ES2606329B1 - Una nueva síntesis y nuevas presentaciones galénicas del 7-teofilinacetato de mepiramina - Google Patents

Una nueva síntesis y nuevas presentaciones galénicas del 7-teofilinacetato de mepiramina Download PDF

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Abstract

Un nuevo método de síntesis química para la producción industrial de 7-teofilinacetato de mepiramina de forma más pura y estable, caracterizado porque cantidades equimoleculares de ácido 7-teofilinacético y de mepiramina base se mezclan en el seno de un disolvente, preferentemente etanol, que se lleva a ebullición para formar una sal soluble que cristaliza por adición y a continuación enfriamiento de una cantidad igual de un disolvente en el que la sal es insoluble en frío, preferentemente acetato de etilo, seguido de filtrado y secado de los cristales obtenidos; y nuevas presentaciones galénicas del fármaco así resultante, más atractivas y seguras para el consumidor, como en jarabe líquido monodosis o multidosis, o desecado en forma de pastillas, obtenidas mediante un diseño cuidadoso de la formulación farmacéutica, con adición de edulcorantes y gentes quelantes entre otros ingredientes, y una limitación del aire y de la temperatura durante el proceso de producción.

Description

Una nueva síntesis y nuevas presentaciones galénicas del 7-teofilinacetato de 5 mepiramina.
El presente invento tiene por objeto un nuevo método de síntesis química para la producción industrial de 7-teofilinacetato de mepiramina. más conocido como "Mepifilina", así como nuevas presentaciones galénicas de este fármaco, más agradables y seguras para el
10 consumidor.
El nuevo proceso de obtención de dicho principio activo esta esencialmente caracterizado por una mejora en la cristalización química de la sal mediante la adición de etanol como solvente y acetato de etilo como anti-solvente, resultando un producto con punto de fusión
15 en un intervalo entre 123,7 y 126,1 oC, más puro y estable que el original, cuya patente se remonta a hace cuarenta años, lo que le permite ser incluido en el dossier para su registro según el procedimiento ASMF (Active Sustancie Master File).
Se presentan también nuevas formas de dosificación del 7 -teofilinacetato de mepiramina
20 con sus características fisicoquímicas de esa manera mejoradas, más atractivas y seguras de cara a las necesidades de la población actual, como en jarabe líquido monodosis o multidosis, o desecado en forma de pastillas de goma para niños, obtenidas mediante un diseño cuidadoso de la formulación farmacéutica, con adición de casal ventes, edulcorantes, agentes tampón y quelantes, entre otros ingredientes, y una limitación de la incorporación de
25 aire, que no supera las 100 ppm de sustancias oxidantes presentes sobre el peso total de los preparados ya terminados, y de la temperatura, inferior a 40°C, durante el proceso de producción, todo lo cual posibilita su registro como medicamentos originales bajo las condiciones de regulación farmacéutica establecidas por parte de la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios).
CAMPO TÉCNICO.
El campo técnico en que se encuadra la invención es el de la industria farmacéutica y, en particular, el de la fabricación de medicamentos cuyos principios activos son compuestos 35 heterocíclicos.
ESTADO DE LA TÉCNICA.-
Mepifilina, O 7 -teofilinacetato de mepiramina, también conocida como mepiramina acefilinato, de nombre sistemático 1 ,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxopurinil-7 -acetato de 2-[(2dimetilaminoetil)(para-metoxibencil)amino] piridina, fórmula empírica C26H33N705. Peso Molecular de 523.5841 g/mol, y fórmula estructural:
es un fármaco con acción broncodilatadora y antihistamínica del que, a pesar de sus más de 10 cuarenta años de existencia, apenas hay publicaciones disponibles, ni tampoco posee monografía propias en las Farmacopeas.
Como se ha demostrado en el ¡nica, la mepifilina presenta un importante interés como antihistamínico, broncodilatador, estimulante cardiaco y diurético. Su dosis media es de 8
15 mg por kg de peso y dia, fraccionada la dosis total en 4 tomas. La dosis máxima es de 18 mg por kg de peso y dia, fraccionada la dosis total en 4 tomas. Para los niños menores de 5 años, en general, como orientación yen relación con el peso, de 1 a 2 medidas de 5 mi, 3 ó 4 veces al día.
20 Con ayuda de los investigadores y los medios oportunos se ha trabajado con patentes de invención, todas ellas de la década de los setenta en algunos países, siendo la primera de ellas la patente española nO 399.671 por "un método de obtención de 1,2,3,6-tetrahidro-1,3dimetil-2,6-dioxopurin-7 -acetato de 2-[(2-dimetilamino-etil)(p-metoxibencil )amino]piridina", de la que dos laboratorios tiene actualmente autorización de comercialización sobre
25 medicamentos de este principio activo (Vademécum Conect), presentados con la marca "FLUIDASA", y que son Teofarma, S.R.1. (Fluidasa caps, gotas, sol. inyec., sol oral) y Abbott GMBH (Fluidasa caps).
El procedimiento sintético descrito en dicha patente española de 1973 se basa en la mezcla 30 de las materias primas en un disolvente, filtración y concentración que conduce a una
especie de caramelo que es necesario disolver en agua y liofilizar para poder fabricar
jarabes, gotas y cápsulas. Sin embargo, este proceso adolece de su carestía por la técnica
de la liofilización y de que las impurezas solubles se arrastran durante todo el desarrollo del
mismo.
5
El procedimiento que se describe a continuación y que se reivindica de invención, evita la
liofilización y conduce fácilmente a un producto cristalino, libre de impurezas, que se maneja
industrialmente a la perfección, y que permiten obtener toda una gama de presentaciones
galénicas de prestaciones mejoradas.
lO
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN.
El referido procedimiento se basa en preparar una suspensión del ácido 7·teofilinacético en
un disolvente, agregando a continuación la mepiramina base disuelta en el mismo disolvente
15
en una cantidad equimolecular al ácido. La mezcla se lleva a ebullición y se filtra en caliente,
añadiendo al filtrado en ebullición una cantidad igual de un disolvente en el que la sal sea
insoluble en frío. Se enfría con agitación hasta la temperatura ambiente, cristalizando la sal,
que se filtra y seca por los métodos habituales.
20
Los disolventes empleados para el escalado a nivel industrial del proceso son alcoholes de
uno a tres átomos de carbono y ésteres, éteres o cetonas de dos a cinco átomos de
carbono. Preferentemente se emplea etanol como disolvente y acetato de etilo como anti
solvente, en proporciones de 2 a 3 partes de acetato de etilo por cada una de etanol (p/p).
25
El producto así obtenido ha sido identificado mediante la Técnica de Análisis Químico
Elemental, C.-59,64: H.-6,35: N.-18,73, C.-59,55: H.-6,28: N.-18,80, y, además, se ha
podido identificar por primera vez su pureza mediante técnicas selectivas conocidas en la
química como es la espectrofotometría de infrarrojos y la determinación del punto de fusión,
de la manera que más abajo se explica, y que dan como resultado un único punto de fusión
30
para el producto en un intervalo entre 123,7 y 129,3 oC ., si bien con la adición de acetato de
etilo como anti-solvente se obtiene un producto aún más puro, con un punto de fusión en un
intervalo entre 123,7 Y 127,3 oC.
Para optimizar la pureza, eliminado el aspecto vítreo o amorfo tras la recristalización de la
35
sustancia que se obtiene según la patente anteriormente citada ES0399671 , se han
corregido los parámetros responsables de la inestabilidad como son el tiempo de duración
de los procesos de recristalización, la temperatura de enfriamiento necesaria y su velocidad de cambio en las etapas correspondientes, así como el volumen de los disolventes y sus propiedades de mezclado con otros, la velocidad de adición de éstos y las condiciones y geometrías de agitación.
La sal de 7-teofilinacetato de mepiramina así obtenida de forma más pura puede emplearse en la elaboración de ventajosos preparados medicinales, como son las soluciones azucaradas artificialmente o bien naturalmente como las soluciones en envases unidosis, que pueden registrarse como medicamento original bajo las condiciones de regulación farmacéutica por parte de la AEMPS, en jarabes líquido monodosis o multidosis, o después de desecado, en forma de pastillas de goma.
La invención permite utilizar diversas concentraciones de 7-teofilinacetato de mepiramina en distintos volúmenes líquidos en solución contenidos en recipientes como son las ampollas de plástico o de vidrio o bien sobres de los llamados sticks formados por diferentes láminas por papel, polietileno y aluminio. Además, estas soluciones, tras su reducción de agua, pueden dar lugar, muy atractivamente, a pastillas con diferente consistencia, color, tamaño y forma .
De esta manera se han evitado formulaciones inestables y que presentan el riesgo de que el producto deficiente sea consumido por el paciente y que, también, tienen la posibilidad de causar afecciones alérgicas y de ansiedad en el consumidor. Las formulaciones que son desagradables se destacan por el riesgo de que el paciente no va a consumir el medicamento con una frecuencia suficiente y en las cantidades requeridas.
La invención propuesta garantiza un proceso de enmascaramiento del sabor amargo aportado por 7-teofilinacetato de mepiramina sin menoscabo de la estabilidad mediante un diseño cuidadoso de la formulación farmacéutica, lo que involucra menor número de equipos y pasos, un minimo empleo de excipientes pero más seguros y económicos, y una absorción del fármaco no comprometida. Particularmente el sabor de la formulación de la presente invención se ha mejorado mediante el uso de agentes edulcorantes tales como acesulfamo potásico y similares para una mayor palatabilidad junto con agentes aromatizantes y de enmascaramiento del sabor tales como sabor a frambuesa, plátano, naranja, vainilla y caramelo según la procedencia por las diversas casas comerciales.
La invención también mejora significativamente la estabilidad de los preparados líquidos y semisólidos concentrados que contienen 7-teofilinacetato de mepiramina, mediante la adición de edetato disódico como un agente quelante en una cantidad preferida de 0.001 a 1.0% en peso cuando se acondicionan en un envase listo para su uso.
En concrelo y de acuerdo con la realización preferida de la invención, se proporciona una composición que comprende de 0.1% (p/p) a 20% (p/p) en peso, preferiblemente de 1% (p/p) al 10% (p/p), de 7-teofilinacetato de mepiramina, y una base de jarabe líquido o desecado en forma de pastillas, que contiene espesantes edulcorados, conservantes, edulcorantes, viscosizantes, agentes tampón, estabilizantes quelantes, agentes aromatizantes, cosolventes yagua, de los siguientes tipos y en las siguientes proporciones:
-
Espesantes edulcorados como el sorbitol, la sacarosa, la glucosa, manitol y otros azúcares naturales similares, aproximadamente desde el 5.0% (p/p) al 90% (p/p).
-
Conservantes que se seleccionan de un grupo que comprende metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico y similares, y sus correspondientes sales sódicas, aproximadamente de 0.001% (p/p) a 1% (p/p).
-
Edulcorantes, potenciadores artificiales del dulzor que se seleccionan de un grupo que comprende acesulfamo potásico, aspartamo, sacarina de sodio y similares, aproximadamente del 0.005% (plp) a 1 % (plp)
-
Viscosizantes que se seleccionan de goma tragacanto, goma xantana, derivados celulósicos como hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y carbopoles, y similares, aproximadamente de 0.1% (p/p) al 10% (p/p)
-
Agentes tampón, estabilizan tes del pH, que se seleccionan de un grupo que comprende citrato de sodio, ácido cítrico, fostato ácido sódico, fosfato disódico y similares, aproximadamente de 0.05% (plp) a 1.00% (plp)
-
Los estabilizantes quelantes de la presencia de metales se seleccionan de un grupo que comprende el ácido etilen diamino tetraacético y sus sales sódicas, el ácido cítrico y similares, aproximadamente del 0.001 % (p/p) al 1.00% (p/p)
-
Agentes aromatizantes se seleccionan de un grupo que comprende agentes de enmascaramiento del sabor, como sabor a frambuesa, plátano, naranja, vainilla, caramelo y similares, aproximadamente del 0.05% (p/p) a 5.00% (p/p)
-
Cosolventes, líquidos orgánicos de mezcla perfecta con agua como glicerol y macrogol, aproximadamente desde el 1.0% (p/p) al 40.0% (p/p)
-
Agua purificada, aproximadamente desde el 1.0% (p/p) hasta el 50.0% (p/p)
Por otro lado, como quiera que los preparados líquidos y semisólidos para la vía oral necesitan en su composición y procesado de agua, este agua es el medio universal que favorece la reacción natural entre todos los diferentes ingredientes de una composición farmacéutica, así como de sus impurezas presentes aún estando a una mínima cantidad. Además, durante los procesos de fabricación de los medicamentos se producen reacciones inesperadas generadas por el calor, el contacto con el aire y la luz existente. Según la obra Encyclopedia of Pharmaceutical Technology editada por J. Swarbrick en 2007 en Nueva York las especies de oxígeno reactivo se introducen en los sistemas durante el proceso de fabricación, lo que en esta invención ha podido determinarse. En este caso, una sencilla evaluación supone la que se realiza como la medida de la cantidad de oxígeno o sustancias oxidantes presentes según se establece en el método 2.5.30 Sustancias oxidantes de la Real Farmacopea Española.
Como los preparados para la vía oral de mepifilina necesitan de agua en su composición y procesado, se ha puesto de manifiesto que presentan, por las razones arriba comentadas, un riesgo de pérdida de su calidad, máxime si contienen impurezas, ya procedentes de su síntesis o bien porque se generan durante los diferentes procesos en la práctica . Para evitarlo, se han establecido de forma original diferentes procesos en los que se limita la incorporación de aire, no superándose las 100 ppm de sustancias oxidantes presentes sobre el peso total del preparado ya terminado, y se limita que la temperatura de cualquiera de los procesos no supere la de 40°C.
Con el hecho habitual que supone la agitación requerida para homogeneizar la mezcla farmacéutica de todos los ingredientes, ha sido un hallazgo extraordinario en la invención evitar que se incorpore aire y más fácilmente incida la luz en los preparados puesto que se favorece la reacción de las impurezas disueltas con 7-teofilinacetato de mepiramina y su autodegradación. No menos original ha resultado establecer la limitación de que no supere
las 100 partes por millón de sustancias oxidantes presentes sobre el peso total del preparado ya terminado.
Asimismo, se ha hallado que si se elimina el calor de los diferentes procesos que requieren la mezcla farmacéutica de los ingredientes con sus impurezas presentes, se mejora la estabilidad de la 7 -teofilinacetato de mepiramina en los preparados farmacéuticos si la temperatura de cualquiera de los procesos no supera la indicada de 40°C.
GRAFICOS y DIAGRAMAS.
Como complemento de la exposición que sigue a continuación sobre resultados experimentales y ejemplos del proceso de síntesis reivindicado de invención, se acompaña al final de la presente memoria descriptiva los siguientes figuras de gráficos y diagramas:
Figura 1: Gráfico de resultados de la prueba espectroscópica de infrarrojo para el 7teofilinacetato de mepiramina obtenido por el nuevo proceso de síntesis.
Figura 2: Gráfico de resultados de la determinación del punto de fusión del producto sintetizado.
Figura 3: Diagrama de flujos del proceso de síntesis del ejemplo 1.
Figura 4: Diagrama de flujos del proceso del ejemplo 2.
Figura 5: Diagrama de flujos del proceso del ejemplo 3.
RESULTADOS EXPERIMENTALES.
Sometido el producto 7-teofilinacetato de mepiramina sintetizado por el nuevo método arriba descrito a la prueba espectroscópica de infrarrojo realizada en un equipo Perkin-Elmer 2000 (Massachusetts, USA), se han obtenido los resultados correspondientes al gráfico de la Figura 1. Las tablas de elucidación estructural de compuestos orgánicos por métodos espectroscópicos confirman que las bandas de IR se corresponden con el producto sintetizado y de elevada pureza.
El punto de fusión del producto sintetizado ha sido determinado en un equipo Netzsch 409 PC/PG (Colonia, RFA). En el gráfico de la Figura 2 puede apreciarse la pureza de la materia prima sintetizada al presentar un único punto de fusión de 127, 3°C, requiriéndose para alcanzar la fusión un valor de calor de 1,171 Watios por cada gramo de sustancia.
La invención conduce a un producto tan puro que se ha podido determinar su solubilidad en distintos solventes, según se muestra en la Tabla 1, haciendo referencia al criterio que establece la Real Farmacopea Española, RFE, en su IV edición.
10 TABLA I
Disolución
Porcentaje disuelto Solubilidad (según RFE)
Agua
50,0% Muy soluble
Etanol
4,8% Soluble
Acetona
1,4% Bastante soluble
2-propanol
0,1% Poco soluble
Acetato de etilo
0, 1% Poco soluble
EJEMPLOS DE SiNTESIS.
15 El proceso de fabricación es particular para cada forma farmacéutica, pero principalmente se caracteriza porque se mezclan bien todos los ingredientes haciendo un producto homogéneo mediante el uso de equipos de procesamiento tales como mezcladores, homogeneizadores, agitadores y similares, conocidos por la persona experta en la técnica.
20 Es un requisito previo que la impulsión sea por palas de flujo radial por la naturaleza viscosa de los liquidos y su velocidad está comprendida entre 20 y 80 rpm con una anchura o rodete del 50 al 80% del diámetro interior del tanque para producir una mezcla suave sin incorporación de aire.
25 Es evidente por el proceso anteriormente descrito que no hay suministro de calor externo por encima de 40°C para fabricar la invención pues la disolución de los citados ingredientes y se facilita con la adición al agua purificada de un líquido miscible como glicerol o bien macrogol con un grado bajo de polimerización.
30 A continuación se describen tres ejemplos no limitativos del alcance del presente invento en los que se utilizan el alcohol etílico para llevar a cabo la reacción ácido-base y acetato de etilo como disolvente que en comparación con el etanol presenta menor miscibilidad con el agua, mayor densidad pero semejante momento dipolar y punto de ebullición para que cristalice la sal y otros ejemplos, tampoco limitativos. Otros solventes entre dos a cinco átomos de carbono como alcoholes de características similares al etanol o bien cetonas y éteres similares al acetato de etilo pueden ser empleados igualmente si su disponibilidad comercial está facilitada.
Ejemplo 1:
En un reactor de acero inoxidable de 1,5 L de capacidad con doble cámara termostatizada y presurizable, se ponen 250 mi de alcohol y se cargan y mezclan 237,5 9 de ácido 7teofilinacético por medio de un agitador en turbina. A esta suspensión se le agregan 285 9 de mepiramina base disuelta previamente en 150 mi de acetona en un reactor con doble cámara termostatizada y presurizable de 500 mi con sistema de agitación por palas; se agita y se calienta a ebullición y cuando se ha disuelto todo el ácido se filtra en caliente con placas sobre un reactor cristalizador de 1,5 L de capacidad y a continuación se agregan lentamente, manteniendo el agitado y la calefacción, 50 mi de acetato de etilo. Se mantiene la ebullición un minuto y se comienza a enfriar de forma lenta a razón de 5°C cada 10 minutos hasta llegar a 4°C sin parar la agitación con lo que cristaliza la sal. Una vez fría la suspensión de la sal, se descarga en un filtro centrífugo y el sólido obtenido se lava en continuo con 150 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente y se seca en un secador de lecho fluidificado a una temperatura de aire de entrada de 50°C y una velocidad de aire de 400 m3/hora. A continuación se descarga sobre un molino dotado de martillos a velocidades de 1000 rpm para obtener un producto de tamaño de partícula menor de 50 IJm con una fluidez del polvo, expresada en forma de ángulo de reposo, como aquel que forma la superficie lateral del cono del polvo depositado por caída libre a una determinada altura con la horizontal, y que es menor de 40°.
El diagrama de fluj o de este proceso se encuentra en la Fígura 3.
Ejemplo 2:
En un reactor de acero inoxidable de 1,5 L de capacidad con doble cámara termostatizada y presurizable, se ponen 250 mi de alcohol y se cargan y mezclan 237,5 g de ácido 7teofilinacético por medio de un agitador en turbina. A esta suspensión se le agregan 285 g de mepiramina base disuelta previamente en 150 mi de etanol en un reactor con doble cámara termostatizada y presurizable de 500 mi con sistema de agitación por palas; se agita
y se calienta a ebullición y cuando se ha disuelto todo el ácido se filtra en caliente con placas sobre un reactor cristalizador de 1,5 L de capacidad y a continuación se agregan lentamente, manteniendo el agitado y la calefacción , 50 mi de acetato de etilo. Se mantiene la ebullición un minuto y se comienza a enfriar de forma lenta a razón de 5°C cada 10 5 minutos hasta llegar a 4°C sin parar la agitación con lo que cristaliza la sal. Una vez fría la suspensión de la sal, se descarga en un filtro centrífugo y el sólido obtenido se lava en continuo con 150 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente y se seca en un secador de lecho fluidificado a una temperatura de aire de entrada de 50°C y una velocidad de aire de 400 m3/hora. A continuación se descarga sobre un molino dotado de martillos a velocidades
10 de 1000 rpm para obtener un producto de tamaño de partícula menor de 50 ~m con una fluidez del polvo, expresada en forma de ángulo de reposo, como aquel que forma la superficie lateral del cono del polvo depositado por caída libre a una determinada altura con la horizontal, y que es menor de 40°.
15 Con el producto así sintetizado pueden elaborarse unos sobres que contengan 5 mL de preparado líquido cada uno o bien un frasco con mayor volumen, según se desee, y cuya composición resulta según lo referido a continuación en la Tabla 11.
TABLA 11
Ingredientes
mg/S mL Lote 200.000 unidades Estándar de Referencia
7 -teofilinacetato de mepiramina Sorbitol Sacarina Etilen diamino tetracético disódico Esencia de Frambuesa AQua purificada
25.0 1330.0 5.0 0.5 10.0 c.s. 5.0 kg 266.0 kg 1.0 kg 0.1 kg 2.0 kg c.s. Especificaciones propias Farmacopea Europea Farmacopea Europea Farmacopea Europea Especificaciones propias Farmacopea Europea
y cuyo proceso de fabricación obedece al diagrama de flujo de la Figura 4 .
Ejemplo 3:
25 Unas pastillas de goma blanda masticable o chupable conteniendo cada una de ellas 100 mg de 7-teofilinacetato de mepiramina obtenido según la presente invención y cuya composición resulta por unidad según lo referido a continuación en la Tabla 111. Las citadas pastillas no están limitadas a que su peso por unidad se fije en la mitad y por lo tanto se
pueda elaborar una presentación ideal para pediatría a dosis de 50 mg de 7-teofilinacetato de mepiramina con un tamaño más manejable.

TABLA 11 1
Ingredientes
mg/unida d Lote 50.000 unidades Estándar de Referencia
7-teofilinacetato de mepiramina Sorbitol Acesulfamo potásico Glicerol Esencia de Plátano Goma tragacanto Etilen diamino t9tracético disódico Agua purificada
100.0 500.0 10.0 100.0 6.0 220.0 0.2 1063.8 5.000 kg 25.000 kg 0.500 kg 5.000 kg 0.300 kg 11.000 kg 0.010 kg 53.190 kg Especificaciones propias Farmacopea Europea Farmacopea Europea Farmacopea Europea Especificaciones propias Farmacopea Europea Farmacopea Europea Farmacopea Europea
5
10
Su proceso de fabricación , según el diagrama de flujo de la Figura 5 , se lleva a cabo en un tanque en donde se incorporan las tres cuartas partes del agua del lote, la goma tragacanto, glicerol, sorbitol y manitol, hasta formar un gel viscoso. En otro recipiente , se adiciona al resto de agua, 7-teofilinacetato de mepiramina, acesulfamo potásico, la esencia de plátano y etilendiamino tetracético disódico (ver el Esquema 5). Se incorpora el contenido de este recipiente sobre el primero y se vierte en moldes lubricados con parafina liquida a razón de un peso de 2 g por unidad.
15
20
ESTADO DE LA TÉCNICA.-
Mepifilina, O 7 -teofilinacetato de mepiramina, también conocida como mepiramina acefilinato, de nombre sistemático 1 ,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxopurinil-7 -acetato de 2-[(2dimetilaminoetil)(para-metoxibencil)amino] piridina, fórmula empírica C26H33N705. Peso Molecular de 523.5841 g/mol, y fórmula estructural:
es un fármaco con acción broncodilatadora y antihistamínica del que, a pesar de sus más de 10 cuarenta años de existencia, apenas hay publicaciones disponibles, ni tampoco posee monografía propias en las Farmacopeas.
Como se ha demostrado en el ¡nica, la mepifilina presenta un importante interés como antihistamínico, broncodilatador, estimulante cardiaco y diurético. Su dosis media es de 8
15 mg por kg de peso y dia, fraccionada la dosis total en 4 tomas. La dosis máxima es de 18 mg por kg de peso y dia, fraccionada la dosis total en 4 tomas. Para los niños menores de 5 años, en general, como orientación yen relación con el peso, de 1 a 2 medidas de 5 mi, 3 ó 4 veces al día.
20 Con ayuda de los investigadores y los medios oportunos se ha trabajado con patentes de invención, todas ellas de la década de los setenta en algunos países, siendo la primera de ellas la patente española nO 399.671 por "un método de obtención de 1,2,3,6-tetrahidro-1,3dimetil-2,6-dioxopurin-7 -acetato de 2-[(2-dimetilamino-etil)(p-metoxibencil )amino]piridina", de la que dos laboratorios tiene actualmente autorización de comercialización sobre
25 medicamentos de este principio activo (Vademécum Conect), presentados con la marca "FLUIDASA", y que son Teofarma, S.R.1. (Fluidasa caps, gotas, sol. inyec., sol oral) y Abbott GMBH (Fluidasa caps).
El procedimiento sintético descrito en dicha patente española de 1973 se basa en la mezcla 30 de las materias primas en un disolvente, filtración y concentración que conduce a una
5 lO
especie de caramelo que es necesario disolver en agua y liofilizar para poder fabricar jarabes, gotas y cápsulas. Sin embargo, este proceso adolece de su carestía por la técnica de la liofilización y de que las impurezas solubles se arrastran durante todo el desarrollo del mismo. El procedimiento que se describe a continuación y que se reivindica de invención, evita la liofilización y conduce fácilmente a un producto cristalino, libre de impurezas, que se maneja industrialmente a la perfección, y que permiten obtener toda una gama de presentaciones galénicas de prestaciones mejoradas. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN.
15
El referido procedimiento se basa en preparar una suspensión del ácido 7·teofilinacético en un disolvente, agregando a continuación la mepiramina base disuelta en el mismo disolvente en una cantidad equimolecular al ácido. La mezcla se lleva a ebullición y se filtra en caliente, añadiendo al filtrado en ebullición una cantidad igual de un disolvente en el que la sal sea insoluble en frío. Se enfría con agitación hasta la temperatura ambiente, cristalizando la sal, que se filtra y seca por los métodos habituales.
20
Los disolventes empleados para el escalado a nivel industrial del proceso son alcoholes de uno a tres átomos de carbono y ésteres, éteres o cetonas de dos a cinco átomos de carbono. Preferentemente se emplea etanol como disolvente y acetato de etilo como antisolvente, en proporciones de 2 a 3 partes de acetato de etilo por cada una de etanol (p/p).
25 30
El producto así obtenido ha sido identificado mediante la Técnica de Análisis Químico Elemental, C.-59,64: H.-6,35: N.-18,73, C.-59,55: H.-6,28: N.-18,80, y, además, se ha podido identificar por primera vez su pureza mediante técnicas selectivas conocidas en la química como es la espectrofotometría de infrarrojos y la determinación del punto de fusión, de la manera que más abajo se explica, y que dan como resultado un único punto de fusión para el producto en un intervalo entre 123,7 y 129,3 oC ., si bien con la adición de acetato de etilo como anti-solvente se obtiene un producto aún más puro, con un punto de fusión en un intervalo entre 123,7 Y 127,3 oC.
35
Para optimizar la pureza, eliminado el aspecto vítreo o amorfo tras la recristalización de la sustancia que se obtiene según la patente anteriormente citada ES0399671 , se han corregido los parámetros responsables de la inestabilidad como son el tiempo de duración
14
de los procesos de recristalización, la temperatura de enfriamiento necesaria y su velocidad de cambio en las etapas correspondientes, así como el volumen de los disolventes y sus propiedades de mezclado con otros, la velocidad de adición de éstos y las condiciones y geometrías de agitación.
La sal de 7-teofilinacetato de mepiramina así obtenida de forma más pura puede emplearse en la elaboración de ventajosos preparados medicinales, como son las soluciones azucaradas artificialmente o bien naturalmente como las soluciones en envases unidosis, que pueden registrarse como medicamento original bajo las condiciones de regulación farmacéutica por parte de la AEMPS, en jarabes líquido monodosis o multidosis, o después de desecado, en forma de pastillas de goma.
La invención permite utilizar diversas concentraciones de 7-teofilinacetato de mepiramina en distintos volúmenes líquidos en solución contenidos en recipientes como son las ampollas de plástico o de vidrio o bien sobres de los llamados sticks formados por diferentes láminas por papel, polietileno y aluminio. Además, estas soluciones, tras su reducción de agua, pueden dar lugar, muy atractivamente, a pastillas con diferente consistencia, color, tamaño y forma .
De esta manera se han evitado formulaciones inestables y que presentan el riesgo de que el producto deficiente sea consumido por el paciente y que, también, tienen la posibilidad de causar afecciones alérgicas y de ansiedad en el consumidor. Las formulaciones que son desagradables se destacan por el riesgo de que el paciente no va a consumir el medicamento con una frecuencia suficiente y en las cantidades requeridas.
La invención propuesta garantiza un proceso de enmascaramiento del sabor amargo aportado por 7-teofilinacetato de mepiramina sin menoscabo de la estabilidad mediante un diseño cuidadoso de la formulación farmacéutica, lo que involucra menor número de equipos y pasos, un minimo empleo de excipientes pero más seguros y económicos, y una absorción del fármaco no comprometida. Particularmente el sabor de la formulación de la presente invención se ha mejorado mediante el uso de agentes edulcorantes tales como acesulfamo potásico y similares para una mayor palatabilidad junto con agentes aromatizantes y de enmascaramiento del sabor tales como sabor a frambuesa, plátano, naranja, vainilla y caramelo según la procedencia por las diversas casas comerciales.
La invención también mejora significativamente la estabilidad de los preparados líquidos y semisólidos concentrados que contienen 7-teofilinacetato de mepiramina, mediante la adición de edetato disódico como un agente quelante en una cantidad preferida de 0.001 a 1.0% en peso cuando se acondicionan en un envase listo para su uso.
En concrelo y de acuerdo con la realización preferida de la invención, se proporciona una composición que comprende de 0.1% (p/p) a 20% (p/p) en peso, preferiblemente de 1% (p/p) al 10% (p/p), de 7-teofilinacetato de mepiramina, y una base de jarabe líquido o desecado en forma de pastillas, que contiene espesantes edulcorados, conservantes, edulcorantes, viscosizantes, agentes tampón, estabilizantes quelantes, agentes aromatizantes, cosolventes yagua, de los siguientes tipos y en las siguientes proporciones:
-
Espesantes edulcorados como el sorbitol, la sacarosa, la glucosa, manitol y otros azúcares naturales similares, aproximadamente desde el 5.0% (p/p) al 90% (p/p).
-
Conservantes que se seleccionan de un grupo que comprende metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico y similares, y sus correspondientes sales sódicas, aproximadamente de 0.001% (p/p) a 1% (p/p).
-
Edulcorantes, potenciadores artificiales del dulzor que se seleccionan de un grupo que comprende acesulfamo potásico, aspartamo, sacarina de sodio y similares, aproximadamente del 0.005% (plp) a 1 % (plp)
-
Viscosizantes que se seleccionan de goma tragacanto, goma xantana, derivados celulósicos como hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y carbopoles, y similares, aproximadamente de 0.1% (p/p) al 10% (p/p)
-
Agentes tampón, estabilizan tes del pH, que se seleccionan de un grupo que comprende citrato de sodio, ácido cítrico, fostato ácido sódico, fosfato disódico y similares, aproximadamente de 0.05% (plp) a 1.00% (plp)
-
Los estabilizantes quelantes de la presencia de metales se seleccionan de un grupo que comprende el ácido etilen diamino tetraacético y sus sales sódicas, el ácido cítrico y similares, aproximadamente del 0.001 % (p/p) al 1.00% (p/p)
-
Agentes aromatizantes se seleccionan de un grupo que comprende agentes de enmascaramiento del sabor, como sabor a frambuesa, plátano, naranja, vainilla, caramelo y similares, aproximadamente del 0.05% (p/p) a 5.00% (p/p)
-
Cosolventes, líquidos orgánicos de mezcla perfecta con agua como glicerol y macrogol, aproximadamente desde el 1.0% (p/p) al 40.0% (p/p)
-
Agua purificada, aproximadamente desde el 1.0% (p/p) hasta el 50.0% (p/p)
Por otro lado, como quiera que los preparados líquidos y semisólidos para la vía oral necesitan en su composición y procesado de agua, este agua es el medio universal que favorece la reacción natural entre todos los diferentes ingredientes de una composición farmacéutica, así como de sus impurezas presentes aún estando a una mínima cantidad. Además, durante los procesos de fabricación de los medicamentos se producen reacciones inesperadas generadas por el calor, el contacto con el aire y la luz existente. Según la obra Encyclopedia of Pharmaceutical Technology editada por J. Swarbrick en 2007 en Nueva York las especies de oxígeno reactivo se introducen en los sistemas durante el proceso de fabricación, lo que en esta invención ha podido determinarse. En este caso, una sencilla evaluación supone la que se realiza como la medida de la cantidad de oxígeno o sustancias oxidantes presentes según se establece en el método 2.5.30 Sustancias oxidantes de la Real Farmacopea Española.
Como los preparados para la vía oral de mepifilina necesitan de agua en su composición y procesado, se ha puesto de manifiesto que presentan, por las razones arriba comentadas, un riesgo de pérdida de su calidad, máxime si contienen impurezas, ya procedentes de su síntesis o bien porque se generan durante los diferentes procesos en la práctica . Para evitarlo, se han establecido de forma original diferentes procesos en los que se limita la incorporación de aire, no superándose las 100 ppm de sustancias oxidantes presentes sobre el peso total del preparado ya terminado, y se limita que la temperatura de cualquiera de los procesos no supere la de 40°C.
Con el hecho habitual que supone la agitación requerida para homogeneizar la mezcla farmacéutica de todos los ingredientes, ha sido un hallazgo extraordinario en la invención evitar que se incorpore aire y más fácilmente incida la luz en los preparados puesto que se favorece la reacción de las impurezas disueltas con 7-teofilinacetato de mepiramina y su autodegradación. No menos original ha resultado establecer la limitación de que no supere
las 100 partes por millón de sustancias oxidantes presentes sobre el peso total del preparado ya terminado.
Asimismo, se ha hallado que si se elimina el calor de los diferentes procesos que requieren la mezcla farmacéutica de los ingredientes con sus impurezas presentes, se mejora la estabilidad de la 7 -teofilinacetato de mepiramina en los preparados farmacéuticos si la temperatura de cualquiera de los procesos no supera la indicada de 40°C.
GRAFICOS y DIAGRAMAS.
Como complemento de la exposición que sigue a continuación sobre resultados experimentales y ejemplos del proceso de síntesis reivindicado de invención, se acompaña al final de la presente memoria descriptiva los siguientes figuras de gráficos y diagramas:
Figura 1: Gráfico de resultados de la prueba espectroscópica de infrarrojo para el 7teofilinacetato de mepiramina obtenido por el nuevo proceso de síntesis.
Figura 2: Gráfico de resultados de la determinación del punto de fusión del producto sintetizado.
Figura 3: Diagrama de flujos del proceso de síntesis del ejemplo 1.
Figura 4: Diagrama de flujos del proceso del ejemplo 2.
Figura 5: Diagrama de flujos del proceso del ejemplo 3.
RESULTADOS EXPERIMENTALES.
Sometido el producto 7-teofilinacetato de mepiramina sintetizado por el nuevo método arriba descrito a la prueba espectroscópica de infrarrojo realizada en un equipo Perkin-Elmer 2000 (Massachusetts, USA), se han obtenido los resultados correspondientes al gráfico de la Figura 1. Las tablas de elucidación estructural de compuestos orgánicos por métodos espectroscópicos confirman que las bandas de IR se corresponden con el producto sintetizado y de elevada pureza.
El punto de fusión del producto sintetizado ha sido determinado en un equipo Netzsch 409 PC/PG (Colonia, RFA). En el gráfico de la Figura 2 puede apreciarse la pureza de la materia prima sintetizada al presentar un único punto de fusión de 127, 3°C, requiriéndose para alcanzar la fusión un valor de calor de 1,171 Watios por cada gramo de sustancia.
La invención conduce a un producto tan puro que se ha podido determinar su solubilidad en distintos solventes, según se muestra en la Tabla 1, haciendo referencia al criterio que establece la Real Farmacopea Española, RFE, en su IV edición.
10 TABLA I
Disolución
Porcentaje disuelto Solubilidad (según RFE)
Agua
50,0% Muy soluble
Etanol
4,8% Soluble
Acetona
1,4% Bastante soluble
2-propanol
0,1% Poco soluble
Acetato de etilo
0, 1% Poco soluble
EJEMPLOS DE SiNTESIS.
15 El proceso de fabricación es particular para cada forma farmacéutica, pero principalmente se caracteriza porque se mezclan bien todos los ingredientes haciendo un producto homogéneo mediante el uso de equipos de procesamiento tales como mezcladores, homogeneizadores, agitadores y similares, conocidos por la persona experta en la técnica.
20 Es un requisito previo que la impulsión sea por palas de flujo radial por la naturaleza viscosa de los liquidos y su velocidad está comprendida entre 20 y 80 rpm con una anchura o rodete del 50 al 80% del diámetro interior del tanque para producir una mezcla suave sin incorporación de aire.
25 Es evidente por el proceso anteriormente descrito que no hay suministro de calor externo por encima de 40°C para fabricar la invención pues la disolución de los citados ingredientes y se facilita con la adición al agua purificada de un líquido miscible como glicerol o bien macrogol con un grado bajo de polimerización.
30 A continuación se describen tres ejemplos no limitativos del alcance del presente invento en los que se utilizan el alcohol etílico para llevar a cabo la reacción ácido-base y acetato de etilo como disolvente que en comparación con el etanol presenta menor miscibilidad con el
agua, mayor densidad pero semejante momento dipolar y punto de ebullición para que cristalice la sal y otros ejemplos, tampoco limitativos. Otros solventes entre dos a cinco átomos de carbono como alcoholes de características similares al etanol o bien cetonas y éteres similares al acetato de etilo pueden ser empleados igualmente si su disponibilidad comercial está facilitada.
Ejemplo 1:
En un reactor de acero inoxidable de 1,5 L de capacidad con doble cámara termostatizada y presurizable, se ponen 250 mi de alcohol y se cargan y mezclan 237,5 9 de ácido 7teofilinacético por medio de un agitador en turbina. A esta suspensión se le agregan 285 9 de mepiramina base disuelta previamente en 150 mi de acetona en un reactor con doble cámara termostatizada y presurizable de 500 mi con sistema de agitación por palas; se agita y se calienta a ebullición y cuando se ha disuelto todo el ácido se filtra en caliente con placas sobre un reactor cristalizador de 1,5 L de capacidad y a continuación se agregan lentamente, manteniendo el agitado y la calefacción, 50 mi de acetato de etilo. Se mantiene la ebullición un minuto y se comienza a enfriar de forma lenta a razón de 5°C cada 10 minutos hasta llegar a 4°C sin parar la agitación con lo que cristaliza la sal. Una vez fría la suspensión de la sal, se descarga en un filtro centrífugo y el sólido obtenido se lava en continuo con 150 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente y se seca en un secador de lecho fluidificado a una temperatura de aire de entrada de 50°C y una velocidad de aire de 400 m3/hora. A continuación se descarga sobre un molino dotado de martillos a velocidades de 1000 rpm para obtener un producto de tamaño de partícula menor de 50 IJm con una fluidez del polvo, expresada en forma de ángulo de reposo, como aquel que forma la superficie lateral del cono del polvo depositado por caída libre a una determinada altura con la horizontal, y que es menor de 40°.
El diagrama de fluj o de este proceso se encuentra en la Fígura 3.
Ejemplo 2:
En un reactor de acero inoxidable de 1,5 L de capacidad con doble cámara termostatizada y presurizable, se ponen 250 mi de alcohol y se cargan y mezclan 237,5 g de ácido 7teofilinacético por medio de un agitador en turbina. A esta suspensión se le agregan 285 g de mepiramina base disuelta previamente en 150 mi de etanol en un reactor con doble cámara termostatizada y presurizable de 500 mi con sistema de agitación por palas; se agita
y se calienta a ebullición y cuando se ha disuelto todo el ácido se filtra en caliente con placas sobre un reactor cristalizador de 1,5 L de capacidad y a continuación se agregan lentamente, manteniendo el agitado y la calefacción , 50 mi de acetato de etilo. Se mantiene la ebullición un minuto y se comienza a enfriar de forma lenta a razón de 5°C cada 10 5 minutos hasta llegar a 4°C sin parar la agitación con lo que cristaliza la sal. Una vez fría la suspensión de la sal, se descarga en un filtro centrífugo y el sólido obtenido se lava en continuo con 150 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente y se seca en un secador de lecho fluidificado a una temperatura de aire de entrada de 50°C y una velocidad de aire de 400 m3/hora. A continuación se descarga sobre un molino dotado de martillos a velocidades
10 de 1000 rpm para obtener un producto de tamaño de partícula menor de 50 ~m con una fluidez del polvo, expresada en forma de ángulo de reposo, como aquel que forma la superficie lateral del cono del polvo depositado por caída libre a una determinada altura con la horizontal, y que es menor de 40°.
15 Con el producto así sintetizado pueden elaborarse unos sobres que contengan 5 mL de preparado líquido cada uno o bien un frasco con mayor volumen, según se desee, y cuya composición resulta según lo referido a continuación en la Tabla 11.
TABLA 11
Ingredientes
mg/S mL Lote 200.000 unidades Estándar de Referencia
7 -teofilinacetato de mepiramina Sorbitol Sacarina Etilen diamino tetracético disódico Esencia de Frambuesa AQua purificada
25.0 1330.0 5.0 0.5 10.0 c.s. 5.0 kg 266.0 kg 1.0 kg 0.1 kg 2.0 kg c.s. Especificaciones propias Farmacopea Europea Farmacopea Europea Farmacopea Europea Especificaciones propias Farmacopea Europea
y cuyo proceso de fabricación obedece al diagrama de flujo de la Figura 4 .
Ejemplo 3:
25 Unas pastillas de goma blanda masticable o chupable conteniendo cada una de ellas 100 mg de 7-teofilinacetato de mepiramina obtenido según la presente invención y cuya composición resulta por unidad según lo referido a continuación en la Tabla 111. Las citadas pastillas no están limitadas a que su peso por unidad se fije en la mitad y por lo tanto se
pueda elaborar una presentación ideal para pediatría a dosis de 50 mg de 7-teofilinacetato de mepiramina con un tamaño más manejable.

TABLA 11 1
Ingredientes
mg/unida d Lote 50.000 unidades Estándar de Referencia
7-teofilinacetato de mepiramina Sorbitol Acesulfamo potásico Glicerol Esencia de Plátano Goma tragacanto Etilen diamino t9tracético disódico Agua purificada
100.0 500.0 10.0 100.0 6.0 220.0 0.2 1063.8 5.000 kg 25.000 kg 0.500 kg 5.000 kg 0.300 kg 11.000 kg 0.010 kg 53.190 kg Especificaciones propias Farmacopea Europea Farmacopea Europea Farmacopea Europea Especificaciones propias Farmacopea Europea Farmacopea Europea Farmacopea Europea
5
10
Su proceso de fabricación , según el diagrama de flujo de la Figura 5 , se lleva a cabo en un tanque en donde se incorporan las tres cuartas partes del agua del lote, la goma tragacanto, glicerol, sorbitol y manitol, hasta formar un gel viscoso. En otro recipiente , se adiciona al resto de agua, 7-teofilinacetato de mepiramina, acesulfamo potásico, la esencia de plátano y etilendiamino tetracético disódico (ver el Esquema 5). Se incorpora el contenido de este recipiente sobre el primero y se vierte en moldes lubricados con parafina liquida a razón de un peso de 2 g por unidad.
15
20

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un nuevo método de síntesis química de 7-teofilinacetato de mepiramina, de nombre
    sistemático 1 ,2,3, 6-tetrahidro-2,6-dioxopurinil-7 -acetato de 2-[(2-dimetilaminoetil)-(para
    metoxibencil)amino]piridina, y fórmula estructural:
    caracterizado porque cantidades equimoleculares de ácido 7-teofilinacético y de mepiramina base se mezclan en el seno de un disolvente que se lleva a ebullición, y en el
    10 que forman una sal soluble que cristaliza por adición y a continuación enfriamiento de una cantidad igual de un disolvente en el que la sal es insoluble en frío, seguido de filtrado y secado de los cristales obtenidos.
  2. 2. Procedimiento para la producción industrial de 7-teofilinacetato de mepiramina según el
    15 método de síntesis de la reivindicación 1, caracterizado porque los disolventes empleados son alcoholes de uno a tres átomos de carbono y ésteres, éteres o cetonas de dos a cinco átomos de carbono.
  3. 3. Procedimiento para la producción industrial de 7 -teofilinacetato de mepiramina, según
    20 según la reivindicación 2, caracterizado porque los alcoholes y ésteres empleados como disolventes son etanol y acetato de etilo, en proporciones de 2 a 3 partes de acetato de etilo por cada una de etanol (p/p).
  4. 4. Procedimiento para la producción industrial de 7-teofilinacetato de mepiramina, según tres
    25 primeras reivindicaciones, caracterizado porque el producto obtenido presenta un único punto de fusión en un intervalo entre 123,7 Y 129,3 oC.
  5. 5. Procedimiento para la producción industrial de 7 -teofilinacetato de mepiramina, según
    cuatro primeras reivindicaciones, caracterizado porque utilizando etanol y acetato de etilo 30 como disolventes, el producto obtenido presenta un punto de fusión en un intervalo entre
    123,7 y 127,3 oC.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica de 7-teofilinacetato de mepiramina preparado por el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende de 0.1 % (p/p) a 20% (p/p) en peso, de 7-teofilinacetato de mepiramina en una base de jarabe líquido o desecado en forma de pastillas.
  7. 7.
    Composición farmacéutica según reivindicación 6, que contiene espesantes edulcorados, conservantes, edulcorantes, viscosizantes, agentes tampón, estabilizantes quelantes, agentes aromatizantes de sabor, cosolventes yagua.
  8. 8.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en espesantes edulcorados como sorbitol, sacarosa, glucosa, manitol y otros azúcares naturales similares, entre 5.0% (plp) al 90% (plp).
  9. 9.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en conservantes como metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico y similares, y sus correspondientes sales sódicas, entre 0.001 % (plp) a 1 % (plp).
  10. 10.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en edulcorantes, como acesulfamo potásico, aspartamo, sacarina de sodio y similares potenciadores artificiales del dulzor, entre 0.005% (plp) a 1% (plp).
  11. 11.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en viscosizantes como goma tragacanto, goma xantana, derivados celulósicos como hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y carbopoles y similares, entre 0.1% (plp) a 10% (plp).
  12. 12.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en agentes tampón, como citrato de sodio, ácido cítrico, fostato ácido sódico, fosfato disódico y similares agentes estabilizantes del pH, entre 0.05% (plp) a 1.00% (plp).
  13. 13.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en estabilizantes quelantes, como el ácido etilen diamino tetraacético y sus sales sódicas, ácido cítrico y similares, entre 0.001% (p/p) al 1.00% (p/p).
  14. 14.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en agentes aromatizantes de sabor a frambuesa, plátano, naranja, vainilla, caramelo y similares, entre 0.05% (p/p) a 5.00% (p/p).
  15. 15.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en cosolventes orgánicos de mezcla perfecta con agua como glicerol y macrogol, entre 1.0% (p/p) al 40.0% (p/p).
  16. 16.
    Composición farmacéutica según reivindicación 7, con un contenido en agua purificada entre 1.0% (p/p) hasta el 50.0% (p/p).
  17. 17.
    Una composición farmacéutica según reivindicaciones 6 a 16, caracterizada por no superarse las 100 partes por millón de oxígeno presente sobre el peso total del preparado ya terminado.
  18. 18.
    Una composición farmacéutica según reivindicaciones 6 a 16, caracterizada porque en los procesos de fabricación no se supera la temperatura de 40°C
    24 25
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