ES2613757T3 - Composiciones nanoparticuladas para diagnóstico por imagen - Google Patents

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ES2613757T3 ES13752892.3T ES13752892T ES2613757T3 ES 2613757 T3 ES2613757 T3 ES 2613757T3 ES 13752892 T ES13752892 T ES 13752892T ES 2613757 T3 ES2613757 T3 ES 2613757T3
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Abstract

Un trialcoxisilano que tiene la estructura I**Fórmula** en donde: R1 es de forma independiente en cada aparición un grupo alquilo C1-C3; R3 es de forma independiente en cada aparición un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; R4 es un radical alifático C1-C5, un radical aromático C7-C12, o un grupo cicloalifático C5-C10; o, R1 es metilo, cada R3 es hidrógeno, y R4 es butilo terciario; o, R1 es etilo, cada R3 es metilo, y R4 es butilo terciario, n es 1 y q es 1; o, cada R1 es metilo, cada R3 es hidrógeno, y R4 es 2-metil-2-butilo; y, n es 0, 1, 2 ó 3; q es 1, 2 ó 3; t es 0, 1 ó 2; y X- representa un contraión de equilibrio de carga.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5

Tabla I. Ejemplos de trialcoxisilanos que presentan la estructura I.
Entrada
Estructura R1 R3 R4 X n q t
1a
imagen6 Et H t-Bu Br 1 1 0
1b
imagen7 Et H t-Bu Br 1 1 1
1c
imagen8 Et H t-Bu TsO 1 1 1
1d
imagen9 Et H imagen10 MsO 1 1 0
1e
imagen11 Et H imagen12 AcO 1 1 0
1f
imagen13 Et H imagen14 Tf 1 1 0
1g
imagen15 Et H imagen16 Br 1 3 0
1h
imagen17 Et H imagen18 Br 0 3 0
1i
imagen19 Et H TPH I 0 1 0
1j
imagen20 CH3 H TPH Br 0 1 0
1k
imagen21 CH3 H MTM Br 0 1 2
Entrada
Estructura R1 R3 R4 X n q t
1l
imagen22 Et CH3 imagen23 Br 1 1 0
1m
imagen24 Et CH3 t-Bu Br 1 1 0
1n
imagen25 CH3 H t-Bu Br 2 1 0
1o
imagen26 CH3 H imagen27 HCO3 - 3 1 1
En una o más realizaciones, la presente invención proporciona un trialcoxisilano que entra dentro del alcance de la estructura genérica I, en donde cada R1 es metilo, cada R3 es hidrógeno y R4 es butilo terciario, por ejemplo el compuesto 1n de la Tabla I.
5 En una o más realizaciones alternativas, la presente invención proporciona un trialcoxisilano que entra dentro del alcance de la estructura genérica I, en donde cada R1 es etilo y cada R3 es metilo, y R4 es butilo terciario, por ejemplo los compuestos 1 m de la Tabla I.
En una o más realizaciones adicionales, la presente invención proporciona un trialcoxisilano que entra dentro del alcance de la estructura genérica I, en donde cada R1 es metilo, cada R3 es hidrógeno y R4 es 2-metil-2-butilo, por
10 ejemplo el compuesto 1o de la Tabla I.
En una realización, la presente invención proporciona un trialcoxisilano que entra dentro de la estructura genérica I, en donde R4 es bencilo, por ejemplo los compuestos 1e-1h, y 1l de la Tabla I. En una realización alternativa, R4 es pmetoxibencilo.
Como se ha indicado, los trialcoxisilanos I son útiles en la preparación de nanopartículas, que son útiles en sí
15 mismas como medio de contraste en la diagnosis por imágenes. El resto de trialcoxisilano (R1O)3Si presente en el trialcoxisilano I se puede hacer condensar con grupos que contengan oxígeno reactivo de un óxido metálico nanoparticulado tal como óxido de tántalo nanoparticulado, recubriendo de este modo la superficie del óxido metálico nanoparticulado para proporcionar una composición nanoparticulada que comprende un óxido metálico nanoparticulado funcionalizado y una ligando de trioxisilano cargado positivamente. Las estructuras de dichos óxidos
20 metálicos nanoparticulados funcionalizados pueden ser complejas y contener una pluralidad de ligandos de trioxisilano ligados a las partículas de óxido metálico nanoparticulado. El término “funcionalizado” cuando se usa en el contexto de la presente invención puede considerarse que significa “recubierto” o “recubierto parcialmente” y en donde al menos una porción de los ligandos de trioxisilano que “recubren” el óxido metálico nanoparticulado están en realidad unidos químicamente a través de uno o más enlaces oxígeno-silicio al óxido metálico nanoparticulado.
25 En determinadas circunstancias, las nanopartículas proporcionadas por la presente invención que comprenden ligandos de trioxisilano que corresponden al trialcoxisilano I, pueden comprender adicionalmente ligandos de trioxisilano que corresponden al trialcoxisilano Ia
imagen28
que comprende un resto de amidina terciaria y en donde R1 es de forma independiente en cada aparición un grupo 30 alquilo C1-C3; n es 0, 1, 2 ó 3; y; t es 0, 1 ó 2.
imagen29
de la Tabla I se corresponde con la estructura 2a de la Tabla II, la estructura 1b de la Tabla I se corresponde con la estructura 2b de la Tabla II, y así con los demás. Cada una de las estructuras mostradas en la Tabla II ha sido idealizada por comodidad. Los especialistas en la técnica que hayan leído la presente descripción entenderán que la identidad del contraión de balance de carga de una composición dada puede depender de los protocolos de reacción empleados en la preparación de la composición nanoparticulada que comprende las nanopartículas II.
Tabla II. Ejemplos de nanopartículas que presentan la estructura idealizada II.
Entrada
Estructura R3 R4 X n q t
2a
imagen30 H t-Bu Br 1 1 0
2b
imagen31 H t-Bu Br 1 1 1
2c
imagen32 H t-Bu TsO 1 1 1
2d
imagen33 H imagen34 MsO 1 1 0
2e
imagen35 H imagen36 AcO 1 1 0
2f
imagen37 H imagen38 Tf 1 1 0
2g
imagen39 H imagen40 Br 1 3 0
2h
imagen41 H imagen42 Br 0 3 0
2i
imagen43 H TPH I 0 1 0
Entrada
Estructura R3 R4 X n q t
2j
imagen44 H TPH Br 0 1 0
2k
imagen45 H MTM Br 0 1 2
2l
imagen46 CH3 imagen47 Br 1 1 0
2m
imagen48 CH3 t-Bu Br 1 1 0
2n
imagen49 H t-Bu Br 2 1 0
2o
imagen50 H imagen51 HCO3 - 3 1 1
En una o más realizaciones, la presente invención proporciona una composición nanoparticulada que comprende nanopartículas que entran dentro del alcance de la estructura genérica II, en donde cada R3 es hidrógeno, y R4 es butilo terciario, por ejemplo los compuestos 2a-2c y 2n de la Tabla II.
5 En una o más realizaciones alternativas, la presente invención proporciona una composición nanoparticulada que comprende nanopartículas que entran dentro del alcance de la estructura genérica II, en donde cada R3 es hidrógeno, y R4 es 2-metil-2-butilo, por ejemplo la nanopartícula 2o de la Tabla II.
En una realización, la presente invención proporciona una composición nanoparticulada que comprende nanopartículas que entran dentro de la estructura genérica II en donde R4 es bencilo, por ejemplo los compuestos
10 2e-2h y 2l de la Tabla II. En una realización alternativa, R4 es p-metoxibencilo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición nanoparticulada que comprende nanopartículas que entran dentro de la estructura genérica II en donde cada R3 es hidrógeno, R4 es butilo terciario, n es 1, q es 1; y el óxido metálico nanoparticulado consiste esencialmente en óxido de tántalo nanoparticulado. Véase por ejemplo la nanopartícula que tiene la estructura idealizada 2a de la Tabla II.
15 En un aspecto, las composiciones nanoparticuladas que comprenden nanopartículas que entra dentro de la estructura genérica II son útiles principalmente como precursores de composiciones nanoparticuladas que comprenden ligandos de trioxisilano betaína tales como los mostrados en la estructura idealizada III
imagen52
en donde R3 es de forma independiente en cada aparición un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 1, 2 ó 3; t es 0, 1 ó 2; y el óxido metálico nanoparticulado funcionalizado comprende óxido de tántalo nanoparticulado. Dichas composiciones nanoparticuladas muestran potencial como agentes de contraste en el
5 diagnóstico médico por imagen.
Los especialistas en la técnica que hayan leído la presente descripción entenderán que la ruptura de resto éster que comprende el grupo protector R4 proporciona un resto carboxilato que puede actuar como contraión de balance de carga para el resto de amidinio cuaternario cargado positivamente. Dichas especies de carga separada, pero equilibrada, se denominan betaínas en química orgánica.
10 La Tabla III proporciona ejemplos de composiciones nanoparticuladas que comprenden nanopartículas que entran dentro de la estructura genérica III y que comprenden un óxido metálico nanoparticulado funcionalizado y un ligando de trioxisilano betaína.
Tabla III. Ejemplos de nanopartículas que presentan la estructura idealizada III.
Entrada
Estructura R3 n q t
3a
imagen53 H 1 1 0
3b
imagen54 H 1 1 1
3c
imagen55 H, Et 1 1 1
3d
imagen56 H, Pr 1 1 0
3e
imagen57 Et 1 1 0
Entrada
Estructura R3 n q t
3f
imagen58 H 3 1 0
3g
imagen59 H 1 3 0
3h
imagen60 H 0 3 0
3i
imagen61 H 0 1 0
3j
imagen62 CH3, Et 0 1 0
3k
imagen63 H 0 1 2
3l
imagen64 H, CH3 1 1 0
3m
imagen65 CH3 1 1 0
3n
imagen66 H 2 1 0
5
10
15
20
30
35
Entrada
Estructura R3 n q t
3o
imagen67 H 3 1 1
En una o más realizaciones, la presente invención proporciona una composición nanoparticulada que comprende nanopartículas que entran dentro de la estructura genérica III, en donde cada R3 es hidrógeno, por ejemplo las nanopartículas representadas por las estructuras 3a, 3b, 3f-3i, 3k y 3n-3o de la Tabla III.
En una o más realizaciones alternativas la presente invención proporciona una composición nanoparticulada que comprende nanopartículas que entran dentro de la estructura genérica III en donde cada R3 es metilo, por ejemplo las nanopartículas representadas por la estructura 3m de la Tabla III.
En una o más realizaciones alternativas la presente invención proporciona una composición nanoparticulada que comprende nanopartículas que entran dentro de la estructura genérica III en donde n es 1; q es 1; y el óxido metálico nanoparticulado funcionalizado consiste esencialmente en óxido de tántalo, por ejemplo las nanopartículas representadas por las estructuras 3a-3e y 3l-3m de la Tabla III.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición de agente de diagnóstico por imagen que comprende nanopartículas que presentan la estructura idealizada III. En una o más realizaciones, la composición de agente de diagnóstico por imagen puede comprender un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente adecuados aceptables incluyen, aunque sin limitación, agua y etanol acuoso. Los excipientes farmacéuticamente adecuados aceptables incluyen, aunque sin limitación, sales, desintegrantes, aglomerantes, rellenos, lubricantes y combinaciones de dos o más de los anteriores.
Una característica importante que resalta la utilidad de las composiciones de agente de diagnóstico por imagen proporcionadas por la presente invención es consecuencia de la naturaleza nanoparticulada de las propias nanopartículas. En una o más realizaciones, las nanopartículas que constituyen las composiciones de agente de diagnóstico por imagen presentan una mediana de tamaño de partícula de hasta 10 nm. En otra realización, las nanopartículas que constituyen las composiciones de agente de diagnóstico por imagen presentan una mediana de tamaño de partícula de hasta 6 nm.
PARTE EXPERIMENTAL
Ejemplo 1 – Síntesis del trialcoxisilano 3
imagen68
A una disolución agitada de N-[3-(trietoxisilil)propil]-4,5-dihidroimidazol (12,615 g, Compuesto 1) disuelto en 50-55 mL de etanol anhidro a temperatura ambiente (RT) se añadió bromo terc-butil acetato 2 (8,965 g). La mezcla de reacción resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 4 días para dar lugar a una disolución del trialcoxisilano 3 en etanol.
Método 1 – Preparación de óxido de tántalo (Ta2O5) nanoparticulado
A 170 mL de metanol anhidro se añadieron 2,5 mL de ácido isobutírico y 0,695 mL de óxido de deuterio a temperatura ambiente (RT) con agitación en una caja seca con atmósfera de nitrógeno. Dicha mezcla se agitó durante 30 minutos, tras lo cual se añadió etóxido de tántalo (9,34 g) gota a gota. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante 5 horas para producir una disolución de Ta2O5 nanoparticulado. Se extrajo el matraz de la caja seca y se llevó a atmósfera inerte usando un sistema de Schlenck/línea de vacío para preparar el procedimiento descrito a continuación en el Ejemplo 2.
Ejemplo 2 – Reacción de recubrimiento, síntesis de la nanopartícula 4
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
Tabla 2 – Ta retenido en órganos. PHS-Ta2O5 siete días después de inyección.
Tejido
% dosis inyectada (dosis de 400mg Ta/kg) +/-SD % dosis inyectada (dosis de 1500mg Ta/kg) +/-SD
Hígado
2,49 (+/-0,200) 1,29 (+/-0,090)
Riñones
2,91 (+/-0,39) 1,06 (+/-0,10)
Bazo
0,23 (+/-0,020) 0,14 (+/-0,040)
Tabla 3 – Ta retenido en órganos. ZMS-Ta2O5 siete días después de inyección.
Tejido
% dosis inyectada (dosis de 400mg Ta/kg) +/-SD % dosis inyectada (dosis de 1500mg Ta/kg) +/-SD
Hígado
0,640 (+/-0,001) 0,30 (+/-0,010)
Riñones
0,300 (+/-0,009) 0,216 (+/-0,009)
Bazo
0,070 (+/-0,0001) 0,04 (+/-0,0001)
Tabla 4 – Ta retenido en órganos. CZ3 (Estructura idealizada 5) siete días después de inyección.
Tejido
% dosis inyectada (dosis de 400mg Ta/kg) +/-SD % dosis inyectada (dosis de 1500mg Ta/kg) +/-SD
Hígado
0,042 (+/-0,014) 0,384 (+/-0,229)
Riñones
0,299 (+/-0,012) 0,216 (+/-0,011)
Bazo
0,003 (+/-0,0001) 0,004 (+/-0,0002)
Tabla 5 – Ta retenido en órganos. CZ1 siete días después de inyección.
Tejido
% dosis inyectada (dosis de 400mg Ta/kg) +/-SD % dosis inyectada (dosis de 1500mg Ta/kg) +/-SD
Hígado
2,53 (+/-0,34) no determinado
Riñones
0,43 (+/-0,021) no determinado
Bazo
0,26 (+/-0,066) no determinado
10 Los datos presentados en las Tablas 2-5 demuestran el comportamiento mejorado de la composición nanoparticulada CZ3 (Tabla 4, estructura idealizada 5) respecto a las composiciones nanoparticuladas de control PHS-Ta2O5, ZMS-Ta2O5 y CZ1. A pesar de tener el mismo tamaño, las diferentes composiciones nanoparticuladas exhiben perfiles de retención en órganos muy diferentes. La composición nanoparticulada CZ3 exhibe una tasa de eliminación de órganos muy superior a las composiciones nanoparticuladas CZ1, PHS-Ta2O5 y ZMS-Ta2O5, un
15 indicio prometedor de utilidad y seguridad clínicas potencialmente mejoradas para las realizaciones de la presente invención que están sustancialmente libres, o que contienen niveles relativamente bajos, de ligandos de trioxisilano que contienen amidina terciaria correspondientes al trialcoxisilano Ia. La composición nanoparticulada CZ1 (estructura idealizada 10) fue lo suficientemente tóxica para que los estudios de retención no pudieran ser llevados a cabo con éxito al nivel de 1500 mg/kg.
20 Los anteriores ejemplos son meramente ilustrativos, y sirven únicamente para ilustrar algunas de las características de la invención. Las reivindicaciones anexas están dirigidas a reivindicar la invención tan ampliamente como ha sido concebida, y los ejemplos de la presente memoria son ilustrativos de realizaciones seleccionadas a partir del abanico de todas las posibles realizaciones. Por consiguiente, es intención de los solicitantes que las reivindicaciones anexas no estén limitadas por la elección de ejemplos utilizados para ilustrar las características de
25 la presente invención. Tal como se usa en las reivindicaciones, la palabra “comprende” y sus variantes gramaticales lógicamente también incluyen frases de extensión variable y diferente tales como, por ejemplo, aunque sin limitación, “que consiste esencialmente en” y “que consiste en”. Cuando ha sido necesario se han proporcionado rangos, dichos rangos son inclusivos de todos los sub-rangos contenidos en ellos.

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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