ES2615578T3 - Preparación de composiciones con antibióticos macrólidos incorporados esencialmente no cristalinos - Google Patents

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ES2615578T3 ES08787236.2T ES08787236T ES2615578T3 ES 2615578 T3 ES2615578 T3 ES 2615578T3 ES 08787236 T ES08787236 T ES 08787236T ES 2615578 T3 ES2615578 T3 ES 2615578T3
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Norbert Steiger
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Abstract

Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de un antibiótico macrólido en forma esencialmente no cristalina, en la que el antibiótico macrólido, un polímero hinchable en agua y un donador de protones se mezclan en una extrusora en presencia de agua y se fuerzan a través de un troquel, con la relación en peso de la suma de antibiótico macrólido, polímero hinchable en agua y donador de protones al agua que es de al menos 1:1.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion de composiciones con antibioticos macrolidos incorporados esencialmente no cristalinos
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de composiciones farmaceuticas en las que esta presente un antibiotico macrolido esencialmente no cristalino.
Los antibioticos macrolidos son de importancia en medicina como agentes antimicrobianos contra un amplio espectro de bacterias y micoplasmas gram-positivas. Hasta ahora se han descrito varios antibioticos macrolidos, por ejemplo, eritromicina, oleandomicina, espiramicina, josamicina, roxitromicina, azitromicina, midecamicina y claritromicina, que se utilizan clmicamente, y tilosina, que tiene aplicacion en el sector veterinario.
El antibiotico macrolido 6-O-metileritromicina A (claritromicina) es de uso particular en el tratamiento de infecciones pediatricas comunes del ofdo medio y del tracto respiratorio superior.
La accion antibacteriana se basa en la inhibicion de la smtesis de la protema intracelular de las bacterias sensibles. El antibiotico se une selectivamente a las subunidades 50S de los ribosomas bacterianos y evita asf la translocacion de los aminoacidos activados. La claritromicina muestra una alta eficacia in vitro e in vivo tanto contra bacterias de referencia como contra aislados clmicos.
Hasta ahora se conocen cinco formas polimorficas (I, II, 0, III, IV) de la claritromicina. Los polimorfos y la preparacion de los mismos se describen en las patentes de Estados Unidos 5.858.986, Estados Unidos 5.844.105, Estados Unidos 5.945.405, Estados Unidos 6.627.743, Estados Unidos 6.599.884, Estados Unidos 6.515.116 y Estados Unidos 6.444.796. La modificacion II es la forma termodinamicamente mas estable en comparacion con la forma I y se utiliza a nivel comercial. La modificacion 0 es una forma de solvato de la claritromicina. La modificacion incluye el solvato de etanol, isopropanol, acetato de isopropilo y tetrahidrofurano. La Forma III es un solvato de acetonitrilo de la claritromicina.
La claritromicina amorfa se describe en el documento WO 00/77017 y en Eur. J. Pharm. Sci., 7 (1999), 331-338. Su preparacion se consigue tanto mediante secado por pulverizacion de una solucion organica que comprende la sustancia activa como por molienda de la sustancia activa.
La patente EP 0 852 140 describe un proceso para la conversion en estado amorfo de una sustancia activa cristalina en presencia de un adyuvante que induce el estado amorfo y una sustancia que estabiliza el estado amorfo.
El proceso de granulacion para la claritromicina se conoce del documento WO 97/16174. El principio activo se granula en un proceso discontinuo junto con un carbomero con la adicion de agua. El proceso comprende una etapa de secado doble.
La patente de Estados Unidos 2003/0091627A tambien es tecnica pertinente.
Un objeto de la presente invencion era hacer disponible un proceso continuo para la preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden antibioticos macrolidos en el que el antibiotico macrolido esta presente en forma esencialmente no cristalina. El proceso debe prescindir esencialmente de los disolventes organicos conocidos del estado de la tecnica, o debe simplificar el proceso conocido del documento WO 97/16174 acortando los tiempos de procesamiento y reduciendo la cantidad de agua necesaria para la granulacion y reduciendo en consecuencia el coste de secado.
Se ha encontrado un proceso correspondiente en el que el antibiotico macrolido, un polfmero hinchable en agua y un donador de protones se mezclan en una extrusora en presencia de agua y se fuerzan a traves de un troquel, con la relacion en peso de la suma del antibiotico macrolido, el polfmero hinchable en agua y el donador de protones que debe de al menos 1:1.
Como extrusora, se pueden utilizar maquinas de un solo tornillo, maquinas de tornillos engranados o incluso extrusoras de multiples tornillos, en particular extrusoras de doble tornillo, que giran en sentido contrario o en el mismo sentido y, en su caso, equipadas con discos de amasado. Las extrusoras de doble tornillo son particularmente preferidas. A este respecto, la mixtura se mezcla y se densifica por los tornillos en el barril de la extrusora y se transporta por ellos a la salida de la extrusora, donde se fuerza a traves de una boquilla.
La composicion obtenida segun el proceso posteriormente se puede someter a una etapa de secado. Para esto son posibles diferentes procesos, tales como, por ejemplo, secado en un armario de secado y liofilizacion. Despues del secado, el extruido se puede procesar adicionalmente para dar cualquier forma de dosificacion.
En realizaciones preferidas, el antibiotico macrolido comprende del 50 al 80 % en peso de la suma de antibiotico macrolido, polfmero hinchable en agua y donador de protones. En particular preferentemente, el antibiotico macrolido comprende del 60 al 80 % en peso de la suma de antibiotico macrolido, polfmero hinchable en agua y donador de protones.
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El termino "esencialmente no cristalino", significa, en el sentido de esta invencion, que no esta presente en forma cristalina mas del 5 %, preferentemente no mas de 2 %, del antibiotico macrolido. Las composiciones que estan libres de sustancia activa cristalina son particularmente preferidas. Por lo tanto, el antibiotico macrolido puede estar presente en la composicion distribuida en forma dispersa molecular o puede comprender aglomerados amorfos dispersos homogeneamente en la matriz polimerica, el tamano de dichos aglomerados que cae preferentemente en el intervalo inferior a o igual a 1 pm.
El termino "antibiotico macrolido" ha de entenderse que significa compuestos de acuerdo con la invencion que comprenden un anillo de lactona con 14-16 miembros en el anillo a los que estan unidos dos moleculas de azucar a traves de enlaces de oxfgeno. En el presente documento a modo de ejemplo pueden considerarse la azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, fluritromicina, josamicina, kitasamicina, midecamicina, miocamicina, oleandomicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina y tilosina o mezclas de los mismas. Son preferidas la claritromicina, roxitromicina, eritromicina y azitromicina, y la claritromicina es particularmente preferida.
El polfmero hinchable en agua preferentemente es un polfmero reticulado. Son particularmente preferidos la polivinilpirrolidona reticulada (por ejemplo, Kollidon CL, BASF), la carboximetilcelulosa sodica reticulada (por ejemplo, AcDiSol, FMC) y el acido poliacnlico reticulado (por ejemplo, Carbopol, Noveon). Tambien se pueden utilizar mezclas de los polfmeros mencionados anteriormente. El polfmero hinchable en agua preferentemente tiene una capacidad de absorcion de agua de al menos 3,5 g de agua por gramo de polfmero. Capacidad de absorcion de agua en el sentido de la invencion indica la cantidad maxima de agua que el polfmero es capaz de unir tan firmemente que no se puede separar del polfmero incluso por centrifugacion. La capacidad de absorcion de agua se determina mediante la adicion de 40 ml de agua desionizada (pH 7) a 2 g de polfmero en un tubo de centnfuga de 100 ml y a continuacion agitando vigorosamente el tubo de centnfuga durante el tiempo suficiente para que se forme una suspension. La agitacion se repite despues de 5 y 10 minutos. Posteriormente, el tubo de centnfuga se centrifuga a 2000 rpm durante 15 minutos. Despues de decantar el lfquido sobrenadante del tubo de centnfuga, el residuo restante se pesa. La relacion en peso del polfmero despues de la hidratacion realizada hasta el peso inicial posteriormente hace que sea posible determinar la capacidad de absorcion de agua del polfmero respectivo.
En el proceso de acuerdo con la invencion se utiliza al menos un donador de protones. Los donadores de protones utiles se seleccionan entre compuestos que tienen un valor de pKa inferior a 10, preferentemente inferior a 7. El polfmero hinchable en agua puede funcionar de por sf como donador de protones si comprende grupos acidos, tales como grupos carboxilo y/o sulfonilo, como es el caso con los acidos poliacnlicos reticulados. Cuando se utilizan polfmeros hinchables en agua neutros, es necesaria la adicion de una fuente de protones adicional. A este respecto, son preferidos los acidos organicos, por ejemplo acidos carboxflicos y/o acidos sulfonicos. El acido lactico, acido glicolico y acido cftrico son acidos particularmente adecuados, siendo particularmente preferido el acido lactico. La relacion molar de acido a la sustancia activa generalmente se encuentra entre 0,9:1 y 1,5:1, preferentemente a aproximadamente 1:1. Con un contenido en acido inferior, en las condiciones de procesamiento, no es posible incluir la sustancia activa en la matriz polimerica en un grado suficiente en forma de dispersion molecular o amorfa. Un contenido de acido mas elevado es menos atractivo por un aumento de los productos de descomposicion.
Asimismo, de acuerdo con el proceso, es necesaria la adicion de agua. La relacion en peso de sustancia activa, polfmero y acido a agua es de 1:1 a 2,7:1. Sin adicion de agua, la sustancia activa se recupera distribuida en forma cristalina en el polfmero (o sena necesario seleccionar temperaturas de extrusion mucho mas altas, que, sin embargo, resulta en una proporcion considerable de productos de descomposicion con la sustancia activa).
Puesto que la presencia tanto de agua como de acido son esenciales para que el antibiotico macrolido se incluya en la matriz de polfmero en forma de dispersion molecular o amorfa, se supone que, al protonar la sustancia activa, su solubilidad en agua aumenta y la sustancia activa disuelta se difunde en el polfmero hinchable en agua. Esta hipotesis esta respaldada porque el uso de polfmeros no hinchables, tales como estan representados por los intercambiadores de cationes Amberlite IR 120 y Dowex 50WX8, junto con agua y sustancia activa cristalina, despues de la extrusion muestra una morfologfa sin cambios con respecto a la sustancia activa cristalina usada.
El tiempo de residencia del material en la extrusora es, preferentemente, inferior a 5 minutos, en particular inferior a 3 minutos. Las temperaturas de extrusion generalmente se encuentran entre 40 y 80 °C.
La temperatura de extrusion preferentemente es de al menos 40 °C si la relacion en peso de la suma del antibiotico macrolido, polfmero hinchable en agua y, si procede, donador de protones al agua es de 1,5:1 hasta inferior a 1,9:1. Si la relacion en peso es de 1,9:1 o superior, la temperatura de extrusion preferentemente es de al menos 50 °C.
La carga de la extrusora se lleva a cabo continuamente de manera convencional. La mezcla en polvo de forma preferente se introduce libremente, por ejemplo, a traves de un alimentador de peso diferencial.
En la extrusora se pueden distinguir diferentes zonas. En la zona de alimentacion/transporte, el material se introduce y se transporta esencialmente sin cambios en forma de polvo/granulos usando elementos de transporte de la extrusora. En la zona de mezcla, el material se homogeneiza; con esta mezcla se utilizan bloques de amasado, elementos con rosca a la izquierda y de mezcla o tambien combinaciones de los pasos de rosca mencionados.
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Despues de esto opcionalmente sigue una zona de desvolatilizacion, en la que se aplica un vado de 10 a 600 mbar (1 a 60 kPa) (presion absoluta). La cantidad de material en el canal del tomillo es mayor en la zona de compresion y medicion, que se consigue usando elementos con un grado de inclinacion creciente, y el material se comprime finalmente a traves del troquel.
La adicion del agua puede tener lugar al menos parcialmente en una mezcla en polvo de los antibioticos macrolidos y polfmero hinchable en agua y, en su caso, donador de protones antes de introducir a la extrusora. Sin embargo, tambien es posible incorporar el agua en la mezcla al menos parcialmente dentro de la extrusora, preferentemente en la zona de transporte o de mezcla. A este respecto, es aconsejable que la adicion del agua se lleve a cabo utilizando una bomba dosificadora. Opcionalmente, la fuente de protones se puede incorporar disuelta en el agua para la mezcla.
En una realizacion preferida, el agua anadida se elimina al menos parcialmente y preferentemente se elimina en gran medida por la aplicacion de vado a una unidad de desvolatilizacion situada entre la zona de mezcla y la zona de compresion. De manera aconsejable se aplica un vado de 10 a 600 mbar (1 a 60 kPa), preferentemente de 30 a 200 mbar (3 a 20 kPa), en particular preferentemente de 50 a 150 mbar (5 a 15 kPa). Con esta accion de procesamiento, se puede reducir el tiempo necesario para el secado del producto extruido o posiblemente esto hace que la etapa de secado sea totalmente superflua. El secado se lleva a cabo en el armario de secado o a vado hasta un peso constante, es decir, hasta que el contenido de agua residual en el producto extruido sea inferior al 2 %.
Despues de la etapa de secado, la composicion obtenida se puede procesar adicionalmente para dar formas de dosificacion diferentes. El termino "formas de dosificacion" se entiende que significa todas las formas que son adecuadas para su uso como medicamentos, en particular para la administracion oral, y pienso animal. Estos incluyen, por ejemplo, comprimidos de cualquier forma, bolitas o granulos. Estos incluyen, ademas, formas tales como pelfculas, implantes y supositorios.
Las composiciones posteriormente tambien se pueden moler para dar un polvo y a continuacion se pueden comprimir de manera convencional para dar comprimidos. A este respecto, se pueden utilizar conjuntamente adyuvantes de formacion de comprimidos, tales como sflice coloidal, hidrogeno fosfato de calcio, lactosa, celulosa microcristalina, almidon o estearato de magnesio.
En particular, los polvos y granulos, debido a la ausencia de cristalinidad de la sustancia activa, no presentan, durante la formacion de comprimidos, la tendencia a la adhesion al punzon de formacion de comprimidos observable con antibioticos macrolidos y, en particular, con claritromicina y simplifican considerablemente el proceso de formacion de comprimidos para los antibioticos macrolidos.
Debido a la ausencia de cristalinidad de la sustancia activa, las composiciones presentan un aumento de la biodisponibilidad junto con una buena estabilidad en almacenamiento.
La invencion se ilustra en mayor profundidad a partir de las figuras y con los siguientes ejemplos. Los diagramas de difraccion de rayos X se registraron con un difractometro D-5005 de Siemens, Alemania, con un tipo de fuente de radiacion KFL Cu 2K.
Ejemplo 1:
Una mezcla en polvo del 69 % en peso de claritromicina y el 20 % en peso de croscarmelosa sodica (AcDiSol, Tipo A, FMC Corp., Newark, EE. UU.) se procesa con un rendimiento de 180 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 50 °C para dar un material homogeneo. Una solucion de acido lactico al 10% se dosifico en el material dentro la extrusora a 224 g/h, que corresponde al 11 % en peso de acido lactico en el material extruido seco. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad del tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. No se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 1 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo 2:
Una mezcla en polvo del 65 % en peso de claritromicina y el 27 % en peso de croscarmelosa sodica (AcDiSol, Tipo A, FMC Corp., Newark, EE. UU.) se procesa con un rendimiento de 184 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 50 °C para dar un material homogeneo. Una solucion de acido lactico al 16% se dosifico en el material dentro la extrusora a 96 g/h, que corresponde al 8 % en peso de acido lactico en el material extruido seco. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. No se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
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La Figura 2 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo 3:
Una mezcla en polvo del 69 % en peso de claritromicina y el 20 % en peso de crospovidona (Kollidon CL M, BASF, Ludwigshafen, Alemania) se procesa con un rendimiento de 180 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperature de extrusion de 50 °C para dar un material homogeneo. Una solucion de acido lactico al 10 % se dosifico en el material dentro la extrusora a 224 g/h, que corresponde al 11 % en peso de acido lactico en el material extruido seco. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 3050 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante al menos 25 minutos. No se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 3 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo 4:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 37 % en peso de Carbopol 974P NF se proceso con un rendimiento de 588 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 50 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 156 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante al menos 25 minutos. No se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 4 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo 5:
Una mezcla en polvo del 70 % en peso de claritromicina y el 30 % en peso de Carbopol 974P NF se proceso con un rendimiento de 342 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 22 °C. Se dosificaron 160 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 80-100 Nm a una velocidad de tornillo de 20. Se obtuvieron granulos humedos sueltos blancos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante al menos 25 minutos. No se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 5 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo 6:
Una mezcla en polvo del 80 % en peso de claritromicina y el 20 % en peso de Carbopol 974P NF se proceso con un rendimiento de 180 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 50 °C. Se dosificaron 90 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 20-40 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos sueltos blancos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante al menos 25 minutos. No se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 6 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 7:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 37 % en peso de Amberlite IR 120 se proceso con un rendimiento de 180 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de 50 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 180 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos no sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 7 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 8:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 37 % en peso de Dowex 50WX8 se proceso con un rendimiento de 180 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de 50 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 180 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos no sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
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La Figura 8 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 9:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 37 % en peso de Eudragit L100-55 (Rohm) se proceso con un rendimiento de 180 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de 50 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 180 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos no sueltos adhesivos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 9 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 10:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 37 % en peso de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HPMCP (Shin-Etsu) se proceso con un rendimiento de 180 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de 50 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 180 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos no sueltos adhesivos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 10 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 11:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 37 % en peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa HPMCAS (Shin-Etsu) se proceso con un rendimiento de 180 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de 50 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 180 g/h de agua en el material. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos no sueltos ligeramente adhesivos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 11 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 12:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 29,3 % en peso de alginato de sodio LF 240 D se proceso con un rendimiento de 184 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 50 °C para dar un material homogeneo. Una solucion de acido lactico al 16 % se dosifico en el material dentro la extrusora a 96 g/h, que corresponde al 8 % en peso de acido lactico en el material extruido seco. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos no sueltos ligeramente adhesivos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 12 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 13:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 29,3 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa Methocel K100 (Aqualon) se proceso con un rendimiento de 184 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 50 °C para dar un material homogeneo. Una solucion de acido lactico al 16 % se dosifico en el material dentro la extrusora a 96 g/h, que corresponde al 8 % en peso de acido lactico en el material extruido seco. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos no sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 13 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 14:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 29,3 % en peso de almidon de mafz se proceso con un rendimiento de 184 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 50 °C para dar un material homogeneo. Una solucion de acido lactico al 16% se dosifico en el material dentro la extrusora a 96 g/h, que corresponde al 8 % en peso de acido lactico en el material extruido seco. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se
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obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutes. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 14 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Influencia de la temperature de reaccion
Ejemplo comparativo 15:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 37 % en peso de Carbopol 974P NF se proceso con un rendimiento de 254 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperature de extrusion de 22 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 164 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 25 Nm a una velocidad de tornillo de 20. Se obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. Se detectaron pequenas cantidades de sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 15a muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
La Figura 15b muestra un recorte parcial del diagrama de difraccion de rayos X de la Figura 15a aumentada.
Ejemplo 16:
Una mezcla en polvo del 63 % en peso de claritromicina y el 37 % en peso de Carbopol 974P NF se proceso con un rendimiento de 254 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 70 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 164 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 100 Nm a una velocidad de tornillo de 30. Se obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante al menos 25 minutos. No se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 16 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Influencia del contenido de agua
Ejemplo 17:
Una mezcla en polvo del 80 % en peso de claritromicina y el 20 % en peso de Carbopol 974P NF se proceso con un rendimiento de 150 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 22 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 150 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se llevo a cabo con un par de torsion de 1-9 Nm a una velocidad de tornillo de 20. Se obtuvieron granulos muy humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante al menos 25 minutos. No se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 17 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo comparativo 18:
Una mezcla en polvo del 80 % en peso de claritromicina y el 20 % en peso de Carbopol 974P NF se proceso con un rendimiento de 300 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de extrusion de 22 °C para dar un material homogeneo. Se dosificaron 150 g/h de agua en el material dentro la extrusora. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 20-40 Nm a una velocidad de tornillo de 20. Se obtuvieron granulos muy humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante al menos 25 minutos. Se pudo detectar sustancia activa cristalina en el producto.
La Figura 18a muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
La Figura 18b muestra un recorte parcial del diagrama de difraccion de rayos X de la Figura 18a aumentada. Variacion en la cantidad de acido Ejemplo 19:
Una mezcla en polvo de la claritromicina y croscarmelosa sodica (AcDiSol, Tipo A, FMC Corp., Newark, EE. UU.) en una relacion de 2,27:1 se proceso con un rendimiento de 184 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de 50 °C para dar un material homogeneo. Con el fin de lograr, con una relacion de solido a lfquido de 2:1, un contenido final del 0, 0,77, 7,7 y 9,2 % en peso de acido lactico en el material seco extruido, se dosificaron a la extrusora 92 g/h de agua o en cada caso 92 g/h de una solucion de
acido lactico al 1,54 %, 15,4 % y 18,4 %. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tomillo de 30. En cada caso, se obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. A este respecto, se puede detectar una reduccion en la cristalinidad de la sustancia activa en el producto con el aumento de la proporcion de acido en la mezcla.
5
La Figura 19 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.
Ejemplo 20:
10 Una mezcla en polvo de claritromicina y crospovidona (tipo Kollidon CL M, BASF) en una relacion de 2,27:1 se
proceso con un rendimiento de 184 g/h en una extrusora de doble tornillo (Haake Rheomex PTW 16 de Thermo Electron) a una temperatura de 50 °C para dar un material homogeneo. Con el fin de lograr, con una relacion de solido a lfquido de 2:1, un contenido final del 0, 0,77, 7,7 y 9,2% en peso de acido lactico en el material seco extruido, se dosificaron a la extrusora 92 g/h de agua o en cada caso 92 g/h de una solucion de acido lactico al
15 1,54 %, 15,4 % y 18,4 %. La extrusion se lleva a cabo con un par de torsion de 30-50 Nm a una velocidad de tornillo
de 30. En cada caso, se obtuvieron granulos humedos pero sueltos y se secaron en un secador de aire caliente a 50 °C durante 25 minutos. A este respecto, se puede detectar una reduccion en la cristalinidad de la sustancia activa en el producto con el aumento de la proporcion de acido en la mezcla.
20 La Figura 20 muestra el diagrama de difraccion de rayos X del producto obtenido.

Claims (15)

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    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
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    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de una composicion farmaceutica de un antibiotico macrolido en forma esencialmente no cristalina, en la que el antibiotico macrolido, un polfmero hinchable en agua y un donador de protones se mezclan en una extrusora en presencia de agua y se fuerzan a traves de un troquel, con la relacion en peso de la suma de antibiotico macrolido, polfmero hinchable en agua y donador de protones al agua que es de al menos 1:1.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, el antibiotico macrolido que comprende del 50 al 80 % en peso de la suma de antibiotico macrolido, polfmero hinchable en agua y donador de protones.
  3. 3. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, el antibiotico macrolido que esta presente distribuido en forma de dispersion molecular en la composicion obtenida.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, el antibiotico macrolido que esta presente en forma amorfa en la composicion obtenida.
  5. 5. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, el antibiotico macrolido que se selecciona entre claritromicina, roxitromicina, eritromicina y azitromicina.
  6. 6. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, el polfmero hinchable en agua que es un polfmero reticulado.
  7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, el polfmero hinchable en agua que tiene una capacidad de absorcion de agua de al menos 3,5 g de agua/g de polfmero.
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, el polfmero hinchable en agua que se selecciona entre polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sodica reticulada y acido poliacnlico reticulado.
  9. 9. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, el donador de protones que es un acido organico.
  10. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, el acido organico que se selecciona entre acido lactico, acido glicolico o acido cftrico.
  11. 11. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, la relacion en peso de la suma de antibiotico macrolido, polfmero hinchable en agua y donador de protones a agua que es de 1:1 a 2,7:1.
  12. 12. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, la adicion del agua a una mezcla de polvo de antibiotico macrolido, polfmero hinchable en agua y, si procede, donador de protones que tiene lugar antes de la introduccion de la mezcla a la extrusora.
  13. 13. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, la mezcla que se extruye entre 40 y 80 °C.
  14. 14. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla se somete a un vacfo antes del troquel con el fin de eliminar al menos parcialmente el agua.
  15. 15. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, la temperatura de extrusion que es de al menos 40 °C si la relacion en peso de la suma de antibiotico macrolido, polfmero hinchable en agua y, si procede, donador de protones al agua es de 1,5:1 hasta inferior a 1,9:1 y la temperatura de extrusion que es de al menos 50 °C si la relacion en peso es 1,9:1 o superior.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9439892B2 (en) 2013-05-16 2016-09-13 Surmodics, Inc. Macrolide particulates, methods for preparation, and medical devices associated therewith
EP3007679B1 (en) 2013-06-12 2020-11-11 SurModics, Inc. Solvent methods for preparing crystalline macrolide particulates, compositions, and articles containing particulates
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EP3554571A1 (en) 2016-12-16 2019-10-23 Surmodics, Inc. Hydrophobic active agent particle coatings and methods for treatment

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4293539A (en) * 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IL96311A (en) * 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
TW487582B (en) 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
US5919489A (en) * 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US5958888A (en) * 1996-07-02 1999-09-28 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
US5844105A (en) 1996-07-29 1998-12-01 Abbott Laboratories Preparation of crystal form II of clarithromycin
US5858986A (en) 1996-07-29 1999-01-12 Abbott Laboratories Crystal form I of clarithromycin
US5945405A (en) 1997-01-17 1999-08-31 Abbott Laboratories Crystal form O of clarithromycin
WO2000077017A1 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Ranbaxy Laboratories Limited Novel amorphous form of clarithromycin
KR100322313B1 (ko) 1999-10-21 2002-02-06 민경윤 클라리스로마이신 결정형 2의 제조방법 및 이에 사용되는 클라리스로마이신 포르메이트
US6627743B1 (en) 1999-12-03 2003-09-30 Abbott Laboratories 6-O-methylerythromycin A crystal form III
EP1254146B1 (en) 1999-12-16 2005-08-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv
DE60122791T2 (de) 2000-03-15 2007-10-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von Clarythromycin mit nicht pharmazeutischer Qualität
US6642276B2 (en) * 2001-10-01 2003-11-04 M/S Ind-Swift Limited Controlled release macrolide pharmaceutical formulations
US20030091627A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-15 Vinay Sharma Rate-controlled delivery of macrolides

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