciona la ciclacion a compuestos de formula (13-4). El grupo nitro de los compuestos de formula (13-4) se puede reducir entonces a las anilinas correspondientes de formula (13-5) con hidrogeno y catalizador de nlquel Raney®. Los compuestos de formula (13-5) se pueden sulfonilar segui- do de la elimination subsiguiente del grupo bencilo, tal y como se describe en la transformation de (10-8) a (10-10), para proporcionar compuestos de formula (13-6) que son representativos de los compuestos de formula (I) en la que R18 es como se describe en el Esquema 10. Los compuestos de formula (13-5) tambien se pueden hidrogenar para proporcionar los compuestos de formula (13-7), que son representativos de los compuestos de formula (I). Ademas, la anilina de los compuestos de formula (13-5) se puede eliminar en condiciones de la reaccion de Sandmeyer y el grupo bencilo se puede eliminar por hidrogenolisis para proporcionar los compuestos de formula (13-8) que son representativos de los compuestos de formula (I).
Esquema 14
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Como se indica en el Esquema 14, los compuestos de formula (14-8) en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invencion, se pueden preparar a partir del compuesto (14-1). Los compuestos de las formulas (14-2), (14-3), (14-4), (14-5) y (14-6) se pueden preparar como se describe en Banzatti, C. et al., J. Heterocyclic Chemistry 1983, 139-144. Resumiendo, los compuestos de formula (14-1) se pueden tratar con aliloxido sodico para proporcionar los compuestos de formula (14-2). Los compuestos de formula (14-2) se pueden convertir en los epoxi- dos correspondientes (14-3) despues del tratamiento con acido m-cloroperoxibenzoico en diclorometano. El epoxido se puede abrir con succinimida en presencia de una base tal como piridina, a reflujo en etanol, para proporcionar los compuestos de formula (14-4). El grupo alcohol secundario en los compuestos de formula (14-4) se puede oxidar con el reactivo de Jones, peryodinano de Dess-Martin o clorocromato de piridinio u otros medios a traves de un experto en la tecnica. La posterior reduction del grupo nitro con hidrogeno en presencia de paladio sobre carbono en etanol caliente, proporciona la ciclacion a oxazepinas (14-5). El tratamiento de los compuestos de formula (14-5) con hidrazina revela la amina primaria en los compuestos de formula (14-6), que despues de la reaccion con oxalato de dietilo, proporciona compuestos de formula (14-7). La reduccion con un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio, proporciona los compuestos de formula (14-8) que son representativos de los compuestos de formula (I).
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Tal y como se indica en el Esquema 15, los compuestos de formula (10-10) que son representativos de los com- puestos de formula (I), en donde R1, R2, R4, R5, R6, X1, X2, X4, Y2 e Y3 son como se definen en el Compendio de la
5 invencion y R18 es alquilo, arilo o heteroarilo, se pueden preparar a partir de los compuestos de formula (15-1). Los compuestos de formula (15-1) se pueden nitrar con acido nltrico en acido acetico, y el resto nitro introducido se pue- de reducir posteriormente con hidrogeno en presencia de un catalizador, para proporcionar los compuestos de formula (15-2). Los compuestos de formula (15-2) pueden reaccionar despues con un cloruro de sulfonilo de formula R18SO2Cl en piridina para formar la sulfonamida correspondiente. El grupo protector de piperazina se puede eliminar 10 entonces en condiciones acidas bien conocidas por un experto en la tecnica, para proporcionar compuestos de formula (10-10).
Esquema 16
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Como se indica en el Esquema 16, los compuestos de formula (16-2) que son representativos de los compuestos de 15 formula (I), en donde G1, R1, R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4, Y2 e Y3 son como se definen en el Compendio de la invencion, se pueden preparar a partir de los compuestos de formula (16-1). Los compuestos de formula (16-1) pueden reaccionar con compuestos de formula G1-OH en condiciones de la reaccion de Mitsunobu, conocidas por un experto en la tecnica. Por ejemplo, el compuesto (16-1) se puede disolver en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina, opcionalmente sobre un soporte pollmero, y azodicarboxilato de di-ferc-butilo y reac- 20 cionar a temperatura ambiente durante 8 a 24 horas con un fenol opcionalmente sustituido. La elimination subsi- guiente del grupo ferc-butoxi-carbonilo en condiciones acidas, puede proporcionar los compuestos de formula (16-2).
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G^G1 -(CR4aR5a)m-0'
1. alquil-uH
reaccion de
Mitsunobu
2. desproteccion
17-2
1. GVGl-(CR‘l*RJVOH
reaccion de
Mitsunobu
2. desproteccion
(17-1)
1. G2/G-(CR’“R5aJII,-Br
K,CO„ Nal
(17-3)
2. desproteccion
Como se indica en el Esquema 17, los compuestos de formula (17-2) y (17-3) que son representativos de los com- puestos de formula (I), en donde G1, G2, R1, R2, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4, Y2 e Y3 son como se definen en el Com- pendio de la invencion, se pueden preparar a partir de los compuestos de formula (17-1). Los compuestos de formula (17-1) pueden reaccionar con compuestos de formula alquil-OH en condiciones de la reaccion de Mitsunobu co- nocidas por un experto en la tecnica. Por ejemplo, el compuesto (17-1) se puede disolver en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina, opcionalmente sobre un soporte pollmero, y azodicarboxilato de di- ferc-butilo y reaccionar a temperatura ambiente durante 8 a 24 horas con un fenol sustituido opcionalmente. La eli- minacion subsiguiente del grupo ferc-butoxi carbonilo en condiciones acidas, puede proporcionar los compuestos de formula (17-2).
De manera similar, los compuestos de formula (17-1) pueden reaccionar con compuestos de formulas G1- (CR4aR5a)m-OH o G2-(CR4aR5a)m-OH, en donde G1, G2, R4a, R5a y m son como se definen en el Compendio de la invencion, en condiciones de la reaccion de Mitsunobu, para proporcionar los compuestos de formula (17-3). Alterna- tivamente, los compuestos de formula (17-1) se pueden alquilar con compuestos de formula G1-(CR4aR5a)m-Br o G2- (CR4aR5a)m-Br en presencia de una base, tal como pero no limitada a carbonato de potasio y yoduro de sodio, en un disolvente tal como acetona, para proporcionar los compuestos de formula (17-3).
Esquema 18
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Tal y como se representa en el Esquema 18, los compuestos de formula (12-5), en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invencion, se pueden convertir a los compuestos de formulas (12- 8) y, posterior- mente, a los compuestos de formula (18-1). Los compuestos de formula (12-5) pueden reaccionar con oxalato de dietilo y el producto intermedio resultante se puede reducir entonces con hidruro de litio y aluminio, tal y como se describe en el Esquema 14, para proporcionar los compuestos de formula (12-8). Los compuestos de formula (12-8), se pueden convertir despues en los compuestos de formula (18-1) utilizando las metodologlas descritas en el Esquema 1 para introducir R3. R3 es como se define en el Compendio de la invencion. Los compuestos de formulas (12-8) y (18-1) son representativos de los compuestos de formula (I).
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Como se muestra en el Esquema 19, los compuestos de formulas (19-5) y (19-6), en donde R3, R5a, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la invencion, se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (195 1). Un compuesto de formula (19-1) puede reaccionar con un compuesto de formula (19-2) en presencia de una
base tal como ferc-butoxido sodico en sulfoxido de dimetilo durante 8 a 24 horas, para proporcionar los compuestos de formula (19- 3). Los compuestos de formula (19-3), se pueden ciclar a continuacion en presencia de un cataliza- dor de paladio tal como tris(dibenciliden-acetona)dipaladio (0), un ligando tal como 2'-(di-ferc-butilfosfino)-N,N- dimetilbifenil-2-amina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, y una base, tal como ferc-butoxido sodico o potasi- 10 co en tolueno, ya sea convencionalmente caliente o calentado en un reactor de microondas, para proporcionar los compuestos de formula (19-4). A continuacion, el grupo bencilo de los compuestos de formula (19-4) se puede elimi- nar por reduction con hidrogeno en presencia de un catalizador de paladio, para proporcionar compuestos de formula (19-5). Los compuestos de formula (19-5) se pueden convertir en compuestos de formula (19-6) utilizando las metodologlas descritas en el Esquema 1 para introducir R3. Los compuestos de formulas (19-4), (19-5) y (19-6) son 15 representativos de los compuestos de formula (I).
Esquema 20
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Como se indica en el Esquema 20, los compuestos de formula (20-2), (20-3) y (20-4) que son representativos de los compuestos de formula (I), en donde G1, G2, R4a, R5a, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la
invention, se pueden preparar a partir de compuestos de formula (20-1), en donde uno de X1, X2, X3 o X4 es CCl o CBr. Los compuestos de formula (20-1) se transforman en compuestos de formula (20-2) y (20-3) en condiciones de la reaction de Suzuki, en donde los compuestos de formula (20-1) reaccionan con un arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o acido vinil boronico o boronato. La reaccion normalmente requiere el uso de una base y un catalizador. Ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a, K2CO3, f-butoxido potasico, Na2CO3, Cs2CO3 y CsF. Ejemplos de catalizadores incluyen, pero no se limitan a, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), aducto de dicloro[1, 1 '- bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) diclorometano, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), acetato de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), FC1007®. Se puede anadir un ligando opcional tal como diciclohexil(2',6- dimetoxibifenil-2-il-fosfina. La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente tal como, pero no limitado a agua, dioxano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, tolueno, etanol, tetrahidrofurano y similares, o mezclas de los mismos. La reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o elevada usando calentamiento convencional o radiation con microondas. Los compuestos de formula (20-3) se pueden reducer en presencia de hidrogeno y un catalizador para dar compuestos de formula (20-4).
Esquema 21
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Tal como se muestra en el Esquema 21, compuestos de formulas (21-4), (21-5) y (21-6), en donde R3, R5a, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en el Compendio de la Invencion, se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (19-1) o (21-1). Un compuesto de formula (21-1) se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula (21-2) bajo condiciones de la reaccion de Mitsunobu. Subsequent removal of the fert-butoxycarbonyl protecting group supplies compounds of formula (21-3). Alternativamente, un compuesto de formula (19-1) se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula (21-2) bajo condiciones de la reaccion de Mitsunobu para suministrar compuestos de formula (21-3). Compuestos de formula (21-3) se pueden ciclar en presencia de un catalizador de paladio tal como tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0), ligando tal como 2’-(di-ferc-butilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina o 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, y una base tal como ferc-butoxido de sodio o potasio en tolueno se calientan
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convencionalmente o se calientan en un reactor de microondas para dar compuestos de formula (21-4). A continua- cion, el grupo bencilo de compuestos de formula (21-4) se pueden separar por reduccion con hidrogeno en presen- cia de un catalizador de paladio o en presencia de carbonocloridato de cloroetilo para dar compuestos de formula (21-5). Compuestos de formula (21-5) se pueden convertir en compuestos de formula (21-6) utilizando las metodolo- glas descritas en el Esquema 1 para introducir R3. Compuestos de formulas (21-4), (21-5) y (21-6) son representati- vos de compuestos de formula (I).
Se apreciara que los esquemas de slntesis y los ejemplos especlficos como se ilustran en la seccion de los Ejem- plos son ilustrativos y no se deben interpretar como una limitation del alcance de la invention, tal y como se define en las reivindicaciones adjuntas. Todas las alternativas, modificaciones y equivalentes de los metodos de slntesis y ejemplos especlficos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reaction y los tiempos de reaction optimos para cada etapa individual pueden variar dependien- do de los reactivos particulares empleados y de los sustituyentes presentes en los reactivos utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de la reaccion pueden ser seleccio- nadas facilmente por un experto normal en la tecnica. Los procedimientos especlficos se proporcionan en la seccion de Ejemplos. Las reacciones se pueden desarrollar de manera convencional, por ejemplo, mediante la elimination del disolvente del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con metodologlas conocidas generalmente en la tecnica, tales como, pero no limitadas a, cristalizacion, destilacion, extraction, trituration y cromatografla. A menos que se indique lo contrario, los materiales de partida y los reactivos estan disponibles comercialmente o pueden ser preparados por un experto en la tecnica a partir de materiales disponibles comercialmente, utilizando metodos des- critos en la bibliografla qulmica.
Las experimentaciones de rutina, incluyendo una manipulation apropiada de las condiciones de la reaccion, los reactivos y la secuencia de la ruta sintetica, la protection de cualquier funcionalidad qulmica que puede no ser compatible con las condiciones de la reaccion, y la desproteccion en un punto adecuado en la secuencia de la reaccion del metodo, estan incluidas en el alcance de la invencion. Los grupos protectores adecuados y los metodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando tales grupos protectores adecuados, son bien conocidos por los expertos en la tecnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3aed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en esta memoria como referenda en su totalidad. La slntesis de los compuestos de la invencion se puede llevar a cabo por metodos analogos a los descritos en los esquemas sinteticos descritos anteriormente y en los ejemplos especlficos.
Los materiales de partida, si no estan disponibles comercialmente, se pueden preparar mediante procedimientos seleccionados a partir de tecnicas de qulmica organica convencionales, tecnicas que son analogas a la slntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o tecnicas que son analogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la seccion de ejemplos sinteticos.
Cuando se requiere una forma opticamente activa de un compuesto de la invencion, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos descritos en el presente documento, empleando un material de partida opticamente activo (preparado, por ejemplo, por induction asimetrica de una etapa adecuada de la reaccion), o por resolution de una mezcla de los estereoisomeros del compuesto o los compuestos intermedios utilizando un procedimiento convencional (por ejemplo, separation cromatografica, recristalizacion o resolucion enzimatica).
De manera similar, cuando se requiere un isomero geometrico puro de un compuesto de la invencion, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores, usando un isomero geometrico puro como material de partida, o por resolucion de una mezcla de los isomeros geometricos del compuesto o de los compuestos intermedios, utilizando un procedimiento convencional, tal como separacion cromatografica.
g. Ejemplos
Los compuestos y procedimientos de la presente invencion se entenderan mejor haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, que pretenden ser una ilustracion y no una limitacion del alcance de la solicitud.
Abreviaturas: APCI para ionization qulmica a presion atmosferica; Boc para ferc-butoxi carbonilo; Bu para butilo; DCI para ionizacion qulmica por desorcion; DMSO para dimetilsulfoxido; eq para equivalente(s); ESI para ionizacion por electronebulizacion; HPLC para cromatografla llquida de alta resolucion; id para diametro interno; LC/MS para cromatografla llquida/espectrometrla de masas; MP para resina macroporosa; PS para soporte de pollmero; psi para libras por pulgada cuadrada (convertidas a bar); SFC para cromatografla de fluido supercrltico; SPE para extraccion en fase solida, y tBu para ferc-butilo.
Procedimiento de HPLC preparativa, Metodo del Acido Trifluoroacetico: Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna AXIA™ de Phenomenex® Luna® C8(2) de 5 pm 100A (30 mm x 75 mm). Se utilizo un gradiente de acetonitrilo (A) y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua (B), con un caudal de 50 mL/minuto (00,5 minutos 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente lineal 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos 95% de A, 10,0-12,0 minu- tos de gradiente lineal 95-10% de A). Las muestras se inyectaron en 1,5 mL de sulfoxido de dimetilo:metanol (1:1). En muestras especificadas, se utilizo acetato de amonio en lugar de acido trifluoroacetico. Se utilizo un sistema de purification personalizado, que constaba de los siguientes modulos: bomba preparativa de Waters LC4000; detector
de red de diodos de Waters 996; Waters 717+ inyector automatico; modulo de Waters SAT/IN, detector evaporativo de dispersion de luz de Alltech Varex III; caja de interfaz de Gilson 506C; y dos recolectores de fracciones de Gilson FC204. El sistema se controlo mediante el programa informatico de Waters Millennium32, automatizado utilizando una aplicacion de Visual Basic desarrollada por Abbott para el control del recolector de fracciones y el seguimiento 5 de las fracciones. Se recogieron las fracciones en base a la senal umbral de UV y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente por espectrometrla de masas con analisis de inyeccion de flujo, utilizando ionizacion APCI positiva en un aparato Finnigan LCQ usando 70:30 de metanol: NH4OH (acuoso) l0 mM con un caudal de 0,8 mL/minuto. Los espectros de masas de inyeccion en bucle se adquirieron usando un aparato Finnigan LCQ que ejecutaba el programa informatico Navigator 1.2 y un manipulador de llquidos Gilson 215 para la inyeccion de las 10 fracciones, controlado por una aplicacion de Visual Basic desarrollada por Abbott.
Procedimiento de HPLC preparativa, Metodo del Acetato de Amonio: Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna AXIA™ de Phenomenex® Luna® C8(2) de 5 pm 100A (30 mm x 75 mm). Se utilizo un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio 0,01M en agua (B), con un caudal de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10% de A, 0,5-7,0 minutos de gradiente lineal 10-95% de A, 7,0-10,0 minutos 95% de A, 10,0-12,0 minutos 15 de gradiente lineal 95-10% de A). Las muestras se inyectaron en 1,5 mL de sulfoxido de dimetilo:metanol (1:1). Se utilizo un sistema de purificacion personalizado, que constaba de los siguientes modulos: bomba preparativa de Waters LC4000; detector de red de diodos de Waters 996; Waters 717+ inyector automatico; modulo de Waters SAT/IN, detector evaporativo de dispersion de luz de Alltech Varex III; caja de interfaz de Gilson 506C; y dos recolectores de fracciones de Gilson FC204. El sistema se control utilizando el software Waters Millennium32, automati- 20 zado utilizando una aplicacion Visual Basic desarrollada por Abbott para el control del colector de fracciones y el seguimiento de las fracciones. Las fracciones se recogieron en base al umbral de la senal UV y las fracciones seleccionadas se analizaron subsiguientemente mediante analisis de inyeccion de flujo y espectrometrla de masas utilizando ionizacion APCI positiva en un LCQ de Finnigan utilizando metanol 70:30:NH4OH 10 mM (acuoso) a un caudal de 0,8 mL/minuto. Se adquirieron espectros de masas por inyeccion de bucle utilizando un LCQ de Finnigan con 25 software LCQ Navigator 1.2 y un manipulador de llquidos Gilson 215 para la inyeccion de la fraccion controlada por una aplicacion Visual Basic desarrollada por Abbott. El metodo del acetato de amonio se especifica para los com- puestos que utilizaban este metodo.
Los ejemplos que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se dan como referencia.
Ejemplo 1
30 1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Ejemplo 1A
2- (2-(2-bromofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-(9H-fluoren-9-il)metilo 4-terc-butilo
A una solucion de 2-bromoanilina (3,69 g, 21,44 mmol) y acido 2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-4-(ferc- butoxicarbonil)piperazin-2-il)acetico (10 g, 21,44 mmol) en una solucion 1:1 de NW-dimetilformamida:piridina (100 35 mL) se anadio clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (10,27 g, 53,6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se separo y se lavo posteriormente con salmuera (3x) y HCl 1 M (3x). Despues, la solucion organica se concentro sobre gel de sllice y se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (10-70% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,43 (s, 1 40 H), 7,81 - 7,95 (m, J=7,67 Hz, 2 H), 7,53 - 7,75 (m, 4 H), 7,22 - 7,48 (m, 5 H), 7,10 (dd, J=7,21 Hz, 1 H), 4,56 (s, 1 H),
4,17 - 4,42 (m, 3 H), 3,61 - 3,98 (m, 3 H), 2,89 - 3,18 (m, 2 H), 2,62 - 2,88 (m, 2 H), 2,49 - 2,58 (m, 1 H), 1,32 - 1,50 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 522,2 (M-Boc+H)+.
Ejemplo 1B
3- (2-(2-bromofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
45 A una solucion del Ejemplo 1A (8,76 g, 14,12 mmol) en diclorometano (100 mL) se anadio piperazina (3,65 g, 42,4
mmol). Se anadio metanol (50 mL) a la solucion para la solubilidad, y la mezcla resultante se calento a 40°C durante 14 horas. Una vez que la reaccion se habla completado, la purification mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (20-100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,34 (s, 1 H), 7,83 (d, J=7,12 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=7,97, 1,53 Hz, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 3,69-3,85 50 (m, 2 H), 2,70 - 2,99 (m, 3 H), 2,53 - 2,67 (m, 2 H), 2,42 (d, J=6,44 Hz, 2 H), 1,34 - 1,46 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z
400,0 (M+H)+.
Ejemplo 1C
6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
Un vial de presion se cargo con el Ejemplo 1B (4,81 g, 12,08 mmol), cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropil-fenil)imidazolio 55 (2,053 g, 4,83 mmol), f-butoxido sodico (1,625 g, 16,91 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1,106 g, 1,208
mmol) en dioxano (100 mL). La solucion se calento a 120°C durante 3 dlas, o hasta que el material de partida habla
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desaparecido de acuerdo con la LC/MS. La mezcla de reaccion se concentro sobre gel de sllice y se purifico me- diante cromatografla de resolucion ultrarrapida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el com- puesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,57 (s, 1 H), 6,88 - 7,22 (m, 4 H), 3,80 - 4,00 (m, 2 H), 2,69 - 3,21 (m, 5 H), 2,52 - 2,61 (m, 1 H), 2,00 (d, J=13,48 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 318,1 (M+H)+.
Ejemplo 1D
1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 1C (1,78 g, 5,61 mmol) en diclorometano (100 mL) se anadio HCl 4 M/dioxano (14,02 mL, 56,1 mmol). La solucion se agito durante 2-4 horas a temperatura ambiente, y el compuesto del tltulo se recogio por filtracion como la sal de acido clorhldrico. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 5 ppm 7,34 - 7,42 (m, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 1 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,11 (d, J=7,02 Hz, 1 H), 3,92 - 4,00 (m, 1 H), 3,88 (d, J=11,90 Hz, 1 H), 3,80 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H), 3,57 (t, J=11,90 Hz, 1 H), 3,11 - 3,24 (m, 2 H), 2,64 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, I H), 2,37 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 217,9 (M+H)+.
Ejemplo 2
(4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 2A
(S)-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Una separation quiral se realizo en el Ejemplo 1C con un sistema PrepSFC® de Berger Instruments equipado con una columna Chiralpak® AD-H 21x250 mm SN isocraticamente (30% de metanol/CO2). El tiempo de retention del compuesto del tltulo fue de 14,8 minutos, mientras que el del enantiomero fue de 5,5 minutos. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,57 (s, 1 H) 6,88 - 7,22 (m, 4 H) 3,80 - 4,00 (m, 2 H) 2,69 - 3,21 (m, 5 H) 2,52 - 2,61 (m, 1 H) 2,00 (d, J=13,48 Hz, 1 H) 1,43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 318,1 (M+H)+.
Ejemplo 2B
(4aS)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo el Ejemplo 2A por el Ejemplo 1C. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm 7,34 - 7,42 (m, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,11 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 3,92 - 4,00 (m, 1 H) 3,88 (d, J=11,90 Hz, 1 H) 3,80 (d, J=12,82 Hz, 1 H) 3,64 - 3,74 (m, 1 H) 3,57 (t, J=11,90 Hz, 1 H) 3,11 - 3,24 (m, 2 H) 2,64 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H) 2,37 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 217,9 (M+H)+.
Ejemplo 3
10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 3A
2- (2-(2-bromo-4-clorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-(9H-fluoren-9-il)metilo 4-terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A, sustituyendo 2- bromo-4-cloroanilina por 2-bromoanilina (3,32 g, 16,08 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,52 (s, 1 H), 7,88 (d, J=7,54 Hz, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,62 (t, J=8,33 Hz, 3 H), 7,40 (t, J=7,14 Hz, 3 H), 7,31 (t, J=7,34 Hz, 2 H), 4,46 - 4,62 (m, 1 H), 4,15 - 4,42 (m, 3 H), 3,63 - 3,96 (m, 3 H), 2,89 - 3,17 (m, 2 H), 2,60 - 2,87 (m, 2 H), 2,52 - 2,58 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 656,1 (M+H)+.
Ejemplo 3B
3- (2-(2-bromo-4-clorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B, sustituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90 (d, J=9,12 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,72, 2,38 Hz, 1 H), 3,63 - 3,88 (m, 2 H), 2,70 - 2,98 (m, 3 H), 2,54 - 2,65 (m, J=8,33 Hz, 2 H), 2,42 (d, J=6,35 Hz, 2 H); MS (APCI+) m/z 434,2 (M+H)+.
Ejemplo 3C
10-cloro-5-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
Un vial de microondas se cargo con el Ejemplo 3B (1 eq, 102 mg, 0,236 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxi bifenil-2- il)fosfina (0,2 eq, 19,5 mg, 0,047 mmol), f-butoxido sodico (1,4 eq, 31,9 mg, 0,331 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,2 eq, 43,4 mg, 47 mmol) y f-butanol (2 mL). La mezcla de reaccion se calen-
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to a 120°C en un horno de microondas (Biotage Initiator®, maximo 400 vatios) durante 20 minutos. Esto se repitio 40 veces. La solucion de todos los tubos se combino y se concentro sobre gel de silice. La purification mediante croma- tografia de resolution ultrarrapida (0-50% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,65 (s, 1 H), 7,03 - 7,13 (m, 2 H), 6,94 (d, J=8,33 Hz, 1 H), 3,85 - 4,00 (m, 2 H), 3,14 - 3,27 (m, 1 H), 2,95 - 3,13 (m, 2 H), 2,75 - 2,94 (m, 2 H), 2,58 (dd, J=13,48, 7,14 Hz, 1 H), 2,03 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 3D
10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 3C (122 mg, 0,347 mmol) en diclorometano (5 mL) se anadio HCl (4 M en dioxano, 0,867 mL, 3,47 mmol). Despues de completar la reaction mediante analisis LC/MS, los elementos volatiles se eliminaron a vacfo, y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (500 MHz, DMSOC/D2O) 5 ppm 7,12 - 7,20 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,61 - 3,69 (m, J=8,09 Hz, 1 H), 3,27 - 3,42 (m, 4 H), 2,94 - 3,08 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,08 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (ESI) mlz 251,9 (M+H)+.
Ejemplo 4
10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 4A
Acido 2-(1-(5-bromo-2-nitrofenil)-4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acetico
4-Bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (5,3 g, 24,1 mmol) se disolvio en acetonitrilo (70 mL) y agua (10 mL). A esta mez- cla se anadio carbonato de potasio (10 g, 72,3 mmol) y acido 2-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acetico (7,1 g, 28,9 mmol). La mezcla resultante se calento a 70°C durante 2 dias. La mezcla obtenida de este modo se concentro y se anadio acetato de etilo. A continuation, se anadio lentamente HCl 1 N a la solucion de reaccion hasta tener pH = 6. La capa acuosa se separo y se lavo varias veces con acetato de etilo. Las capas organicas obtenidas de este modo se combinaron y se concentraron. El material crudo obtenido de este modo se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con un gradiente de 0% a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 12,28 (s a), 7,71 - 7,83 (m, 1 H), 7,56 - 7,66 (m, 1 H), 7,30 -
7,40 (m, 1 H), 3,56 - 3,82 (m, 3 H), 3,33 - 3,44 (m, 1 H), 2,99 - 3,24 (m, 2 H), 2,87 (m,, 1 H), 2,32 - 2,47 (m, 1 H), 2,17 - 2,29 (m, 1 H), 1,32 - 1,51 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 444,1 (M+H)+.
Ejemplo 4B
10-bromo-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
Ejemplo 4A (4,6 g, 10,4 mmol) se disolvio en metanol (80 mL) y se anadio a niquel Raney® (8,26 g, 141 mmol hume- decido con agua) en una botella a presion de acero inoxidable de 250 mL. La mezcla se agito en atmosfera de hi- drogeno (2,07 bar) a temperatura ambiente hasta que la HPLC indico el consumo completo del material de partida. Despues, la mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro. A este material crudo se anadieron N,N-dimetilformamida (20 mL), piridina (20 mL) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (2,75 g, 14,3 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante tres horas, momento en el que la LC/MS indico la finalization de la reaccion. La solucion resultante se concentro y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa de agua separada de este modo se lavo dos veces con acetato de etilo adicional. Las capas organicas se combinaron y se concentraron. El material crudo obtenido de este modo se purifico mediante cromatografia en gel de silice, eluyendo con un gradiente de 0% a 60% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,64 (a, 1 H), 7,17 - 7,25 (m, 2 H), 6,85 - 6,94 (m, 1 H), 3,92 (t, J=11,10 Hz, 2 H), 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 2,94 - 3,13 (m, 2 H), 2,85 (a, 2 H), 2,58 (dd, J=13,48, 6,74 Hz, 1 H), 2,03 (d, J=13,88 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (DCI+) mlz 413,2 (M+NH4)+.
Ejemplo 4C
10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 4B (24 mg, 0,061 mmol) en dioxano (0,1 mL) se anadio a HCL 4 M en dioxano (0,15 mL, 0,61 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentro para proporcionar el compuesto del titulo como la sal doble de acido clorhidrico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,74 (s, 1 H), 9,28 (a, 2 H), 7,19 - 7,35 (m, 2 H), 6,91 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,61 - 3,75 (m, 1 H), 3,32 - 3,46 (m, 4 H), 2,89 - 3,10 (m, 2 H), 2,66 (dd, J=13,50, 6,75 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=13,50 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 295,8 (M+H)+.
Ejemplo 5
10-fenil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El Ejemplo 4 (15 mg, 0,041 mmol) se anadio a un tubo de microondas (Biotage) seguido de acido fenilboronico (6,0 mg, 0,049 mmol), etanol (1 mL) y carbonato de potasio (0,065 mL, solucion acuosa 2 M). A continuacion, se anadio FC1007® (10,4 mg, 0,36 mmol/g, Johnson Matthey), y el tubo de microondas se calento en un microondas (Biotage Initiator®) a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion obtenida de este modo se hizo pasar a traves de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®) eluyendo con metanol adicional. La solucion recogida de este modo se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,75 (s, 1 H), 9,13 (a, 2 H), 7,68 (d, J=7,06 Hz, 2 H), 7,46 (t, J=7,67 Hz, 2 H), 7,29 - 7,40 (m, 3 H), 7,06 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,56 - 3,70 (m, 1 H), 3,38 - 3,48 (m, 4 H), 2,96 - 3,16 (m, 2 H), 2,71 (dd, J=13,50, 7,06 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=13,50 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 294,2 (M+H)+.
Ejemplo 6
10-[(E)-2-fenilvinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal doble de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento des- crito en el Ejemplo 5, sustituyendo el acido cinamilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,73 (s, 1 H), 7,59 (d, J=7,36 Hz, 2 H), 7,21 - 7,45 (m, 7 H), 6,98 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,55 - 3,64 (m, 1 H), 3,303,49 (m, 4H), 2,93 - 3,14 (m, 2 H), 2,62 - 2,73 (m, 1 H), 2,03 - 2,16 (m, 1 H); MS (DCI+) mlz 320,2 (M+H)+.
Ejemplo 7
10-(3-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal doble de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento des- crito en el Ejemplo 5, sustituyendo el acido 3-clorofenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 9,78 (a, 1 H), 9,05 (a, 2 H), 7,76 (t, J=1,84 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=7,67 Hz, 1 H), 7,48 (t, J=7,98 Hz, 1 H), 7,34 - 7,43 (m, 3 H), 7,06 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,59 - 3,67 (m, 1 H), 3,32-3,49 (m, 4H), 2,95 - 3,15 (m, 2 H), 2,70 (dd, J=13,35, 6,90 Hz, 1 H), 2,10 (d, J=13,50 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 328,1 (M+H)+.
Ejemplo 8
10-(2-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal doble de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento des- crito en el Ejemplo 5, sustituyendo el acido 2-clorofenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 9,79 (a, 1 H), 8,83 a, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,35 - 7,49 (m, 3 H), 7,11 - 7,19 (m, 2 H), 7,06 (d, J=7,98 Hz, 1 H), 3,55 - 3,67 (m, 1 H), 3,32-3,49 (m, 4H), 2,95 - 3,13 (m, J=11,97, 11,97 Hz, 2 H), 2,72 (dd, J=13,50, 7,06 Hz, 1 H), 2,10 (d, J=13,50 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 328,1 (M+H)+.
Ejemplo 9
10-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el acido (£)-3-fluoroestirilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,71 - 9,79 (a, 1 H), 9,12 (a, 2 H), 7,56 - 7,74 (m, 2 H), 7,12 - 7,42 (m, 6 H), 6,95 - 7,03 (m, 1 H), 3,54 - 3,64 (m, 1 H), 3,32 - 3,46 (m, 4 H), 2,95 - 3,15 (m, 2 H), 2,64 - 2,72 (m, 1 H), 2,04 - 2,13 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 338,2 (M+H)+.
Ejemplo 10
10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 10A
Acido 2-(4-(ferc-butoxicarbonil)-1-(5-metil-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A, sustituyendo 2-fluoro-
4-metil-1-nitrobenceno por 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,30 (a, 1 H), 7,66 - 7,75 (s, 1 H), 7,14 - 7,34 (m, 1 H), 7,01 (d, J=8,33 Hz, 1 H), 3,40 - 3,73 (m, 4 H), 3,03 - 3,22 (m, 2 H), 2,82 (dd, J=8,53, 4,56 Hz, 1 H), 2,33 - 2,41 (m, 4 H), 2,07 - 2,20 (m, I H), 1,41 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 380,1 (M+H)+.
Ejemplo 10B
10-metil-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4B, sustituyendo el Ejemplo 10A por el Ejemplo 4A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,45 (a, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,82 (a, 2 H), 3,82 - 3,98 (m, 2 H), 2,74 - 3,19 (m, 5 H), 2,47 - 2,53 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 1,91 - 2,04 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 332,2 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido clorhldrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4C, sustituyendo el Ejemplo 10B por el Ejemplo 4B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,58 (a, 1 H), 9,36 (a, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 6,81 - 6,90 (m, 2 H), 3,58 - 3,65 (m, 2 H), 3,29 - 3,36 (m, 2 H), 3,24 (d, J=11,90 Hz, 1 H), 2,85 - 3,07 (m, 2 H), 2,59 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,02 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 230,0 (M+H)+.
Ejemplo 11
6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carbonitrilo Ejemplo 11A
Acido 2-(4-(ferc-butoxicarbonil)-1-(5-ciano-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A, sustituyendo 3-fluoro- 4-nitrobenzonitrilo por 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno. MS (DCI+) m/z 291,1 (M+H)+.
Ejemplo 11B
10-ciano-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4B, sustituyendo el Ejemplo 11A por el Ejemplo 4A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,45 - 7,54 (m, 1 H), 7,07 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,80 - 6,92 (m, 1 H), 3,82 - 3,99 (m, J=16,26 Hz, 2 H), 3,19 - 3,29 (m, 1 H), 2,74 - 3,18 (m, 4 H), 2,53 - 2,67 (m, J=6,74 Hz, 1 H), 1,91 - 2,17 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 343,2 (M+H)+.
Ejemplo 11C
6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carbonitrilo
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido clorhldrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4C, sustituyendo el Ejemplo 11B por el Ejemplo 4B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,11 (s, 1 H), 9,33 (s, 2 H), 7,61 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=8,09, 1,68 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,62 - 3,76 (m, 1 H), 3,36 - 3,52 (m, 4 H), 2,85 - 3,12 (m, 2 H), 2,69 (dd, J=13,58, 6,87 Hz, 1 H), 2,14 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz
243,0 (M+H)+.
Ejemplo 12
10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 12A
N1-bencil-N2-tritiletano-1,2-diamina
Trietilamina (50,0 mL, 359 mmol) y una solucion de cloruro de tritilo (93 g, 326 mmol) en diclorometano (251 mL) se anadieron gota a gota durante mas de 1 hora a una solucion enfriada en un bano de hielo de W-benciletano-1,2- diamina (50 g, 326 mmol) en diclorometano (251 mL) en atmosfera de argon. Despues, se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agito durante 48 horas. Se anadio agua y el producto se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera y agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para propor- cionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,44 - 7,36 (m, 5H), 7,32 - 7,24 (m, 10H), 7,21 - 7,15 (m, 5H), 3,56 (s, 2H), 2,62 (t, J = 6,1 Hz, 20H), 2,10 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 12B
(E)-4-(bencil(2-(tritilamino)etil)amino)but-2-enoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 12A (128 g, 326 mmol) en acetonitrilo (652 mL) se anadio (£)-4-bromobut-2-enoato de metilo (38,4 mL, 326 mmol) y carbonato de potasio (90 g, 652 mmol), y la mezcla se calento a 50°C durante 17 horas. Se anadio una pequena cantidad de agua, y la mezcla se decanto en un embudo de separacion. La parte solida restante se lavo tres veces con acetato de etilo, y los lavados con acetato de etilo se anadieron al embudo de separacion seguido de mas agua. Las capas se separaron y la capa organica se concentro, despues se disolvio en diclorometano y se cargo en una columna de gel de sllice empaquetada en hexanos. El producto se eluyo con 15% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 5H), 7,31 - 7,12 (m, 15H), 6,83 (dt, J = 5,6 Hz, 15,7 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,05 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,58 - 2,49 (m, 2H), 2,11 (dd, J = 6,2 Hz, 12,9 Hz, 2H).
2- (4-bencilpiperazin-2-il)acetato de metilo
A una solucion del Ejemplo 12B (160 g, 326 mmol) en metanol (652 mL) se anadio HCl 4 M en dioxano (408 mL, 1,630 mmol) y la mezcla se calento a 50°C durante 3 horas. Despues, el disolvente se evaporo y se anadio agua. 5 Precipito un solido. La capa de agua se decanto y se lavo una vez con acetato de etilo. El solido se disolvio en ace- tato de etilo y se extrajo una vez con agua. Las capas acuosas se combinaron y se trataron con NaOH 1 N (1 L) hasta tener pH = 10. La amina libre se extrajo dos veces con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,34 - 7,20 (m, 5H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (c, J = 13,4 Hz, 2H), 2,96 (cd, J = 2,7 Hz, 6,9 Hz, 1H), 2,78 (dt, J = 2,9 Hz, 11,9 Hz, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 10 2H), 2,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 3,2 Hz, 6,7 Hz, 2H), 1,92 (td, J= 2,8 Hz, 10,6 Hz, 1H), 1,68 (t, J = 10,0
Hz, 1H); MS (ESI) m/z 249,0 (M+H)+.
Ejemplo 12D
Acido 2-(4-bencil-1-(5-metoxi-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetico
A una solucion del Ejemplo 12C (0,907 g, 3,65 mmol) en acetonitrilo (11,69 mL) se anadio 2-fluoro-4-metoxi-1- 15 nitrobenceno (0,50 g, 2,92 mmol) y carbonato de potasio (2,019 g, 14,61 mmol) en agua (2,92 mL) seguido de 18- corona-6 (0,039 g, 0,146 mmol), y la mezcla se calento con un bano de aceite a 90°C (reflujo) durante 24 horas. El disolvente se evaporo y se anadio agua seguida de diclorometano. La fase acuosa se lavo tres veces con diclorometano para eliminar el material de partida y despues se acidifico con HCl 1 N hasta tener pH = 1. El producto acido se extrajo tres veces con diclorometano, se seco rapidamente con sulfato de sodio y se concentro para proporcionar el 20 compuesto del tltulo. MS (ESI) m/z 386,1 (M+H)+.
Ejemplo 12E
Acido 2-(1-(2-amino-5-metoxifenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acetico
El Ejemplo 12D (0,50 g, 1,297 mmol) se anadio a una botella de presion de acero inoxidable de 250 mL que conte- nla nlquel Raney® humedecido con agua (2,350 g, 40,0 mmol) que se habla lavado tres veces con metanol. Se ana- 25 dio metanol (47 mL) y la mezcla se agito a 50°C en atmosfera de hidrogeno (2,07 bar) durante 30 minutos. La capta- cion de hidrogeno ceso a los 20 minutos. El analisis de HPLC (Zorbax 4,6 x 75 mm SB-C8 3,5 pm, 20% a 90% de acetonitrilo/0,1% de H3PO4 acuoso durante 3 minutos, a continuacion, se mantiene durante 3 minutos, 1,5 mL/minuto. Tiempos de retention: material de partida 1,95 minutos; producto 0,52 minutos), confirmo una conversion limpia y completa. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon, se evaporo la solucion y el compuesto 30 del tltulo se utilizo sin una purification adicional. MS (ESI) m/z 356,1 (M+H)+.
Ejemplo 12F
3- bencil-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 12E (0,390 g, 1,097 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,66 mL) se anadieron piridina (4,44 mL, 54,9 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,421 g, 2,195 mmol) y la mezcla 35 se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion se concentro, se anadio agua al residuo, y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los lavados organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se secaron a vaclo a temperatura ambiente, durante una noche. A continuacion, se paso a traves de un cartucho de gel de sllice de 5 gramos, eluyendo primero con diclorometano, luego con 2% de meta- nol/diclorometano y finalmente con 5% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del tltulo. Una parte 40 allcuota del material se purifico adicionalmente para fines anallticos, mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,21 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,6, 1 H), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,67 - 3,07 (m, 7H), 3,22 - 3,04 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 7,0, 13,5, 1H), 2,00 (d, J = 13,5, 1H); MS (ESI) m/z 338,1 (M+H)+.
Ejemplo 12G
45 10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 12F (0,13 g, 0,385 mmol) en etanol (20 mL) se anadio a 20% de hidroxido de paladio sobre carbono (humedo, 0,026 g, 0,185 mmol) en un botella de presion de 50 mL y se agito en atmosfera de hidrogeno (2,07 bar) a 50°C durante 2 horas. La HPLC indico el consumo del material de partida. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon, se evaporo el disolvente y la mezcla cruda se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar 50 el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,49 (s. 1H), 9,05 (s a, 1H), 8,97(s a, 1H), 6,90 - 6,89 (m, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,41 - 3,14 (m, 4H), 3,08 - 2,83 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 7 Hz, 13 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 247,9 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
9-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 1D (1,54 g, 6,07 mmol) en acido acetico/agua (1:1, 20 mL) se anadio N- bromosuccinimida (1,08 g, 6,07 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto precipito. El producto precipitado se recogio para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe/D2O) 5 ppm 7,36 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,11 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 3,54 - 3,63 (m, 1 H), 3,22 -
3,40 (m, 4 H), 2,93 - 3,07 (m, 2 H), 2,65 - 2,72 (m, 1 H), 2,08 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 297,8 (M+H)+.
Ejemplo 14
9-(4-clorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 13 (30 mg, 0,08 mmol) se anadio a un tubo de microondas Biotage. Se anadio acido 4-clorofenilboronico (15,3 mg, 0,1 mmol) seguido por etanol (1 mL) y carbonato de potasio (0,11 mL, solucion acuosa 2 M). FC1007® (11,3 mg, 0,36 mmol/g, Johnson Matthey) se anadio a la mezcla, y la mezcla de reaccion se calento en un microondas (Biotage Initiator®) a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se paso a traves de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®) eluyendo con metanol. El material eluido recogido se concentro y el residuo se purifi- co mediante HPLC preparativa con un gradiente de acetonitrilo y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua, para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,77 (a, 1 H), 8,91 (a, 2 H), 7,57 - 7,71 (m, 2 H), 7,41 - 7,56 (m, 3 H), 7,17 - 7,31 (m, 2 H), 3,52 - 3,72 (m, 1 H), 3,24 - 3,39 (m, J=8,82 Hz, 4 H), 2,91 - 3,18 (m, J=40,01 Hz, 2 H), 2,63 - 2,83 (m, 1 H), 2,10 (d, J=13,22 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z
328,1 (M+H)+.
Ejemplo 15
9.10- dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 15A
Acido 2-(4-(ferc-butoxicarbonil)-1-(4,5-dicloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetico
1,2-Dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno (0,125 mL, 0,952 mmol) y acido 2-(4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acetico (256 mg, 1,048 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (2 mL) y agua (1 mL). Se anadio lentamente trietilami- na (0,398 mL, 2,86 mmol). La mezcla resultante se calento a 50°C durante una noche. La mezcla se concentro y se anadio acetato de etilo. A continuacion, se anadio lentamente HCl 1 N hasta que el pH = 6. La capa acuosa se separo y se lavo varias veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron despues y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografla en gel de sllice, eluyendo con un gradiente de 10% a 50% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,32 (a, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 3,36 - 3,90 (m, 4 H), 2,97 - 3,29 (m, 2 H), 2,88 (dd, J=8,92, 3,37 Hz, 1 H), 2,18 - 2,47 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 434,1 (M+H)+.
Ejemplo 15B
9.10- dicloro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4B, sustituyendo el Ejemplo 15A por el Ejemplo 4A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,71 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 3,93 (t, J=11,05 Hz, 2 H), 3,17 - 3,26 (m, 1 H), 2,97 - 3,13 (m, 2 H), 2,84 (a, 2 H), 2,64 (dd, J=13,50, 6,75 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=13,50 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 403,1 (M + NH4)+.
Ejemplo 15C
9.10- dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido clorhldrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4C, sustituyendo el Ejemplo 15B por el Ejemplo 4B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,86 (s, 1 H), 9,42 (a, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,62 - 3,77 (m, 1 H), 3,22 - 3,47 (m, 4 H), 2,83 - 3,13 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,56, 6,78 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 286,0 (M+H)+.
Ejemplo 16
9.10- dicloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-da][1,5]benzodiazepina Ejemplo 16A
9.10- dicloro-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
A una solucion del Ejemplo 15B (168 mg, 0,435 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) se anadio borano en tetrahidro-
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furano (1,74 mL, solucion 1 M). La mezcla resultante se calento a 80°C durante una noche. Despues se anadio me- tanol, y la mezcla se calento a 80°C durante 1 hora para destruir el exceso de borano. La reaccion se enfrio enton- ces a temperatura ambiente y se anadio HCl 1 M. La mezcla se dejo en agitacion durante otros 30 minutos. Se anadio lentamente bicarbonato de sodio acuoso a la mezcla hasta que la solucion fue basica (pH = 8). Despues, se anadio acetato de etilo, y la capa acuosa se separo y se lavo dos veces con acetato de etilo adicional. Las capas organicas obtenidas de este modo se combinaron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante croma- tografla en gel de sllice, eluyendo con un gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 6,88 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 5,75 (d, J=5,55 Hz, 1 H), 3,61 - 3,79 (m, 1 H), 3,36 - 3,58 (m, 2 H), 2,95 - 3,23 (m, 5 H), 2,82 - 2,94 (m, 1 H), 1,80 - 1,97 (m, 1 H), 1,56 - 1,74 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H); MS (DCI+) m/z 372,2 (M+H)+.
Ejemplo 16B
9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido clorhldrico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4C, sustituyendo el Ejemplo 16A por el Ejemplo 4B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,45 (a, 2 H), 7,17 (a, 2 H), 3,43 - 3,53 (m, 1 H), 3,23 - 3,41 (m, 3 H), 3,06 - 3,23 (m, 5 H), 1,87 - 2,01 (m, 1 H), 1,78 (d, J=14,95 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 272,0 (M+H)+.
Ejemplo 17
1,2,3,4,4a,5,6,7-actahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina Ejemplo 17A
1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
A una solucion del Ejemplo 1C (1 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se anadio borano (1 M/tetrahidrofurano, 12,6 mL, 12,6 mmol). La solucion se calento a 80°C durante 4 horas. Se anadio metanol (20 mL), y la reaccion se calento a 80°C durante 1 hora. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio HCl 1 M (30 mL). Esta solucion se agito durante 30 minutos, antes de que la solucion se neutralizara con bicarbonato de sodio (acuoso). Se utilizo diclorometano para extraer el producto. El producto se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarra- pida (20-70% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,77 (d, J=7,54 Hz, 1 H), 6,64 - 6,73 (m, 1 H), 6,48 - 6,59 (m, 2 H), 5,27 (s, 1 H), 3,54 - 3,67 (m, 1 H), 3,35 - 3,50 (m, 2 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 2,96 - 3,19 (m, 4 H), 2,85 - 2,96 (m, 1 H), 1,76 - 1,92 (m, 1 H), 1,59 - 1,75 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H); MS (APCI+) mlz 304,3 (M+H)+.
Ejemplo 17B
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
A una solucion del Ejemplo 17A (50 mg, 0,165 mmol) en diclorometano (5 mL) se anadio HCl (4 M en dioxano, 824 pL, 3,30 mmol). Despues de completarse la reaccion como se indicaba mediante el analisis LC/MS, la solucion se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,48 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=7,02 Hz, 1 H), 7,19 - 7,29 (m, 2 H), 3,47 - 3,57 (m, 1 H), 3,35 - 3,44 (m, 2 H), 3,10 - 3,35 (m, 6 H), 1,76 (s, 2 H); MS (ESI) mlz 204,0 (M+H)+.
Ejemplo 18
10-cloro-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
Se preparo 10-cloro-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17A, sustituyendo el Ejemplo 3C por el Ejemplo 1C. Despues de completarse la reaccion como se indicaba por el analisis LC/MS, la solucion se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar 10-cloro-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)- carboxilato de ferc-butilo. Este producto intermedio se disolvio en diclorometano (5 mL) y se anadio HCl (4 Min dioxano, 0,918 mL, 3,67 mmol). Despues de completarse la reaccion como se indicaba por el analisis LC/MS, la solucion se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6/D2O) 5 ppm 7,53 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 3,43 - 3,54 (m, 2 H), 3,31 - 3,39 (m, 4 H), 3,18 - 3,31 (m, 3 H), 1,77 - 1,87 (m, 2 H); MS (ESI) mlz 237,9 (M+H)+.
Ejemplo 19
9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
A una solucion del Ejemplo 13 (1,25 g, 4,22 mmol) y trietilamina (2,94 mL, 21,1 mmol) en diclorometano (50 mL) se anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (1,013 g, 4,64 mmol) en diclorometano (10 mL). La reaccion se agito en un bano de aceite a 50°C durante 14 horas. Despues, la solucion se concentro sobre gel de sllice, y se purifico mediante
El 9-bromo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17A, sustituyendo el 9-bromo-1,2,4a,5,6,7- 5 hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo por el Ejemplo 1C. Despues de com-
pletarse la reaction como se indicaba por el analisis LC/MS, la solution se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa. A continuation, el grupo t-butoxi carbonilo se elimino con el tratamiento de una solucion de 9-bromo- 1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo (24,8 mg) en diclorome- tano (3 mL) con HCl (4 Min dioxano, 1 mL). Despues de completarse la reaccion como se indicaba por el analisis 10 LC/MS, la concentration proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, D2O) 5 ppm 7,19 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,98 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,45 - 3,54 (m, 1 H), 3,28 - 3,37 (m, 2 H), 3,07 - 3,23 (m, 6 H), 1,84 - 1,94 (m, 1 H), 1,71 - 1,79 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 281,9 (M+H)+.
Ejemplo 20
7-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
15 A una solucion del Ejemplo 1C (50 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se anadio hidruro de sodio
(65%, 6,98 mg, 0,19 mmol). La solucion se dejo en agitation a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la
adicion de yoduro de metilo (11,77 pL, 0,19 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche. La solucion se concentro y se anadio diclorometano (1 mL) seguido por HCl (4 M en dioxano, 394 pL, 1,6 mmol). Despues de completarse la reaccion como se indicaba por el analisis LC/MS, la solucion se concentro y se purifico mediante 20 HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,35 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,13 - 7,30 (m, 3 H), 3,32 - 3,47 (m, 3 H), 3,17 - 3,32 (m, 5 H), 2,89 - 3,15 (m, 2 H), 2,62 (dd, J=13,22, 7,12 Hz, 1 H), 2,12 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 231,9(M+H)+.
Ejemplo 21
7-(2-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
25 A una solucion del Ejemplo 1C (50 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se anadio hidruro de sodio
(65%, 6,98 mg, 0,19 mmol). La solucion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la
adicion de 1-(bromometil)-2-clorobenceno (37,2 mg, 0,181 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una noche. La solucion se concentro. Al producto concentrado se anadio tetrahidrofurano (10 mL) seguido de borano (1 Men tetrahidrofurano, 1 mL, 1 mmol). La solucion se calento en un bano de aceite a 80°C durante 4 horas. Se ana- 30 dio metanol (20 mL) y el calentamiento de la solucion resultante continuo en el bano a 80°C durante 1 hora, antes de la concentracion. Al producto concentrado se anadio diclorometano (10 mL), metanol (1 mL) y HCl (4 M en dioxano, 2 mL) Una vez que el analisis LC/MS indico que la reaccion se habla completado, la solucion se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,46 (d, J=8,85 Hz, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H) 6,95 (dd, J=7,93, 1,53 Hz, 1 H) 6,87 - 6,92 (m, 1 H) 6,82 - 6,87 (m, 35 1 H) 6,70 (dd, J=7,78, 1,37 Hz, 1 H) 4,56 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 4,36 (d, J=16,48 Hz, 1 H) 3,46 - 3,56 (m, 1 H) 3,35 -
3,43 (m, 2 H) 3,06 - 3,28 (m, 4 H) 2,93 - 3,02 (m, 2 H) 1,89 - 1,99 (m, 1 H) 1,70 - 1,79 (m, 1 H) MS (ESI) m/z 328,0 (M+H)+.
Ejemplo 22
7-(3-clorobencil)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
40 El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21, sustituyendo 1- (bromometil)-3-clorobenceno por 1-(bromometil)-2-clorobenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,37 -
7,40 (m, 1 H) 7,36 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 6,85 - 6,99 (m, 3 H) 6,78 - 6,83 (m, 1 H) 4,54 (d, J=16,17 Hz, 1 H) 4,32 (d, J=15,87 Hz, 1 H) 3,35 - 3,49 (m, 3 H) 3,17 - 3,29 (m, 2 H) 3,07 - 3,17 (m, 2 H) 2,89 - 3,01 (m, 2 H) 1,82 - 1,93 (m, 1 H) 1,69 - 1,76 (m, 1 H) MS (ESI) mlz 328,0 (M+H)+.
45 Ejemplo 23
3-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 1D (30 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se anadio carbonato de potasio (57 mg, 0,41 mmol) y bromoetano (10,3 pL, 0,14 mmol). La reaccion se calento a 60°C durante 14 horas. El exceso de carbonato de potasio se separo por filtration. La solucion se paso a traves de un cartucho de PS-isocianato (Sili- 50 cycle®, 2 g) para atrapar los restos de material de partida. La solucion se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa con un gradiente de acetonitrilo y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 7,14 - 7,18 (m, 1 H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H),
7,01 (dd, J=7,78, 1,37 Hz, 1 H), 3,52 - 3,64 (m, 3 H), 3,32 - 3,39 (m, 2 H), 3,19 - 3,27 (m, 2 H), 2,97 - 3,10 (m, 2 H), 2,66 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=13,12 Hz, 1 H), 1,27 (t, J=7,32 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 246,0 (M+H)+.
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3-bencil-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 24A
2- (4-bencil-1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
A una solucion de 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno (14,3 g, 81 mmol) y el Ejemplo 12C (20,2 g, 81 mmol) en N,N- dimetilformamida (100 mL) se anadio carbonato de potasio (33,7 g, 244 mmol). La reaccion se calento a 85°C durante 16 horas. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavo despues con salmuera, y se concentro sobre gel de sllice. La purification mediante cromatografla de resolution ultrarrapida (030% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,82 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 7,22 - 7,35 (m, 5 H), 7,13 (dd, J=8,82, 2,03 Hz, 1 H), 3,75 - 3,85 (m, 1 H),
3,41 - 3,59 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,23 - 3,34 (m, 1 H), 2,84 - 2,93 (m, 1 H), 2,63 - 2,73 (m, 2 H), 2,53 - 2,62 (m, 2 H), 2,37 - 2,45 (m, 1 H), 2,19 - 2,30 (m, 1 H); MS (APCI+) mlz 403,9 (M+H)+.
Ejemplo 24B
3- bencil-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Un matraz de fondo redondo se cargo con 2-(4-bencil-1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo (Ejemplo 24A, 19,4 g, 48,0 mmol) y hierro (8,05 g, 144 mmol) seguido de acido acetico (70 mL). La solucion se calento a 85°C durante 2 horas. La solucion se concentro sobre gel de sllice y se eluyo a traves de una columna de sllice (0-10% de metanol/diclorometano). Despues, el producto se concentro y se disolvio de nuevo en diclorometano. La adicion de hidroxido de sodio (1 M) provoco que el compuesto del tltulo precipitara. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,56 (s, 1 H), 7,22 - 7,40 (m, 5 H), 7,00 - 7,09 (m, 2 H), 6,88 - 6,96 (m, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,07 - 3,21 (m, 1 H), 2,94 - 3,05 (m, 1 H), 2,71 - 2,87 (m, 2 H), 2,52 - 2,61 (m, 1 H), 2,04 - 2,27 (m, J=10,71 Hz, 2 H), 1,84 - 1,95 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 341,9 (M+H)+.
Ejemplo 25
10-[(E)-2-(3-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Se anadio el Ejemplo 4B (100 mg, 0,25 mmol) a un tubo de microondas Biotage. Se anadio (E)-2-(3- cloroestiril)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (80 mg, 0,30 mmol) seguido por etanol (2 mL) y carbonato de potasio (0,15 mL, solucion acuosa 2 M). FC1007® (35 mg, 0,36 mmol/g, Johnson Matthey) se anadio a la mezcla, y la mezcla de reaccion se calento en un microondas (Biotage Initiator®) a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se paso a traves de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®) eluyendo con metanol. El material eluido recogido se concentro. Se anadio al mismo 1 mL de dioxano y HCl en dioxano (0,63 mL, solucion 4 M), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm 9,79 (s, 1 H), 9,20 (a, 2H), 7,20 - 7,46 (m, 6 H), 6,99 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,56 - 3,64 (m, 2 H), 3,30 - 3,46 (m, 4 H), 2,94 - 3,15 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 354,2 (M+H)+.
Ejemplo 26
10-[(E)-2-(4-fluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo el acido (E)-4-fluoroestirilboronico por (E)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H rMn (500 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 9,76 (s, 1 H), 9,02 (a, 2 H), 7,64 (dd, J=8,85, 5,49 Hz, 2 H), 7,15 - 7,40 (m, 6 H), 6,97 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,54 - 3,64 (m, 1 H), 3,38 - 3,46 (m, 4 H), 2,93 - 3,15 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 338,2 (M+H)+.
Ejemplo 27
10-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo el acido (E)-4-cloroestirilboronico por (E)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H rMn (500 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 9,77 (s, 1 H), 8,94 (a, 2 H), 7,61 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 7,44 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 6,97 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,53 - 3,62 (m, 1 H), 3,36 - 3,47 (m, 4 H), 2,95 - 3,15 (m, J=11,60 Hz, 2 H), 2,68 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H) 2,08 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 354,1 (M+H)+.
Ejemplo 28
10-[(E)-2-(2,4-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo (E)-2- (2,4-difluo roesti ril)-4,4,5,5-tetra m eti l -1,3,2-dioxaborolano por (E)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,79 (s, 1 H), 9,27 (a, 2 H), 7,73 - 7,95 (m, 1 H), 7,19 - 7,41 (m, 5 H), 7,11-7,19 (m, 1 H), 6,99 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,54 - 3,67 (m, 1 H), 3,27 - 3,51 (m, 4 H), 2,92 - 3,13 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 356,2 (M+H)+.
Ejemplo 29
10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 29A
(E)-6-oxo-10-estiril-1,2,4a,5,6,7-hexabidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo el acido cinamilboronico por acido fenilboronico. MS (DCl+) m/z 420,2 (M+H)+.
Ejemplo 29B
10- (2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 29A (110 mg, 0,29 mmol) en metanol (11 mL) se anadio a 5% de Pd-C, humedo (22 mg) en un tubo de presion de 100 mL y se agito durante 16 horas en atmosfera de hidrogeno (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro. Al material crudo, se anadio dioxano (1 mL) seguido por HCl en dioxano (0,71 mL, 4 M), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,60 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 7,13 - 7,34 (m, 5 H), 6,81 - 6,98 (m, 3 H), 3,45 - 3,60 (m, 1 H), 3,35 - 3,45 (m, 2 H), 3,15 - 3,30 (m, 2 H), 2,92 - 3,10 (m, 2 H), 2,78 - 2,92 (m, 4 H), 2,57 - 2,67 (m, 1 H), 1,97 - 2,08 (m, 1 H); MS (DCI+) mlz 322,2 (M+H)+.
Ejemplo 30
11- bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 30A
Acido 2-(4-bencil-1-(2-bromo-6-nitrofenil)piperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12D, sustituyendo 1- bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno por 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno. MS (APCI+) mlz 435,90 (M+H)+.
Ejemplo 30B
Acido 2-(1-(2-amino-6-bromofenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12E, sustituyendo 30A por 12D. MS (APCI+) m/z 404,20 (M+H)+.
Ejemplo 30C
Acido 2-(1-(2-amino-6-bromofenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F, sustituyendo 30B por 12E. MS (DCI+) m/z 388,1 (M+H)+.
Ejemplo 30D
11-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 30C (40 mg, 0,1 mmol) se disolvio en dicloroetano (0,3 mL). Se anadio lentamente carbonoclorhidrato de 1 -cloroetilo (16,3 mg, 0,11 mmol) en dicloroetano (0,3 mL) a 0°C y se agito a 0°C durante 15 minutos adicionales. A continuacion, la mezcla se calento durante 2 horas a 85°C. La mezcla resultante se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. Se anadio metanol, y la mezcla se calento a 40°C durante 2 horas. La mezcla resultante se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal doble de acido bistri- fluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,00 (s, 1 H), 9,03 (a, 2 H), 7,38 (dd, J=6,41, 3,05 Hz, 1 H), 7,01 - 7,10 (m, 2 H), 3,96 - 4,07 (m, 1 H), 3,84 - 3,91 (m, 1 H), 3,36 (dd, J=33,72, 12,36 Hz, 2 H), 3,04 - 3,14 (m, 1 H), 2,84 - 2,98 (m, 2 H), 2,66 (dd, J=14,04, 5,49 Hz, 1 H), 2,18 (d, J=14,04 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 296,0 (M+H)+.
10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 31A
Acido 2-(4-bencil-1-(2-nitro-5-(trifluorometil)fenil)piperazin-2-il)acetico
5 El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12D, sustituyendo 2- fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benceno por 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno. MS (DCI+) m/z 424,2 (M+H)+.
Ejemplo 31B
Acido 2-(1-(2-amino-6-bromofenil)4-bencilpiperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12E, sustituyendo 31A 10 por 12D. MS (m/z) 394,3 (M+H)+.
Ejemplo 31C
3- bencil-10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F, sustituyendo 31B por 12E. MS (DCI+) m/z 376,2 (M+H)+.
15 Ejemplo 31D
10-(trifluorometil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo 31C por 12F. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,83 (s, 1 H), 7,25 - 7,40 (m, 2 H), 7,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,18 - 3,27 (m, 1 H), 3,05 - 3,12 (m, 1 H), 2,84 - 3,01 (m, 3 H), 2,56 - 2,77 (m, 3 H), 1,97 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) 20 m/z 286,1 (M+H)+.
Ejemplo 32
8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 32A
4- ((9H-fluoren-9-il)metil)-3-(2-(2-bromo-6-fluorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
25 A una solucion de acido 2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acetico (5 g, 10,72 mmol) en diclorometano (100 mL) con N,N-dimetilformamida (2 gotas), se anadio dicloruro de oxalilo (3,4 g, 26,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se concentro. Se anadio tetrahidrofurano (100 mL) al producto concentrado, seguido por la adicion lenta de una solucion que contenla 2- bromo-6-fluoroanalina (3 g, 16 mmol) y diisopropiletilamina (9 mL) en tetrahidrofurano (20 mL). La solucion se agito a 30 temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adicion de piperazina (2,77 g, 32,2 mmol) despues de lo cual, la solucion se agito durante 15 horas. La mezcla de reaccion se concentro sobre gel de sllice y se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (0-100% de acetato de etilo/hexano, a continuacion, 0-10% de meta- nol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,47 - 7,65 (m, 1 H) 7,21 - 7,46 (m, 2 H) 3,55 - 4,05 (m, 2 H) 2,67 - 3,14 (m, 3 H) 2,49 - 2,67 (m, 2 H) 2,26 - 2,46 (m, 2 H) 1,39 (s, 9 H); 35 MS (APCI+) mlz 418,2 (M+H)+.
Ejemplo 32B
8-fluoro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El Ejemplo 32A (617 mg, 1,48 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (122 mg, 0,296 mmol), ferc-butoxido sodico (199 mg, 2,075 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (271 mg, 0,296 mmol) se dividieron en tres 40 viales de microondas. Cada vial se cargo con ferc-butanol (4 mL) y se calento a 120°C durante 20 minutos en un reactor de microondas (Biotage Initiator®, maximo 400 vatios). Las soluciones de los viales de microondas se combi- naron, se concentraron sobre gel de sllice, y despues se purificaron mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (20-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,49 (s, 1 H) 7,11 - 7,23 (m, 1 H) 6,87 - 6,98 (m, 2 H) 3,85 - 4,01 (m, 2 H) 2,75 - 3,23 (m, 5 H) 2,62 (dd, J=13,39, 45 6,95 Hz, 1 H) 2,03 (d, J=13,22 Hz, 1 H) 1,43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 280 (M - tBu + H)+.
Ejemplo 32C
8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo 32B (192 mg, 0,572 mmol) por el Ejemplo 1C y se purifico mediante HPLC preparativa con un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de acetato de amonio en agua, para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,14 - 7,24 (m, 1 H) 6,91 - 7,00 (m, 1 H) 3,24 - 3,35 (m, 1 H) 2,91 - 3,14 (m, 2 H) 2,68 - 2,82 (m, 2 H) 2,56 - 2,65 (m, 2 H) 1,98 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 236,0 (M+H)+.
Ejemplo 33
11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazin[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 33A
3-(2-(2-bromo-3-fluorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32A, sustituyendo 2- bromo-3-fluoroanilina (1,63 g, 12,9 mmol) por 2-bromo-6-fluoroanalina. 1H RMN (300 mHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,74 (d, J=7,46 Hz, 1 H) 7,33 - 7,45 (m, 1 H) 7,08 - 7,21 (m, J=8,48, 8,48 Hz, 1 H) 3,65 - 3,89 (m, 2 H) 2,70 - 3,01 (m, 3 H)
2,53 - 2,70 (m, 2 H) 2,44 (d, J=6,10 Hz, 2 H) 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 417,8 (M+H)+.
Ejemplo 33B
11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 33A (600 mg, 1,44 mmol) por el Ejemplo 32A seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D. La purificacion a traves de HPLC preparativa proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,08 - 7,17 (m, 1 H) 7,00 - 7,08 (m, 1 H) 6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 3,59 - 3,71 (m, 1 H) 3,25 - 3,47 (m, 4 H) 2,87 -
3,04 (m, 2 H) 2,63 - 2,76 (m, 1 H) 2,00 - 2,17 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 34
9-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 34A
3-(2-(2-bromo-5-fluorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32A, sustituyendo 2- bromo-5-fluoroanilina (3,05 g, 16,1 mmol) por 2-bromo-6-fluoroanalina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,91 (dd, J=11,36, 3,22 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=8,99, 5,93 Hz, 1 H) 6,89 - 7,02 (m, 1 H) 3,64 - 3,88 (m, 2 H) 2,73 - 3,01 (m, 3 H) 2,52 - 2,68 (m, 2 H) 2,45 (d, J=6,44 Hz, 2 H) 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) mlz 417,9 (M+H)+.
Ejemplo 34B
9- fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 34A (1 g, 2,4 mmol) por el Ejemplo 32A, seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D. La purificacion a traves de HPLC preparativa proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,17 (dd, J=9,00, 5,65 Hz, 1 H) 6,99 - 7,07 (m, 1 H) 6,84 (dd, J=9,61, 2,90 Hz, 1 H) 3,52 - 3,61 (m, 1 H) 3,19 - 3,42 (m, 4 H) 2,94 - 3,10 (m, 2 H) 2,67 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H) 2,07 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 235,9 (M+H)+.
Ejemplo 35
10- fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 35A
3-(2-(2-bromo-4-fluorofenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Al procedimiento descrito en el Ejemplo 1A siguio la sustitucion de 2-bromo-4-fluoroanilina (2,2 g, 12 mmol) por 2- bromoanilina, excepto que se anadio piperazina (2,8 g, 3,2 mmol) despues de que el acoplamiento de la amida se habla completado. Esta solucion se calento a 40°C durante 15 horas. La solucion se repartio entre acetato de etilo y agua. Se recogio el acetato de etilo y se lavo con salmuera (3x). La solucion de acetato de etilo se concentro sobre gel de sllice y se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (0-10% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,27 (s, 1 H) 7,71 - 7,84 (m, 1 H) 7,53 - 7,67(m, 1 H) 7,18 - 7,31 (m, 1 H) 3,64 - 3,91 (m, 2 H) 2,69 - 2,98 (m, 3 H) 2,53 - 2,68 (m, 2 H) 2,40 (d, J=6,44 Hz, 2 H) 1,39 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 418,3 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 35A (500 mg, 1,2 mmol) por el Ejemplo 32A. La reaccion cruda se purifico mediante HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo y 0,1% de acetato de amonio en agua, para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,56 (s, 1 H) 6,77 - 7,03 (m, 3 H) 3,85 - 4,02 (m, 2 H) 2,72 - 3,24 (m, 5 H) 2,57 (dd, J=13,29, 6,94 Hz, 1 H) 2,01 (d, J=13,48 Hz, 1 H) 1,42 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 335,9 (M+H)+.
Ejemplo 35C
10-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32C, sustituyendo el Ejemplo 35B por el Ejemplo 32B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 6,98 - 7,05 (m, 2 H) 6,90 - 6,95 (m, 1 H) 3,61 - 3,67 (m, 1 H) 3,28 - 3,41 (m, 4 H) 2,95 - 3,09 (m, 2 H) 2,67 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H) 2,07 (d, J=1,90 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 235,9 (M+H)+.
Ejemplo 36
(4aS)-10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 36A
(S)-10-metil-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo como una mezcla racemica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10B. Los enantiomeros se separaron mediante cromatografla en fluido supercrltico (CO2); columna Chiralpak® AD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud, temperatura del horno 35°C, presion de 100 bar, caudal de 40 mL/minuto. Modificador de fase movil: metanol. Gradiente: 10% de modificador mantenido durante 1 minuto, inclinacion a 2,4%/minuto hasta 50% y se mantuvo durante 2 minutos. El tiempo de retention del compuesto del tltulo fue de 12,4 minutos, y el tiempo de retencion del otro enantiomero fue de 8,9 minutos. MS (DCI+) m/z 332,2 (M+H)+.
Ejemplo 36B
(4aS)-10-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 36A en dioxano se anadio a HCl 4 M/dioxano. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 9,58 (s, 1 H), 9,00 (a, 2H), 6,94 (s, 1 H), 6,83 - 6,89 (m, 2 H), 3,49 - 3,57 (m, 1 H), 3,19 - 3,43 (m, 4 H), 2,92 - 3,12 (m, 2 H), 2,60 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,02 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 232,1 (M+H)+.
Ejemplo 37
(4aS)-9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 37A
(S)-9,10-dicloro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc- butilo
El compuesto del tltulo se preparo como una mezcla racemica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15B. Los enantiomeros se separaron mediante cromatografla de fluido supercrltico (CO2); columna Chiralpak® AD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud, temperatura del horno a 35°C, presion de 100 bar, caudal de 40 mL/minuto. Modificador de fase movil: metanol. Gradiente: 20% de modificador mantenido durante 1 minuto, inclination a 3,0%/minuto a 60% y se mantuvo durante 4,5 minutos. El tiempo de retencion del compuesto del tltulo fue de 17,8 minutos, y el tiempo de retencion del enantiomero fue de 11,6 minutos.
Ejemplo 37B
(4aS)-9,10-dicloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Al Ejemplo 37A (43 mg, 0,11 mmol) en dioxano (0,4 mL) se anadio HCl 4 M/dioxano (0,28 mL, 1,11 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de HCl. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,77 - 9,95 (s, 1 H), 9,07 - 9,36 (a, 2 H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (s, 1 H), 3,60 - 3,71 (m, 1 H), 3,23 - 3,43 (m, 4 H), 2,86 - 3,10 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,58, 6,87 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 286,1 (M+H)+.
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A una solucion del Ejemplo 1D (100 mg, 0,394 mmol) en una solucion tampon de pH 4 (2 mL, preparada a partir de 48 g de acido acetico y 30,5 g de acetato de sodio en 1 L de metanol) se anadio formaldehldo (65,7 pL, 0,788 mmol, solucion acuosa al 36%) y MP-cianoborohidruro (946 mg, 1,18 mmol, 1,25 mmol/g de carga). La reaccion se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas antes de separar por filtracion el MP-cianoborohidruro. La reaccion cruda se purifico mediante HPLC preparativa usando un gradiente de acetonitrilo y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz,DMSO- cfe/D2O) 5 ppm 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,13 - 7,18 (m, 1 H) 7,08 - 7,13 (m, 1 H) 7,00 - 7,04 (m, 1 H) 3,57 - 3,65 (m, 1 H)
3,53 (t, J=10,98 Hz, 2 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 3,08 - 3,19 (m, 2 H) 2,90 (s, 3 H) 2,66 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H) 2,05 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 231,9 (M+H)+.
Ejemplo 39
3,3a,4,5,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-2(1H)-ona Ejemplo 39A
2- bromonaftalen-1-amina
A una solucion de naftalen-1-amina (10 g, 69,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) a 0°C se anadio N- bromosuccinimida (12,4 g, 69,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora antes de la adicion de agua (400 mL). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y los lavados combinados de acetato de etilo se extrajeron con salmuera (3 x 50 mL). El acetato de etilo se concentro, y el material crudo se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (0-20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,15 - 8,24 (m, 1 H) 7,73 - 7,82 (m, 1 H) 7,40 - 7,52 (m, 3 H) 7,07 (d, J=8,82 Hz, 1 H) 5,87 (s, 2 H); MS (APCI+) m/z 222,0 (M+H)+.
Ejemplo 39B
3- (2-(2-bromonaftalen-1-ilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32A, sustituyendo 39A (1,57 g, 7,07 mmol) por 2-bromo-6-fluoroanalina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,11 (s, 1 H) 7,90 - 8,02 (m, 2 H) 7,71 - 7,89 (m, 2 H) 7,54 - 7,63 (m, 2 H) 3,92 - 4,02 (m, 1 H) 3,68 - 3,80 (m, 1 H) 2,91 - 3,05 (m, 3 H) 2,69 - 2,85
(m, 2 H) 2,56 - 2,65 (m, 2 H) 1,40 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 447,9 (M+H)+.
Ejemplo 39C
2- oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-5(1H)-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 39B (500 mg, 1,11 mmol) por el Ejemplo 32A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,84 (s, 1 H) 7,98 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=7,54 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 7,40 - 7,56 (m, 3 H) 3,99 (t, J=13,09 Hz, 2 H) 3,24 - 3,31 (m, 1 H) 2,78 - 3,21 (m, 4 H) 2,57 (dd, J=13,09, 7,14 Hz, 1 H) 2,02 (d, J=13,09 Hz, 1 H) 1,44 (s, 9 H); MS (AP- CI+) m/z 369,8 (M+H-Boc)+.
Ejemplo 39D
3,3a,4,5,6,7-hexahidronafto[1,2-b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-2(1H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo 39C (28 mg 0,076 mmol) por el Ejemplo 1C. La reaccion cruda se purifico por HPLC con un gradiente de acetonitrilo y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H
RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,99 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,85 Hz, 1 H)
7,46 - 7,59 (m, 3 H) 3,31 - 3,56 (m, 6 H) 3,04 - 3,14 (m, 2 H) 2,62 - 2,70 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 367,9 (M+H)+.
Ejemplo 40
8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 40A
3- (2-(2-bromo-6-metilfenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32A, sustituyendo 2- bromo-6-metilanilina (1,32 g, 7,07 mmol) por 2-bromo-6-fluoroanalina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,49 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=6,78 Hz, 1 H) 7,12 (t, J=7,80 Hz, 1 H) 3,91 (d, J=12,8 Hz, 1 H) 3,73 (d, J=12,21 Hz, 1 H)
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Ejemplo 40B
8-metil-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32B, sustituyendo el Ejemplo 40A (800 mg 1,94 mmol) por el Ejemplo 32A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,10 (s, 1 H) 7,02 - 7,12 (m, 1 H) 6,95 (t, J=6,61 Hz, 2 H) 3,84 - 4,03 (m, 2 H) 2,74 - 3,14 (m, 5 H) 2,43 - 2,48 (m, 1 H) 2,21 (s, 3 H) 1,94 (d, J=13,22 Hz, 1 H) 1,43 (s, 9 H); MS (APCI+) m/z 332,0 (M+H)+.
Ejemplo 40C
8-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1D, sustituyendo 40B (114 mg 0,344 mmol) por el Ejemplo 1C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,10 - 7,17 (m, 1 H) 7,02 (d, J=7,93 Hz, 2 H) 3,47 - 3,56 (m, 1 H) 3,28 - 3,42 (m, 4 H) 2,95 - 3,07 (m, 2 H) 2,55 - 2,61 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,00 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 332,0 (M+H)+.
Ejemplo 41
(4aS)-10-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se obtuvo por HPLC quiral del racemato preparado como se ha descrito en el Ejemplo 3 (2,2 g, 8,73 mmol) en una columna Chiralpak® (AS 4,6 mm ID x 250 mm) con una fase movil que contenla hexa- nos/etanol/metanol/dietilamina (50/25/25/0,1) con un caudal de 1 mL/minuto y una temperatura de columna de 40°C. El tiempo de retencion del compuesto del tltulo fue de 6,9 minutos, mientras que el tiempo de retencion del enantio- mero fue de 10,0 minutos. Despues de la separacion quiral, se purifico el material en una HPLC con un gradiente de acetonitrilo y acido trifluoroacetico al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,12 - 7,19 (m, 2 H) 7,02 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 3,62 - 3,69 (m, 1 H) 3,28 - 3,44 (m, 4 H) 2,96 - 3,11 (m, 2 H) 2,68 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H) 2,09 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 251,9 (M+H)+.
Ejemplo 42
(4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 42A
(S)-6-oxo-10-fenetil-1,2,4a,5,6,7-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-3(4H)-carboxilato de terc-butilo
Se anadio el Ejemplo 29A (110 mg, 0,29 mmol) en metanol (11 mL) a 5% de paladio sobre carbono (22 mg, hume- do) en un tubo de presion de 100 mL y se agito durante 16 horas en atmosfera de hidrogeno (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo racemico. Los enantiomeros se separaron mediante cromatografla de fluido supercrltico (CO2); columna Chiralpak® OD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud, temperatura del horno a 35°C, presion de 100 bar, caudal de 40 mL/minuto. Modificador de la fase movil: metanol. Gradiente: 10% de modificador mantenido durante 1 minuto, incli- nacion a 1,3%/minuto a 30% y se mantuvo durante 2 minutos. El tiempo de retencion del compuesto del tltulo fue de 13,60 minutos, y el tiempo de retencion del enantiomero fue de 11,75 minutos. MS (DCI+) m/z 422,4 (M+H)+.
Ejemplo 42B
(4aS)-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 37B, sustituyendo 42A por 37A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,60 (s, 1 H), 9,08 (s, 2 H), 7,13 - 7,34 (m, 5 H), 6,81 - 6,98 (m, 3 H), 3,45 - 3,60 (m, 1 H), 3,35 - 3,45 (m, 2 H), 3,15 - 3,30 (m, 2 H), 2,92 - 3,10 (m, 2 H), 2,78 - 2,92 (m, 4 H), 2,57 - 2,67 (m, 1 H), 1,97 - 2,08 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 322,2 (M+H)+.
Ejemplo 43
(4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 43 A
(S)-3-bencil-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidrobenzo[b]pirazino[1,2-d][1,4]diazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como una mezcla racemica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejem-
plo 12F. Los enantiomeros se separaron mediante cromatografla de fluido supercrltico utilizando Chiralpak® AD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud de Chiral Technologies, Inc. Temperatura del horno 35°C, presion 100 bar, caudal 40 mL/minuto, modificador de la fase movil: metanol con 0,1% de dietilamina, 10% de modificador isocratico durante 30 minutos.
5 Los enantiomeros separados se analizaron por HPLC analltica de fluido supercrltico (columna AD, isocratica 5-50% de metanol con 0,1% de dietilamina/CO2, 100 bar, 10 minutos). El tiempo de retencion del compuesto del tltulo es de 7,95 minutos, mientras que el enantiomero tiene un tiempo de retencion de 5,41 minutos.
Ejemplo 43 B
(4aS)-10-metoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5] benzodiazepin-6(7H)-ona
10 El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo el Ejemplo 43A por el Ejemplo 12F. El material crudo se concentro y se purifico haciendolo pasar a traves de cromatografla en gel de sllice, eluyendo con 10% de metanol/diclorometano para obtener un llquido que se disolvio en dio- xano y se trato con HCl 4 M/dioxano durante 10 minutos a temperatura ambiente. El solido formado se recogio mediante la elimination de la mayor parte del llquido con una pipeta y se seco. Se anadio metanol y el solido se trituro 15 dos veces con metanol para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,48 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,3, 1H), 6,72 - 6,51 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,21 (m, 4H), 3,02 (td, J = 4,9, 11,6, 1H), 2,95 (t, J = 11,9, 1H), 2,62 (dd, J = 7,1, 13,4, 1H), 2,01 (d, J = 13,5, 1H); MS (ESI) m/z 247,9 (M+H)+.
Ejemplo 44
20 10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, sustituyendo 2-fluoro-
4-etoxi-1-nitrobenceno por 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,48 (s, 1H), 8,94 (s a, 1H), 8,88 (s a, 1H), 6,88 (d, J= 8,3, 1H), 6,71 - 6,56 (m, 2H), 4,11 - 3,94 (m, 2H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,36 (t, J= 12,5, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 3,11 - 2,92 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 7,1, 13,4, 1H), 2,01 (d, J = 13,5, 1H), 1,32 (t, J = 7,0, 25 3H); MS (ESI+) m/z 261,9 (M+H)+.
Ejemplo 45
3- bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona Ejemplo 45A
1,4-dibencil-3-oxopiperazin-2-carboxilato de etilo
30 A una solution de N,N-dibenciletilendiamina (14,12 mL, 60,2 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se anadio bromomalo- nato de dietilo (5,14 mL, 30,1 mmol), y la mezcla se calento con un bano de aceite a 90°C (reflujo) durante 7 horas. El disolvente se evaporo para proporcionar un residuo que se disolvio en NaOH 1 M (acuoso), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces, se seco sobre Na2SO4, y se evaporo el disolvente. La mezcla cruda se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (Analogix IntelliFlash 280, SF40-150) eluyendo con 15%-30% de acetato de 35 etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RmN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,38 - 7,20 (m, 10H),
4,54 (dd, J = 15,0, 154,2, 2H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,03 (c, J = 7,1, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,61 (dd, J = 13,5, 41,7, 2H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,1, 3H); MS (ESI+) m/z 353,0 (M +H)+.
Ejemplo 45B
4- bencil-3-oxopiperazin-2-carboxilato de etilo
40 El Ejemplo 45A (8,4 g, 23,83 mmol) en etanol (84 mL) se anadio a 20% de Pd(OH)2 sobre carbono, humedo (0,840 g, 5,98 mmol) en una botella de presion de acero inoxidable de 250 mL. La mezcla se agito a 2,07 bar, en atmosfera de hidrogeno a 50°C durante 30 minutos. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 3H), 4,53 (dd, J = 14,9, 105,7, 2H), 4,17 - 4,08 (m, 3H), 3,26 - 3,13 (m, 3H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 2,85 (dt, J = 4,9, 45 13,2, 1H), 1,22 (t, J = 7,1, 3H); MS (ESI+) m/z 262,9 (M+H)+.
Ejemplo 45C
(4-bencilpiperazin-2-il)metanol
Se anadio una solucion del Ejemplo 45B (6 g, 22,87 mmol) en tetrahidrofurano (45,7 mL) a hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (30,9 mL, 61,8 mmol) gota a gota con un embudo de adicion en atmosfera de nitrogeno durante 50 30 minutos. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se inactivo cuidado-
samente con agua y NaOH 1 N (acuoso). El producto se extrajo una vez con diclorometano, se seco sobre Na2SO4 y
5
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25
30
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40
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Ejemplo 45D
2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo
A una solucion de acido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (5 g, 27,0 mmol) en metanol (135 mL) se anadio HCl (2,66 mL, 32,4 mmol, 12,2 M), y la mezcla se calento con un bano de aceite a 70°C durante 24 horas. El disolvente se evaporo, y el residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,63 (dd, J = 3,0,6,2, 1H), 8,58 - 8,50 (m, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 45E
2-(4-bencil-2-(hidroximetil)piperazin-1-il)-5-nitrobenzoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 45C (1,942 g, 9,42 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (30,1 mL) se anadio el Ejemplo 45D (1,5 g, 7,53 mmol) y diisopropiletilamina (1,973 mL, 11,30 mmol), y la mezcla se calento con un bano de aceite a 50°C durante 36 horas. Despues, la reaccion se inactivo con agua, se extrajo una vez con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de sodio, y se evaporo el disolvente. La mezcla cruda se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (Analogix IntelliFlash 280, SF40-150) eluyendo con 30%-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,32 (d, J = 2,9, 1H), 8,16 (dd, J = 2,9, 9,4, 1H), 7,39 -
7,30 (m, 5H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 9,4, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73 - 3,62 (m, 4H), 3,14 (d, J = 12,6, 1H), 2,90 (d, J = 11,0, 1H), 2,79 (d, J = 10,8, 1H), 2,27 (d, J = 1,0, 1H), 2,12 (td, J = 3,2, 11,5, 1H); MS (ESI+) m/z 386,1 (M+H)+.
Ejemplo 45F
2- (4-bencil-2-((metilsulfoniloxi)metil)piperazin-1-il)-5-nitrobenzoato de metilo
A una solucion agitada vigorosamente del Ejemplo 45E (1 g, 2,59 mmol) en diclorometano (5,19 mL) se anadio trieti- lamina (0,542 mL, 3,89 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,253 mL, 3,24 mmol). La reaccion se agito durante 10 minutos y despues se inactivo con salmuera, se extrajo dos veces con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporo para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (ESI+) m/z 464,1 (M +H)+.
Ejemplo 45G
3- bencil-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahidrobenzo[f]pirazino[1,2-a][1,4]diazepin-7(1H)-ona
El Ejemplo 45F (1,2 g, 2,59 mmol) se transfirio a un reactor de acero inoxidable de 180 mL con 10% de amonla- co/etanol (100 mL). La solucion se agito a 100°C durante 18 horas. La mezcla homogenea se concentro y se purifico mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,16 (s, 1H), 8,55 (t, J = 5,8, 1H), 8,31 - 8,08 (m, 2H), 7,51 (s, 5H), 7,22 (d, J = 9,0,1H), 4,61 - 4,30 (m, 2H), 3,79 - 3,60 (m, 4H), 3,37 - 2,95 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 353,0 (M+H)+.
Ejemplo 45H
9-amino-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidrobenzo[f]pirazino[1,2-a][1,4]diazepin-7(1H)-ona
El Ejemplo 45G (0,367 g, 0,787 mmol) en metanol (3,93 mL) se anadio a nlquel Raney®, humedecido con agua (0,734 g, 12,51 mmol) (se lavo una vez con metanol) en una botella de presion de 4 mL. La mezcla se agito en at- mosfera de hidrogeno de 3,44 bar, en un bano de agua a 50°C que se enfrio a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtro a traves de una membrana de polipropileno y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,08 (s, 1H), 7,61 - 7,38 (m, 5H), 7,01 - 6,73 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 3H), 3,20 - 2,97 (m, 5H), 2,93 (dd, J = 23,1, 29,6, 1H); MS (ESI+) m/z 323,0 (M+H)+.
Ejemplo 45I
3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona
Se anadio una solucion de nitrito de sodio (0,033 g, 0,478 mmol) en agua (2,171 mL) a una solucion enfriada en un bano de hielo del Ejemplo 45H (0,14 g, 0,434 mmol) en acido hipofosforoso, solucion en agua (9,03 mL, 87 mmol, 9,63 M) y HCl (2,140 mL, 26,1 mmol, 12,2 M). Se tomo una muestra despues de 10 minutos, se inactivo con NaOH 1 M (acuoso), y se determino que se habla completado la reaccion por LC/MS. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar la temperatura ambiente y se vertio en 100 mL de NaOH 1 M (acuoso). Se anadio NaOH 1 M adicional (acuoso) hasta tener pH = 14. El producto se extrajo tres veces con diclorometano, se seco sobre sulfato de sodio y se evapo- ro el disolvente. El residuo se purifico despues mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del
Ejemplo 46
5 2,3,4,4a,5,6-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-7(1H)-ona
Ei Ejempio 45 en etanoi (2 mL) se anadio a 20% de Pd(OH)2-C, humedo (12,00 mg, 0,085 mmoi) en una boteiia de presion de 4 mL y se agito en atmosfera de hidrogeno de 4,13 bar a 50°C durante 2,5 horas. La mezcia se fiitro a traves de una membrana de poiipropiieno y se concentro hasta tener un residuo que se suspendio en diciorome- tano/dioxano y se trato durante 5 minutos a temperatura ambiente con HCi 4 M en dioxano, para proporcionar un 10 soiido. La mezcia se centrifugo, se retiro ei disoivente y ei soiido se seco para proporcionar ei compuesto dei tltuio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 pm 9,23 (s, 2H), 8,24 (t, J= 5,7, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H), 7,10 (t, J = 7,4, 1H), 7,05 (d, J = 8,0, 1H), 3,35 (d, J = 5,2, 4H), 3,24 (dd, J = 9,1, 14,2, 3H), 3,09 - 2,94 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 217,9 (M+H)+.
Ejemplo 47
N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
15 A una soiucion dei Ejempio 45H (0,1 g, 0,310 mmoi) en piridina (1,034 mL) se anadio cioruro de benzosuifoniio (0,050 mL, 0,388 mmoi), y ia mezcia se agito en vortice durante 1 minuto. La reaccion se agito durante 10 minutos adicionaies, y despues ei disoivente se evaporo para proporcionar un residuo que se purifico mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar ei compuesto dei tltuio como ia sai de acido trifiuoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,28 - 10,17 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,18 (t, J = 5,8, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,51 (d, 20 J = 10,1, 5H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,6, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,24 (s, 4H), 3,13 (d, J = 19,4, 4H), 2,97 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 463,1 (M+H)+.
Ejemplo 48
N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-o][1,4]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
Ei Ejempio 47 (0,044 g, 0,076 mmoi) y etanoi (10 mL) se anadieron a 20% de Pd(OH)2-C, humedo (8,80 mg, 0,063 25 mmoi) en una boteiia de presion de 50 mL y se agito durante 2 horas a 2,07 bar y 50°C. La mezcia se fiitro a traves de una membrana de naiion. Ei materiai fiitrado se concentro y ei residuo se suspendio en diciorometano/dioxano y se trato con HCi 4 M en dioxano durante 10 minutos a temperatura ambiente para proporcionar un soiido. La mezcia se centrifugo, se retiro ei disoivente y ei soiido se seco. Se obtuvo ei compuesto dei tltuio despues de varias tritura- ciones con metanoi. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,22 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,22 (t, J = 8,2, 1 H), 7,72 (d,
30 J= 7,3, 2H), 7,61 (t, J= 7,4, 1H), 7,54 (t, J = 7,6, 2H), 7,25 - 7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,7, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 3H),
3,17 - 3,09 (m, 3H), 3,05 - 2,82 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 372,9 (M+H)+.
Ejemplo 49
9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 49A
35 2-(4-bencil-1-(4-metil-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
A una soiucion dei Ejempio 12C (625 mg, 4,03 mmoi) en acetonitriio (5 mL) se anadio 1-fiuoro-4-metii-2- nitrobenceno (1,00 g, 4,03 mmoi) y carbonato de potasio (1,11 g, 805 mmoi). La reaccion se caiento en un bano de aceite a 60°C durante una noche. La soiucion se concentro sobre gei de sliice y se purifico mediante cromatografla de resoiucion uitrarrapida (0-100% de acetato de etiio/hexanos) para proporcionar ei compuesto dei tltuio. 1H RMN 40 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 7,22 - 7,43 (m, 7 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 3,41 - 3,59 (m, 2 H), 3,36
(s, 3 H), 3,09 - 3,21 (m, 1 H), 2,77 - 2,88 (m, 1 H), 2,22 - 2,62 (m, 7 H); MS (APCI+) m/z 384 (M+H)+.
Ejemplo 49B
3-bencil-9-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una soiucion dei Ejempio 49A (150 mg, 0,392 mmoi) en acido acetico (5 mL) se anadio poivo de hierro (65,5 mg, 45 1,17 mmoi), y ia reaccion se caiento a 80°C durante 14 horas. Despues, ia soiucion se concentro sobre gei de sliice
y se purifico mediante cromatografla de resoiucion uitrarrapida (0-30% de metanoi/diciorometano). Las fracciones puras se repartieron entre diciorometano y NaOH 1 M. Se recogio ia capa organica y se seco con MgSO4 para proporcionar ei compuesto dei tltuio. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,41 (s, 1 H), 7,20 - 7,41 (m, 5 H), 6,86 - 7,01 (m, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 3,02 - 3,27 (m, 2 H), 2,67 - 3,00 (m, 3 H), 2,42 - 2,48 (m, 1 H,) 2,04 - 2,30 (m, 5 50 H), 1,84 (d, J=13,22 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 322 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 49B por el Ejemplo 30C. La purificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,63 (s, 1 H), 7,00 - 7,06 (m, 1 H), 6,93 - 6,99 (m, 1 H), 6,78 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 2,89 - 3,55 (m, 7 H), 2,60 (dd, J=13,39, 7,29 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,02 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 232 (M+H)+.
Ejemplo 50
6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo Ejemplo 50A
3-(4-bencil-2-(2-metoxi-2-oxoetil)piperazin-1-il)-4-nitrobenzoato de etilo
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24A, sustituyendo 3- fluoro-4-nitrobenzoato de etilo por 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,67 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,24 - 7,38 (m, 5 H), 4,35 (c, J=7,02 Hz, 2 H), 3,72 - 3,79 (m, 4 H), 3,52 (dd, J=52,64, 13,27 Hz, 2 H), 3,23 - 3,31 (m, 1 H), 2,84 - 2,96 (m, 1 H), 2,56 - 2,69 (m, 2 H), 2,27 - 2,52 (m, 4 H), 1,34 (t, J=7,17 Hz, 3 H); MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+.
Ejemplo 50B
3-bencil-6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49B, sustituyendo el Ejemplo 50A por el Ejemplo 49A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,83 (s, 1 H) 7,55 - 7,66 (m, 2 H) 7,20 - 7,41 (m, 5 H) 7,02 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 4,29 (c, J=7,14 Hz, 2 H) 3,56 (s, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 1 H) 3,10 - 3,28 (m, 1 H) 2,96 - 3,09 (m, 1 H) 2,82 (dd, J=21,42, 10,71 Hz, 2 H) 2,52 - 2,61 (m, 1 H) 2,04 - 2,31 (m, 2 H) 1,94 (d, J=13,48 Hz, 1 H)
1,31 (t, J=7,14 Hz, 3 H); MS (APCI+) m/z 380 (M+H)+.
Ejemplo 50C
6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-10-carboxilato de etilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 50B por el Ejemplo 30C. Se formo un precipitado en la mezcla de reaccion. El material precipitado se reco- gio por filtracion, se lavo con diclorometano y despues se seco para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,69 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,32 (c, J=6,81 Hz, 2 H), 3,64 - 3,71 (m, 1 H), 3,27 - 3,46 (m, 4 H), 2,95 - 3,08 (m, 2 H), 2,69 (dd, J=13,73, 7,32 Hz, 1 H), 2,12 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 1,32 (t, J=7,02 Hz, 3 H); MS (DCI+) m/z 290 (M+H)+.
Ejemplo 51
9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 51A
2- (4-bencil-1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24A, sustituyendo 4- cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno por 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=8,82, 2,71 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,19 - 7,37 (m, 5 H), 3,66 - 3,76 (m, 1 H), 3,40 - 3,60 (m, 2 H) 3,36 (s, 3 H), 3,15 - 3,27 (m, 1 H), 2,79 - 2,91 (m, 1 H), 2,53 - 2,67 (m, 2 H), 2,23 - 2,48 (m, 4 H); MS (APCI+) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 51B
3- bencil-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49B, sustituyendo el Ejemplo 51A por el Ejemplo 49A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,60 (s, 1 H), 7,21 - 7,40 (m, 5 H), 7,01 - 7,19 (m, 2 H), 6,95 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,02 - 3,20 (m, 1 H), 2,88 - 3,02 (m, 1 H), 2,70 - 2,87 (m, 2 H), 2,51 - 2,64 (m, 1 H), 2,20 (t, J=10,51 Hz, 1 H), 2,02 - 2,16 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 342 (M+H)+.
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D. Se formo un precipi- tado en la mezcla de reaccion. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con diclorometano y despues se seco 5 para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,19 - 7,25 (m, 1 H), 7,13 - 7,19 (m, 1 H), 7,02 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,60 - 3,68 (m, 1 H), 3,31 - 3,41 (m, 3 H), 3,21 - 3,30 (m, 1 H), 2,99 - 3,07 (m, 1 H), 2,95 (t, J=11,90 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 52
10 10-ciclopropil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Entre dos viales de microondas se dividieron el Ejemplo 4B (200 mg, 0,505 mmol), acido ciclopropilboronico (65 mg, 0,757 mmol), triciclohexilfosfina (14,2 mg, 0,050 mmol), K3PO4 (321 mg, 1,51 mmol) y acetato de paladio(II) (5,67 mg, 0,025 mmol). A continuation, cada vial de microondas se cargo con tolueno (4 mL) y agua (100 pL) y se calento en un microondas (Biotage Initiator®, maximo 400 vatios) a 160°C durante 40 minutos. Los solidos se retiraron por 15 filtracion y el producto se purifico por HPLC. A una solution del compuesto del tltulo protegido con f-butoxicarbonilo en diclorometano (4 mL) se anadio HCl (4 M en dioxano 0,6 mL). Cuando la reaccion se completo de acuerdo con la LC/MS, la solucion se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de HCl. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,88 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 6,75 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H), 3,54 - 3,61 (m, 1 H), 3,25 - 3,39 (m, 4 H), 2,93 - 3,07 (m, 2 H), 2,62 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,02 (d, J=12,51 Hz, 1 H), 1,87 - 1,96 20 (m, 1 H), 0,91 - 0,98 (m, 2 H), 0,62 - 0,71 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 258 (M+H)+.
Ejemplo 53
11-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 53A
3-(2-(2-bromo-3-metilfenilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
25 A una solucion de acido 2-(1-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)-4-(ferc-butoxicarbonil)piperazin-2-il)acetico (3,00 g, 6,43 mmol) en diclorometano (50 mL) con N,N-dimetilformamida (2 gotas), se anadio cloruro de oxalilo (1,13 mL, 12,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concen- tro. El producto concentrado se recogio en tetrahidrofurano (50 mL) y se anadio 2-bromo-3-metil anilina (1,33 g, 7,07 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y diisopropiletilamina (5,62 mL, 36,2 mmol). La solucion se calento a 70°C durante 30 2 horas. Despues, la mezcla se enfrio a 50°C y se anadio piperazina (1,66 g, 19,3 mmol). La mezcla de reaccion se
agito durante 16 horas antes de la concentration sobre gel de sllice. La purification mediante cromatografla de resolution ultrarrapida (0-20% de metanol/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,54 - 7,71 (m, 1 H), 7,06 - 7,31 (m, 2 H), 3,62 - 3,98 (m, 2 H), 2,26 - 3,45 (m, 10 H), 0,87 - 1,05 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 412, 414 (M+H)+.
35 Ejemplo 53B
11-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 53B (1,00 g, 2,43 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (199 mg, 0,485 mmol), ferc-butoxido sodico (326 mg, 3,20 mmol) y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (444 mg, 0,485 mmol) se dividieron entre 10 viales de microondas. Se anadio ferc-butanol (4 mL) a cada vial de microondas, y cada vial se calento en un micro- 40 ondas (Biotage Initiator®, maximo 400 vatios) a 120°C durante 20 minutos. Se combinaron las soluciones de todos los viales de microondas. El material crudo se purifico por medio de cromatografla de resolution ultrarrapida (0100% de acetato de etilo/hexanos) antes de la purificacion por HPLC. Se anadio HCl (4 M en dioxano 1 mL) a este producto purificado en diclorometano (5 mL). La concentracion proporciono el compuesto del tltulo como la sal de HCl. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,96 - 7,04 (m, 2 H), 6,83 - 6,90 (m, 1 H), 3,93 - 4,01 (m, 1 H), 3,58 - 3,70 45 (m, 2 H), 3,37 (d, J=10,37 Hz, 1 H), 3,30 (d, J=12,21 Hz, 1 H), 3,12 (d, J=13,12 Hz, 1 H), 2,88 (d, 2 H), 2,60 (dd,
J=13,58, 5,95 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,08 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 232 (M+H)+.
Ejemplo 54
(4aS)-9-bromo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-o][1,5]benzodiazepina
A una solucion del Ejemplo 2 (100 mg, 0,460 mmol) en acido acetico/agua (1:1, 20 mL) se anadio N- 50 bromosuccinimida (82,0 mg, 0,460 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, antes de que se concentrara. Se anadio borano (1 M, tetrahidrofurano, 4,60 mL) y la mezcla se calento a 60°C durante 16 horas. Se anadio metanol (5 mL) a la solucion a 60°C. La solucion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante 60 horas. A continuacion, la solucion se concentro y se purifico por HPLC para proporcionar el compuesto del
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tltuio como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,21 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,47 - 3,58 (m, 1 H), 3,27 - 3,39 (m, 2 H), 3,15 - 3,25 (m, 3 H), 3,14 - 3,24 (m, J=12,66, 3,81 Hz, 4 H), 3,05 - 3,15 (m, 2 H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 1,70 - 1,81 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 282, 284 (M+H)+,
Ejemplo 55
(4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 55A
2-(4-bencil-1-(4-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
El compuesto del tltuio se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24A, sustituyendo 4- cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno por 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno. El compuesto del tltulo se uso directamente en el Ejemplo 55B.
Ejemplo 55B
(4aS)-3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 49B, sustituyendo el Ejemplo 55A por el Ejemplo 49A. La separacion quiral mediante SFC (Chiralpak® AS, 21 * 250 mm, 5 pm, gradiente de 10-30% de metanol con 0,1% de dietilamina-CO2 durante mas de 15 minutos, a 40 mL/minuto, tiempo de reten- cion = 18,5 minutos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,59 (s, 1 H), 7,22 -
7.37 (m, 5 H), 7,04 - 7,18 (m, 2 H), 6,94 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,25 - 3,35 (m, 1 H), 3,06 - 3,18 (m, 1 H), 2,92 - 3,01 (m, 1 H), 2,72 - 2,85 (m, 2 H), 2,51 - 2,59 (m, 1 H), 2,20 (t, J=10,68 Hz, 1 H), 2,03 - 2,15 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,22 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 342 (M+H, M+H)+.
Ejemplo 55C
(4aS)-9-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 55B por el Ejemplo 30C. Se formo un precipitado en la mezcla de reaccion. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con diclorometano y despues se seco para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal clorhi- drato. 1H RMN (300 MHz, DMSO-db) 5 ppm 9,12 (s, 1 H), 7,00 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 3,52 - 3,66 (m, 1 H), 3,20 - 3,44 (m, 4 H), 2,87 - 3,11 (m, 2 H), 2,67 (dd, J=13,48, 7,14 Hz, 1 H), 2,08 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H, M+H)+.
Ejemplo 56
10-(1-bencil-1H-pirazol4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Un vial de microondas se cargo con el Ejemplo 4 (35 mg, 0,12 mmol), 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (40 mg, 0,14 mmol), FibreCat® 1032 (26,0 mg, 0,012 mmol) y carbonato de potasio (1 M, 0,24 mL, 0,24 mmol) y etanol (1,5 mL). La mezcla de reaccion se calento en un microondas (Biotage Initiator®, maximo 400 vatios) a 120°C durante 15 minutos. El catalizador se elimino por filtracion y el filtrado se concentro. La purificacion del residuo mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 5 ppm 2,36 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,98 (c, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,25 - 3,32 (m, J=10,83, 10,83 Hz, 2 H), 3,69 - 3,79 (m, 3 H), 3,90 (d, J=11,60 Hz, 1 H), 4,07 - 4,13 (m, 1 H), 5,51 (s, 2 H), 7,27 -
7.37 (m, 4 H), 7,41 - 7,47 (m, 4 H), 8,27 (d, J=2,75 Hz, 2 H), 11,14 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.
Ejemplo 57
10-(2-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido naftalen-2-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm 2,40 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,21 - 3,40 (m, 2 H), 3,59 - 3,87 (m, 4 H), 4,03 - 4,12 (m, J=8,54 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,53 - 7,57 (m, 2 H),
7,59 - 7,62 (m, 2 H), 7,94 (dd, J=8,54, 1,53 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 8,04 - 8,11 (m, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 11,26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 344 (M+H)+.
Ejemplo 58
10-(4-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido 4-metoxifenilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
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A-1200204.2 Ejemplo 59
10-(bifenil-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido 3-bifenilboronoico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 5 ppm 2,40 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 2,97 - 3,05 (m, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,22 - 3,43 (m, 2 H), 3,67 - 3,88 (m, 4 H), 4,05 - 4,16 (m, 1 H), 7,35 - 7,45 (m, 2 H), 7,51 (t, J=7,63 Hz, 2 H), 7,54 - 7,57 (m, 2 H), 7,62 (t, J=7,78 Hz, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 2 H), 7,82 (d, J=7,63 Hz, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 11,26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
Ejemplo 60
10-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido 1-metil-1H-pirazol-4-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) 5 ppm 2,94 - 3,00 (m, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,27 -
3.36 (m, 2 H), 3,71 - 3,84 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,89 - 3,92 (m, 1 H), 4,05 - 4,14 (m, J=7,93 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,42 - 7,49 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 11,15 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 298 (M+H)+.
Ejemplo 61
10-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido 3-fluorofenilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-de) 5 ppm 2,39 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,23 -
3.37 (m, 2 H), 3,65 - 3,86 (m, 4 H), 4,02 - 4,10 (m, 1 H), 7,16 - 7,19 (m, J=2,44 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,24 Hz, 1 H),
7,42 - 7,50 (m, 3 H) 7,51 - 7,56 (m, 2 H) 11,26 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 62
10-(quinolin-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido quinolin-3-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,44 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H),
3,31 - 3,44 (m, 2 H), 3,71 - 3,94 (m, 4 H), 4,14 - 4,21 (m, 1 H), 7,41 - 7,46 (m, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 3 H), 7,72 - 7,79 (m, 1 H), 8,02 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 9,53 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 11,34 (s, 1 H); MS(ESI+) m/z 345 (M+H)+.
Ejemplo 63
10-(2-metoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido 2-metoxifenilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,33 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,87 - 2,94 (m, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,26 - 3,39 (m, 2 H), 3,69 - 3,77 (m, 5 H), 3,77 - 3,89 (m, 2 H), 4,04 - 4,14 (m, J=8,85 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,16 (t, J=7,32 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,40 - 7,52 (m, 4 H), 11,22 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 324 (M+H)+.
Ejemplo 64
10-(bifenil-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido 2-bifenilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,32 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,74 (d, J=12,21 Hz, 1 H), 2,82 - 2,92 (m, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,10 - 3,21 (m, 1 H), 3,35 - 3,46 (m, 1 H), 3,57 - 3,68 (m, 2 H,) 3,75 - 3,83 (m, 1 H), 3,87 -
3,97 (m, 1 H), 6,86 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,17 - 7,19 (m, 1 H), 7,23 - 7,27 (m, 6 H), 7,49 - 7,56 (m, 3 H), 7,64 (d, J=7,02 Hz, 1 H), 11,13 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
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Un vial de microondas se cargo con el Ejemplo 4 (100 mg, 0,338 mmol), acido 3-metoxifenilboronico (56 mg, 0,369 mmol), FibreCat® 1007 (0,36 mmol/g, 46,9 g, 0,17 mmol), carbonato de potasio (2 M, 0,506 mL) y etanol (2 mL). La mezcla de reaccion se calento en un microondas (Biotage Initiator®, maximo 400 vatios) a 120°C durante 15 minu- tos. El catalizador se elimino por filtracion. Despues de la concentracion, el material se purifico por HPLC para pro- porcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 mHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,37 - 7,43 (m, 2 H), 7,34 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,18 - 7,22 (m, 1 H), 7,11 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,64 - 3,71 (m, 1 H), 3,38 - 3,50 (m, 4 H), 3,01 - 3,14 (m, 2 H), 2,73 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,12 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 324 (M+H)+.
Ejemplo 66
10-(1-benzotiofen-3-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido benzo[b]tiofen-3-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,40 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,22 - 3,39 (m, 2 H), 3,56 - 3,84 (m, 4 H), 4,04 (s, 1 H), 7,41 - 7,49 (m, 5 H), 7,69 - 7,77 (m, 1 H), 8,01 - 8,13 (m, 2 H), 11,29 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 67
10-(1-naftil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido naftalen-1-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,42 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1 H),
3.29 - 3,42 (m, 2 H), 3,67 - 3,83 (m, 3 H), 3,85 - 3,94 (m, 1 H), 4,08 - 4,18 (m, J=8,85 Hz, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H),
7,42 - 7,46 (m, 1 H), 7,48 - 7,52 (m, J=7,17, 7,17 Hz, 1 H), 7,55 - 7,56 (m, 2 H), 7,60 - 7,65 (m, 1 H), 8,02 (dd, J=21,36, 8,24 Hz, 2 H), 8,12 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 11,35 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 344 (M+H)+.
Ejemplo 68
10-(1H-indol-4-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 65, sustituyendo el acido 1H-indol-4-ilboronico por acido 3-metoxifenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,34 - 7,49 (m, 4 H), 7,21 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 6,61 (d, J=2,44 Hz, 1 H),
3,60 - 3,71 (m, 1 H), 3,33 - 3,51 (m, 4 H), 2,98 - 3,15 (m, 2 H), 2,77 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 69
10-(3-furil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido furan-3-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds\D2O) 5 ppm 2,36 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,96 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 3,23 -
3.30 (m, 2 H), 3,60 - 3,86 (m, 4 H), 3,99 - 4,07 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H,) 7,28 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 11,17 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 284 (M+H)+.
Ejemplo 70
10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 65, sustituyendo el acido 2-fluorofenilboronico por acido 3-metoxifenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,55 - 7,61 (m, 1 H), 7,39 - 7,48 (m, 1 H), 7,24 - 7,36 (m, 4 H), 7,11 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 3,59 - 3,69 (m, 1 H), 3,34 - 3,44 (m, 4 H), 2,98 - 3,12 (m, 2 H), 2,74 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 71
10-(piridin-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido piridin-2-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds\D2O) 5 ppm 11,19 (s, 1 H), 8,68 - 8,80 (m, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 2 H), 7,30 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 72
10-(3-tienil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido tiofen-3-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1H- pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds\D2O) 5 ppm 2,35 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,95 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,17 -
3,32 (m, 2 H), 3,55 - 3,76 (m, 4 H), 3,91 - 3,98 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,50 - 7,53 (m, 2 H), 7,60 - 7,64 (m,
2 H), 7,82 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 11,16 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 300 (M+H)+.
Ejemplo 73
10-[3-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido 3-(1H-pirrol-1-il)fenilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds\D2O) 5 ppm 2,40 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 3,00 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 3,28 - 3,37 (m, 2 H), 3,70 - 3,84 (m, 3 H), 3,90 (d, J=11,29 Hz, 1 H), 4,10 - 4,17 (m, 1 H), 6,59 (t, J=1,98 Hz, 1 H), 7,33 - 7,36 (m, 1 H), 7,48 - 7,51 (m, J=3,97, 2,44 Hz, 2 H), 7,60 - 7,65 (m, 2 H), 7,98 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,52 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 11,28 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 360 (M+H)+.
Ejemplo 74
10-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido 4-fluorofenilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
1 H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds\D2O) 5 ppm 2,38 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J=13,27, 7,17 Hz, 1 H),
3,20 - 3,37 (m, 2 H), 3,60 - 3,78 (m, 4 H), 3,94 - 4,07 (m, 1 H), 7,27 - 7,36 (m, 3 H,) 7,37 - 7,46 (m, 2 H), 7,66 - 7,76 (m, 2 H), 11,21 (s, 1 H); MS (ESI+) 312 (M+H)+.
Ejemplo 75
10-(1-benzotiofen-2-il)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, sustituyendo el acido benzo[d]tiofen-2-ilboronico por 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 2,39 (d, J=13,43 Hz, 1 H) 2,91 - 3,01 (m, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H) 3,19 - 3,35 (m, 2 H) 3,56 - 3,77 (m, 4 H) 3,94 - 4,01 (m, 1 H) 7,31 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,35 - 7,48 (m, 2 H) 7,60 (s,
2 H) 7,82 (s, 1 H) 7,92 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 11,27 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz 350 (M+H)+.
Ejemplo 76
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida Ejemplo 76A
9-nitro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
Se anadio acido nltrico (solucion al 65%, 0,20 mL, 3,2 mmol) a una solucion del Ejemplo 1C (1,0 g, 3,2 mmol) en acido acetico (5 mL) a temperatura ambiente. La solucion se agito durante 3 horas, y luego la mezcla de reaccion se vertio en agua (200 mL). El material precipitado se recogio por filtracion desde la solucion acuosa para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,00 (dd, J=8,92, 2,58 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=9,12 Hz, 1 H), 3,86 - 4,10 (m, 2 H), 3,36 - 3,50 (m, 1 H), 3,20 - 3,29 (m, 1 H), 2,81 - 2,99 (m, 1 H), 2,62 - 2,77 (m, 1 H), 2,18 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (APCI+) mlz 307 (M+H-tBu)+.
Ejemplo 76B
9-amino-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
Una botella de presion de 250 mL se cargo con el Ejemplo 76A (2,24 g, 6,18 mmol), tetrahidrofurano (40 mL) y 5% de Pd-C, (humedo, 0,448 g, 4,21 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas en atmosfera de H2 (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro el filtrado. La purificacion del residuo mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,26 - 9,41 (m, 1 H), 6,77 (d, J=8,73 Hz, 1 H), 6,34 (dd, J=8,53, 2,58 Hz, 1 H), 6,21 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,77 - 3,98 (m, 2 H), 2,67 - 3,03 (m, 5 H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2.42 - 2,48 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,09 Hz, 1 H); MS (APCI+) mlz 333 (M+H)+.
Ejemplo 76C
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
A una solucion del Ejemplo 76B (100 mg 0,301 mmol) en piridina (5 mL) se anadio cloruro de benzosulfonilo (53,0 mg, 0,301 mmol). La reaccion se agito a 60°C durante 16 horas antes de la concentracion sobre gel de sllice. La purificacion mediante cromatografla de resolution ultrarrapida (0-100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono 9- amino-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo que se disolvio directamente en diclorometano (4 mL). Se anadio HCl (4 M, dioxano, 1 mL). Cuando la reaccion se habla completa- do segun la LC/MS, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,78 (d, J=7,63 Hz, 2 H), 7,52 - 7,67 (m, 3 H), 7,00 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,80 - 6,91 (m, 2 H), 2,80 - 3,57 (m, 8 H), 1,98 - 2,05 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 373 (M+H)+.
Ejemplo 77
9-cloro-7-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 77A
9-cloro-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
A una solucion del Ejemplo 51 (980 mg, 3,40 mmol) en diclorometano (30) se anadio trietilamina (0,948, 6,80 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (816 mg, 3,74 mmol). La solucion se agito durante 16 horas antes de la concentracion sobre gel de sllice. La purificacion mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,64 - 9,73 (m, 1 H), 7,13 -
7,21 (m, 1 H), 7,04 - 7,12 (m, 1 H), 6,93 - 7,00 (m, 1 H), 3,84 - 4,01 (m, 2 H), 2,70 - 3,23 (m, 5 H), 2,59 (dd, J=13,39,
6,95 Hz, 1 H), 2,04 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) mlz 252 (M+H)+.
Ejemplo 77B
9-cloro-7-etil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 77A (500 mg, 1,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se anadio NaH (65%, 63 mg, 1,70 mmol). La solucion se dejo en agitation a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adicion de yoduro de etilo (266 mg, 1,70 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas. La LC/MS mostro 50% de material de partida restante. Se anadio mas NaH (100 mg), y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas. La adicion de agua causo la precipitation. El producto precipitado se recogio por filtration, se recogio en diclorometano, se filtro a traves de MgSO4 y se concentro para proporcionar un solido blanco. Una portion del producto precipitado (40 mg) se disolvio en diclorometano (2 mL) y se anadio HCl (4 M, dioxano, 1 mL). Cuando la reaccion se habla completado, de acuerdo con la LC/MS, la purificacion por HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,42 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 7,25 - 7,34 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,82 Hz, 1
H), 3,81 - 4,11 (m, 3 H), 3,43 - 3,63 (m, 1 H), 2,62 - 3,11 (m, 5 H), 2,52 - 2,61 (m, 1 H), 2,05 (d, J=13,22 Hz, 1 H),
1.42 (s, 9 H) 0,98 (t, 3 H); MS (DCI+) m/z 280 (M+H)+.
Ejemplo 78
9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 77 (265 mg, 0,947 mmol) en una solucion tampon de pH 4 (10 mL, preparada a partir de 48 g de acido acetico y 30,5 g de acetato de sodio en 1 L de metanol) se anadio formaldehldo (36%, 158 mg, 1,89 mmol) y MP-cianoborohidruro (1,25 mmol/g, 2,27 g, 2,84 mmol). La reaccion se dejo en agitacion durante 2 horas. antes de eliminar el MP-cianoborohidruro por filtracion. El producto filtrado se concentro y se purifico por HPLC para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,47 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,70, 2,29 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,95 - 4,09 (m, 1 H), 3,49 - 3,62 (m, 3 H), 3,38 - 3,49 (m, 1 H), 3,24 - 3,37 (m, 2 H), 3,00 - 3,14 (m, 2 H), 2,88 - 2,94 (m, 3 H), 2,65 (dd, J=13,73, 7,32 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=13,73 Hz, 1 H), 1,01 (t, J=7,02 Hz, 3 H); MS (DCI+) m/z 294 (M+H)+.
Ejemplo 79
8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 32 por el Ejemplo 77. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,18 - 7,28 (m, 1 H), 6,90 - 7,09 (m, 2 H) 3,04 - 3,69 (m, 7 H), 2,90 (s, 3 H), 2,73 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,06 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 250 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 77B, sustituyendo el yoduro de metilo por yoduro de etilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,46 (s, 1 H), 7,32 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,33 - 3,48 (m, 3 H), 3,15 - 3,32 (m, 5 H), 2,90 - 3,10 (m, 2 H), 2,67 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,14 (d, J=13,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 266 (M+H)+.
Ejemplo 81
9-cloro-7-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
A una solucion del Ejemplo 80 (390 mg, 1,06 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se anadio borano (1 M en tetrahidro- furano, 4,26 mL, 4,26 mmol). La solucion se calento a 80°C durante 3 horas. De acuerdo con la LC/MS, la reaccion no se completo. Se anadio mas borano (2 mL, 2 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 80°C durante 16 horas. Se anadio metanol (20 mL) y la reaccion se calento a 80°C durante 1hora. La reaccion se enfrio a temperatura am- biente y se anadio HCl 1 M (60 mL). Esta solucion se agito durante 30 minutos antes de que la reaccion se neutrali- zara con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase organica se concentro. El con- centrado se disolvio en diclorometano (2 mL) y se anadio HCl (4 M en dioxano, 1 mL). Cuando la LC/MS mostro que la reaccion se habla completado, se concentro la solucion. La purificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,94 - 6,98 (m, 2 H), 6,84 - 6,87 (m, 1 H), 3,85 - 3,90 (m, 3 H), 3,51 - 3,59 (m, 1 H), 3,29 - 3,38 (m, 2 H), 2,99 - 3,22 (m, 5 H), 2,85 - 2,91 (m, 1 H),
I, 66 - 1,83 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 82
9-cloro-7-etil-3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81, sustituyendo el Ejemplo 78 por el Ejemplo 80. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,93 - 6,99 (m, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 3,88 - 3,97 (m, 3 H), 3,44 - 3,58 (m, 2 H), 3,15 - 3,35 (m, 5 H), 3,05 - 3,16 (m, 2 H), 2,95 - 3,04 (m, 2 H), 1,70 - 1,81 (m, 1 H), 1,60 - 1,69 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 280 (M+H)+.
Ejemplo 83
(4aR)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 83A
3-bencil-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
II, 3-Difluoro-2-nitrobenceno (9,15 g, 57,5 mmol) y el Ejemplo 12C (7,14 g, 28,8 mmol), se calentaron en forma pura a 100°C durante 16 horas. Se anadio acido acetico (50 mL) y polvo de hierro (7,14 g, 28,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito 16 horas adicionales antes de la concentracion sobre gel de sllice. Las fracciones del producto se recogieron despues de la cromatografla de resolucion ultrarrapida (0-30% de metanol/diclorometano) y se mezclaron con NaOH (1 M, pH>10). El diclorometano se separo y se seco con MgSO4 para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,22 - 7,37 (m, 5 H), 7,08 - 7,20 (m, 1 H), 6,87 - 6,98 (m, 2 H), 3,54 (d, J=2,71 Hz, 2 H), 2,96 - 3,14 (m, 2 H), 2,70 - 2,87 (m, 2 H), 2,57 (dd, J=13,39, 7,29 Hz, 1 H), 2,24 (t, J=10,68 Hz, 1 H), 2,05 - 2,18 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 326 (M+H)+.
Ejemplo 83B
(4aR)-3-bencil-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
La separation quiral del Ejemplo 83A por medio de SFC (Chiralpak® IA, 21 x 250 mm, 5 pm, gradiente de 10-30% de metanol con 0,1% de dietilamina-CO2 durante mas de 15 minutos, a 40 mL/minuto, tiempo de retention = 7,0 minutos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,22 - 7,37 (m, 5 H), 7,08 - 7,20 (m, 1 H), 6,87 - 6,98 (m, 2 H), 3,54 (d, J=2,71 Hz, 2 H), 2,96 - 3,14 (m, 2 H), 2,70 - 2,87 (m, 2 H), 2,57 (dd, J=13,39, 7,29 Hz, 1 H), 2,24 (t, J=10,68 Hz, 1 H), 2,05 - 2,18 (m, 1 H), 1,90 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) mlz 326 (M+H)+.
Ejemplo 83C
(4aR)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 83B por el Ejemplo 30C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,14 - 7,24 (m, 1 H) 6,91 - 7,00 (m, 1 H) 3,24 - 3,35 (m, 1 H) 2,91 - 3,14 (m, 2 H) 2,68 - 2,82 (m, 2 H) 2,56 - 2,65 (m, 2 H)
1,98 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 236 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 41 por el Ejemplo 77. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe/D2O) 5 ppm 7,13 - 7,20 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,61 - 3,67 (m, 1 H), 3,47 - 3,56 (m, 2 H), 3,30 - 3,42 (m, 2 H), 3,07 - 3,18 (m, 2 H), 2,87 - 2,93 (m, 3 H), 2,69 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,06 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 266 (M+H)+
Ejemplo 85
(4aS)-8-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 83, utilizando la fraccion 2 procedente de la separacion quiral en 83B (tiempo de retencion = 8,2 minutos) en el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 83B por el Ejemplo 30C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,14 - 7,24 (m, 1 H) 6,91 - 7,00 (m, 1 H) 3,24 - 3,35 (m, 1 H) 2,91 - 3,14 (m, 2 H) 2,68 - 2,82 (m, 2 H) 2,56 - 2,65 (m, 2 H) 1,98 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (APCI+) mlz 236 (M+H)+.
Ejemplo 86
(4aS)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 86A
3-bencil-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83A, sustituyendo 1,2- difluoro-3-nitrobenceno por 1,3-difluoro-2-nitrobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,20 - 7,36 (m, 5 H),
6,88 - 7,05 (m, 2 H), 6,73 - 6,82 (m, 1 H), 3,37 - 3,61 (m, 4 H), 2,91 - 3,10 (m, 1 H), 2,68 - 2,84 (m, 2 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 1,83 - 2,24 (m, 3 H); MS (APCI+) mlz 326 (M+H)+.
Ejemplo 86B
(4aS)-3-bencil-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
La separacion quiral del Ejemplo 86A por medio de SFC (Chiralpak® AS, 21 * 250 mm, 5 pm, gradiente de 10-30% de metanol-CO2 durante 20 minutos, a 40 mL/minuto, tiempo de retencion = 16,5 minutos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,20 - 7,36 (m, 5 H), 6,88 - 7,05 (m, 2 H), 6,73 - 6,82 (m, 1 H), 3,37 -
3,61 (m, 4 H), 2,91 - 3,10 (m, 1 H), 2,68 - 2,84 (m, 2 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 1,83 - 2,24 (m, 3 H); MS (APCI+) mlz 326 (M+H)+.
Ejemplo 86C
(4aS)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una botella de presion de 50 mL se anadio el Ejemplo 86B (189 mg, 0,581 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (10 mL) y Pd(OH)2-C, (20% de humedad, 18,90 mg, 0,135 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas en atmosfe- ra de H2 (2,07 bar) a 50°C. Despues de la concentracion, la HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,08 - 7,17 (m, 1 H) 7,00 - 7,08 (m, 1 H) 6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 3,59 - 3,71 (m, 1 H) 3,25 - 3,47 (m, 4 H) 2,87 - 3,04 (m, 2 H) 2,63 - 2,76 (m, 1 H) 2,00 - 2,17 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 87
(4aR)-11-fluoro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 86, usando la fraccion 1 procedente de la separacion quiral en el Ejemplo 86B (tiempo de retencion = 12,5 minutos). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6/D2O) 5 ppm 7,08 - 7,17 (m, 1 H) 7,00 - 7,08 (m, 1 H) 6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 3,59 - 3,71 (m, 1 H) 3,25 - 3,47 (m, 4 H) 2,87 - 3,04 (m, 2 H) 2,63 - 2,76 (m, 1 H) 2,00 - 2,17 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 88
(4aS)-8-fluoro-3-metil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 85 por el Ejemplo 77. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,09 - 7,17 (m, 1 H), 6,86 - 6,93 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,25 - 3,33 (m, 1 H), 3,04 - 3,14 (m, 1 H), 2,98 (d, J=11,60 Hz, 1 H), 2,80 (d,
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Ejemplo 89
10-(3-metilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Un vial de microondas se cargo con el Ejemplo 4 (54,0 mg, 0,182 mmol), acido 3-metilfenilboronico (27,3 mg, 0,301 mmol), FibreCat® 1007 (0,36 mmol/g, 25,3 mg, 9,12 mmol), carbonato de potasio (2 M, 0,506 mL) y etanol (273 pL). La mezcla de reaccion se calento en un microondas (Biotage Initiator®, maximo 400 vatios) a 120°C durante 15 mi- nutos. El catalizador se elimino por filtracion. Despues de la filtracion, el compuesto se purifico por HPLC para pro- porcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,65 (s, 1 H), 7,62 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,35 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,76 - 3,83 (m,
1 H), 3,51 - 3,62 (m, 4 H), 3,15 - 3,27 (m, 2 H), 2,87 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,25 (d, J=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 308 (M+H)+.
Ejemplo 90
10-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el acido 3-(trifluorometil)fenilboronico por acido 3-metilfenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 7,70 - 7,77 (m, 2 H), 7,47 (dd, J=8,09, 1,98 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=2,14 Hz, 1 H),
7,13 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,62 - 3,71 (m, 1 H), 3,37 - 3,50 (m, 4 H), 3,00 - 3,13 (m, 2 H), 2,73 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,12 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 362 (M+H)+.
Ejemplo 91
10-(3-etilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el acido 3-etilfenilboronico por acido 3-metilfenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,39 - 7,49 (m, 2 H), 7,30 - 7,38 (m, 2 H), 7,23 - 7,30 (m, 1 H), 7,17 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,05 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,56 - 3,65 (m, 1 H), 3,32 - 3,44 (m, 4 H), 2,93 - 3,09 (m, 2 H), 2,59 - 2,72 (m, 3 H), 2,06 (d, J=12,51 Hz, 1 H), 1,18 (t, J=7,63 Hz, 3 H); MS (DCI+) m/z 322 (M+H)+.
Ejemplo 92
10-(3-isopropilfenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el acido 3-isopropilfenilboronico por acido 3-metilfenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,45 - 7,53 (m, 2 H), 7,35 - 7,43 (m, 2 H), 7,31 - 7,34 (m, 1 H), 7,26 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,62 - 3,71 (m, 1 H), 3,37 - 3,49 (m, 4 H), 2,93 - 3,13 (m, 3 H), 2,72 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,11 (d, J= 12,51 Hz, 1 H), 1,26 (d, J=7,02 Hz, 6 H); MS (DCI+) m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 93
10-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el acido 3-trifluorometoxifenilboronico por acido 3-metilfenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,70 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,56 (t, J=7,93 Hz, 1 H), 7,35 - 7,41 (m, 1 H), 7,28 - 7,35 (m,
2 H), 7,07 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,58 - 3,67 (m, 1 H), 3,32 - 3,45 (m, 4 H), 2,94 - 3,09 (m, 2 H), 2,67 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=12,21 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 378 (M+H)+.
Ejemplo 94
10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el acido 3-isopropoxifenilboronico por acido 3-metilfenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,34 - 7,40 (m, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 1 H), 7,22 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,13 - 7,17 (m, 1 H), 7,09 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J=8,09, 2,29 Hz, 1 H), 4,64 - 4,75 (m, 1 H), 3,62 - 3,71 (m, 1 H), 3,37 - 3,48 (m, 4 H), 3,00 - 3,14 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=12,51 Hz, 1 H), 1,30 (d, J=5,80 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 352 (M+H)+.
Ejemplo 95
10-[3-(benciloxi)fenil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
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El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el acido 3-benciloxifenilboronico por acido 3-metilfenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,29 - 7,35 (m, 2 H), 7,16 - 7,28 (m, 5 H), 7,07 - 7,15 (m, 3 H), 6,93 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J=8,09, 1,98 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 3,44 - 3,54 (m, 1 H), 3,21 - 3,32 (m, 4 H), 2,82 - 2,97 (m, 2 H), 2,55 (dd, J=13,73,
7.02 Hz, 1 H), 1,94 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 400 (M+H)+.
Ejemplo 96
10-(3-isobutoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 89, sustituyendo el acido 3-isobutoxifenilboronico por acido 3-metilfenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 7,30 - 7,35 (m, 1 H), 7,24 (d, J=7,63 Hz, 2 H), 7,16 - 7,20 (m, 1 H), 7,09 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J=8,24, 1,83 Hz, 1 H), 3,82 (d, J=6,41 Hz, 2 H), 3,61 - 3,70 (m, 1 H), 3,36 - 3,50 (m, 4 H),
2,99 - 3,13 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,11 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 1,97 - 2,08 (m, 1 H), 1,01 (d, J=6,71 Hz, 6 H); MS (DCI+) m/z 366 (M+H)+.
Ejemplo 97
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)bifenil-2-sulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de bifenil-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo, seguido de filtracion a traves de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®), eluyendo con metanol adicional para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,99 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,60-7,70 (m, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 1 H), 7,35 - 7,44 (m, 3 H),
7,21 - 7,33 (m, 3 H), 6,91 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,09 - 3,16 (m, 1 H), 2,73 - 3,01 (m, 3 H), 2,55 - 2,72 (m, 3 H), 2,45 (dd, J=13,12, 7,32 Hz, 1 H), 1,90 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 449 (M+H)+.
Ejemplo 98
2- metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-metilbenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo, seguido de filtracion a traves de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®), eluyendo con metanol adicional para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,86 (d, J=7,02 Hz, 1 H), 7,50 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 7,31 - 7,41 (m, 2 H), 6,91 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,06 - 3,15 (m, 1 H), 2,84 - 2,99 (m, 2 H), 2,77 - 2,85 (m, 2 H), 2,61 - 2,70 (m, 2 H), 2,41 (dd, J=13,12, 7,32 Hz, 1 H), 1,87 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 99
4-metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-metilbenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo, seguido de filtracion a traves de un cartucho de 2 g de carbonato de Si (SiliCylcle®), eluyendo con metanol adicional para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,65 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,80 (d, 2 H), 3,07 - 3,14 (m, 1 H), 2,76 - 2,98 (m, 4 H), 2,62 - 2,69 (m, 1 H), 2,55 - 2,62 (m, 1 H), 2,43 (dd, J=13,12, 7,32 Hz, 1 H), 1,88 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 100
3- metil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-metilbenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,54 - 7,63 (m, 2 H), 7,41 - 7,48 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,82 - 6,91 (m, 2 H), 3,46 - 3,55 (m, 1 H), 3,30 - 3,39 (m, 2 H), 3,14 - 3,29 (m, 2 H), 2,90 - 3,05 (m, 2 H), 2,56 - 2,60 (m, 1 H), 2,33 - 2,39 (m, 3 H),
2.02 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 387 (M+H)+.
Ejemplo 101
3-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-clorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,68 - 7,78 (m, 2 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,04 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H),
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Ejemplo 102
4-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-clorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,78 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,64 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 7,03 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=8,54, 2,75 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,49 - 3,56 (m, 1 H), 3,31 - 3,39 (m, 2 H), 3,22 - 3,30 (m, 1 H), 3,15 - 3,22 (m, 1 H), 2,91 - 3,04 (m, 2 H), 2,51 - 2,62 (m, 2 H), 2,03 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 103
2- fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-fluorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,80 - 7,86 (m, 1 H), 7,66 - 7,74 (m, 1 H), 7,34 - 7,45 (m, 2 H), 7,02 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,47 - 3,55 (m, 1 H), 3,29 - 3,38 (m, 2 H), 3,21 - 3,30 (m, 1 H),
3,14 - 3,20 (m, 1 H), 2,89 - 3,03 (m, 2 H), 2,50 - 2,56 (m, 2 H), 2,02 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 104
3- fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-fluorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,59 - 7,66 (m, 2 H), 7,56 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,46 - 7,53 (m, 1 H), 7,03 (d, J=8,85 Hz, 1 H),
6,89 (dd, J=8,54, 2,75 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,47 - 3,56 (m, 1 H), 3,30 - 3,40 (m, 2 H), 3,22 - 3,30 (m, 1 H), 3,15 - 3,22 (m, 1 H), 2,91 - 3,04 (m, 2 H), 2,55 - 2,61 (m, 1 H), 2,03 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 105
4- fluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-fluorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,84 (dd, J=8,85, 5,19 Hz, 2 H), 7,39 (t, J=8,70 Hz, 2 H), 7,02 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,88 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 6,85 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 3,48 - 3,57 (m, 1 H), 3,31 - 3,40 (m, 2 H), 3,22 - 3,31 (m, 1 H), 3,15 -
3,22 (m, 1 H), 2,92 - 3,05 (m, 2 H), 2,56 - 2,62 (m, 1 H), 2,04 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 391 (M+H)+.
Ejemplo 106
2- metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-metoxibenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,69 (dd, J=7,63, 1,53 Hz, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 1 H), 7,13 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,99 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 6,90 - 6,95 (m, 1 H), 6,83 - 6,89 (m, 1 H), 6,77 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,40 - 3,48 (m, 1 H), 3,28 (t, J=10,53 Hz, 2 H), 3,15 - 3,23 (m, 1 H), 3,06 - 3,12 (m, 1 H), 2,84 - 2,96 (m, 2 H), 2,45 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 1,95 (d, J= 13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 107
3- metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-metoxibenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,48 (t, J=8,09 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,19 (dd, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,90 (dd, J=8,85, 2,44 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 3,77 - 3,80 (m, 3 H), 3,48 - 3,56 (m, 1 H), 3,35 (t, J=10,37 Hz, 2 H), 3,22 - 3,30 (m, 1 H), 3,14 - 3,21 (m, 1 H), 2,91 - 3,04 (m, 2 H), 2,55 - 2,59 (m, 1 H), 2,03 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
4-metoxi-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-metoxibenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,72 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,85 Hz, 2 H), 7,00 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,83 - 6,92 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,46 - 3,55 (m, 1 H), 3,34 (t, J=10,37 Hz, 2 H), 3,22 - 3,30 (m, 1 H), 3,13 - 3,21 (m, 1 H), 2,91 - 3,04 (m, 2 H), 2,55 - 2,60 (m, 1 H), 2,02 (d, J=13,12 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 109
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de tiofen-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,58 (d, J=3,66 Hz, 1 H), 7,10 - 7,19 (m, 1 H), 7,06 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 3,49 - 3,57 (m, 1 H), 3,32 - 3,39 (m, 1 H), 3,24 - 3,31 (m, 1 H), 3,17 - 3,23 (m, 1 H),
2,90 - 3,06 (m, 2 H), 2,55 - 2,62 (m, 1 H), 2,04 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 379 (M+H)+.
Ejemplo 110
8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 110A
Acido 2-(4-bencil-1-(3-cloro-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12D, sustituyendo 1- cloro-3-fluoro-2-nitrobenceno por 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno. MS (DCI) m/z 390,0 (M+H)+.
Ejemplo 110B
Acido 2-(1-(2-amino-3-clorofenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12E, sustituyendo 110A por 12D. El producto se llevo a la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
Ejemplo 110C
3-bencil-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F, sustituyendo 110B por 12E. El producto se llevo a la siguiente etapa sin una caracterizacion adicional. MS (DCI+) m/z 342,1 (M+H)+.
Ejemplo 110D
8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo 110C por 30C. En lugar de una purificacion mediante HPLC, el material crudo se purifico mediante cromatografla ultrarra- pida eluyendo con un gradiente de 10-50% de metanol (2 M solucion de NH3) en CH2O2 para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,21 (s a, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 6,3, 3,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,92 - 2,85 (m, 2H), 2,81 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,67 - 2,59 (m, 1H), 1,90 (d, J = 13,1 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 252,0 (M+H)+.
Ejemplo 111
10-(fenoximetil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Example 111A
10-etil 6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepina-3,10(4H)-dicarboxilato de 3-ferc-butilo
A una solucion del Ejemplo 50 (1,37g, 4,74 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se anadio trietilamina (1,99 mL, 7,11 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,14 g, 7,11 mmol). La solucion se aclara a medida que progresa la reac- cion. Despues de completarse la reaccion de acuerdo con LC/MS, la solucion se concentro. La purificacion a traves de cromatografla ultrrapida (30-50% de acetate de etilo/hexano) proporciono el compuesto del tltulo.
10-(hidroximetil)-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-
butilo
A una solucion de LiBHU (654 mg, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C, se anadio el Ejemplo 111A (1,17 g, 5 3,00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 60°C durante 6 horas. Se anadio LiBEU adicional (500 mg) y la reac
cion se agito durante 2 horas a 60°C, y luego durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se neutralizo con HCl (1 M) y se extrajo con acetato de etilo. La solucion organica se concentro sobre gel de sllice. La purificacion mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,51 (s, 1 H), 7,00 - 7,06 (m, 1 H), 6,92 - 6,99 (m, 1 H),
10 6,86 - 6,92 (m, 1 H), 5,12 (t, 1 H), 4,45 (d, J=5,43 Hz, 2 H), 3,82 - 3,99 (m, 2 H), 2,75 - 3,19 (m, 5 H), 2,51 - 2,58 (m,
1 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H), 1,38 - 1,47 (m, 9 H); MS (APCI+) m/z 248 (M+H-Boc)+.
Ejemplo 111C
10-(fenoximetil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 111B (200 mg, 0,576 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se anadio fenol (54,2 mg, 0,576 15 mmol), PS-trifenilfosfina (576 mg, 1,727 mmol) y (Z)-diazen-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo (199 mg, 0,864 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 horas antes de que los solidos se separaran por filtracion. La purificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 7,29 - 7,35 (m, 2 H), 7,23 (s, 1 H), 7,18 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,00 - 7,04 (m, 3 H), 6,97 (t, J=7,32 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 3,58 - 3,64 (m, 1 H), 3,26 - 3,42 (m, 4 H), 2,97 - 3,09 (m, 2 H), 2,67 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,07 (d, 20 J=12,82 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 324 (M+H)+.
Ejemplo 112
9-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 112A
3-bencil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
25 El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83A, sustituyendo 1- fluoro-2-nitrobenceno por 1,3-difluoro-2-nitrobenceno. El compuesto del tltulo se llevo directamente al Ejemplo 112B.
Ejemplo 112B
3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
A una solucion del Ejemplo 112A (1,30 g, 4,23 mmol) en acido acetico (20 mL) se anadio N-bromosuccinimida 30 (0,828, 4,65 mmol). La reaccion se agito durante 16 horas. La solucion de la reaccion se concentro, despues se
repartio entre NaOH (1 M) y diclorometano. La capa de diclorometano se separo y se concentro sobre gel de sllice. La purificacion mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (30-100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,22 - 7,38 (m, 6 H), 7,07 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 3,50 - 3,58 (m, 2 H), 3,24 - 3,30 (m, 1 H), 3,05 - 3,17 (m, 1 H), 2,91 - 3,01 (m, 1 H), 2,71 - 2,86 (m, 2 35 H), 2,52 - 2,61 (m, 1 H), 2,05 - 2,25 (m, 2 H), 1,90 (d, J=13,22 Hz, 1 H); MS (APCI+) mlz 386, 388 (M+H)+.
Ejemplo 112C
9-(fenilsulfonil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
Dos viales de microondas fueron cargados cada uno con el Ejemplo 112B (200 mg, 0,518 mmol), acido bencenosul- fonico (81 mg, 0,57 mmol), Cul (434, 2,28 mmol) y dimetilsulfoxido (3 mL) en atmosfera de N2. Los viales se calenta- 40 ron en un microondas (Biotage Initator®, maximo 400 vatios) a 150°C durante 20 minutos. Las dos mezclas de reaccion se combinaron. A la mezcla de reaccion se anadio amoniaco (7 N, metanol, 2 mL). Despues, la solucion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se separo y se concentro sobre gel de sllice. El producto intermedio se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (40-100% de acetato de etilo/hexanos). Al producto intermedio se anadio trifluoroetanol (20 mL) y Pd(OH)2-C (20%, humedo 23,20 mg, 0,165 mmol). La reac- 45 cion se agito durante 16 horas en atmosfera de H2 (2,07 bar) a 50°C. La purificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,84 - 7,93 (m, 2 H), 7,63 - 7,72 (m, 2 H), 7,59 (t, J=7,48 Hz, 2 H), 7,50 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H), 3,28 - 3,40 (m, 4 H), 2,90 - 3,04 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,88, 6,56 Hz, 1 H), 2,08 (d, J=113,73 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 358 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
10-[(2-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111, sustituyendo 2-fluorofenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DSMO-cfe) 5 ppm 7,19 - 7,30 (m, 3 H), 7,11 - 7,17 (m, 2 H), 7,01 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,93 - 7,00 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 3,11 - 3,27 (m, 4 H), 2,85 - 2,95 (m, 2 H), 2,63 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1 H), 2,03 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 342 (M+H)+.
Ejemplo 114
10-[(3-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111, sustituyendo 3-fluorofenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,34 (c, J=8,04 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,13 (dd, J=7,93, 1,53 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,84 - 6,93 (m, 2 H), 6,75 - 6,82 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 3,35 - 3,43 (m, 1 H), 3,06 - 3,23 (m, 4 H), 2,79 - 2,90 (m, 2 H), 2,60 (dd, J= 13,27, 7,17 Hz, 1 H), 2,01 (d, J=12,82 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 342 (M+H)+.
Ejemplo 115
10-[(4-fluorofenoxi)metil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 111, sustituyendo 4-fluorofenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,17 - 7,21 (m, 1 H), 7,09 -
7,15 (m, 3 H), 6,97 - 7,06 (m, 3 H), 5,03 (s, 2 H), 3,41 - 3,48 (m, 1 H), 3,10 - 3,26 (m, 4 H), 2,89 (t, J=11,75 Hz, 2 H), 2,61 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,02 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 342 (M+H)+.
Ejemplo 116
(4aS)-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 116A
3-bencil-10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83A, sustituyendo 4- bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno por 1,3-difluoro-2-nitrobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,55 (s, 1 H),
7,23 - 7,37 (m, 5 H), 7,12 - 7,19 (m, 2 H), 6,86 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,27 - 3,38 (m, 1 H), 3,07 - 3,20 (m, 1 H), 2,93 - 3,05 (m, 1 H), 2,70 - 2,86 (m, 2 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 2,03 - 2,27 (m, 2 H), 1,90 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 286,288 (M+H)+.
Ejemplo 116B
(4aS)-3-bencil-10-bromo-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
La separacion quiral de 116A a traves de SFC (Chiralpak® IA, 21 x 250 mm, 5 pm, gradiente de 20-50% de metanol- CO2 durante mas de 20 minutos a 40 mL/minuto, tiempo de retention = 16,0 minutos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,55 (s, 1 H), 7,23 - 7,37 (m, 5 H), 7,12 - 7,19 (m, 2 H), 6,86 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 3,54 (s, 2 H), 3,27 - 3,38 (m, 1 H), 3,07 - 3,20 (m, 1 H), 2,93 - 3,05 (m, 1 H), 2,70 - 2,86 (m, 2 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 2,03 - 2,27 (m, 2 H), 1,90 (d, J=13,56 Hz, 1 H); MS (APCI+) m/z 286, 288 (M+H)+.
Ejemplo 116C
(4aS)-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-o][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
(4aS)-3-Bencil-10-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona se preparo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 89, sustituyendo el acido 2-fluorofenilboronico por acido 3- metilfenilboronico y el Ejemplo 116B por el Ejemplo 4. El producto intermedio (4aS)-3-bencil-10-(2-fluorofenil)- 1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona se purifico por HPLC, y se sometio a elimination de bencilo en etanol (20 mL) con Pd(oH)2-C (20%, 1 humedo, 76 mg, 1,250 mmol) que se agito durante 2 horas en atmosfera de H2 (2,07 bar) a temperatura ambiente. El catalizador se elimino por filtration. La purification por HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,36 - 7,43 (m, 1 H), 7,20 - 7,30 (m, 4 H), 7,07 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 3,57 - 3,63 (m, 1 H), 3,31 - 3,40 (m, 4 H), 2,95 - 3,07 (m, 2 H), 2,70 (dd, J=13,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=12,51 Hz, 1 H); MS (DCI+) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 117
(4aS)-10-(3-isopropoxifenil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
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El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 116C, sustituyendo el acido 3-isopropoxifenilboronico por acido 2-fluorofenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,38 (t, J=7,78 Hz, 2 H), 7,31 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H), 4,65 - 4,75 (m, 1 H), 3,61 - 3,68 (m, 1 H), 3,36 - 3,47 (m, 4 H), 2,98 - 3,13 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,10 (d, J=12,82 Hz, 1 H), 1,30 (d, J=6,10 Hz, 6 H); MS (APCI+) m/z 352 (M+H)+.
Ejemplo 118
(4aS)-10-[2-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(2- fluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obteni- do de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,49 (s, 1H), 8,98 (a, 2H), 7,42 (td, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,58 (m, 2H), 4,29 - 4,08 (m, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,41 - 3,18 (m, 4H), 3,11 - 2,89 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 13,5 Hz, 1H).
Ejemplo 119
2.6- dicloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2,6-diclorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,43 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 1,92 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 1 H), 1,65 - 1,56 (m, 1 H), 1,53 - 1,41 (m, 1 H), 1,07 -0,93 (m, 3 H), 0,86 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 0,77 - 0,68 (m, 1 H), 2,35 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 2,56 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 2,74 - 2,79 (m, 3 H), 2,88 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz 441 (M+H)+.
Ejemplo 120
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometoxi)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-trifluorometoxibenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) S ppm 2,31 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,84 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,12 - 3,32 (m, 2 H), 3,64 - 3,78 (m, 3 H), 3,86 (d, J=10,99 Hz, 1 H), 3,97 - 4,07 (m, 1 H), 7,03 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 7,41 - 7,46 (m, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 2 H), 8,01 - 8,10 (m, 2 H), 11,36 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 457 (M+H)+.
Ejemplo 121
4-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 4-cianobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 122
3-ciano-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octshidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3-cianobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
Ejemplo 123
2.6- difluoro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2,6-difluorobenzo-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 8 ppm 2,26 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1 H), 3,06 - 3,11 (m, 1 H), 3,16 - 3,30 (m, 1 H), 3,60 - 3,73 (m, 3 H), 3,83 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 3,94 - 4,04 (m, 1 H), 6,95 - 7,09 (m, 3 H), 7,36 - 7,47 (m, 2 H), 7,64 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 11,43 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz 409 (M+H)+.
Ejemplo 124
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-1-sulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de naftalen-1-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz,
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piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,21 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,69 (dd, J=13,28. 7,17 Hz, 1 H), 2,97 - 3,05 (m, 1 H), 3,13 - 3,26 (m, 1 H), 3,57-3,60 (m, 1 H), 3,63 - 3,71 (m, 2 H), 3,76 - 3,82 (m, 1 H), 3,87 - 3,98 (m, 1 H), 6,86 (d, J=8,85 Hz, 1 H),
7.25 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 7,39 - 7,46 (m, 2 H), 7,54 - 7,57 (m, 1 H), 7,59-7,63 (m, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 8,01 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J=7,32, 1,22 Hz, 1 H), 9,29 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 11,25 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz 423 (M+H)+.
Ejemplo 125
2.5- dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2,5-dimetilfenil-1 -sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,06 (s, 3 H), 2,24 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 3,00 - 3,09 (m, 1 H), 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 3,62 - 3,68 (m, 3 H), 3,74 - 3,83 (m, 1 H), 3,87 - 3,95 (m, 1 H), 6,96 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,11 - 7,20 (m, 2 H), 7,34 (dd, J=8,54, 2,75 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 401(M+H)+.
Ejemplo 126
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2-(trifluorometil)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-trifluorometilfenil-1 -sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,27 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,08 - 3,17 (m, 1 H), 3,20 - 3,30 (m, 1 H), 3,63 - 3,78 (m, 3 H), 3,85 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 3,96 - 4,07 (m, 1 H), 7,01 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,55 - 7,58 (m, 2 H), 7,84 - 7,92 (m, 1 H), 8,45 - 8,54 (m, 1 H), 11,35 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+.
Ejemplo 127
5-cloro-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)tiofen-2-sulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,32 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,14 - 3,33 (m, 2 H), 3,65 - 3,80 (m, 3 H), 3,87 (d, J=10,38 Hz, 1 H), 3,95 - 4,10 (m, 1 H), 6,89 - 6,94 (m, 1 H), 7,08 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 11,41 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
Ejemplo 128
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)naftalen-2-sulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de naftalen-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,24 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J=13,28, 7,17 Hz, 1 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 3,15 - 3,29 (m, 1 H), 3,61 - 3,70 (m, 3 H), 3,75 - 3,84 (m, 1 H), 3,88 - 4,00 (m, 1 H), 6,96 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 7,45 - 7,56 (m, 2 H), 7,85 (t, J=7,78 Hz, 2 H), 7,94 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=8,55, 1,83 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 11,32 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 423(M+H)+.
Ejemplo 129
3.5- dimetil-N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 3,5-dimetilfenil-2-sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1RMN (500 MHz, piridinc-d5\D2O) 5 ppm 2,06 - 2,10 (m, 6 H), 2,27 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,79 (dd, J=13,43, 7,32 Hz, 1H), 3,04 - 3,12 (m, 1 H), 3,16 - 3,29 (m, 1 H), 3,62 - 3,72 (m, 3 H), 3,82 (d, J=10,38 Hz, 1 H), 3,91 - 4,05 (m, 1 H), 6,94 - 7,01 (m, 2 H), 7,39 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H), 7,55 - 7,58 (m, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 11,34 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz 401 (M+H)+.
Ejemplo 130
N-(6-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-9-il)-2-(trifluorometoxi)benzosulfonamida
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 76C, sustituyendo el cloruro de 2-(trifluorometoxi)benzosulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5\D2O) 5 ppm 2,27 (d, J=13,43 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J=13,43, 7,02 Hz, 1 H), 3,06 - 3,14 (m, 1 H), 3,17 - 3,29 (m, 1 H), 3,63 - 3,77 (m, 3 H), 3,84 (d, J=10,68 Hz, 1 H), 3,95 - 4,03 (m, 1 H), 7,00 (d, J=8,54 Hz, 1 H),
7.25 - 7,37 (m, 2 H), 7,46 - 7,55 (m, 3 H), 8,29 (dd, J=7,93, 1,83 Hz, 1 H), 11,36 (s, 1 H); MS (ESI+) mlz 457 (M+H)+.
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4-(ditluorometoxi)-2-fluoro-1-nitrobenceno
N,N-dimetilformamida (15 mL) se anadio a 3-fluoro-4-nitrofenol (1,01 g, 6,43 mmol) y carbonato de potasio (5,33 g, 38,6 mmol) en un reactor de acero inoxidable de 50 mL. El recipiente se purgo brevemente con CF2HQ, se enfrio con hielo seco y se transfirio luego clorodifluorometano (3,34 g, 38,6 mmol) al reactor a traves de un tubo de polipro- pileno. La mezcla se agito a 85°C durante 2 horas. La mezcla sobrenadante se concentro sobre gel de sllice. La purificacion mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (0-40% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,28 (t, J=9,16 Hz, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,50 (t, J=72,39 Hz, 1 H), 7,21 - 7,29 (m, 1 H)
Ejemplo 131B
[(2S]-4-bencilpiperazin-2-il]acetato de metilo
A una solucion del Ejemplo 12C (63 g, 254 mmol) en etanol (200 mL) se anadio lentamente una solucion de acido (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)succlnico (45,5 g, 127 mmol en 400 mL de etanol). La solucion naranja resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se recogio por filtracion para proporcionar una sal 2:1 de amina:acido succlnico (74,4 g). La sal se recristalizo en 4-5 volumenes de 5% de agua/etanol y se recogio por filtracion. Este procedimiento de recristalizacion se repitio hasta que se obtuvo la pureza quiral apropiada (29,9 g de sal, >95% de e.e.). La sal se recogio en 300 mL de diclorometano y se lavo con 3 x 200 mL de solucion acuosa de NaOH 1 M. Despues, la capa organica se lavo con 400 mL de salmuera, se filtro a traves de MgSO4 y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,34 - 7,20 (m, 5H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (c, J = 13,4 Hz, 2H), 2,96 (cd, J = 2,7 Hz, 6,9 Hz, 1H), 2,78 (dt, J = 2,9 Hz, 11,9 Hz, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,55 (d, J =
10,8 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 3,2 Hz, 6,7 Hz, 2H), 1,92 (td, J = 2,8 Hz, 10,6 Hz, 1H), 1,68 (t, J= 10,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 249,0 (M+H)+.
Ejemplo 131C
(4aS)-3-bencil-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 83A, sustituyendo el Ejemplo 131A por 1,3-difluoro-2-nitrobenceno y el Ejemplo 131B por el Ejemplo 12C. El compuesto del tltulo se llevo directamente a la etapa 131D.
Ejemplo 131D
(4aS)-10-(difluorometoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo el Ejemplo 131C por el Ejemplo 12F. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,05 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,18 (t, J=74,15 Hz, 1 H), 6,89 - 6,95 (m, 2 H), 3,60 - 3,68 (m, 1 H), 3,29 - 3,43 (m, 4 H), 2,97 - 3,10 (m, 2 H), 2,68 (dd, J=13,73, 7,02 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=14,95 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 284 (M+H)+.
Ejemplo 132
(4aS)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 169 por el Ejemplo 77. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,87 - 7,07 (m, 3 H), 6,76 - 6,85 (m, 1 H), 4,45 (t, J=10,17 Hz, 1 H), 4,02 - 4,15 (m, 1 H), 3,52 (d, J=11,53 Hz, 1 H), 3,22 (d, 6 H), 2,87 (s, 3 H), 1,97 - 2,16 (m, 1 H), 1,65 - 1,83 (m, 1 H); MS (DCI+) mlz 219 (M+H)+.
Ejemplo 133
(4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 133A
(S)-1-bencil-3-(2-(2-bromo-5-metilfenoxi)etil)piperazina
A una solucion de (S)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol (150 mg, 0,681 mmol) y 1-bromo-2-fluoro-4-metil-benceno (167 mg, 885 mmol) en sulfoxido de dimetilo (5 mL) se anadio ferc-butoxido sodico (164 mg, 1,70 mmol). La mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 16 horas a temperatura ambiente antes de la adicion de agua y acetato de etilo. La capa organica se separo y se concentro sobre gel de sllice. La purificacion mediante cromatografla de reso-
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lucion ultrarrapida (0-30% de metanol/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,40 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,18 - 7,35 (m, 5 H), 6,92 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 6,65 - 6,73 (m, 1 H), 4,08 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,36 - 3,51 (m, 2 H), 2,55 - 2,89 (m, 6 H),1,87 - 1,99 (m, 1 H), 1,68 - 1,77 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 389, 391 (M+H)+.
Ejemplo 133B
(4aS)-3-bencil-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Un vial de microondas se cargo con el Ejemplo 133A (214 mg, 0,550 mmol), 2'-(di-ferc-butilfosfino)-N,N-dimetilbifenil- 2-amina (18,7 mg, 0,055 mmol), tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) (25,2 mg, 0,025 mmol), ferc-butoxido sodico (68,4 mg, 0,715 mmol) y tolueno (4 mL). La mezcla de reaccion se calento en un microondas (Biotage Initiator®, maximo 400 vatios) a 120°C durante 30 minutos. La purificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,22 - 7,36 (m, 5 H), 6,82 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 6,66 - 6,71 (m, 1 H), 6,56 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 4,29 - 4,41 (m, 1 H), 3,98 - 4,11 (m, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 2,96 - 3,14 (m, 3 H), 2,62-2,73 (m, 1 H), 2,52 - 2,56 (m, 1 H), 2,18 - 2,37 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,84 - 1,98 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 309 (M+H)+.
Ejemplo 133C
(4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
A una solucion del Ejemplo 133B (53 mg, 0,172 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (10 mL) se anadio Pd(OH)2-C (20%, humedo, 10,60 mg, 0,075 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas en atmosfera de H2 (2,07 bar) a 50°C. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro. La purificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo en forma de una sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,82 - 6,91 (m, 1 H), 6,71 - 6,80 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,33-4,47 (m, 1 H), 4,00 - 4,13 (m, 1 H), 2,94 - 3,38 (m, 7 H), 2,18 (s, 3 H), 1,95 - 2,10 (m, 1 H), 1,79 - 1,92 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 219 (M+H)+.
Ejemplo 134
(4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-4-metoxibenceno por bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,90 (d, J=8,73 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J=8,72, 3,17 Hz, 1 H), 6,40 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 4,39 -
4,59 (m, 1 H), 4,01 - 4,12 (m, 1 H), 3,63 - 3,70 (m, 3 H), 3,26 - 3,39 (m, 1 H), 2,94 - 3,24 (m, 6 H), 1,96 - 2,13 (m, 1
H), 1,79 - 1,93 (m, 1 H); MS (DCI+) mlz 135 (M+H)+.
Ejemplo 135
(4aS)-2,3,4,4a, 5,6-hexahid ro-1 H-pi razino[2,1 -d] [1,5] benzoxazepin-9-amina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-4-nitrobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,02 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8,39, 2,59 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 4,38 -
4,55 (m, 1 H), 4,03 - 4,20 (m, 1 H), 2,97 - 3,40 (m, 7 H), 1,98 - 2,15 (m, 1 H), 1,83 - 1,95 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 220
(M+H)+.
Ejemplo 136
(4aS)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 2,4-difluoro-bromobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,01 (dd, J=8,85, 6,10 Hz, 1 H), 6,74 - 6,85 (m, 1 H), 6,67 (dd, J=9,76, 3,05 Hz, 1 H), 4,43 - 4,57 (m, 1 H), 4,04 - 4,16 (m, 1 H), 3,00 - 3,30 (m, 7 H), 2,01 - 2,14 (m, 1 H), 1,82 - 1,93 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 223 (M+H)+.
Ejemplo 137
(4aS)-10-metil-2,3,4,4a,S,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 5-metil-2-fluoro-bromobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,77 - 6,81 (m, 1 H), 6,67 - 6,73 (m, 2 H), 4,23 - 4,38 (m, 1 H), 3,98 - 4,10 (m, 1 H), 2,92 - 3,36 (m, 7 H), 2,17 - 2,24 (m, 3 H), 1,93 - 2,09 (m, 1 H), 1,78 - 1,92 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 219 (M+H)+.
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40
45
(4aS)-3-bencil-8-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 3-cloro-2-fluoro-bromobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,60 (dd, J=8,14, 1,36 Hz, 1 H),
7,50 (dd, J=8,14, 1,70 Hz, 1 H), 7,20 - 7,32 (m, 5 H), 7,08 (t, J=7,97 Hz, 1 H), 3,97 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,36 - 3,51 (m, 2 H), 2,55 - 2,94 (m, 6 H), 1,90 - 2,03 (m, 1 H), 1,63 - 1,83 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)+.
Ejemplo 138B
(4aS)-8-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 138A por el Ejemplo 30C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,02 - 7,11 (m, 1 H), 6,93 - 7,00 (m, 2 H), 4,31 - 4,46 (m, 1 H), 4,11 - 4,24 (m, 1 H), 2,97 - 3,44 (m, 7 H), 1,83 - 2,12 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 239 (M+H)+.
Preparacion Alternativa del Ejemplo 138
(4a,S)-8-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo 236 sustituyendo 2-bromo-6-clorofenol por 2,6-dibromofenol y purificando a traves de HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,04 - 7,10 (m, 1 H), 6,94 - 7,01 (m, 2 H), 4,35 - 4,44 (m, 1 H), 4,14 - 4,22 (m, 1 H),
2,97 - 3,41 (m, 7 H), 1,97-2,10 (m, 1 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 239 (M+H)+.
A-1256402.2 Ejemplo 139
(4aS)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 2,3- difluoro-bromobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,78 - 7,00 (m, 3 H), 4,34 - 4,47 (m, 1 H), 4,12 - 4,22 (m, 1 H), 2,98 - 3,42 (m, 7 H), 1,87 - 2,16 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 223 (M+H)+.
Preparacion Alternativa del Ejemplo 139
(4aS)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal HCl de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo 226 sustituyendo 2-bromo-6-fluorofenol con 2-bromo-6-metilfenol y disolviendo el producto en diclorometano (3 mL), que se trato con HCl (dioxano 4 M, 1,5 mL), se agito durante 1 hora y se concentro.
Ejemplo 140
(4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 140A
(4aS)-3-bencil-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 5- cloro-2-fluoro-bromobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,21 - 7,36 (m, 5 H), 6,94 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 6,81 - 6,87 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,26-4,36 (m, 1 H), 3,98 - 4,14 (m, 1 H), 3,50 - 3,54 (m, 2 H), 3,04 - 3,22 (m, 3 H), 2,61 - 2,70 (m, 1 H), 2,51 - 2,57 (m, 1 H), 2,27 - 2,38 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 1,88 - 1,98 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 328 (M+H)+.
Ejemplo 140B
(4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,S,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 140A por el Ejemplo 30C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,04 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 6,88 - 6,99 (m, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 4,29 - 4,42 (m, 1 H), 4,03 - 4,15 (m, 1 H), 2,96 - 3,41 (m, 7 H), 1,81 - 2,14 (m, 2 H); MS (DCI+) mlz 239 (M+H)+.
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30
35
40
45
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo el acido (£)-2-fluoroestirilboronico por (£)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,79 (s, 1H), 9,12 - 8,82 (m, 2H), 7,77 (t, J=7,8, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 7H), 6,98 (d, J=8,4, 1H), 3,65 - 3,52 (m, 1H), 3,47 - 3,35 (m, 4H), 3,14 - 2,94 (m, 2H), 2,68 (dd, J=13,5, 7,0, 1H),
2,08 (d, J=13,5, 1H); MS (DCI+) m/z 338,2 (M+H)+.
Ejemplo 142
10-{(E)-2-[2-(trinuorometil)fenil]vinil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo el acido (£)-2-(Mfluorometil)estirilboronico por (£)-2-(3-cloroestiril)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,81 (s, 1H), 9,01 (a, 1H), 8,90 (a, 1H), 7,96 (d, J=8,0, 1H), 7,75 (d, J=7,9, 1H), 7,71 (t, J=7,7, 1H), 7,50 (t, J=7,7, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 4H), 7,02 (d, J=8,1,1H), 3,61 (dd, J=10,7, 7,0, 1H), 3,42 - 3,30 (m, 3H), 3,30 - 2,95 (m, 3H), 2,69 (dd, J=13,5, 7,0, 1H), 2,12 - 2,05 (m, 1H); MS (DCI+) mlz 388,2 (M+H)+.
Ejemplo 143
10-[(E)-2-(3,5-difluorofenil)vinil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, sustituyendo (£)-2-(3,5-difluoroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por (£)-2-(3- cloroesti ril)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,80 (s, 1H), 9,04 - 8,95 (a, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,29-7,21 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,1, 1H), 3,59 (dd, J=10,9, 6,9, 1H), 3,45 - 3,33 (m, 4H), 3,14 - 2,95 (m, 2H), 2,68 (dd, J=13,5, 7,0, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 356,2 (M+H)+.
Ejemplo 144
10-[2-(2-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 144A
10-[(E)-2-(2-fluorofenil)vinil]-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo el acido (£)-2-fluoroesirilboronico por acido fenilboronico. El material crudo obtenido de este modo se llevo a la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
Ejemplo 144B
10-[2-(2-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29B, sustituyendo el Ejemplo 144A por el Ejemplo 29A. 1H RMN (500 MHz, DMsO-d6) 5 = 9,61 (s, 1H),
9,11 - 8,94 (a, 2H), 7,32 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,97 - 6,85 (m, 3H), 4,17 - 3,94 (m, 1H), 3,59 - 3,47 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 2H), 3,31-3,14 (m, 2H), 3,09 - 2,89 (m, 4H), 2,66 - 2,52 (m, 1H), 2,06 -1,99 (d, J =13 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 340,1 (M+H)+.
Ejemplo 145
10-[2-(3-fluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 145A
10-[(E)-2-(3-fluorofenil)vinil]-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo el acido (£)-3-fluoroestirilboronico por acido fenilboronico. El material crudo obtenido de este modo se llevo a la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29B, sustituyendo el Ejemplo 145A por el Ejemplo 29A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,61 (s, 1H), 9,17 - 8,93 (a, 2H), 7,31 (dd, J = 14,3, 7,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 10,9,4,3 Hz, 2H), 7,00 (td, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 11,5,3,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 3,37 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 28,3, 11,7 Hz, 2H), 3,11 - 2,94 (m, 2H), 2,92 - 2,79 (m, 4H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H); MS (DCI+) mlz 340,1 (M+H)+.
Ejemplo 146
10-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 146A
6-oxo-10-{(E)-2-[2-(trifluorometil)fenil]vinil}-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)- carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo el acido (£)-2-(trifluorometil)estirilboronico por acido fenilboronico. El material crudo obtenido de este modo se llevo a la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
Ejemplo 146B
10-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29B, sustituyendo el Ejemplo 146A por el Ejemplo 29A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,63 (s, 1H), 9,10 - 8,90 (a, 2H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 3,59 - 3,15 (m, 5H), 3,08 - 2,93 (m, 4H), 2,95 - 2,75 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 13,4,
7,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,94 (d, J =13,4 Hz, 1H); MS (DCI+) mlz 390,2 (M+H)”.
Ejemplo 147
10-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 147A
10-[(E)-2-(3,5-difluorofenil)vinil]-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)- carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, sustituyendo el Ejemplo 4B por el Ejemplo 4 y sustituyendo (£)-2-(3,5-difluoroestiril)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano por acido fenilboronico. El material crudo obtenido de este modo se llevo a la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
Ejemplo 147B
10-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29B, sustituyendo el Ejemplo 147B por el Ejemplo 29A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,61 (s, 1H), 9,13 - 8,82 (a, 2H), 7,10 - 6,83 (m, 6H), 3,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 3,25 (dt, J = 24,0, 6,5 Hz, 2H), 3,11 - 2,80 (m, 6H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 13,5 Hz, 1H); MS (DCI+) mlz 358,2 (M+H)+.
Ejemplo 148
(4aS)-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 148A
(4aS)-3-bencil-8-cloro-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
La separacion quiral del Ejemplo 110C a traves de SFC (Chiralpak® AD-H, 21x250 mm, 5 pm, gradiente de 10-50% de metanol con 0,1% de dietilamina-CO2 durante mas de 20 minutos a 40 mLlminuto, tiempo de retencion = 16,2 minutos) proporciono el compuesto del tltulo. El compuesto del tltulo se llevo directamente al Ejemplo 148B.
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El compuesto del tltulo se preparo como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 148A por el Ejemplo 30C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,21 - 7,31 (m, 2 H), 7,13 - 7,21 (m, 1 H), 3,54 - 3,66 (m, 1 H), 3,24 - 3,45 (m, 4 H), 2,96 - 3,07 (m, 2 H), 2,64 (dd, d=113,58, 7,17 Hz, 1 H), 2,08 (d, d=13,43 Hz, 1 H); MS (DCI+) mlz 252 (M+H)+.
Ejemplo 149
10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 149A
4-(benciloxi)-2-fluoro-1-nitrobenzo
Se anadio (bromometil)benceno (10,9 g, 63,7 mmol) y 3-fluoro-4-nitrofenol (10 g, 63,7 mmol) a 150 mL de acetona, seguido de carbonato de potasio (8,8 g, 63,7 mmol) y yoduro de sodio (9,54 g, 63,7 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 55°C durante una noche. La mezcla resultante se filtro y se concentro. El material crudo se recristalizo en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (DCI+) mlz 264,9 (M+NH4)+.
Ejemplo 149B
2- (4-bencil-1-(5-(benciloxi)-2-nitrofenil)piperazin-2-il)acetato de metilo
El Ejemplo 149A (10 g, 40 mmol) y el Ejemplo 12C (11,6 g, 47 mmol) en acetonitrilo 100 mL en presencia de carbonato de potasio (11 g, 81 mmol), se calentaron a 60°C durante 3 dlas. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro. La purificacion mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (0-60% acetato de etilo en hexano) proporciono el compuesto del tltulo. MS (ESI+) m/z 476,2 (M+H)+.
Ejemplo 149C
3- bencil-10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24B, sustituyendo el Ejemplo 149B por el Ejemplo 24A. MS (ESI+) m/z 414,2 (M+H)+.
Ejemplo 149D
10-hidroxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo el Ejemplo 149C por el Ejemplo 12F. El material crudo obtenido de este modo se utilizo en la siguiente etapa sin una purificacion adicional.
Ejemplo 149E
10-hidroxi-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El Ejemplo 149D (60 mg, 0,26 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (61,8 mg, 0,28 mmol) en agua (0,5 mL) se agita- ron a 30°C durante 2 horas. A continuacion, el producto precipitado se aislo por centrifugacion. El solido aislado se utilizo en la siguiente etapa sin una purificacion adicional. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,25 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,91
- 2,81 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H).
Ejemplo 149F
10-(benciloxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El Ejemplo 149E (25 mg, 0,075 mmol) y (bromometil)benceno (14 mag, 0,082 mmol) se disolvieron en 1 mL de acetona. A esta mezcla, se anadio carbonato de potasio (21 mg, 0,15 mmol) y yoduro de sodio (11 mg, 0,075 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 70°C durante una noche. El material crudo se cargo directamente en una columna de gel de sllice y se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida. Se anadio HCl 4 M en dioxano (0,3 mL) al material obtenido de este modo y se calento a 50°C hasta la finalizacion de la reaccion. El solido obtenido de este modo se recogio por filtracion para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm
9,50 (s, 1H), 9,28 - 9,22 (a, 2H), 7,48 - 7,30 (m, 5H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 5,09 (s a, 2H), 3,60
- 3,53 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 4H), 3,06 - 2,90 (m, 2H), 2,62 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,05 - 1,98 (d, J= 13,5 Hz, 1H).
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2-(4-bencil-1-(3-nitropiridin-2-il)piperazin-2-il)acetato de metilo
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149B, sustituyendo 2- fluoro-3-nitropiridina por 149A. MS (DCI) m/z 371,1 (M+H)+.
Ejemplo 150B
Acido 2-(1-(2-amino-3-clorofenil)4-bencilpiperazin-2-il)acetico
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12E, sustituyendo el Ejemplo 150A por el Ejemplo 12D. El producto se llevo a la siguiente etapa sin una caracterizacion adicional.
Ejemplo 150C
Acido 2-(1-(3-aminopiridin-2-il)-4-bencilpiperazin-2-il)acetico
Al Ejemplo 150B (6,41 g, 18,83 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) y metanol (40 mL) se anadio hidrato de LiOH (1,185 g, 28,2 mmol) y agua (10 mL). La mezcla se agito a 50°C hasta la finalizacion de la reaccion. Despues, la mezcla se concentro y se anadieron 7 mL de HCl 4 M en dioxano. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante dos horas y se evaporo el disolvente. El material obtenido de este modo se uso directamente en la siguiente eta- pa.
Ejemplo 150D
9-bencil-7,7a,8,9,10,11-hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6(5H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12F, sustituyendo el Ejemplo 150C por el Ejemplo 12e para proporcionar el compuesto del tltulo. MS (DCI+) m/z 309,1 (M+H)+.
Ejemplo 150E
7,7a,8,9,10,11-hexahidropirazino[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6(5H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12G, sustituyendo el Ejemplo 150C por el Ejemplo 12F. El material crudo se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida, eluyendo con un gradiente de 10-50% de metanol (2 M solucion de NH3) en CHzCh para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,57 (s a, 1H), 8,05 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 2,85 - 2,53 (m, 6H), 2,07 (ddd, J = 13,3, 3,6, 1,4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 309,1 (M+H)+.
Ejemplo 151
7-metil-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 151A
6- oxo-10-(2-feniletil)-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de ferc-butilo
El Ejemplo 29A (110 mg, 0,29 mmol) en metanol (11 mL) se anadio a 5% de Pd-C, humedo (22 mg) en un tubo de presion de 100 mL y se agito durante 16 horas en atmosfera de hidrogeno (2,07 bar) a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon y se concentro. El material se uso en la siguiente etapa sin una caracterizacion adicional.
Ejemplo 151B
7- metil-10-(2-feniletil)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare como la sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 77B, sustituyendo el Ejemplo 151A por el Ejemplo 77A y sustituyendo el yodometano por yoduro de etilo para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RmN (400 Mhz, DMSO-d6) 5 ppm 9,13 (a, 2H), 7,39 - 6,96 (m, 4H),
6,97 (d, J = 1,7 Hz, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,45 - 3,32(m, 3H), 3,30-3,12 (m, 4H), 3,11 - 2,80 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 336,1 (M+H)+.
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El Ejemplo 149E (20 mg, 0,06 mmol) y 2-(3-fluorofenil)etanol (9,3 mg, 0,066 mmol) se disolvieron en 1 mL de te- trahidrofurano. A esto se anadio PS-trifenilfosfina (58 mg, 0,18 mmol, 3,1 mmol/g) seguida por azodicarboxilato de di-ferc-butilo (20,9 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resul- tante se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (0-50% de acetato de etilo en hexano). Al material obtenido de este modo, se anadieron 0,5 mL de HCl 4 M en dioxano. La reaccion se agito a 50°C hasta su finalizacion. La mezcla se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal clorhidrato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,44 (a, 1H), 9,07 (a, 2H), 7,36 (dd, J = 14,4, 7,9 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (td, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,54 (m, 2H), 4,26-4,08 (m, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,11 - 2,85 (m, 4H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 13,5 Hz, 1H).
Ejemplo 153
10-[(1R)-1-feniletoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-feniletanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,45 - 9,40 (a, 1H), 9,22 - 9,07 (a, 2H), 7,41 (s a, 2H), 7,35 (td, J = 7,6, 2,3 Hz, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
6.65 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 6,61 - 6,53 (m, 1H), 5,53 - 5,44 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,10-2,86 (m, 3H),
2.66 - 2,53 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,54 (dd, J = 6,3, 3,7 Hz, 3H).
Ejemplo 154
10-[(1S)-1-feniletoxil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-feniletanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,42 (s, 1H), 9,05 - 8,99 (a, 2H), 7,45 - 7,21 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 5,48 (t, J =
5,8 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,32 - 2,95 (m, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,54 (dd, J = 6,3, 2,3 Hz, 3H).
Ejemplo 155
10-[(2-fluorobencil)oxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (2-fluorofenil)metanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,50 (s, 1H),
9,00 - 8,94 9 (a, 2H), 7,56 (a, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 6,94 - 6,87 (m, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 2H),
5,12 (s a, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,40-3,22 (m, 3H), 3,21 - 2,91 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H).
Ejemplo 156
10-[(3-fluorobencil)oxil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (3-fluorofenil)metanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,49 (s, 1H),
7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,40-3,22 (m, 3H), 3,12 - 2,91 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,02 (d, J = 13,0 Hz, 1H).
Ejemplo 157
10-{[2-(tritluorometil)bencil]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (2-(trifluorometil)fenil)metanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,51 (s, 1H), 8,98 (a, 2H), 7,85 - 7,67 (m, 3H), 7,62 - 7,49 (m, 1H), 6,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,67 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 6H), 3,38 - 3,19 (m, 27H), 3,11 - 2,87 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,02 (d, J = 13,1 Hz, 1H).
Ejemplo 158
10-(2-feniletoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-feniletanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,48 (s, 1H), 8,92 (a, 2H), 7,37 - 7,21 (m, 5H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,19 (td, J = 6,8, 2,1 Hz, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,3, 7,1 Hz, 1H), 2,05-1,96 (d, J = 13 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 338,1 (M+H)+.
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El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,47 (s, 1H),
8,98 (s a, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 4H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,56 (t, J =
2,4 Hz, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,26 - 3,20 (m, 4H), 3,06 - 2,90 (m, 3H), 2,83 (dt, J = 13,6, 5,5 Hz, 1H),
2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,21 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 160
10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H rMn (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,47 (s, 1H), 8,98 (s a, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 4H), 7,26 - 7,17 (m, 1 H), 6,85 (dd, J = 8,6,
1,9 Hz, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,56 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,72 - 4,62 (m, 1H), 3,57 (m, 3H), 3,26 - 3,20 (m, 2H), 3,062,90 (m, 3H), 2,83 (dt, J = 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,21 (dd, J = 6,0, 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 161
10-[(1R)-1-(2-fluorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-(2-t1uorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,44 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 7,52 - 7,14 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,59 - 6,49 (m, 1H), 5,68 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (d, J = 36,0 Hz, 3H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 1,98 (d, J = 13,1 Hz, 1H). 1,58 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 3H); MS (ESI+) mlz 356,1 (M+H)+.
Ejemplo 162
10-[(1S)-1-(2-nuorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-(2-fluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,43 (s, 1H), 9,05 - 8,95 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,58 (ddd, J = 8,6, 6,0, 2,6 Hz, 1H), 5,58 - 5,46 (m, 1H), 3,50(m, 4H), 3,09 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,03 -1,98 (m, 1H), 1,57 - 1,43 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 356,1 (M+H)+.
Ejemplo 163
(4aS)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 163A
(4aS)-10-hidroxi-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-
butilo
El compuesto del tltulo se preparo como una mezcla racemica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149E. Los enantiomeros se separaron mediante cromatografla de fluido supercrltico; columna Chiralpak® OD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud. La presion de salida era de 100 bar, la temperatura del horno 35°C, y el caudal de la fase movil 40 mL/minuto. Un gradiente lineal de 10-30% de metanol con 0,1% de dietilamina en CO2 se utilizo durante mas de 15 minutos. El tiempo de retencion del compuesto del tltulo era de 11,8 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,25 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 1,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 163B
(4aS)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,51 (s, 1H), 9,29 (s a, 2H),
7,29 - 7,16 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 - 6,53 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,37 - 3,19 (m, 3H), 3,06 - 2,76 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,01 (d, J = 13 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(3-fluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,53 - 9,40 (a, 1H), 9,20 - 8,94 (a, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,07 - 6,98 (m, 1 H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,69 - 6,58 (m, 2H), 4,27 -
4,13 (m, 2H), 3,53 - 3,47 (m, 1H), 3,29 - 3,19 (m, 4H), 3,07 - 2,89 (m, 4H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (d, J =
13,0 Hz, 1H).
Ejemplo 165
(4aS)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. La sal de HCl obtenida de este modo se repartio entre una solucion de NaHCO3 acuosa saturada y acetato de etilo. La capa organica se separo y se concentro. El material obtenido de este modo se purifico adicionalmente me- diante cromatografla de resolucion ultrarrapida, eluyendo con un gradiente de 0-20% de metanol (2 M solucion de NH3) en CH2O2 para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,27 (s, 1H), 7,35 -
7,10 (m, 5H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,63 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1 H), 3,14 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 4H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,67 (ddd, J = 14,9, 13,0,
7,4 Hz, 2H), 1,87 (t, J =15,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 166
(4aR)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 166A
(4aR)-10-hidroxi-6-oxo-1,2,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-3(4H)-carboxilato de terc-
butilo
El compuesto del tltulo se preparo como una mezcla racemica de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 149E. Los enantiomeros se separaron mediante cromatografla de fluido supercrltico; columna Chiralpak® OD-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud. La presion de salida fue de 100 bar, la temperatura del horno 35°C y el caudal de la fase movil 40 mL/minuto. Un gradiente lineal de 10-30% de metanol con 0,1% de dietilamina en CO2 se utilizo durante mas de 15 minutos. El tiempo de retencion del compuesto del tltulo fue de 11,2 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,25 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 1,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 166B
(4aR)-10-{[(2R)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 166A por el Ejemplo 149E para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,51 (s, 1H), 9,29 (s a, 2H),
7,29 - 7,16 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 - 6,53 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,37 - 3,19 (m, 3H), 3,06 - 2,76 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,01 (d, J = 13 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 167
(4aR)-10-{[(2S)-1-fenilpropan-2-il]oxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo como la sal clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (R)-1-fenilpropan-2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 166A por el Ejemplo 149E para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,27 (s, 1H), 7,35 - 7,10 (m, 5H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,63 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 4H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,67 (ddd, J = 14,9, 13,0, 7,4 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 15,8 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 168
(4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 168A
(3R)-1-bencil-3-[2-(2-bromofenoxi)etil]piperazina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 1- bromo-2-fluorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,39 - 7,18 (m, 7H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 1H),
4,15-4,02 (m, 2H), 3,53 - 3,36 (m, 2H), 2,91 - 2,71 (m, 3H), 2,71 - 2,54 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m,
3H); MS (DCI+) m/z 375,1 (M+H)+.
Ejemplo 168B
(4aS)-3-bencil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B, sustituyendo el Ejemplo 168A por el Ejemplo 133A para proporcionar el compuesto del tltulo que se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida (0-100% de acetato de etilo en hexano). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,38 - 7,23 (m, 5H), 6,94 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,8,
1.5 Hz, 1H), 4,33 (tt, J = 16,3, 8,0 Hz, 1H), 4,09 (dt, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,66 - 3,43 (m, 2H), 3,21 - 3,02 (m, 3H),
2,62 (d, J = 66,9 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 60,0 Hz, 2H), 2,02 - 1,83 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 295,2 (M+H)+.
Ejemplo 169
(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133C, sustituyendo el Ejemplo 168B por el Ejemplo 133B. El material crudo se purifico mediante cromatografla de resolucion ultrarrapida con 0-50% de metanol (2 M solucion de NHa) en CH2Cl2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,94 - 6,86 (m, 1H), 6,82 (ddd, J = 7,7, 6,8, 2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 4,42 - 4,25 (m, 1H), 4,10 (dt, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H),
3.06 - 2,91 (m, 4H), 2,86 (dt, J = 11,8, 3,7 Hz, 1H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,02 - 1,81 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 205,1 (M+H)+.
Ejemplo 170
(4aS)-10-(ciclopropilmetoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo ciclo- propilmetanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,48 (s, 1H), 9,04 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 - 6,52 (m, 2H), 3,78 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,64 - 3,19 (m, 5H), 3,00 (dd, J = 23,0, 10,9 Hz, 1H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,29 - 1,09 (m, 1H), 0,65 - 0,46 (m, 1H), 0,37 - 0,24 (m, 1H).
Ejemplo 171
(4aS)-10-[2-(piridin-2-il)etoxil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2- (piridin-2-il)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 5 ppm 9,50 (s, 1H), 9,05 (a, 2H), 8,68 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,69 - 6,55 (m, 2H), 4,45 - 4,27 (m, 2H), 3,58 - 3,45 (m, 1H), 3,42 - 3,18 (m, 6H), 3,12 - 2,88 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H).
Ejemplo 172
(4aS)-10-[2-(2-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(2- clorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 9,49 (s, 1H), 9,08 (a, 2H), 7,53 - 7,40 (m, 2H),
7,30 (pd, J = 7,4, 1,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,59 (m, 2H), 4,19 (tt, J = 12,4, 4,4 Hz, 2H), 3,57 - 3,43 (m, 1H), 3,41 - 3,22 (m, 4H), 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,00 (dt, J = 22,1, 10,0 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H),
2,01 (d, J = 13,5 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 372,1 (M+H)+.
Ejemplo 173
(4aS)-10-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etoxi}-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(3- (trifluorometil)fenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,49 (s, 1H), 9,04 (a, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 4,23 (tt, J = 12,8, 4,5 Hz, 3H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 3,35 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,09 - 2,89 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z
406,1 (M+H)+.
Ejemplo 174
(4aS)-10-sec-butoxi-1,2,3,4,4a,5-hexabidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo butan- 2-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,47 (s, 1H), 9,04 (a, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 9,8, 4,9 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 4,36 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,30 (dt, J = 22,1, 14,3 Hz, 2H), 3,00 (dd, J = 22,2, 10,6 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,67-1,51 (m, 1H), 1,24 - 1,16 (m, 1H), 0,94 - 0,87 (m, 1H); MS (DCI+) m/z 290,1 (M+H)+.
Ejemplo 175
(4aS)-10-[2-(3-clorofenil)etoxi]-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-(3- clorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,49 (s, 1H), 9,16 (a, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 -
7.24 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67-6,60 (m, 2H), 4,27 - 4,10 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 1 H), 3,42 - 3,30 (m, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 3,10 - 2,88 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 374,1 (M+H)+.
Ejemplo 176
(4aS)-10-[2-(3-metilfenil)etoxil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 2-m- toliletanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,49 (s, 1H), 9,24 - 9,01 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 29,2, 14,4 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,09 - 2,90 (m, 4H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 177
(4aS)-10-(1-fenilpropoxi)-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo 1- fenilpropan-1-ol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,42 (s, 1H), 9,10 - 8,75 (m, 2H), 7,36 (dt, J =
15.2.4.6 Hz, 4H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 - 6,50 (m, 1H), 5,23 - 5,18 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 1 H), 3,34 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,22 (dt, J = 22,6, 10,6 Hz, 2H), 3,09 - 2,88 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 352,1 (M+H)+.
Ejemplo 178
(4aS)-10-1(1R)-1-(2,5-difluorofenil)etoxil-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-
6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo (S)-1- (2,5-difluorofenil)etanol por 2-(3-fluorofenil)etanol y sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 149E. El producto obtenido de este modo se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,48 (s, 1H), 9,01 (a, 2h), 7,34 -
7.24 (m, J = 11,1, 7,6,3,8 Hz, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,67 (c, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,35 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 17,9, 7,3 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,07 - 2,88 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,58 (t, J = 5,3 Hz, 3H); MS (DCI+) m/z 374,1 (M+H)+.
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(4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 179A
(3S)-1-bencil-3-[2-(2-bromofenoxi)etil]piperazina
El compuesto del tltulo se prepare de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 1-
bromo-4-cloro-2-fluorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. El material crudo se empleo en la siguiente
etapa sin una caracterizacion adicional.
Ejemplo 179B
(4aS)-3-bencil-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B, sustituyendo el
Ejemplo 179A por el Ejemplo 133A. El material crudo se empleo en la siguiente etapa sin una caracterizacion adicio-
nal.
Ejemplo 179C
(4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 179B por el Ejemplo 30C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 8,81 (a, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 4,53 - 4,37 (m, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 1H), 3,41 - 2,95 (m, 7H), 2,15 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,75 (m, 1H).
Ejemplo 180
c/s-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona Ejemplo 180A
Ester etflico de acido 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico
Una mezcla de ester etflico de acido 2-bromo-benzoico (45,8 g, 0,2 mol), acetato de potasio (60 g, 0,6 mol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo] (55,9 g, 0,22 mol) y dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (7,0 g, 0,02 mol) en 500 mL de N,N-dimetilformamida, se agito a 100°C en atmosfera de N2 durante una noche. Despues de enfriar y diluir con 2 L de agua, la mezcla se extrajo con eter dietllico (500 mL) y se purifico mediante cromatogra- fla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo/acetato de etilo, 50:1) para obtener el compuesto del tltulo.
Ejemplo 180B
4-yodo-nicotinonitrilo
A una solucion agitada de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (42,3 g, 0,3 mol) en 2 L de tetrahidrofurano, se anadio butil litio (120 mL, 2,5 M, 0,3 mol) a -78°C en atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 1 hora antes de anadir lenta- mente una solucion de nicotinonitrilo (26 g, 0,25 mol) en 500 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se agito durante 0,5 horas a -78°C. Despues se anadio gota a gota I2 (76,2 g, 0,3 mol) en 500 mL de tetrahidrofurano. Despues de agitar durante 2 horas, la mezcla se inactivo con 500 mL de agua helada. El tetrahidrofurano se elimino a presion reducida y la fase acuosa se extrajo con eter. La fase organica se lavo con salmuera, acido cltrico, salmuera, Na2S2O3 acuoso y salmuera de nuevo. Despues de secar sobre Na2SO4, la fase organica se concentro y se purifico mediante el uso de cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo, 10:1) para obtener el compuesto del tltulo.
Ejemplo 180C
Ester etflico de acido 2-(3-ciano-piridin-4-il)-benzoico
Una mezcla del Ejemplo 180B (35,9 g, 0,156 mol), K2CO3 (43,1 g, 0,312 mol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (11,0 g, 0,016 mol) y el Ejemplo 180A en 600 mL de 1,4-dioxano anhidro, se agito a 100°C durante 12 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con 2 L de agua y se extrajo con eter dietllico. La fase organica se lavo con salmuera, se seco y se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice (eter de petroleo:acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto del tltulo.
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5,6-dihidro-7H-pirido[3,4-d][2] benzazepin-7-ona
Una mezcla del Ejemplo 180C (29,4 g, 0,117 mol) y nlquel Raney® (30 g) en 2 L de metanol saturado con NH3, se agito en atmosfera de H2 (3,44 bar) a 50°C durante 24 horas. Despues de enfriar y eliminar el catalizador, la mezcla se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo que se uso sin una purification adicional.
Ejemplo 180E
Bromuro de 3-bencil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-3-io
Una mezcla del Ejemplo 180D (24,6 g, 0,117 mol) y bromuro de bencilo (40,1 g, 0,234 mol) en 200 mL de etanol, se agito a reflujo durante una noche. Despues de enfriar con un bano de agua helada, el solido se recogio por filtration y se lavo con etanol para obtener el compuesto del tltulo.
Ejemplo 180F
3-bencil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona
A una suspension del Ejemplo 180E (17,7 g, 46,4 mmol) en 200 mL de etanol/agua (4:1) a 0°C, se anadio NaBH4 (8,9 g, 0,232 mol) en porciones. Despues de agitar durante 0,5 horas, la mezcla se inactivo con HCl 1 N a pH 4-5 y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en 100 mL de K2CO3 acuoso saturado y se extrajo con diclo- rometano. La fase organica se lavo con salmuera, se seco y se purifico mediante cromatografla en columna sobre gel de sllice, eluyendo con diclorometano/metanol (30:1) para obtener el compuesto del tltulo.
Ejemplo 180G
c/s-7-oxo-1,2,4,4a,5,6,7,11b-octahidro-3H-pirido[3,4-d][2]benzazepina-3-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 180F (10 g, 32,9 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (14 g, 65 mmol) y Pd(OH)2/C (4 g), se agito en 200 mL de metanol en atmosfera de H2 (3,44 bar) a 50°C durante 24 horas. El catalizador se elimino por filtracion y el material filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo crudo que se uso sin una purificacion adicional.
Ejemplo 180H
c/s-1,2,3,4,4a,5,6,11b-octahidro-7H-pirido[3,4-d][2]benzazepin-7-ona
A una suspension del Ejemplo 180G en 400 mL de eter dietllico se anadieron 80 mL de HCl/metanol (5 N) a 25°C. La mezcla se agito durante una noche. El solido formado se recogio y se seco para obtener el compuesto del tltulo como la sal clorhidrato.
Para una purificacion adicional, el producto se trituro con metanol-acetona (1:5) y luego con metanol-eter (1:5). El compuesto del tltulo se recogio por filtracion y se seco para proporcionar el compuesto del tltulo como la sal clorhidrato. 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,28 - 9,19 (m, 1H), 9,19 - 9,08 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 2H),
7,45 - 7,33 (m, 2H), 3,27 (ddd, J = 12,0, 7,4, 4,1, 3H), 3,16 (dd, J = 7,7, 6,4, 1H), 3,02 (dd, J = 12,6, 2,1, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,33 (dd, J = 14,9, 3,2, 2H), 2,28 - 2,06 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 216,9 (M+H)+.
Ejemplo 181
(4aS)-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona Ejemplo 181A
(4aS)-3-bencil-10-etoxi-1,2,3,4,4a,5-hexahidropirazino[1,2-a][1,5]benzodiazepin-6(7H)-ona
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43A, sustituyendo el acido 2-(1-(2-amino-5-metoxifenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acetico por acido 2-(1-(2-amino-5-etoxifenil)-4- bencilpiperazin-2-il)acetico. El acido 2-(1-(2-amino-5-etoxifenil)-4-bencilpiperazin-2-il)acetico se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 12D, 12E y 12F, sustituyendo 2-fluoro-4-metoxi-1-nitrobenceno con 2- fluoro-4-etoxi-1-nitrobenceno.
Los enantiomeros se separaron mediante cromatografla de fluido supercrltico usando una columna Chiralpak® AS-H, 21 mm de id, 250 mm de longitud de Chiral Technologies Inc. Temperatura del horno 35°C, presion de 100 bar, caudal de 40 mL/minuto de flujo, modificador de fase movil: metanol con 0,1% de dietilamina, 10-30% de modificador isocratico durante 20 minutos. Tiempo de retention 14,1 minutos. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,03 (s, 1H), 7,09 (d, J = 6,4, 4H), 7,05 - 6,98 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,29 (d, J = 2,3, 2H), 3,02 (t, J = 8,7, 1H), 2,84 (td, J = 11,3, 2,5, 1H), 2,74 (d, J = 11,3, 1H), 2,57 (d, J = 10,7, 1H), 2,28 - 2,24 (m, 2H), 1,98 (t, J = 10,7, 1H), 1,87 (td, J = 11,1, 2,8, 1H), 1,59 (d, J = 13,2, 1H), 1,06 (t, J = 7,0, 3H). MS (ESI+) m/z 352,0 (M+H)+.
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El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43B, sustituyendo el Ejemplo 181A por el Ejemplo 43A. El material crudo se concentro y despues se trato con HCl 4 M en dioxano (0,3 mL) en diclorometano (0,2 mL) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se retiro el llquido sobrenadante, y el solido gris obtenido se purifico adicionalmente mediante cromatografla en gel de sllice (Extra-Clean® SPE Si, Alltech®, 2 g) eluyendo primero con 5% de metanol/diclorometano y despues con 10% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,48 (s, 1H), 9,30 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4, 1H), 6,62 (d, J = 1,5, 2H), 4,12 - 3,93 (m, 2H), 3,64 - 3,53 (m, 1H), 3,37 - 3,26 (m, 4H), 3,07-2,91 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 13,4, 7,1, 1H), 2,01 (d, J = 13,4, 1H), 1,31 (t, J= 7,0, 3H). MS (ESI+) m/z 261,9 (M+H)+.
Ejemplo 182
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina Ejemplo 182A
1.3.4.5- tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona
A una solucion enfriada en un bano de hielo de 3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (20 mL, 150 mmol) en cloroformo (300 mL) se anadio azida de sodio (14,62 g, 225 mmol) y despues se anadio gota a gota acido sulfurico concentrado (80 mL, 1,499 mmol) durante mas de 30 minutos, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La solucion bifasica se vertio en hielo, y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar el producto crudo que se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (Analogix IntelliFlash® 280, SF 25-120) cargada con diclorometano y eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,50 (s, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 7,07 (td, J= 7,4, 1,2, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 1H), 2,67 (t, J= 6,9, 2H), 2,20 - 2,03 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 160,1 (M-H)-.
Ejemplo 182B
1.3.4.5- tetrahidro-2H-1-benzazepina-2-tiona
A una solucion del Ejemplo 182A (12,435 g, 77 mmol) en piridina (309 mL) en atmosfera de nitrogeno, se anadio pentasulfuro fosforoso (34,3 g, 154 mmol), y la mezcla se calento a 120°C (reflujo) durante 2 horas. El disolvente se decanto y se anadio agua. El producto se extrajo con diclorometano, se preabsorbio sobre gel de sllice y se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (Analogix IntelliFlash® 280, SF10-150) eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,75 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,19 (td, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 2,63 (m, 4H), 2,20 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 176,1 (M-H)'.
Ejemplo 182C
2-(meti ltio)-4,5-d i h id ro-3H-1 -benzazepina
Una solucion del Ejemplo 182B (2,3 g, 12,97 mmol) en acetona (51,9 mL) se calento a 60°C en un bano de aceite. A continuacion se anadio hidroxido de potasio (36,4 g, 649 mmol) seguido de la adicion gota a gota de yodometano (0,811 mL, 12,97 mmol). La suspension amarilla resultante se agito durante 5 minutos y despues los solidos se re- cogieron por filtracion. Los solidos se lavaron con acetona y el material filtrado se concentro para obtener el compuesto del tltulo crudo que se uso se uso sin purificar en la siguiente reaccion.
Ejemplo 182D
(2Z)-2-(nitrometilen)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina
Una mezcla del Ejemplo 182C (2,481 g, 12,97 mmol) y nitrometano (13,99 mL, 259 mmol) se calento en un bano de aceite a 120°C durante 48 horas. El nitrometano se evaporo y la mezcla cruda se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (Analogix IntelliFlash ® 280, SF25-80) eluyendo con 15-30% de acetato de etilohexanos para obtener el compuesto del tltulo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,15 (s, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 7,25 - 7,15 (m, 1H),
6,87 (s, 1H), 2,77 - 2,64 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 205,3 (M+H)+.
Ejemplo 182E
1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-il)metanamina
A una solucion del Ejemplo 182D (0,643 g, 3,15 mmol) en tetrahidrofurano (31,5 mL) en atmosfera de argon, se anadio gota a gota hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (9,45 mL, 18,89 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio agua cuidadosamente y la mezcla se extrajo una vez con dicloro-
metano. El extracto organico se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporo para obtener el compuesto del tltulo crudo que se uso sin purificacion en la siguiente reaccion. MS (ESI+) m/z 177,3 (M+H)+.
Ejemplo 182F
3,4,4a,5,6,7-hexahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina-1,2-diona
5 Una solucion del Ejemplo 182E (0,282 g, 1,600 mmol) en oxalato de dietilo (1,518 mL, 11,20 mmol) se calento a 140°C durante 1 hora y despues a 180°C durante 2 horas. La mezcla cruda se purifico mediante cromatografla en gel de sllice (Analogix IntelliFlash® 280, SF24-40) eluyendo con diclorometano, luego con 2% de meta- nol/diclorometano, y despues con 10% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,66 (s, 1H), 7,37 - 7,17 (m, 4H), 3,91 (dd, J = 12,8, 4,2, 1H), 3,49 (d, J = 11,4, 1H), 3,19 - 10 3,13 (m, 1H), 2,71 (dd, J = 18,6, 12,5, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,42 (m, 1H); MS (ESI+) m/z
248,2 (M+NH4)+.
Ejemplo 182G
1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina
A una solucion del Ejemplo 182F (0,110 g, 0,478 mmol) en tetrahidrofurano (4,78 mL) se anadio una solucion de 15 hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1,194 mL, 2,389 mmol), y la mezcla se agito primero a temperatura ambiente durante 5 minutos y despues se calento durante 5 minutos a 80°C. Se anadio agua cuidadosamente y el producto se extrajo una vez con diclorometano. El extracto organico se seco sobre Na2SO4 y se concentro. La mezcla cruda se purifico mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del tltulo como la sal de acido tri- fluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,20 m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,06 - 6,87 20 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,03 - 2,92 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,63 - 1,34 (m, 3H); MS (ESI+) m/z
203,4 (M+H)+.
Ejemplo 183
3-metil-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1]benzazepina
A una solucion del Ejemplo 182 (0,046 g, 0,227 mmol) en diclorometano (1,749 mL) se anadio acido acetico (0,169 25 mL, 2,96 mmol), formaldehldo (7,51 mg, 0,250 mmol) y MP-cianoborohidruro (0,546 g, 0,682 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reaccion se filtro y las perlas se lavaron con metanol. El material filtrado se concentro y se purifico mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto del tltulo como la sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,87 (s, 1H), 7,21 m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,41 - 3,10 (m, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,41 (m, 2H). 30 MS (ESI+) m/z 217,2 (M+H)+.
Ejemplo 184
N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometil)benzosulfonamida Ejemplo 184A
N-(3-bencil-7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3- 35 (trifluorometil)benzosulfonamida
El Ejemplo 184A se sintetizo de acuerdo con el Ejemplo 47, sustituyendo cloruro de 3-(trifluorometil)benzo-1- sulfonilo por cloruro de benzosulfonilo. El material se utilizo sin una purificacion adicional en el Ejemplo 184B. MS (ESI+) m/z 531,38 (M+H)+.
Ejemplo 184B
40 N-(7-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidropirazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin-9-il)-3-(trifluorometil)benzosulfonamida
El Ejemplo 184A (0,05 g, 0,094 mmol) y etanol (20 mL) se anadieron a 20% de Pd(OH)2-C, humedo (10 mg, 0,071 mmol) en una botella de presion de 50 mL y se agito durante 6 horas en atmosfera de hidrogeno a 2,07 bar y 50°C. La mezcla se filtro a traves de una membrana de nailon. El material filtrado se concentro y el residuo se suspendio en diclorometano/dioxano y se trato con HCl 4 M en dioxano durante 10 minutos, a temperatura ambiente para pro- 45 porcionar un solido. La mezcla se centrifugo, se retiro el disolvente y el solido se seco. Se obtuvo el compuesto del tltulo despues de varias trituraciones con metanol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,37 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,2, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 9,3, 6,2, 2H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 6,98 (t, J=
7,6,1 H), 3,29 - 3,09 (m, 6H), 3,03 - 2,97 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 441,44 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de HCl de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 53, sustituyendo 4-bencil-2-bromoanilina por 2-bromo-3-metil anilina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,15 - 7,38 (m, 5 H), 7,01 (s, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,49 - 3,68 (m, 2 H), 3,16 - 3,43 (m, 3 H), 2,87 - 3,09 (m, 2 H), 2,62 (dd, J=13,48, 7,14 Hz, 1 H), 2,01 (d, J=13,48 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 308 (M+H)+.
Ejemplo 186
(4aS)-3-bencil-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133A, sustituyendo 5-cloro-2-fluoro-bromobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 133B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,21 - 7,36 (m, 5 H), 6,94 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 6,81 - 6,87 (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,26 - 4,36 (m, 1 H), 3,98 - 4,14 (m, 1 H), 3,50 - 3,54 (m, 2 H),
3,04 - 3,22 (m, 3 H), 2,61 - 2,70 (m, 1 H), 2,51 - 2,57 (m, 1 H), 2,27 - 2,38 (m, 1 H), 2,15 - 2,25 (m, 1 H), 1,88 - 1,98 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 328 (M+H)+.
Ejemplo 187
(4aS)-10-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Un vial de microondas se cargo con el Ejemplo 140 (60 mg, 0,25 mmol), acido fenilboronico (30 mg, 0,25 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (10,3 mg, 0,025 mmol), acetato de paladio(II) (2,8 mg, 0,013 mmol), K2CO3 (0,25 mL, 2 M) y 1,2-dimetoxietano (2 mL). La reaccion se calento en un microondas Biotage Initiator® (400 W) a 150°C durante 30 minutos. La purificacion mediante HPLC de fase inversa proporciono el compuesto del tltulo como una sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,57 - 7,66 (m, 2 H) 7,43 (t, J=7,63 Hz, 2 H) 7,32 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=2,14 Hz, 1H) 7,20 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 4,37 -
4,45 (m, 1 H) 4,11 - 4,19 (m, 1 H) 3,32 - 3,48 (m, 4 H) 3,13 - 3,27 (m, 2 H) 3,03 - 3,13 (m, 1 H) 2,05 - 2,16 (m, 1 H) 1,90 - 2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+.
Ejemplo 188
(4aS)-10-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 140 por el Ejemplo 77. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,03 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,37 - 4,46 (m, 1 H), 4,05 - 4,14 (m, 1 H), 3,25 - 3,55 (m, 5 H), 3,03 - 3,23 (m, 2 H), 2,82 - 2,89 (m, 3 H), 2,03 - 2,14 (m, 1 H), 1,71 - 1,82 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 253 (M+H)+.
Ejemplo 189
(4aS’)-10-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 2-metilfenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,17 - 7,29 (m, 4 H), 6,93 (s, 1 H), 6,87 (s, 2 H), 4,37 - 4,45 (m, 1 H), 4,12 - 4,19 (m, 1 H), 3,28 - 3,45 (m, 4 H),
3,01 - 3,26 (m, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,06 - 2,16 (m, 1 H), 1,91 - 2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
Ejemplo 190
(4aS)-10-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 3-metilfenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,40 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,31 (t, J=7,63 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=2,14 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H),
7.13 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,37 - 4,44 (m, 1 H), 4,12 - 4,18 (m, 1 H), 3,32 - 3,46 (m, 4 H),
3.14 - 3,26 (m, 2 H), 3,03 - 3,12 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,05 - 2,14 (m, 1 H), 1,92 - 1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) mlz 295 (M+H)+.
Ejemplo 191
(4aS)-10-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 4-metilfenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,51 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,20 - 7,26 (m, 3 H), 7,17 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 4,35 - 4,43 (m, 1 H), 4,11 - 4,17 (m, 1 H), 3,31 - 3,47 (m, 4 H), 3,14 - 3,26 (m, 2 H), 3,03 - 3,11 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,05 -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2,13 (m, 1 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 295 (M+H)+.
Ejemplo 192
(4aS)-10-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 2-metoxifenilboronico por acido fenilboronico. 1H rMn (500 MHz, DMSO- de) 5 ppm 7,26 - 7,33 (m, 2 H), 7,06 - 7,10 (m, 2 H), 7,05 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 7,00 (t, J=7,48 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,40 - 4,47 (m, 1 H), 4,11 - 4,17 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,30 - 3,43 (m, 4 H), 3,03 - 3,26 (m, 3 H), 2,07 - 2,16 (m, 1 H), 1,91 - 1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311 (M+H)+.
Ejemplo 193
(4aS)-10-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 3-metoxifenilboronico por acido fenilboronico. 1H rMn (500 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 7,34 (t, J=7,93 Hz, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 3 H), 7,12 - 7,15 (m, 1 H), 6,86 - 6,93 (m, 2 H), 4,37 - 4,44 (m, 1 H), 4,12 - 4,18 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,32 - 3,47 (m, 4 H), 3,13 - 3,26 (m, 2 H), 3,03 - 3,12 (m, 1 H), 2,06 - 2,15 (m, 1 H), 1,92 - 2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311 (M+H)+.
Ejemplo 194
(4aS)-10-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 4-metoxifenilboronico por acido fenilboronico. 1H rMn (500 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 7,51 - 7,58 (m, 2 H), 7,18 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,85 Hz, 2 H),
6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 4,34 - 4,42 (m, 1 H), 4,09 - 4,17 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H) 3,32 - 3,47 (m, 4 H), 3,13 - 3,27 (m,
2 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 2,04 - 2,14 (m, 1 H), 1,91 - 2,00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 311 (M+H)+.
Ejemplo 195
(4aS)-10-12-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 2-(metilsulfonil)fenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,07 - 8,10 (m, 1 H), 7,91 - 7,95 (m, 2 H), 7,62 - 7,77 (m, 3 H), 7,42 - 7,46 (m, 1 H), 4,44 - 4,51 (m, 1 H), 4,14 - 4,21 (m, 1 H), 3,27 - 3,42 (m, 4 H), 2,98 - 3,17 (m, 3 H), 2,74 - 2,78 (m, 3 H), 2,08 - 2,18 (m, 1 H), 1,91 - 1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 196
(4aS)-10-13-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 3-(metilsulfonil)fenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,09 (t, J=1,68 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=7,93 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 7,71 (t, J=7,78 Hz, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 6,95 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,39 - 4,50 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 1 H), 3,34 - 3,49 (m, 4 H), 3,29 (s,
3 H), 3,04 - 3,26 (m, 3 H), 2,07 - 2,17 (m, 1 H), 1,92 - 2,02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 197
1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 2-acetilfenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50 - 7,59 (m, 2 H), 6,84 - 6,92 (m, 3 H), 4,41 - 4,51 (m, 1 H), 4,11 - 4,21 (m, 1 H), 3,02 - 3,41 (m, 7 H), 2,06 - 2,17 (m, 4 H), 1,90 - 1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 198
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 3-acetilfenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,12 (t, J=1,83 Hz, 1 H), 7,84 - 7,94 (m, 2 H), 7,59 (t, J=7,78 Hz, 1 H), 7,24 - 7,34 (m, 2 H), 6,94 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,38 - 4,49 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 1 H), 3,34 - 3,51 (m, 4 H), 3,04 - 3,30 (m, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,06 - 2,19 (m, 1 H), 1,93 - 2,03 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1- {4-{(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 4-acetilfenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,01 (d, J=8,54 Hz, 2 H), 7,79 (d, J=8,24 Hz, 2 H), 7,28 - 7,36 (m, 2 H), 6,94 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,39 - 4,50 (m, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 1 H), 3,34 - 3,49 (m, 4 H), 3,04 - 3,29 (m, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,06 - 2,19 (m, 1 H), 1,92 - 2,03 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 200
2- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 2-hidroxifenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 3 H), 6,79 - 6,94 (m, 3 H), 4,36 - 4,48 (m, 1 H), 4,08 - 4,18 (m, 1 H), 2,98 - 3,41 (m, 7 H), 2,04 - 2,18 (m, 1 H), 1,86 - 2,00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 201
3- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 3-hidroxifenilboronico por acido fenilboronico. 1H rMn (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 7,39 - 7,45 (m, 2 H), 7,12 - 7,15 (m, 1 H), 7,10 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 6,79 - 6,86 (m, 3 H), 4,33 - 4,41 (m, 1 H), 4,09 - 4,16 (m, 1 H), 3,30 - 3,47 (m, 4 H), 3,12 - 3,26 (m, 2 H), 3,01 - 3,11 (m, 1 H), 2,02 - 2,14 (m, 1 H),
1,88 - 1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 202
4- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 4-hidroxifenilboronico por acido fenilboronico. 1H rMn (400 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 7,11 - 7,24 (m, 3 H), 6,96 - 7,05 (m, 2 H), 6,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J=8,54, 2,14 Hz, 1 H), 4,36 -
4,45 (m, 1 H), 4,11 - 4,18 (m, 1 H), 3,31 - 3,46 (m, 4 H), 3,02 - 3,27 (m, 3 H), 2,05 - 2,16 (m, 1 H), 1,90 - 1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 203
(4aS)-10-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 2-fluorofenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 1 H), 7,24 - 7,32 (m, 2 H), 7,08 - 7,16 (m, 2 H), 6,91 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,41 - 4,49 (m, 1 H), 4,12 - 4,20 (m, 1 H), 3,30 - 3,44 (m, 4 H), 3,02 - 3,26 (m, 3 H), 2,07 - 2,18 (m, 1 H), 1,91 - 2,02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)+.
Ejemplo 204
(4aS)-10-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 3-fluorofenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,41 - 7,53 (m, 3 H), 7,29 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=8,24, 2,14 Hz, 1 H), 7,09 - 7,18 (m, 1 H), 6,90 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,35 - 4,46 (m, 1 H), 4,12 - 4,21 (m, 1 H), 3,31 - 3,50 (m, 4 H), 3,00 - 3,27 (m, 3 H), 2,05 - 2,16 (m, 1 H), 1,90 - 2,02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)+.
Ejemplo 205
(4aS)-10-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 4-fluoroboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,62 - 7,71 (m, 2 H), 7,15 - 7,29 (m, 6 H), 6,89 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,34 - 4,44 (m, 1 H), 4,09 - 4,20 (m, 1 H),
3,01 - 3,49 (m, 7 H), 2,04 - 2,15 (m, 1 H), 1,90 - 2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 299 (M+H)+.
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El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido piridin-3-ilbomonico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,11 (d, J=1,83 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J=5,19, 1,53 Hz, 1 H), 8,48 - 8,59 (m, 1 H), 7,84 (dd, J=7,93, 5,49 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=8,39, 2,29 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,40 - 4,51 (m, 1 H), 4,14 - 4,23 (m, 1 H), 3,32 - 3,51 (m, 4 H), 3,14 - 3,28 (m, 2 H), 3,02 - 3,13 (m, 1 H), 2,06 - 2,20 (m, 1 H), 1,90 - 2,04 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 282 (M+H)+.
Ejemplo 207
(4aS)-10-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido piridin-4-ilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,84 (d, J=6,71 Hz, 2 H), 8,24 (d, J=7,02 Hz, 2 H), 7,54 - 7,64 (m, 2 H), 7,01 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 4,49 - 4,60 (m, 1 H), 4,18 - 4,29 (m, 1 H), 3,34 - 3,54 (m, 4 H), 3,15 - 3,28 (m, 2 H), 3,03 - 3,15 (m, 1 H), 2,09 - 2,21 (m, 1 H), 1,92 -
2,05 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 282 (M+H)+.
Ejemplo 208
(4aS)-10-(2-metilprop-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo hidrogeno-2-metilprop-1-enilboronato de metilo por acido fenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,72-6,89 (m, 3 H), 6,12-6,24 (m, 1 H), 4,32 - 4,47 (m, 1 H), 4,02 - 4,18 (m, 1 H), 2,963,40 (m, 7 H), 1,99 - 2,14 (m, 1 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H), 1,83 (d, J=11,87 Hz, 6 H); MS (ESI+) m/z 259 (M + H)+.
Ejemplo 209
(4aS)-10-(ciclohex-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido ciclohexenilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,87-7,00 (m, 2 H), 6,74 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 5,99 - 6,12 (m, 1 H), 4,27 - 4,42 (m, 1 H), 4,01 - 4,16 (m, 1 H), 2,96 - 3,42 (m, 7 H), 2,24 - 2,38 (m, 2 H), 2,09 - 2,20 (m, 2 H), 1,95 - 2,08 (m, 1 H), 1,80 - 1,95 (m, 1 H), 1,63 - 1,76 (m, 2 H), 1,48 - 1,63 (m, 2 H); MS (ESI +) m/z 285 (M + H)+.
Ejemplo 210
(4aS)-10-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,94 - 7,06 (m, 2 H), 6,78 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 6,10 - 6,19 (m, 1 H), 4,30 - 4,45 (m, 1 H), 4,15 - 4,25 (m, 2 H), 4,04 - 4.15 (m, 1 H), 3,74 - 3,85 (m, 2 H), 3,25 - 3,41 (m, 4 H), 2,97 - 3,25 (m, 3 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 1,97 - 2,14 (m, 1 H), 1,81 - 1,98 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 285 (M-H)'.
Ejemplo 211
(4aS)-10-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 211A
(4aS)-10-vinil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo
4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano por acido fenilboronico.
Ejemplo 211B
(4aS)-10-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
A una solucion del Ejemplo 211A (22,1 mg, 0,096 mmol) en etanol (2 mL) se anadio Pd-C al 5%, (4,42 mg, 0,042 mmol). La solucion se agito durante 16 horas bajo H2 (30 psi) antes de la filtracion a traves de una membrana de nilon. La solucion filtrada se concentro. La purificacion del residuo mediante HPLC proporciono el compuesto del
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Ejemplo 212
(4aS)-10-(2-feniletil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltuio se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 211, sustituyendo el acido estirilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,11 - 7,34 (m, 5 H), 6,66 - 6,84 (m, 3 H), 4,24 - 4,39 (m, 1 H), 3,98 - 4,14 (m, 1 H), 2,94 - 3,36 (m, 7 H), 2,68 - 2,87 (m, 4 H), 1,94 - 2,10 (m, 1 H,) 1,79 - 1,95 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 309 (M + H)+.
Ejemplo 213
(4aS)-10-isobutil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 211, sustituyendo el acido 2-metilprop-1-enilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,55 - 6,81 (m, 3 H), 4,22 - 4,40 (m, 1 H), 3,97 - 4,16 (m, 1 H), 2,93 - 3,40 (m, 7 H), 2,35 (d, J=7,12 Hz, 2 H), 1,65 - 2,11 (m, 3 H), 0,84 (d, J= 6,78 Hz, 6 H); MS (ESI +) m/z 261 (M + H)+.
Ejemplo 214
(4aS)-9,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 214A
(4aS)-3-bencil-9,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 133A y 133B, sustituyendo 1-bromo-4,5-dicloro-2-fluorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno.
Ejemplo 214B
(4aS)-9,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 214A por el Ejemplo 30C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,23 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,33 - 4,49 (m, 1 H), 4,04 - 4,21 (m, 1 H), 2,96 - 3,42 (m, 7 H), 2,03 - 2.20 (m, 1 H), 1,83 - 1,99 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 273 (M + H)+
Ejemplo 215
(4aS)-8-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,22 - 7,36 (m, 2 H), 7,09 - 7,21 (m, 1 H), 4,42 - 4,54 (m, 1 H), 4,08 - 4,22 (m, 1 H), 3,00 - 3,43 (m, 7 H), 1,97 - 2,14 (m, 1 H), 1,82 - 1,96 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 273 (M + H)+.
Preparacion alternativa del Ejemplo 215 (4aS)-8-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1- d][1,5] benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparacion alternativa del Ejemplo 226, sustituyendo 2-cloro-6-(trifluorometil)fenol por 2-bromo-6-metilfenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,04 - 7,31 (m, 3 H), 4,36-4,51 (m, 1 H), 4,07 - 4,22 (m, 1 H), 2,74 - 3,23 (m, 7 H), 1,80 - 2,09 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 273 (M + H)+.
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30
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El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,25 - 7,37 (m, 1 H), 7,18 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 4,34 -
4,46 (m, 1 H), 4,11 - 4,23 (m, 1 H), 2,99 - 3,54 (m, 7 H), 2,02 - 2,19 (m, 1 H), 1,86 - 2,02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 273 (M + H)+.
Ejemplo 217
(4aS)-10-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-5-(trifluorometil)benceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,23 - 7,31 (m, 2 H), 6,98 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 4,41-4,60 (m, 1 H), 4,13 - 4,27 (m,
1 H), 3,00 - 3,50 (m, 7 H), 2,04 - 2,22 (m, 1 H), 1,87 - 2,02 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 273 (M + H)+.
Ejemplo 218
(4aS)-8,9-difluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo, 133 sustituyendo 1-bromo-2,3,4-trifluorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,92 - 7,09 (m, 1 H), 6,75 - 6,89 (m, 1 H), 4,47 - 4,66 (m, 1 H), 4,15 - 4,31 (m, 1 H), 2,95 -
3,59 (m, 7 H), 2,05 - 2,23 (m, 1 H), 1,83 - 1,98 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 241 (M + H)+.
Ejemplo 219
(4aS)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2,5-difluorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,77 - 6,96 (m, 1 H), 6,63 - 6,76 (m, 1 H), 4,18 - 4,36 (m, 1 H), 3,99 - 4,15 (m, 1 H), 2,94 -
3,41 (m, 7 H), 1,96 - 2,11 (m, 1 H), 1,79 - 1,94 (m, 1 H); MS (ESI +) m/z 223 (M + H)+.
Ejemplo 220
(4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 179 por el Ejemplo 77. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,94 - 7,09 (m, 2 H), 6,80 - 6,92 (m, 1 H), 4,44 - 4,58 (m, 1 H), 4,04 - 4,19 (m, 1 H), 3,04 - 3,60 (m, 7 H), 2,79 - 2,95 (m, 3 H),
2,01 - 2,20 (m, 1 H), 1,68 - 1,86 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 253 (M + H)+.
Ejemplo 221
(4aS)-3-metil-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 221A
(4aS)-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo acido
3-(metilsulfonil)fenilboronico por acido fenilboronico.
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El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 221A por el Ejemplo 77. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,08 (s, 1 H), 7,99 (d , J=8,14 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=7,80 Hz, 1 H), 7,23 - 7,37 (m, 2 H), 6,95 (d, J= 8,48 Hz, 1 H), 4,44 - 4,57 (m, 1 H), 4,09 - 4.20 (m, 1 H), 3,05 - 3,60 (m, 7 H), 2,82 - 2,94 (m, 3 H), 2,07 - 2,23 (m, 1 H), 1,73 - 1,87 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 373 (M + H)+.
Ejemplo 222
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanol
A una solucion del Ejemplo 198 (140 mg, 0,434 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y metanol (2 mL) se anadio bo- rohidruro de sodio (32,9 mg, 0,868 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 1 hora. La reaccion se acidifico con HCl (1M acuoso) hasta que ceso el burbujeo. La solucion se concentro. La purificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo en forma de sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,14 - 7,72 (m, 6 H), 6,82 - 6,98 (m, 1 H), 6,06 - 6,22 (m, 1 H), 4,35 - 4,52 (m, 1 H), 4,06 - 4,22 (m, 1 H), 2,99 - 3,53 (m, 7 H), 2,03 - 2,22 (m, 1 H), 1,85 - 2,01 (m, 1 H), 1,69 (d, J=6,35 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 325 (M + H)+.
Ejemplo 223
(4aS)-8-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el Ejemplo 138 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,22 - 7,49 (m, 5 H), 6,91 - 7,14 (m, 3 H), 4,26 - 4,42 (m, 1 H), 3,91 - 4,06 (m, 1 H), 3,02 - 3,43 (m, 7 H), 2,03 - 2,21 (m, 1 H), 1,80 - 1,98 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 281 (M + H)+ .
Preparacion alternativa del Ejemplo 223
(4aS)-8-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Un vial de microondas se cargo con el Ejemplo 236 (40 mg, 0,14 mmol), acido fenilboronico (19 mg, 0,16 mmol), K2CO3 (2 M acuoso, 0,1 mL, 0,2 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con dicloro- metano (5,8 mg, 7umol) y dimetoxietano (1 mL). La reaccion se calento en un microondas (Biotage Initiator™, maximo 400 vatios) durante 20 minutos a 120°C. La purificacion mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo en forma de una sal de acido trifluoroacetico. 1H RmN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,27 - 7,48 (m, 5 H), 6,92 - 7,12 (m, 3 H), 4,25 - 4,40 (m, 1 H), 3,91 - 4,07 (m, 1 H), 3,00 - 3,40 (m, 7H), 2,03 - 2,22 (m, 1 H), 1,81 - 1,95 (m, 1 H); MS (DCI+) m/z 281 (M + H)+.
Ejemplo 224
(4aS)-10-(3-furil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido furano-3-ilboronico por acido fenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,06 - 8,12 (m, 1 H), 7,69 (t, J=1,70 Hz, 1 H), 7,10 - 7.21 (m, 2 H), 6,88 - 6,92 (m, 1 H), 6,81 (d, J =8,14 Hz, 1 H), 4,30 - 4,42 (m, 1 H), 4,05 - 4.16 (m, 1 H), 2,96 - 3,42 (m, 7 H), 1,99 - 2,15 (m, 1 H), 1,83 - 1,97 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 271 (M + H)+.
Ejemplo 225
(4aS)-8,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 214, sustituyendo 3,5-dicloro-2-fluoro-1-bromobenceno por 4,5-dicloro-2-fluoro-1-bromobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,17 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 4,29 - 4,43 (m, 1 H), 4,13 - 4,23 (m, 1 H), 2,95 - 3,54 (m, 7 H), 2,00 - 2,14 (m, 1 H), 1,83 - 2,00 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 273 (M + H)+.
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El compuesto del tltulo se prepare como la sal de HCl de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-3-metilbenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno, seguido de acidification con HCl (4 M dioxano ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 6,75 - 6,94 (m, 3 H), 4,24 - 4,43 (m, 1 H), 4,04 - 4,17 (m, 1 H), 2,94 - 3,39 (m, 7 H), 2,12 (s, 3 H), 1,92 - 2,07 (m, 1 H), 1,76 - 1,90 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 219 (M + H)+.
Preparacion alternativa del Ejemplo 226
(4aS)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 226A
(3S)-1-bencil-3-[2-(2-bromo-6-metilfenoxi)etil]piperazina
Un matraz de fondo redondo se cargo con (S)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol (1,5 g, 6,8 mmol), 2-bromo-6- metilfenol (1,4 g, 7,5 mmol), di-ferc-azodicarboxilato de butilo (DBAD, 2,4 g, 10,2 mmol), trifenilfosfina soportada por pollmero (3,8 g, 13,6 mmol) y tetrahidrofurano (30 mL). La reaction se agito durante 16 horas. La resina se separo por filtration y la solution se concentro. La purification mediante cromatografla ultrarrapida (metanol al 0- 30%/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo.
Ejemplo 226B
(4aS)-3-bencil-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Un tubo sellado se cargo con el Ejemplo 226A (778 mg, 2,0 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (91 mg, 0,1 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (41 mg, 0,1 mmol), terc.-butoxido sodico (269 mg, 2,8 mmol) y to- lueno (8 mL). El tubo sellado se purgo con N2 y se calento a 120°C durante 20 horas. Despues de enfriar a temperature ambiente, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo.
Ejemplo 226C
(4aS)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
A una solucion del Ejemplo 226B (923 mg, 2,99 mmol) en trifluoroetanol (20 mL) se anadio Pd(OH)2-C (20%, hume- do, 185 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo H2 (30 psi) a 50°C durante 90 minutos, despues de lo cual la mezcla se filtro a traves de una membrana de nilon. La solucion se concentro y se purifico por cromatografla ultrarrapida (metanol al 0-30%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 5 ppm 6,67 - 6,85 (m, 3 H), 4,22 - 4,39 (m, 1 H), 4,04 - 4,18 (m, 1 H), 2,55 - 3,03 (m, 7 H), 2,09 (s, 3 H), 1,80 - 1,95 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 219 (M + H)+.
Ejemplo 227
(4aS)-10-cloro-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 214, sustituyendo 3-metil-5-cloro-2-fluoro-1-bromobenceno por 1-bromo-4,5-dicloro-2-fluoro-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,83 - 6,93 (m, 1 H), 4,21 - 4,38 (m, 1 H), 4,04 - 4,20 (m, 1 H), 2,95 - 3,43 (m, 7 H), 2,11 (s, 3 H), 1,92 - 2,07 (m, 1 H), 1,79 - 1,92 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 253 (M + H)+.
Ejemplo 228
1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol Ejemplo 228A
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El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el aci- do 4-acetilfenilboronico por el acido fenilboronico y el Ejemplo 179 por el Ejemplo 140.
Ejemplo 228B
1-{4-[(4a,S]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 222, sustituyendo el Ejemplo 228A por el Ejemplo 198. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,65 - 4,82 (m, 1 H), 4,36 - 4,51 (m, 1 H), 4,09 - 4,23 (m, 1 H), 2,94 - 3,43 (m, 7 H), 2,01 - 2,21 (m, 1 H), 1,84 - 1,99 (m, 1 H), 1,34 (d, J=6,44 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 325 (M + H)+.
Ejemplo 229
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-bexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 228, sustituyendo el acido 3-acetilfenilboronico por el acido 4-acetilfenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,02 - 7,72 (m, 7 H), 4,69 - 4,83 (m, 1 H), 4,36 - 4,51 (m, 1 H), 4,08 - 4,23 (m, 1 H), 2,99 - 3,46 (m, 7 H), 2,03 - 2,22 (m, 1 H), 1,83 - 2,00 (m, 1 H), 1,68 (d, J= 6,78 Hz, 1 H), 1,35 (d, J= 6,44 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 325 (M + H)+.
Ejemplo 230
(4aS)-9-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo acido 4-(metilsulfonil)fenilboronico por acido fenilboronico y el Ejemplo 179 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,80 - 8,02 (m, 4 H), 7,40 (dd, J=8,33, 1,98 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,33 Hz, 1 H) , 4,32 - 4,53 (m, 1 H), 4,09 - 4,26 (m, 1 H), 2,98 - 3,50 (m, 10 H), 2,04 - 2.21 (m, 1 H), 1,87 - 2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 359 (M + H)+.
Ejemplo 231
(4aS)-8-fluoro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 139 por el Ejemplo 77 y se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (metanol al 0-30%/diclorometano). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,73 - 7,04 (m, 3 H), 4,37 - 4,53 (m, 1 H), 4,03 - 4,25 (m, 1 H), 3,02 - 3,57 (m, 7 H), 2,87 (s, 3 H), 1,99 - 2,23 (m, 1 H), 1,71 - 1,91 (m, 1 H); MS (ESI +) m/z 237 (M + H)+.
Ejemplo 232
(4aS)-9-metoxi-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 134 por el Ejemplo 77. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,90 (d, J=8,82 Hz, 1 H ), 6,54 (dd, J=8,82, 3,05 Hz, 1 H), 6,41 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 4,43 - 4,63 (m, 1 H), 4,02 - 4,17 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,03 - 3,56 (m, 7 H), 2,86 (s, 3 H), 2,00 - 2,17 (m, 1 H), 1,62 - 1,81 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 249 (M + H)+.
Ejemplo 233
1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-8-il]fenil}etanol
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 229, sustituyendo el Ejemplo 138 por el Ejemplo 179. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,17 -
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Ejemplo 234
1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-8-il]fenil}etanol
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 229, sustituyendo el Ejemplo 138 por el Ejemplo 179 y acido 4-acetilfenilboronico por acido 3- acetilfenilboronico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,25 - 7,50 (m, 4 H), 6,91 - 7,11 (m, 3 H), 4,67 - 4,82 (m, 1
H), 4,26 - 4,42 (m, 1 H), 3,93 - 4,08 (m, 1 H), 3,00 - 3,45 (m, 7 H), 2,04 - 2,22 (m, 1 H), 1,80 - 1,96 (m, 1 H), 1,35 (d,
J= 6,44 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 325 (M + H)+.
Ejemplo 235
(4aS)-3-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 169 por el Ejemplo 77 y acetaldehldo por formaldehldo y purification por HPLC utilizando acetato de amo- nio como modificador. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,75 - 7,11 (m, 4 H), 4,37 - 4,58 (m, 1 H), 4,01 - 4.18 (m, 1 H), 2,92 - 3,65 (m, 9 H), 1,95 - 2,22 (m, 1 H), 1,67 - 1,86 (m, 1 H), 1,26 (t, J= 7,29 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 233 (M + H)+.
Ejemplo 236
(4aS)-8-bromo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 236A
(4aS)-3-bencil-8-bromo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como de acuerdo con el procedimiento descrito en las preparaciones Alternativas de los Ejemplos 226A y 226B sustituyendo 2,6-dibromofenol por 2-bromo-6-metilfenol.
Ejemplo 236B
(4aS)-8-bromo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
A una solution del Ejemplo 236A (60 mg, 161 mmol) en dicloroetano (0,5 mL) se anadio carbono-clorhidrato de cloroetilo (39,1 mg, 0,273 mmol). La mezcla se calento durante 2 horas a 85°C. Se anadio metanol (2 mL), y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente. La solucion se concentro y se anadio NaOH (1 M, acuoso) hasta pH = 10. El producto se extrajo con acetato de etilo. La purificacion mediante cromatografla de resolution instantanea (metanol 0-70%/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,12 (dd, J=7,93, 1,53 Hz, 1 H), 6,81 - 6,98 (m, 2 H), 4,27 - 4,38 (m, 1 H), 4,13 - 4,21 (m, 1 H), 3,02 - 3,15 (m, 3 H), 2,89 - 2,99 (m, 1 H), 2,76 - 2,88 (m, 2 H), 2,64 - 2,75 (m, 1 H), 1,83 - 1,98 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 283 (M + H)+.
Ejemplo 237
(4aS)-8-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 237A
(4aS)-8-vinil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223, sustituyendo
4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano por acido fenilboronico.
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A una solucion del Ejemplo 237A (60,8 mg, 0,264 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se anadio Pd-C al 5% (hume- do, 18,24 mg, 0,171 mmol). La solucion se agito en H2 (30 psi) durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues, la solucion se filtro a traves de una membrana de nilon y se concentro. La purificacion mediante HPLC (metodo de acetato de amonio) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,72 - 6,92 (m, 3 H),
4.27 - 4,42 (m, 1 H), 4,04 - 4,16 (m, 1 H), 2,69 - 3,15 (m, 7 H), 2,43 - 2,59 (m, 2 H), 1,76 - 2,03 (m, 2 H), 1,08 (t, J=
7.54 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 233 (M + H)+.
Ejemplo 238
(4aS)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 3-(metilsulfonil)fenilboronico por acido fenilboronico y el Ejemplo 179 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,06 - 8,12 (m, 1 H), 7,90 - 8,01 (m, 1 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 7,62 - 7,78 (m, 2 H), 7,40 (dd, J=8,33, 1,98 Hz , 1 H), 7,26 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,33 Hz, 1 H), 4,38 - 4,51 (m, 1 H), 4,12 - 4,25 (m, 1 H), 2,98 - 3,47 (m, 10 H), 2,04 - 2,22 (m, 1 H), 1,87 - 2,02 (m, 1 H); MS (ESI +) m/z 359 (M + H)+.
Ejemplo 239
(4aS)-8-[3-(metilsulfonil)fenil]2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo el acido 3-(metilsulfonil)fenilboronico por acido fenilboronico y el Ejemplo 138 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,82 - 7,97 (m, 2 H), 7,61 - 7,79 (m, 2 H), 7,03 - 7,19 (m, 3 H),
4.27 - 4,47 (m, 1 H), 3,94 - 4,10 (m, 1 H), 3,00 - 3,45 (m, 10 H), 2,07 - 2,27 (m, 1 H), 1,82 - 1,97 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 359 (M + H)+.
Ejemplo 240
(4aS)-3-(2-fluoroetilo)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
A una solucion del Ejemplo 169 (430 mg. 2,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se anadio K2CO3 (582 mg, 4,21 mmol) seguido de 1-bromo-2-fluoroetano (267 mg, 2,1 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas antes de la adicion de agua, salmuera y acetato de etilo. Se recogio y se concentro la capa orga- nica. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,69 - 7,00 (m, 4 H), 4,64 (t, J=4,96 Hz, 1 H), 4,48 (t, J=4,76 Hz, 1 H), 4,28 - 4,43 (m, 1 H), 4,03 - 4,15 (m, 1 H), 2,97 - 3,21 (m, 3 H), 2,57 - 2,86 (m, 4 H), 2,33 - 2,46 (m, 1 H), 2,19 - 2,33 (m, 1 H), 1,80 - 2,08 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 251 (M + H)+.
Ejemplo 241
(4aS)-8-metoxi-2,3,4,4a,5,6-bexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparacion alternativa del Ejemplo 226, sustituyendo el 2-bromo-6-metoxifenol por 2-bromo-6-metilfenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,77 - 6,89 (m, 1 H), 6,47 - 6,61 (m, 2 H), 4,02 - 4,28 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H ), 2,95 - 3,14 (m, 3 H), 2,68 - 2,91 (m, 3 H),
2.55 - 2,68 (m, 1 H), 1,79 - 1,97 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 235 (M + H)+.
Ejemplo 242
(4aS)-3,8-dimetil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
A una solucion del Ejemplo 226 (50 mg, 0,229 mmol) en una solucion tampon de pH 4 (10 mL, hecha a partir de 48 g de acido acetico y 30,5 g de acetato de sodio en 1 L de metanol) se anadio formaldehido (solucion al 36%, 13,8 mg, 0,46 mmol) y resina de cianoborohidruro macroporosa (0,32 g, 0,69 mmol). La reaccion se continuo agitando
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durante 2 horas antes de la separacion por filtracion de la resina de cianoborohidruro macroporosa y la solucion se concentro. El concentrado se basifico a pH = 10 con NaOH (1 M acuoso) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (metanol al 0-30%/diclorometano) proporciono el compues- to del tltulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 6,69 - 6,86 (m, 3 H), 4,24 - 4,37 (m, 1 H), 4,06 - 4.16 (m, 1 H), 2,99 - 3,18 (m, 3 H), 2,56 - 2,68 (m, 1 H), 2,46 - 2,55 (m, 1 H), 2,18 - 2,29 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,02 - 2.16 (m, 1 H ), 2,09 (s, 3 H), 1,79 - 1,99 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 233 (M + H)+ .
Ejemplo 243
(4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 243A
(3S)-1-bencil-3-[2-(2-bromo-5-metoxifenoxi)etil]piperazina
Un matraz de fondo redondo se cargo con (S)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol (1,0 g, 4,5 mmol), 2-bromo-5- metoxifenol (1,0 g, 5,0 mmol), di-terc.-azodicarboxilato de butilo (1,57 g, 6,81 mmol), resina de trifenilfosfina sopor- tada en pollmero (4,354 g, 9,08 mmol) y tetrahidrofurano (30 mL). La reaccion se agito durante 16 horas. La resina se separo por filtracion y la solucion se concentro. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (metanol al 0- 30%/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo.
Ejemplo 243B
(4aS)-3-bencil-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Un tubo sellado se cargo con el Ejemplo 243A (880 mg, 2,017 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (99 mg, 0,109 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (44,6 mg, 0,109 mmol ), terc.-butoxido sodico (292 mg, 3,04 mmol) y tolueno (8 mL). El tubo sellado se purgo con N2 y se calento a 120°C durante 20 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro y se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo.
Ejemplo 243C
(4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
A una solucion del Ejemplo 243B (276 mg, 0,851 mmol) en trifluoroetanol (20 mL) se anadio Pd(OH)2-C (20%, hu- medo, 55,2 mg, 0,393 mmol). La mezcla de reaccion se agito bajo H2 (30 psi) a 50°C durante 90 minutos, despues de lo cual la mezcla se filtro a traves de una membrana de nilon. La solucion se concentro y se purifico por cromatografla ultrarrapida (metanol al 0-30%/diclorometano). Despues de la purificacion el producto se disolvio en dicloro- metano (5 mL) y se anadio HCl (4 M en dioxano, 1,5 mL). La solucion acida se concentro para dar el compuesto del tltulo en forma de una sal de HCl. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,90 (d, J=8,73 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J=8,72, 2,78 Hz, 1 H), 6,40 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 4,40 - 4,56 (m, 1 H), 3,98 - 4,11 (m, 1 H), 3,62 - 3,71 (m, 3 H), 2,90 - 3,37 (m, 7 H), 1,84 - 2,13 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 235 (M + H)+.
Ejemplo 244
(4aS)-9-fluoro-11-metil-2,3,4,4a,5,6-bexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2,4-difluoro-3-metilbenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,71 - 6,90 (m, 2 H), 4,38 - 4,59 (m, 1 H), 4,06 - 4,22 (m, 1 H), 2,90 - 3,38 (m, 7 H), 1,77 - 2,15 (m, 5 H); MS (ESI+) m/z 237 (M + H)+.
Ejemplo 245
(4aS)-8-fluoro-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240, sustituyendo el Ejemplo 139 por el Ejemplo 169 y utilizando la purificacion por HPLC (modificador acetato de amonio). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,70 - 6,94 (m, 3 H), 4,57 - 4,72 (m, 1 H), 4,43 - 4,55 (m, 1 H), 4,28 - 4,44 (m, 1 H), 4,12 -
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 246
(4aS)-3-(2-fluoroetil)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240, sustituyendo el Ejemplo 226 por el Ejemplo 169 y utilizando la purificacion por HPLC (modificador acetato de amonio). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,68 - 6,87 (m, 3 H), 4,57 - 4,73 (m, 1 H), 4,43 - 4,56 (m, 1 H), 4,25 - 4,40 (m, 1 H), 4,05 -
4,20 (m, 1 H), 2,97 - 3,21 (m, 3 H), 2,55 - 2,85 (m, 4 H), 2,18 - 2,45 (m, 2 H), 1,78 - 2,03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z
265 (M + H)+.
Ejemplo 247
(4aS)-8-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo acido piridin-4-ilboronico por acido fenilboronico y el Ejemplo 138 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,80 (d, J=6,35 Hz, 2 H), 7,86 (d, J=6,74 Hz, 2 H), 7,09 - 7,27 (m, 3 H),
4,37 - 4,56 (m, 1 H), 4,02 - 4,19 (m , 1 H), 3,03 - 3,47 (m, 7 H), 2,07 - 2,32 (m, 1 H), 1,80 - 2,02 (m, 1 H); MS (ESI+)
m/z 282 (M + H)+.
Ejemplo 248
(4aS)-8-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo acido piridin-3-ilboronico por el acido fenilboronico y el Ejemplo 138 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,79 (d, J=1,59 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J=5,16, 1,19 Hz, 1 H), 8,10 - 830 (m, 1 H), 7,74 (dd, J=7,93, 5,16 Hz, 1 H ), 7,05 - 7,22 (m, 3 H), 4,31 - 4,50 (m, 1 H), 4,00 - 4,14 (m, 1 H), 3,01 - 3,48 (m, 7 H), 2,09 - 2,28 (m, 1 H ), 1,81 - 2,01 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 282 (M + H)+.
Ejemplo 249
(4aS)-8-(2-tienil) 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo acido tiofen-2-ilboronico por el acido fenilboronico y el Ejemplo 138 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,51 - 7,59 (m, 3 H), 7,46 (dd, J=7,97, 1,53 Hz, 1 H), 6,93 - 7,13 (m, 3 H), 4,40 - 4,52 (m, 1 H), 4,16 - 4,27 (m, 1 H), 3,05 - 3,48 (m, 7 H), 1,97 - 2,13 (m, 1 H), 1,81 - 1,94 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 287 (M + H)+.
Ejemplo 250
(4aS)-8-(3-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino [2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo acido tiofen-3-ilboronico por el acido fenilboronico y el Ejemplo 138 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,69 (dd, J= 3,05, 1,36 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=5,09, 3,05 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,21 (dd, J=7,46, 1,70 Hz, 1 H), 6,94 - 7,08 (m, 2 H), 4,33 - 4,44 (m, 1 H), 4,06 - 4,18 (m, 1 H), 3,04 - 3,45 (m, 7 H), 1,99 - 2,16 (m, 1 H), 1,82 - 1,94 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 287 (M + H)+.
Ejemplo 251
(4aS)-8-(2-furil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 187, sustituyendo acido furano-2-ilboronico por el acido fenilboronico y el Ejemplo 138 por Ejemplo
140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,66 - 7,78 (m, 1 H), 7,41 (dd, J= 7,54, 1,59 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=7,93 Hz, 1 H), 6,92 - 7,01 (m, 1 H), 6,88 (d , J= 2,78 Hz, 1 H), 6,55 - 6,61 (m, 1 H), 4,41 - 4,53 (m, 1 H), 4,20 - 4,31 (m, 1 H), 3,03 - 3,40 (m, 7 H), 1,98 - 2,12 (m, 1 H), 1,83 - 1,95 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 271 (M + H)+.
Ejemplo 252
5 (4aS,6R)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
Ejemplo 252A
(2S)-4-bencil-2-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de ferc.-butilo
A una solucion de (S)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol (1,0 g, 4,54 mmol) en diclorometano (20 mL) se anadio trietil- amina (0,95 mL, 6,81 mmol) y una solucion de dicarbonato de di-ferc.-butilo (1,19 g, 5,45 mmol) en diclorometano 10 (10 mL). La reaccion se agito durante 16 horas. Se anadieron salmuera y acetato de etilo a la mezcla de reaccion y
se recogio la capa organica. La capa organica se concentro sobre gel de sllice y la mezcla en crudo se purifico por cromatografla ultrarrapida (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del tltulo.
Ejemplo 252B
(2S)-4-bencil-2-(2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato de ferc.-butilo
15 Un matraz de fondo redondo se cargo con N2, dicloruro de oxalilo (1,55 g, 12,2 mmol) y diclorometano (5 mL). El matraz se enfrio a -78°C y se anadio gota a gota una solucion de sulfoxido de dimetilo (1,7 mL, 24,3 mmol) en diclorometano (5 mL). La solucion se agito durante 30 minutos antes de la adicion del Ejemplo 252A (1,3 g, 4,06 mmol) en diclorometano (5 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 1 hora. A continuation, se anadio gota a gota trietilamina (5,7 mL, 40,6 mmol) en diclorometano (5 mL). La solucion de reaccion se agito una hora adicional antes 20 de calentar a temperatura ambiente. Se anadieron a la solucion agua y acetato de etilo. Se recogio la capa organica, se seco con MgSO4, y se concentro. El aldehldo crudo se llevo adelante sin purification adicional.
Ejemplo 252C
(2S)-4-bencil-2-(2-hidroxipropil)piperazina-1-carboxilato de ferc.-butilo
A una solucion de yoduro de metilmagnesio (3 M en tetrahidrofurano, 1,6 mL, 4,9 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) 25 a 0°C se anadio gota a gota el Ejemplo 252B crudo (1,3 g, 4,08 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La reaccion se dejo en agitation durante 30 minutos antes de calentar a temperatura ambiente. La reaccion se neutralizo con acetato de amonio (acuoso), despues de lo cual se anadio acetato de etilo. Se recogio y se concentro la capa organica. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono una mezcla de diastereomeros.
30 Ejemplo 252D
(2S)-4-bencil-2-(2-(2-bromofenoxi)propil]piperazina-1-carboxilato de ferc.-butilo
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 243A, sustituyendo el Ejemplo 252C por (S)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol y 2-bromofenol por 2-bromo-5-metoxifenol.
Ejemplo 252E
35 (3S)-1-bencil-3-[2-(2-bromofenoxi)propil]piperazina
A una solucion del Ejemplo 252D en diclorometano (3 mL) se anadio HCl (4 M dioxano, 4 mL). La reaccion se agito durante 4 horas antes de la concentration de la solucion de reaccion. Se anadieron NaOH (1 M 10 mL) y diclorometano (10 mL) y se recogio la capa organica. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (metanol al 0- 30%/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo.
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 243B, sustituyendo el Ejemplo 252E por el Ejemplo 243A. Los diastereoisomeros se pueden separar 5 despues de la ciclacion a traves de cromatografla ultrarrapida (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del tltulo es el primer diastereomero de elucion. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,84 - 7,00 (m, 3 H), 6,76 -
6.82 (m, 1 H), 4,50 - 4,62 (m, 1 H), 3,00 - 3,44 (m, 7 H), 1,70 - 2,00 (m, 2 H), 1,25 (d, J= 6,44 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 219 (M + H)+.
Ejemplo 253
10 (4aS,6S)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 252. El compuesto del tltulo es el segundo diastereomero de elucion. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,95 - 7,11 (m, 2 H), 6,76 - 6,93 (m, 2 H), 4,29 - 4,45 (m, 1 H), 3,55 - 3,77 (m, 2 H), 3,10 - 3,41 (m, 4 H), 2,65 -
2.82 (m, 1 H), 1,76 - 1,93 (m, 1 H), 1,46 - 1,63 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,44 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 219 (M + H)+.
15 Ejemplo 254
(4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 254A
(4aS)-8-cloro-1,2,4,4a,5,6-hexahidro-3H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina-3-carboxilato de ferc.-butilo
A una solucion del Ejemplo 138 (500 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (6 mL) y trietilamina (0,5 mL, 2,3 mmol) a 0°C 20 se anadio dicarbonato de diderc.-butilo (503 mg, 2,3 mmol). La reaccion se agito a 0°C durante 1 hora y despues se calento a temperatura ambiente. La solucion se concentro. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos) proporciono el compuesto del tltulo.
Ejemplo 254B
(4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
25 Ejemplo 254A (0,43 g, 1,269 mmol), metanol-d4 (20 mL) y trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) se anadieron a Pd-C al 10% (0,086 g, 0,808 mmol) en un botella de presion de 50 mL y se agito durante 3 horas bajo D2 (40 psi) a temperatura ambiente. La solucion cruda se purifico mediante cromatografla ultrarrapida (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos). El intermedio se disolvio en diclorometano (5 mL) y se anadio HCl (4 M, dioxano, 2 mL). La solucion se agito durante 4 horas y la concentracion proporciono el compuesto del tltulo en forma de la sal HCl. 1H RMN (300 30 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,85 - 7,03 (m, 3 H), 4,26 - 4,46 (m, 1 H), 3,97 - 4,17 (m, 1 H), 2,89 - 3,49 (m, 7 H), 1,83 - 2,15 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 206 (M + H)+.
Ejemplo 255
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 255A
35 Acido (2R)-2-amino-4-metoxi-4-oxobutanoico
A una solucion n de acido D-aspartico (25 g, 187,8 mmol) suspendido en metanol (125 mL) a 0°C se anadio cloruro de tionilo (13,7 mL, 187,8 mmol) gota a gota. Despues de la adicion del cloruro de tionilo, la solucion se dejo calen- tar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro hasta que comenzo a formarse un precipitado y despues se anadio dietileter (700 mL). La mezcla se agito durante 30 minutos. El precipitado se recogio por filtracion 40 para proporcionar el compuesto del tltulo como una sal de HCl.
5
10
15
20
25
30
35
40
Acido (2R)-2-[(ferc.-butoxicarbonil)amino]-4-metoxi-4-oxobutanoico
A una solucion del Ejemplo 255A (30,9 g, 168,3 mmol) en agua: solucion de dioxano (100 mL: 200 mL) y Na2CO3 (35,7 g, 337 mmol) a 0°C se anadio dicarbonato de di-f-butilo gota a gota (1 M, tetrahidrofurano, 185 mL). Una vez que la adicion fue completa, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. La mezcla se concentro. El concentrado se repartio entre agua y dietileter y la capa acuosa se recogio. La solucion acuosa se acidifico con HCl (1 M, acuoso). La solucion acuosa acidificada se lavo con dietileter. Este lavado con eter se combino con la fraccion de eter anterior. La solucion de eter combinada se seco con Na2SO4y se concentro para proporcionar el compuesto del tltulo.
Ejemplo 255C
(3R)-4-[bencil(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-3-[(ferc.-butoxicarbonil)amino]-4-oxobutanoato de metilo
A una solucion del Ejemplo 255B (31,28 g, 126,6 mmol) en diclorometano (500 mL) se anadio ester etllico de N- bencilglicina (24,46 g, 126.6 mol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (24,3 g , 126,6 mmol), y piridina (70 mL). Despues de la adicion de los reactivos, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. La solucion se concentro y despues se repartio entre acetato de etilo y HCl (1 M, acuoso). Se recogio el disolvente organico y la fase acuosa se lavo de nuevo con acetato de etilo. El disolvente organico se combino, se lavo con K2CO3 (2 M acuoso), se lavo con salmuera, y se seco con MgSO4. La concentration de la solucion seca proporciono el compuesto del tltulo.
Ejemplo 255D
[(2R)-4-bencil-3,6-dioxopiperazin-2-il]acetato de etilo
A una solucion del Ejemplo 255C (50,75 g, 120 mmol) en diclorometano (50 mL) se anadio acido trifluoroacetico. La reaccion se agito durante la noche y despues se concentro. Se anadio amoniaco (7 N, metanol, 250 mL) y la solucion se calento a 70°C durante 2 horas. La reaccion se concentro y se anadio diclorometano (500 mL). La solucion se agito durante 10 minutos antes de separar la sal por filtration. Despues, la solucion se concentro y la purification por cromatografla ultrarrapida (NH3 2 N al 3% en metanol/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo.
Ejemplo 255E
2-[(2R)-4-bencilpiperazin-2-il]etanol
A una solucion del Ejemplo 255D (9,2 g, 33,3 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) a 0°C se anadio gota a gota hidru- ro de litio y aluminio (2 M , tetrahidrofurano, 50 mL). La solucion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. Se anadio gota a gota agua (3,8 mL) en tetrahidrofurano (25 mL) a la solucion, seguido de 3,8 mL de NaOH (15% acuoso) y mas agua (11,4 mL). Los solidos se separaron por filtracion. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (metanol al 0-30%/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo.
Ejemplo 255F
(4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 133, sustituyendo 1-bromo-2-fluorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno y el Ejemplo 255E por (S)-2-(4-bencilpiperazin-2-il)etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,85 - 7,05 (m, 3 H), 6,74 - 6,85 (m, 1 H), 4,29 - 4,45 (m, 1 H), 4,01 - 4,16 (m, 1 H), 3,21 - 3,48 (m, 4 H), 2,89 - 3,21 (m, 3 H), 1,87 - 2,14 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 223 (M + H)+.
Ejemplo 256
(4aR)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 255, sustituyendo 1-bromo-2,4-difluorobenceno por 1-bromo-2-fluorobenceno. 1RMN (300 MHz,
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 257
(4aR)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 255, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-5-metilbenceno por 1-bromo-2-fluorobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,79 (s, 1 H), 6,67 - 6,74 (m, 2 H), 4,26 - 4,37 (m, 1 H), 3,99 - 4,11 (m, 1 H ), 2,95 - 3,37 (m, 7 H),
2,18 - 2,24 (m, 3 H), 1,94 - 2,08 (m, 1 H), 1,79 - 1,93 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 219 (M + H)+.
Ejemplo 258
(4aR)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 255, sustituyendo 1-bromo-2,5-difluorobenceno por bromo-2-fluorobenceno por 1-bromo-2- fluorobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 6,76 - 6,93 (m, 2 H), 6,60 - 6,76 (m, 1 H), 4,18 - 4,36 (m, 1 H),
3,96 - 4,15 (m, 1 H), 2,92 - 3,48 (m, 7 H), 1,96 - 2,13 (m, 1 H), 1,77 - 1,96 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 223 (M + H)+.
Ejemplo 259
(4aR)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 255, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno por 1-bromo-2-fluorobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,82 - 6,92 (m, 1 H), 6,71 - 6,80 (m, 1 H), 6,57 - 6,67 (m, 1 H), 4,34 - 4,48 (m, 1 H), 4,01 - 4.14 (m, 1 H), 2,93 - 3,42 (m, 7 H), 2,18 (s, 3 H), 1,94 - 2,10 (m, 1 H), 1,75 - 1,93 (m, 1 H ); MS (ESI) m/z 219 (M + H)+.
Ejemplo 260
(4aR)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina Ejemplo 260A
(4aR)-3-bencil-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 133A y 133B, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-4-clorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno.
Ejemplo 260B
(4aR)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30D, sustituyendo el Ejemplo 260A por el Ejemplo 30C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) ppm 6,96 - 7,08 (m, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 4,36 - 4,52 (m, 1 H), 4,04 - 4,19 (m, 1 H) , 2,96 - 3,56 (m, 7 H), 2,00 - 2,19 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 239 (M + H)+.
Ejemplo 261
(4aR)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino (2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 260, sustituyendo 1-bromo-2-fluoro-5-clorobenceno por 1-bromo-2-fluoro-4-clorobenceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,04 (d, J=2,38 Hz, 1 H), 6,90 - 6,97 (m, 1 H), 6,80 - 6,86 (m, 1 H), 4,27 - 4,43 (m, 1 H), 4,02 - 4.18 (m, 1 H), 2,96 - 3,46 (m, 7 H), 1,97 - 2,17 (m, 1 H), 1,81 - 1,97 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 239 (M + H)+.
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Ejemplo 140 (182 mg, 553 mmol), metanol-d4 (20 mL) y trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) se anadieron a Pd(OH)2-C al 20% (36,4 g, 0,26 mmol) en un botella de presion de 50 mL, y la mezcla resultante se agito durante 3 horas bajo D2 (40 psi) a temperatura ambiente. Despues de la concentration, la purification mediante HPLC proporciono el compuesto del tltulo en forma de una sal de acido trifluoroacetico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,88 - 7,05 (m, 2 H), 6,77 - 6,85 (m, 1 H), 4,31 - 4,47 (m, 1 H), 4,02 - 4,17 (m, 1 H), 2,95 - 3,40 (m, 7 H), 1,95 - 2,16 (m, 1 H), 1,78 - 1,95 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 206 (M + H)+.
Ejemplo 263
(4aS)-(9-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 262, sustituyendo el Ejemplo 179 por el Ejemplo 140. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,87 - 7,06 (m, 2 H), 6,75 - 6,86 (m, 1 H), 4,31 - 4,47 (m, 1 H), 4,01 - 4,17 (m, 1 H), 2,95 - 3,42 (m, 7 H), 1,96 - 2,14 (m, 1 H), 1,80 - 1,96 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 206 (M + H)+.
Ejemplo 264
(4aS)-3-isopropil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78 sustituyendo el Ejemplo 169 por el Ejemplo 77 y acetona porl formaldehldo. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 6,84 - 7,08 (m, 4 H), 4,36 - 4,52 (m, 1 H), 4,09 - 4,22 (m, 1 H), 3,49 - 3,81 (m, 4 H), 3,26 - 3,46 (m, 2 H), 2,85 - 3,16 (m, 2 H), 1,43 (d, J=6,44 Hz, 6 H); MS (DCI) m/z 247 (M + H)+.
Ejemplo 265
(4aS)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-2,3,4,4a,5,6-hezahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 169 por el Ejemplo 77 y 1,3-difluoropropan-2-ona por formaldehldo. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 6,86 - 7,09 (m, 4 H), 4,83 - 5,25 (m, 4 H), 4,35 - 4,51 (m, 1 H), 4,09 - 4.25 (m, 1 H), 3,20 - 3,99 (m, 7 H), 2,11 - 2,33 (m, 1 H), 1,76 - 1,94 (m, 1 H); MS (DCI) m/z 283 (M + H)+.
Ejemplo 266
(2R,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 255, sustituyendo el acido L-aspartico por el acido D-aspartico y 2-(bencilamino)propanoato de (R)-2-metilo por ester etllico de N- bencilglicina. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (metanol al 0-30%/diclorometano) proporciono el compuesto del tltulo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,84 - 7,01 (m, 3 H), 6,73 - 6,85 (m, 1 H), 4,35 - 4,51 (m, 1 H), 3,99 - 4,14 (m, 1 H), 2,80 - 3,28 (m, 6 H), 1,95 - 2,14 (m, 1 H), 1,66 - 1,85 (m, 1 H), 1,20 (d, J=6,44 Hz, 3 H); MS (DCI) m/z 219 (M + H)+.
Ejemplo 267
(4aS)-(9,10-2H2)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 254, sustituyendo el Ejemplo 214 por el Ejemplo 138. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 5 ppm 6,99 (s, 1 H), 6,81 (s , 1 H), 4,31 - 4,49 (m, 1 H), 4,00 - 4,18 (m, 1 H), 2,94 - 3,39 (m, 7 H), 1,95 - 2,15 (m, 1 H), 1,79 - 1,94 (m , 1 H); MS (ESI) m/z 207 (M + H)+.
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El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, sustituyendo el Ejemplo 255 por el Ejemplo 77. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,87 - 7,06 (m, 3 H), 6,76 - 6,88 (m, 1 H), 4,38 - 4,54 (m, 1 H), 4,01 - 4,16 (m, 1 H), 3,02 - 3,63 (m, 7 H), 2,87 (s, 3 H), 1,95 - 2,15 (m, 1 H), 1,63 - 1,83 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 219 (M + H)+.
Ejemplo 269
(4aR)-3-(2-fluoroetilo)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240, sustituyendo el Ejemplo 255 por el Ejemplo169 y utilizando la purificacion por HPLC (acetato de amonio modificado). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,79 - 7,00 (m, 3 H), 6,69 - 6,80 (m, 1 H), 4,60 - 4,73 (m, 1 H), 4,45 4,56 (m, 1 H), 4,30 - 4,45 (m, 1 H), 4,02 - 4,16 (m, 1 H), 2,97 - 3,22 (m, 3 H), 2,55 - 2,94 (m, 4 H), 1,82 - 2,11 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 251 (M + H)+.
Ejemplo 270
(4aR)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo como una sal de acido trifluoroacetico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 226, sustituyendo 2-bromo-6-fluorofenol por 2-bromo-6-metilfenol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,77 - 7,03 (m, 3 H), 4,33 - 4,56 (m, 1 H), 4,02 - 4,25 (m, 1 H), 2,94 - 3,47 (m, 7 H), 1,99 - 2,17 (m, 1 H), 1,82 - 2,00 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 223 (M + H)+.
Ejemplo 271
(2S,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 255, sustituyendo el acido L-aspartico por el acido D-aspartico y 2-(bencilamino)propanoato de (S)-2-metilo por ester etllico de N- bencilglicina. La purificacion mediante cromatografla ultrarrapida (metanol al 0-30%/diclorometano) seguido de la adicion de HCl (4 M, dioxano, 1,5 mL) a la solucion pura proporciono el compuesto del tltulo en forma de la sal HCl. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,97 - 7,06 (m, 1 H), 6,74 - 6,99 (m, 3 H), 4,15 - 4,31 (m, 1 H), 4,01 - 4,16 (m, 1 H), 3,37 - 3,74 (m, 3 H), 3,00 - 3,21 (m, 3 H), 2,40 - 2,56 (m, 1 H), 1,85 - 2,08 (m, 1 H), 1,36 (d, J= 6,78 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 219 (M + H)+.
Ejemplo 272
(4aS)-11-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina
El compuesto del tltulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparacion alternativa del Ejemplo 226, sustituyendo 2-cloro-3-fluorofenol por 2-bromo-6-metilfenol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,85-6,71 (m, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,29 (m, 1H), 2,96-3,05 (m, 2H), 2,86-2,71 (m,
3H), 2,62-2,57 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 223,1 (M+H)+.
Se entiende que la description detallada anterior y los ejemplos adjuntos son meramente ilustrativos y no han de ser tomados como limitaciones del alcance de la invention, que se define unicamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Diversos cambios y modificaciones a las realizaciones descritas seran evidentes para los expertos en la tecnica.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto de formula (le):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloal-
    R2 es hidrogeno;
    R4a y R5a quilo;
    G1, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los G1 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -G3, -NO2,-OR1b, -O- (CR4bR5b)m-G3, -OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b,-S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b),-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-G3, -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-SR1b,-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR41bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b,-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR3b)m-
    (C(O)N(Rb)(r3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)-(R3b),-(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), - (CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo;
    Ra y Rb, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalqui- lo;
    R1b y R3b, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloal- quilo;
    R2b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo o haloalquilo;
    R4b y R5b, cada vez que aparecen, son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo o haloalquilo;
    m, cada vez que aparece, es independientemente 1,2, 3. 4 o 5;
    G3, cada vez que aparece, es independientemente arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los G3 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1,2. 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -NO2, -OR1b,-OC(O)R1b, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR4b)m-SR1b,-(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)-N(R4bR5b)m- S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b,-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m- N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m- N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo y haloalquilo;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, haloalquilo y -(CR4aR5a)m-G1;
    R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrogeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, ciano, -G1, -G2, -NO2, -OR1a, -O-(CR4aR5a)m-G1, -O-(CR4aR5a)m-G2, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a), -SR1a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a,-S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(Ra)C(O)R1a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -N(Ra)S(O)2(R2a),-(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m- OC(O)N(Rb)(R3a)-(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)S(O)2N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR3a)m- C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m- N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, cianoalquilo o haloalquilo; en donde
    R1a y R3a, cada vez que aparecen, son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR5a)m-G1;
    R2a, cada vez que aparece, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1 o -(CR4aR3a)m-G1;
    G2, cada vez que aparece, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo, en donde cada uno de los G2 esta independientemente no sustituido o sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halogeno, ciano, -NO2,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    -OR1b, -S(O)2R2b, -C(O)OR1b, haloalquilo y oxo;
    R15 y R16 son cada uno independientemente hidrogeno o alquilo;
    en donde el cicloalquilo es un cicloalquilo monoclclico, biclclico o tri clclico;
    en donde el cicloalquilo monoclclico es un sistema de anillo carboclclico que contiene tres a ocho atomos de carbono, cero heteroatomos y cero dobles enlaces;
    en donde el cicloalquilo biclclico es un cicloalquilo monoclclico condensado a un anillo de cicloalquilo mo noclclico o un sistema de anillo monoclclico puenteado, en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo monoclclico estan enlazados por un puente de alquileno que contiene uno, dos, tres o cuatro atomos de carbono;
    en donde el cicloalquilo triclclico es un cicloalquilo biclclico condensado a un cicloalquilo monoclclico, o un cicloalquilo biclclico en el que dos atomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillo estan enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono; en donde el cicloalquilo monoclclico, biclclico o triclclico esta no sustituido o sustituido y esta fijado al resto molecular parental a traves de cualquier atomo no sustituible contenido dentro del sistema de anillo;
    en donde el cicloalquenilo es un grupo hidrocarbonado clclico que contiene de 3 a 10 carbonos y 1 o 2
    dobles enlaces carbono-carbono;
    en donde el haloalquilo es un grupo alquilo, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis atomos de hidrogeno estan reemplazados por halogeno;
    en donde el heterociclo es un heterociclo monoclclico, biclclico o triclclico;
    en donde el heterociclo monoclclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroatomo independientemente seleccionado del grupo que con- siste en O, N y S;
    en donde el heterociclo biclclico es un heterociclo monoclclico condensado a un grupo fenilo, o un heterociclo monoclclico condensado a un cicloalquilo monoclclico o un heterociclo monoclclico condensado a un cicloalquenilo monoclclico o un heterociclo monoclclico condensado a un heterociclo monoclclico, o un sistema de anillo de heterociclo monoclclico puenteado, en el que dos atomos no adyacentes del anillo estan enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro atomos de carbono; en donde el heterociclo triclclico es un heterociclo biclclico condensado a un grupo fenilo, o un heterociclo biclclico condensado a un cicloalquilo monoclclico o un heterociclo biclclico condensado a un cicloalquenilo monoclclico o un heterociclo biclclico condensado a un heterociclo monoclclico, o un heterociclo biclclico en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo biclclico estan enlazados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro atomos de carbono;
    en donde el heteroarilo es un heteroarilo monoclclico o un heteroarilo biclclico;
    en donde el heteroarilo monoclclico es un anillo de cinco miembros que contiene dos dobles enlaces e (i) un heteroatomo seleccionado de O o S o (ii) uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno y, opcionalmente un atomo de oxlgeno o azufre; o
    el heteroarilo monoclclico es un anillo de seis miembros que contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro atomos de nitrogeno;
    en donde el heteroarilo biclclico se selecciona del grupo que consiste en un heteroarilo monoclclico condensado a un fenilo, un heteroarilo monoclciclo condensado a un cicloalquilo monoclclico, un heteroarilo monoclclico condensado a un cicloalquenilo monoclclico, un heteroarilo monoclclico condensado a un heteroarilo monoclclico y un heteroarilo monoclclico condensado a un heterociclo monoclclico.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R3 es hidrogeno.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    (4aS)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2-1-d][1,5]benzoxazepin-9-amina;
    (4aS)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2.1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahdro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-3-bencil-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-(3-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-(4-metilfenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    (4aS)-10-(2-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-(3-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-(4-metoxifenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-[2-(metolsulfonil)fenil]2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    1-{2-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
    1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
    1- {4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenil}etanona;
    2- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1-5]benzoxazepin-10-il]fenol;
    3- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol;
    4- [(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenol; (4aS)-10-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(3-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(4-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(piridin-4-il)-2,3,4,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(2-metilprop-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-(ciclohex-1-en-1-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1.5]benzoxazepina; (4aS)-10-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1 d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-10-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-(2-feniletil) -2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-isobutil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1.5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1 d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1.5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-(trifluorometil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8,9-difluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-cloro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-3-metil-10-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-fenil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-(3-furil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8,10-dicloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-10-cloro-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-[4-(metilsulfonil)fenol]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-fluoro-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-metoxi-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pi razino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-3-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-bromo-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-etil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-3,8-dimetil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-metoxi-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-9-fluoro-11-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-fluoro-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-3-(2-fluoroetil)-8-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-(piridin-4-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-(piridin-3-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-(2-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-(3-tienil)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-8-(2-furl)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS,6R)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS,6S)-6-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-(8-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aR)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aR)-9-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aR)-10-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aR)-10-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aR)-9-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aR)-9-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aR)-10-cloro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    (4aS)-(10-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    (4aS)-(9-2H)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-isopropil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-dj[1,5]benzoxazepina; (4aS)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-(9,10-2H2)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-3-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-3-(2-fluoroetil)-2,3,4,4a,5.6-hexahidro-1H-pirazino[2,1 d][1,5]benzoxazepina; (4aR)-8-fluoro-2a,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; (4aS)-11-fluoro-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-10-il]fenl}etanol; 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol; 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1.5]benzoxazepin-9-il]fenil}etanol: 1-{3-[(4aS)-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepin-8-il]fenil}etanol; 1-{4-[(4aS)-2,3,4,4a,5.6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d] [1.5]benzoxazepin-8-il]jfenil}etanol; (2R,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; y (2S,4aS)-2-metil-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[2,1-d][1,5]benzoxazepina; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable, amida del mismo, para uso en el tratamiento de una afeccion, trastorno o deficit seleccionado entre el grupo que consiste en una disfuncion cognitiva, slndrome de deficit de atencion/hiperactividad, trastornos de la personalidad, trastornos afectivos, trastor- nos del movimiento o motores, migrana, trastornos del sueno, trastornos alimenticios, trastornos gastrointestinales, enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, enfermedades de adiccion, obesidad, diabetes, psoriasis e hipertension ocular
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno o una afeccion seleccionado entre el grupo que consiste en trastorno bipolar, depre- sion, ansiedad, esquizofrenia, deficits cognitivos de la esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, migrana, epilepsia, abuso de sustancias, trastornos alimenticios, obesidad, diabetes, disfuncion sexual/disfuncion erectil, trastornos del sueno, psoriasis, enfermedad de Parkinson, dolor y lesion de la medula espinal, dolor, disfuncion de la veji- ga/incontinencia urinaria, abandono del tabaquismo, hipertension ocular y enfermedad de Alzheimer.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, para uso en el tratamiento de la esquizofrenia o los deficits cognitivos de la esquizofrenia.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en deficits en la memoria, conocimiento y aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, disminucion cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, slndrome de falta de atencion/hiperactividad, esquizofrenia, deficits cognitivos de la esquizofrenia, depresion, ansiedad, trastornos obsesivos compulsivos, enfermedad de Parkinson, epilepsia, migrana, trastornos del sueno, anorexia, bulimia, slndrome de intestino irritable, accidente cerebrovascular, traumatismo medular o cefalico y lesiones de la cabeza, adiccion a las drogas y obesidad.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con uno o varios vehlcu- los farmaceuticamente aceptables.
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