ES2604196B2 - Hidrogeles para administración de fármacos inhibidores de aldosa reductasa - Google Patents

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Abstract

Hidrogeles para administración de fármacos. La invención se refiere a un hidrogel adecuado para ser incorporado a dispositivos ópticos. Más concretamente, se refiere a una lente de contacto blanda que permite la liberación controlada de fármacos a nivel ocular. Más en particular, el fármaco es un inhibidor de aldosa reductasa. La invención también se refiere al proceso de preparación de los hidrogeles, y de los sistemas de liberación incorporando un principio activo inhibidor de aldosa reductasa.

Description

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Hidrogeles para administration de farmacos inhibidores de aldosa reductasa Sector de la tecnica
La invencion se refiere a un hidrogel adecuado para ser incorporado a dispositivos opticos.
Mas concretamente, se refiere a un hidrogel que permite la liberation controlada de farmacos a nivel ocular. Mas en particular, el farmaco es un inhibidor de aldosa reductasa.
La invention tambien se refiere al proceso de preparation de los hidrogeles, y a su uso.
Antecedentes
Aproximadamente 415 millones de personas en todo el mundo sufren diabetes mellitus y se espera que este numero se incremente en los proximos anos. La falta de control de glucemia puede conducir tambien a una variedad de complicaciones en el segmento anterior del ojo, incluyendo queratopatia diabetica, smdrome de ojo seco, glaucoma y cataratas. Es conocido que para la prevention o tratamiento de complicaciones del ojo diabetico son utiles los inhibidores de aldosa reductasa. La mayoria de los tratamientos de la diabetes sobre el ojo consisten en administracion oral e intravrirea.
Por otro lado, en el campo de la oftalmologia se ha propuesto el uso de lentes de contacto como veMculo para cesion sostenida de farmacos, que de lugar a una permanencia prolongada del farmaco en el fluido lacrimal post-lente y, por lo tanto, sobre la cornea, de manera que se favorezca la absorcion ocular y disminuyan los efectos secundarios. Aunque esta aproximacion se ha investigado durante decadas, aun hay dificultades en la tecnica para ponerla en practica de modo eficiente debido a la baja afinidad de los componentes de las lentes de contacto por una gran mayoria de farmacos, lo que da lugar a la incorporation de dosis subterapeuticas y a un deficiente control de la cesion (C. Gonzalez-Chomon, A. Concheiro, C. Alvarez-Lorenzo. Soft contact lenses for controlled ocular delivery: 50 years in the making. Therapeutic Delivery 4: 1141-1161, 2013).
Hasta la fecha, no existe una lente de contacto que actue como plataforma para la liberacion de inhibidores de aldosa reductasa.
As! hay todavia una demanda de formas de dosificacion ocular de inhibidores de aldosa reductasa que se puedan aplicar comodamente, por ejemplo, desde lentes de contacto.
Description de la invencion
Los autores de la presente invention han desarrollado un hidrogel para la administration controlada de farmacos. En particular, dicho hidrogel comprende grupos funcionales que pueden interaccionar con un inhibidor de aldosa reductasa. Mas particularmente, la interaction entre los grupos funcionales del hidrogel y el inhibidor de aldosa reductasa es 5 reversible. De este modo, los hidrogeles de la invencion actuan como plataformas para la cesion controlada de dichas sustancias. La carga de los inhibidores de aldosa reductasa puede modularse segun la formulation de los hidrogeles de la invencion, y se logra una elevada incorporation a los mismos. Ademas, los perfiles de cesion fueron sostenidos durante una semana y en concentraciones adecuadas para su aplicacion terapeutica.
10 Ademas, los hidrogeles de la invencion presentan caracteristicas adecuadas para preparar lentes de contacto, insertos oculares, lentes intraoculares y vendajes oculares. Los hidrogeles de la invencion son utiles para el tratamiento o prevention de patologias oculares, en especial aquellas que estan relacionadas con la diabetes.
15 En un aspecto, la invencion se refiere a un hidrogel que comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico y un monomero silano de formula I
imagen1
imagen2
I
donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son C1-C4-alquilo, 20 R5 puede ser hidrogeno o hidroxilo, n tiene el valor 1, 2 o 3, m tiene un valor de entre 1 y 10.
En una realization particular, el hidrogel comprende ademas un inhibidor de aldosa reductasa.
En una realizacion particular, el inhibidor de aldosa reductasa se selecciona de entre epalrestat, alrestatin, ponalrestat, tolrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat, imirestat, 5 lidorestat, minalrestat, ranirestat, sorbinil y salfedrin B11.
En una realizacion particular, el hidrogel comprende ademas un monomero con al menos un grupo amino.
En otro aspecto la invention se refiere a un procedimiento de obtencion del hidrogel descrito anteriormente que comprende la polimerizacion de una mezcla de monomeros, 10 dicha mezcla de monomeros comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico y un monomero silano de formula I
R1
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O
O
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I
donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son C1-C4-alquilo,
15 R5 puede ser hidrogeno o hidroxilo, n tiene el valor 1, 2 o 3, m tiene un valor de entre 1 y 10,
y opcionalmente un inhibidor de aldosa reductasa puede estar presente.
Los hidrogeles de la invencion son adecuados para la preparation de lentes de contacto, 20 insertos oculares, lentes intraoculares o vendajes oculares. As!, en otro aspecto la invencion se refiere a una lente de contacto, inserto ocular, lente intraocular o vendaje ocular que comprende un hidrogel como el descrito anteriormente.
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En otro aspecto la invention se refiere al uso del hidrogel, de la lente de contacto, del inserto ocular, de la lente intraocular o del vendaje para la preparation de un medicamento. En una realization particular, el medicamento se emplea para el tratamiento de patologias oculares relacionadas con la diabetes. En una realization particular, las patologias oculares relacionadas con la diabetes se seleccionan de entre queratopatia, smdrome de ojo seco, glaucoma, cataratas, retinopatia.
Description de las figuras
Figura 1. Transmision de la luz (%) de hidrogeles preparados en ausencia (5ni) y presencia (5Ai) de epalrestat despues lavado en agua en ebullition e hinchamiento en SLF.
Figura 2. Fotos de test HET-CAM mostrando las membranas coriolantoicas despues de 5 minutos de incubation con una disolucion acuosa de epalrestat (6.36 p,g/mL) o discos de hidrogel (hinchados en 0.9% NaCl). Tambien se muestran los efectos de controles negativos (C-; 0.9% NaCl) y positivos (C+; 0.1N NaOH).
Figura 3. Perfiles de liberation de epalrestat desde discos preparados en presencia de epalrestat (imprinted) a) sin APMA y b) con APMA en 0.9% NaCl (45 mL, agitation magnetica 200 rpm, temperatura ambiente, protegido de la luz). Los discos evaluados se hirvieron en agua (15 min) despues de la polimerizacion y entonces se secaron a peso constante.
Figura 4. Carga de epalrestat en hidrogeles a) imprinted con APMA, b) preparados en ausencia de epalrestat (non-imprinted) con APMA, c) non-imprinted sin APMA d) imprinted sin APMA inmerso en 50 mL de disolucion de principio activo 5.43p,g/mL. Figura 5. Epalrestat cedido en 0.9% NaCl (50 mL) desde (a) hidrogeles cargados con epalrestat non-imprinted y (b) hidrogeles cargados con epalrestat imprinted. Todos los hidrogeles comprenden APMA.
Figura 6. Cantidades de epalrestat en la cedula donadora y acumulado en cornea despues de 6 horas de contacto con una disolucion de epalrestat o discos de epalrestat cargado 3Ani y 6Ani. El experimento se llevo a cabo a 35 °C usando un tampon de carbonato a pH 7.2 como medio receptor.
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Descripcion detallada de la invencion
Los hidrogeles de la invencion permiten la carga y la cesion controlada de inhibidores de aldosa reductasa. Dicha carga y cesion pueden modularse variando la composition de los hidrogeles.
En una realization particular, la invencion se refiere a un hidrogel que comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico, un monomero silano de formula I y un inhibidor de aldosa reductasa.
En una realizacion particular, la invencion se refiere a un hidrogel que comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico, un monomero silano de formula I y un monomero con al menos un grupo amino.
En una realizacion mas particular, la invencion se refiere a un hidrogel que comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico, un monomero silano de formula I, un monomero con al menos un grupo amino y un inhibidor de aldosa reductasa.
Monomeros
Los monomeros de los que se componen los hidrogeles de la presente invencion juegan un papel fundamental en la funcionalidad de los mismos. Con el objetivo de que estos hidrogeles sean adecuados para preparar lentes de contacto, inserto ocular, lente intraocular o vendaje ocular se deben de seleccionar los monomeros que los componen para que tras la polimerizacion el producto tenga unas caracteristicas fisico-qmmicas y opticas aceptables.
Asi, como monomeros estructurales de los hidrogeles de la invencion se emplean monomeros metacrilicos y monomeros silano de formula I. El monomero metacrilico es un monomero comunmente empleado en las lentes de contacto. En una realizacion particular, el monomero metacrilico se selecciona de entre 2-hidroxietil metacrilato, 2- hidroxipropil metacrilato, 1-(tristrimetilsiloxisililpropil)-metacrilato, metilmetacrilato, acido metacrilico, aminopropil metacrilato, ciclohexil metacrilato, butil metacrilato, glicerol metacrilato y 2-aminoetil metacrilato. En una realizacion mas particular, el monomero metacrilico es 2-hidroxietil metacrilato.
En otra realizacion particular, el monomero metacrilico esta en una proportion de entre 5 y 95 % en el hidrogel. En otra realizacion particular, el monomero metacrilico esta en una
proportion de entre 50 y 95 % en el hidrogel. En otra realization particular, el monomero metacrilico esta en una proporcion de entre 60 y 95 % en el hidrogel.
El silano de formula I es una silicona de tercera generation que permite alcanzar un nivel de permeabilidad al oxigeno superior al que se alcanzan con otros materiales. La 5 permeabilidad al oxigeno es un parametro fundamental en las lentes de contacto y previene la hipoxia corneal.
Ademas, el silano de formula I puede formar interacciones hidrofobicas con el principio activo inhibidor de aldosa reductasa.
En una realizacion particular, en el monomero silano de formula I, R1, R2, R3 y R4 son 10 iguales y se seleccionan de entre metilo y etilo.
En una realizacion preferida, el silano de formula I corresponde a la siguiente formula
imagen5
imagen6
HO
imagen7
.0.
imagen8
imagen9
O
Si
imagen10
OH
m
m
En otra realizacion particular, el monomero silano esta en una proporcion de entre 5 y 95% en el hidrogel. En otra realizacion particular, el monomero silano esta en una 15 proporcion de entre 50 y 95% en el hidrogel. En otra realizacion particular, el monomero silano esta en una proporcion de entre 5 y 50% en el hidrogel.
Ademas, el hidrogel se compone de monomeros dimetacrilicos que actuan como reticulantes. En una realizacion particular, el monomero dimetacrilico se selecciona de entre etilenglicol dimetacrilato, 1,3-butanodiol diacrilato, 1,4-butanodiol diacrilato, 1,620 hexanodiol diacrilato, etilen glicol diacrilato, fluorescein O,O'-diacrilato, glicerol 1,3- diglicerolato diacrilato, pentaeritritol diacrilato monoestearato, 1,6-hexanodiol etoxilato diacrilato, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropil 3-hidroxi-2,2-dimetilpropionato diacrilato, bisfenol A etoxilato diacrilato, di(etilen glicol) diacrilato, neopentil glicol diacrilato, poli(etilen glicol) diacrilato, poli(propilen glicol) diacrilato, propilen glicol glicerolato diacrilato,
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tetra(etilen glicol) diacrilato, 1,3-butanediol dimetacrilato, 1,4-butanediol dimetacrilato, 1,6-hexanediol dimetacrilato, bisfenol A dimetacrilato, diuretano dimetacrilato, etilen glicol dimetacrilato, fluorescein O,O'-dimetacrilato, glicerol dimetacrilato, bisfenol A etoxilato dimetacrilato, bisfenol A glicerolato dimetacrilato, di(etilen glicol) dimetacrilato, poli(etilen glycol) dimetacrilato, poli(propilen glicol) dimetacrilato, tetraetilen glycol dimetacrilato, tri(etilen glicol) dimetacrilato, trietilen glicol dimetacrilato, poli(lauril metacrilato-co-etilen glicol dimetacrilato) y poli(metil metacrilato-co-etilen glicol dimetacrilato). En una realization mas particular, el monomero dimetacrilico es etilenglicol dimetacrilato.
En otra realizacion particular, el monomero dimetacrilico esta en una proportion de 0.01 y 5 % en el hidrogel.
Opcionalmente, un monomero con al menos un grupo amino puede ser empleado en los hidrogeles de la presente invention. En una realizacion preferida, cuando el inhibidor de aldosa reductasa contiene un grupo carboxriico, los hidrogeles de la invencion comprenden ademas un monomero con al menos un grupo amino. El grupo amino permite establecer interacciones ionicas con un grupo acido carboxriico presente en el inhibidor de aldosa reductasa. En una realizacion particular, el monomero con un grupo amino se selecciona de entre N-(3-aminopropil)metacrilamida, N- (2- aminoetil) metacrilamida, 2- aminoetil metacrilato, cloruro de metacrilamidopropiltrimetilamonio, 3- dimetilaminoneopentil acrilato, N,N-dietilaminoetil acrilato, N,N-dietilaminoetil metacrilato, N,N-dietilaminometil acrilato, N,N-dietilaminometil metacrilato, N,N- dietilaminopropil acrilato, N,N-dietilaminopropilmetacrilato, N,N-
dimetilaminopropilacrilamida. En una realizacion preferida, el monomero con al menos un grupo amino es N-(3-aminopropil)metacrilamida.
Se ha observado que los hidrogeles de la invencion que comprenden N-(3- aminopropil)metacrilamida son capaces de cargar una mayor cantidad de principio activo que cuando dicho monomero no esta presente. Esto podria ser debido a que dicho monomero ademas de establecer interacciones ionicas con el inhibidor de aldosa reductasa, forma una cavidad que imita la cavidad de union al inhibidor de aldosa reductasa.
En otra realizacion particular, el monomero con al menos un grupo amino esta en una proporcion de entre 0.1 y 10% en el hidrogel.
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Inhibidor de aldosa reductasa
En una realization particular, el inhibidor de aldosa reductasa se selecciona de entre epalrestat, alrestatin, ponalrestat, tolrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat, imirestat, lidorestat, minalrestat, ranirestat, sorbinil y salfedrin B11.
De forma preferida, en la presente invention se seleccionan los inhibidores de aldosa reductasa que contienen un grupo carboxilo. Dicho grupo carboxilo puede establecer interacciones ionicas con el monomero con al menos un grupo amino. En una realizacion preferida el inhibidor de aldosa reductasa se selecciona de entre epalrestat, alrestatin, ponalrestat, tolrestat y zenarestat.
En una realizacion particular, el hidrogel de la invencion comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico, un monomero silano de formula I como se ha descrito anteriormente, y un monomero con al menos un grupo amino. En una realizacion mas particular, el hidrogel de la invencion comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico, un monomero silano de formula I como se ha descrito anteriormente, un monomero con al menos un grupo amino y un inhibidor de aldosa reductasa seleccionado de entre epalrestat, alrestatin, ponalrestat, tolrestat y zenarestat.
Procedimiento de preparation
Los hidrogeles se preparan mediante un proceso de polimerizacion de los monomeros seleccionados. Durante la polimerizacion puede estar presente el principio activo inhibidor de aldosa reductasa.
En un aspecto, la invencion se dirige a un procedimiento de obtencion de los hidrogeles descritos anteriormente, que comprende la polimerizacion de una mezcla de monomeros, dicha mezcla de monomeros comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico y un monomero silano de formula I como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente un inhibidor de aldosa reductasa puede estar presente.
En una realizacion particular, la proportion en volumen de monomero metacrilico esta comprendida entre 5 y 95%.
En otra realizacion particular, la proporcion en volumen del monomero dimetacrilico esta comprendida entre 0.01 y 5%.
En otra realizacion particular, la proporcion en volumen del monomero silano esta comprendida entre 5 y 95%.
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En una realization particular, la mezcla de monomeros comprende ademas un monomero con al menos un grupo amino.
En una realizacion particular, la polimerizacion se lleva a cabo mediante la calefaccion de la mezcla o por exposition de esta a radiation ultravioleta-visible.
En una realizacion particular, el procedimiento para la obtencion de los hidrogeles de la invencion, comprende la polimerizacion de una mezcla de monomeros, dicha mezcla de monomeros comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico y un monomero silano de formula I, y un inhibidor de aldosa reductasa esta presente durante la polimerizacion.
En una realizacion mas particular, el procedimiento para la obtencion de los hidrogeles de la invencion, comprende la polimerizacion de una mezcla de monomeros, dicha mezcla de monomeros comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico, un monomero silano de formula I y un monomero con al menos un grupo amino, y un inhibidor de aldosa reductasa esta presente durante la polimerizacion.
A continuation se recogen ejemplos que ilustran la invention y no deben de considerarse como una limitacion de la misma.
Ejemplos
Ejemplo 1. Procedimiento de obtencion de hidrogeles con hidroxietil metacrilato, etilenglicol dimetacrilato y monometacriloxipropil-sim-polidimetilsiloxano hidroxipropil terminado.
Se prepararon hidrogeles mezclando hidroxietil metacrilato (HEMA), etilenglicol dimetacrilato (EGDMA) y monometacriloxipropil-sim-polidimetilsiloxano hidroxipropil terminado (MCS-MC12) mezclando los monomeros en las proporciones que se indica en la Tabla 1, incorporando ademas azoisobutironitrilo (AIBN, iniciador), y opcionalmente N-(3-aminopropyl) metacrilamida hidrocloruro (APMA) y/o epalrestat, inyectando la mezcla en moldes constituidos por placas de vidrio previamente tratadas con diclorodimetilsilano y separadas por un marco de silicona de 0.5 mm de espesor, y calentando a 50°C durante 12 horas y a 70°C durante 24 horas mas. Las laminas de hidrogel se sumergieron en agua hirviendo durante 15 minutos para eliminar los monomeros no reaccionantes y facilitar el corte de discos de 10 mm de diametro. Los discos se secaron en estufa de 70°C y se evaluo el grado de hinchamiento, por duplicado, a temperatura ambiente por inmersion e agua aplicando la ecuacion:
Grado de hinchamiento (%) = Wt Wo x 100
Wo
En la que Wo representa el peso inicial del disco seco y Wt el peso despues de alcanzar el equilibrio de hinchamiento.
Los hidrogeles con mayor contenido en monomero de silicona presentaron un menor 5 grado de hinchamiento.
Tabla 1. Composition de las mezclas de monomeros utilizadas para sintetizar los hidrogeles, grado de hinchamiento de los hidrogeles en agua y coeficiente de reparto del epalrestat entre el hidrogel y el agua (KN/W).
Codigo
HEMA (mL) MCS- MC12 (mL) EGDMA (^L) AIBN (mg) APMA (mg) Epalrestat (mg) Hinchamiento (%) kn/w
1ni
0 3 45.2 4.93 0 0 1.3 (1.0) 66 (28)
1i
0 3 45.2 4.93 0 19.2 0.9 (0.7) 37 (23)
2ni
0.5 2.5 45.2 4.93 0 0 3.8 (1.1) 80 (2)
2i
0.5 2.5 45.2 4.93 0 19.2 1.7 (0.8) 27 (36)
2Ani
0.5 2.5 45.2 4.93 21.45 0 2.6 (0.5) 188 (12)
2Ai
0.5 2.5 45.2 4.93 21.45 19.2 3.5 (1.5) 141 (18)
3ni
1.5 1.5 45.2 4.93 0 0 14.2 (0.7) 62 (3)
3i
1.5 1.5 45.2 4.93 0 19.2 13.9(1.1) 12 (10)
3Ani
1.5 1.5 45.2 4.93 21.45 0 15.7 (0.6) 982 (17)
3Ai
1.5 1.5 45.2 4.93 21.45 19.2 14.4 (0.7) 966 (24)
4ni
2.5 0.5 45.2 4.93 0 0 32.3 (0.8) 39 (2)
4i
2.5 0.5 45.2 4.93 0 19.2 34.2 (1.6) 10 (6)
4Ani
2.5 0.5 45.2 4.93 21.45 0 37.2 (0.1) 1031 (23)
4Ai
2.5 0.5 45.2 4.93 21.45 19.2 37.5 (0.4) 1020 (18)
5ni
2.75 0.25 45.2 4.93 0 0 41.5 (3.8) 36 (2)
5i
2.75 0.25 45.2 4.93 0 19.2 41.7 (0.5) 29 (34)
5Ani
2.75 0.25 45.2 4.93 21.45 0 44.5 (1.0) 1070 (28)
5Ai
2.75 0.25 45.2 4.93 21.45 19.2 45.2 (0.5) 1083 (32)
6ni
3 0 45.2 4.93 0 0 49.8 (2.5) 42 (12)
6i
3 0 45.2 4.93 0 19.2 48.3 (0.5) 28 (20)
6Ani
3 0 45.2 4.93 21.45 0 56.0 (0.9) 1071 (24)
6Ai
3 0 45.2 4.93 21.45 19.2 52.5 (0.3) 1105 (43)
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Ejemplo 2. Evaluation de la transparencia optica y la compatibilidad ocular de los hidrogeles preparados segun la composition recogida en la Tabla 1.
Se registro la transmitancia entre 190 y 700 nm de discos de hidrogel previamente hidratados en fluido lacrimal artificial. Los resultados correspondientes a los discos 5ni y 5Ai se recogen en la Figura 1. Todos los hidrogeles presentaron una transmitancia superior al 90% a una longitud de onda de 600 nm.
La compatibilidad ocular se evaluo en un modelo subrogado que utiliza membrana corioalantoidea de huevo de gallina fecundado (HET-CAM). Discos de cada hidrogel preparados segun la composicion recogida en la Tabla 1 se hidrataron en medio 0.9% NaCl y a continuation se colocaron sobre la membrana corioalantoidea. Durante cinco minutos se observaron los posibles cambios en la vasculatura de la membrana, registrando tiempos de lisis, hemorragia y coagulation. Como control negativo se utilizo la disolucion de 0.9% NaCl y como control positivo una disolucion 0.1N NaOH. Las fotografias de las membranas corioalantoideas con un disco de cada formulacion de hidrogel se muestran en la Figura 2. Todos los discos superaron el ensayo de compatibilidad, no originando lisis, hemorragia ni coagulacion.
Ejemplo 3. Procedimiento de obtencion de hidrogeles con hidroxietil metacrilato, etilenglicol dimetacrilato y monometacriloxipropil-sim-polidimetilsiloxano hidroxipropil terminado que incorporan epalrestat durante la sintesis y ceden el farmaco de forma sostenida.
Se prepararon hidrogeles mezclando hidroxietil metacrilato (HEMA), etilenglicol dimetacrilato (EGDMA) y monometacriloxipropil-sim-polidimetilsiloxano hidroxipropil terminado (MCS-MC12) mezclando los monomeros en las proporciones que se indican en la Tabla 1, incorporando ademas azoisobutironitrilo (AIBN, iniciador), N-(3-aminopropyl) metacrilamida hidrocloruro (APMA) y epalrestat (codigos terminados en letra i), inyectando la mezcla en moldes constituidos por placas de vidrio previamente tratadas con diclorodimetilsilano y separadas por un marco de silicona de 0.5 mm de espesor, y calentando a 50°C durante 12 horas y a 70°C durante 24 horas mas. Las laminas de hidrogel se sumergieron en agua hirviendo durante 15 minutos para eliminar los
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monomeros no reaccionantes y facilitar el corte de discos de 10 mm de diametro. Los discos se transfirieron por separado a viales conteniendo 0.9% NaCl (45 mL) y se mantuvieron bajo agitation magnetica a 200 rpm a temperatura ambiente y protegidos de la luz. A tiempos preestablecidos, se retiraron muestras de 3 mL de medio y se midio la absorbancia a 400 nm. Despues de la medida, las muestras se volvieron inmediatamente al vial correspondiente. En la Figura 3 se muestran los resultados obtenidos.
Todos los hidrogeles proporcionaron perfiles de cesion sostenida durante una semana.
Ejemplo 4. Procedimiento de incorporation de epalrestat en hidrogeles con hidroxietil metacrilato, etilenglicol dimetacrilato y monometacriloxipropil-sim-polidimetilsiloxano hidroxipropil terminado.
Los hidrogeles preparados segun la composition recogida en la Tabla 1 se sumergieron en agua hirviendo durante 15 minutos para eliminar los monomeros no reaccionantes y facilitar el corte de discos de 10 mm de diametro. A continuation, se sometieron a un proceso de lavado exhaustivo por inmersion en etanol:agua (10:90 v/v, 100 mL) durante 48 h, reemplazando el medio cada 24 h. El lavado continuo en medio 0.9% NaCl durante 24 h, fluido lacrimal artificial 24 h, agua 72 h, fluido lacrimal artificial 24 h, agua 48 h,
0.9% NaCl 8 dias, y finalmente agua 3 dias mas, bajo agitacion magnetica (200 rpm) a temperatura ambiente y protegidos de la luz. Durante el lavado, la eliminacion del epalrestat usado durante la smtesis se monitorizo espectrofotometricamente a 400 nm. Finalmente los discos se secaron a peso constante.
Los discos secos se colocaron, individualmente, en 50 mL de disolucion acuosa de epalrestat (6.14 microgramos/mL) protegidos de la luz (por triplicado) y mantenidos bajo agitacion magnetica a temperatura ambiente. A periodos de tiempo preestablecidos, la absorbancia de las disoluciones de carga se midio espectrofotometricamente a 400 nm y se estimo la cantidad de farmaco cargado a partir de la diferencia entre la cantidad inicial y final de farmaco en la disolucion. En la Figura 4 se muestran los perfiles de incorporacion de epalrestat.
El coeficiente de reparto de epalrestat entre el hidrogel y el medio acuoso, KN/W, se calculo utilizando la siguiente ecuacion:
Farmaco incorporado =[(Vs+ KN/wVp)/Wp]-C0
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En esta ecuacion, Vs es el volumen de agua sorbida por el hidrogel, Vp el volumen de poHmero seco, Wp el peso de hidrogel seco y C0 la concentration de epalrestat en la disolucion de carga.
Los valores de KN/W, que se recogen en la Tabla 1, ponen de manifiesto que los hidrogeles que contienen el monomero APMA presentan una afinidad muy elevada por el farmaco, aproximadamente dos ordenes de magnitud mas alta que los hidrogeles preparados sin APMA.
Los hidrogeles cargados con el farmaco por el procedimiento descrito se llevaron a 50 mL de NaCl al 0.9% para evaluar su capacidad para regular la cesion de epalrestat. Los perfiles obtenidos, que se recogen en la Figura 5, muestran que los hidrogeles sostienen la cesion durante varios dias.
Ejemplo 5. Ensayo de permeabilidad corneal de epalrestat cedido a partir de los hidrogeles con hidroxietil metacrilato, etilenglicol dimetacrilato y monometacriloxipropil-sim- polidimetilsiloxano hidroxipropil terminado.
Se llevo a cabo un ensayo de permeabilidad corneal utilizando ojos bovinos procedentes de un matadero municipal. Las corneas se colocaron en celulas de difusion, separando el compartimento receptor (tampon carbonato pH 7.2; 6.5 mL) del compartimento dador. En cada compartimento dador se coloco un disco cargado con epalrestat (formulaciones 6Ani y 3Ani; Codigos como en Tabla 1) o una disolucion control de epalrestat. A tiempos preestablecidos se tomaron muestras del medio receptor y se cuantifico la cantidad de epalrestat. Cada experimento se llevo a cabo por triplicado. Transcurridas 6 horas del ensayo, las corneas se retiraron y se cuantifico la cantidad acumulada en ellas haciendo una extraction con etanol:agua 50;50 v/v durante 12 horas y valorando el contenido en epalrestat por HPLC.
En la Figura 6 se muestran las cantidades de epalrestat remanentes en el compartimento dador y las acumuladas en cornea. Los hidrogeles transfirieron a las corneas cantidades de epalrestat en el intervalo que da lugar a efectos terapeuticos.

Claims (16)

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    15
    Reivindicaciones
    1.- Hidrogel que comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico y un monomero silano de formula I
    imagen1
    donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y son C1-C4-alquilo,
    R5 puede ser hidrogeno o hidroxilo, n tiene el valor 1, 2 o 3, m tiene el valor de entre 1 y 10,
    que comprende ademas un inhibidor de aldosa reductasa.
  2. 2. - Hidrogel, segun la reivindicacion 1, donde el inhibidor de aldosa reductasa se selecciona de entre epalrestat, alrestatin, ponalrestat, tolrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat, imirestat, lidorestat, minalrestat, ranirestat, sorbinil y salfedrin B11.
  3. 3. - Hidrogel, segun la reivindicacion 2, donde el inhibidor de aldosa reductasa es epalrestat.
  4. 4. - Hidrogel, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende ademas un monomero con al menos un grupo amino.
  5. 5. - Hidrogel, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el monomero metacrilico se selecciona de entre 2-hidroxietil metacrilato, 2-hidroxipropil metacrilato, 1- (tristrimetilsiloxisililpropil)-metacrilato, metilmetacrilato, acido metacrilico, aminopropil
    metacrilato, ciclohexil metacrilato, butil metacrilato, glicerol metacrilato y 2-aminoetil metacrilato.
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    20
    25
  6. 6. - Hidrogel, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R1, R2, R3 y R4 en el monomero silano de formula I son iguales y se seleccionan de entre metilo y etilo.
  7. 7. - Hidrogel, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el monomero silano es
    imagen2
  8. 8. - Hidrogel, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el monomero dimetacrilico se selecciona de entre etilenglicol dimetacrilato, 1,3-butanodiol diacrilato, 1,4-butanodiol diacrilato, 1,6-hexanodiol diacrilato, etilen glicol diacrilato, fluorescein O,O'-diacrilato, glicerol 1,3-diglicerolato diacrilato, pentaeritritol diacrilato monoestearato, 1,6-hexanodiol etoxilato diacrilato, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropil 3-hidroxi-2,2- dimetilpropionato diacrilato, bisfenol A etoxilato diacrilato, di(etilen glicol) diacrilato, neopentil glicol diacrilato, poli(etilen glicol) diacrilato, poli(propilen glicol) diacrilato, propilen glicol glicerolato diacrilato, tetra(etilen glicol) diacrilato, 1,3-butanediol dimetacrilato, 1,4-butanediol dimetacrilato, 1,6-hexanediol dimetacrilato, bisfenol A dimetacrilato, diuretano dimetacrilato, etilen glicol dimetacrilato, fluorescein O,O'- dimetacrilato, glicerol dimetacrilato, bisfenol A etoxilato dimetacrilato, bisfenol A glicerolato dimetacrilato, di(etilen glicol) dimetacrilato, poli(etilen glycol) dimetacrilato, poli(propilen glicol) dimetacrilato, tetraetilen glycol dimetacrilato, tri(etilen glicol) dimetacrilato, trietilen glicol dimetacrilato, poli(lauril metacrilato-co-etilen glicol dimetacrilato) y poli(metil metacrilato-co-etilen glicol dimetacrilato).
  9. 9. - Hidrogel, segun cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 8, donde el monomero con un grupo amino se selecciona de entre N-(3-aminopropil)metacrilamida, N- (2- aminoetil) metacrilamida, 2-aminoetil metacrilato, cloruro de metacrilamidopropiltrimetilamonio, 3- dimetilaminoneopentil acrilato, N,N-dietilaminoetil acrilato, N,N-dietilaminoetil metacrilato, N,N-dietilaminometil acrilato, N,N-dietilaminometil metacrilato, N,N-
    5
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    dietilaminopropil acrilato, N,N-dietilaminopropilmetacrilato, N,N-
    dimetilaminopropilacrilamida.
  10. 10. - Hidrogel segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico, un monomero silano de formula I como se ha descrito en la reivindicacion 1, y un monomero con al menos un grupo amino.
  11. 11. Hidrogel segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico, un monomero silano de formula I como se ha descrito en la reivindicacion 1, un monomero con al menos un grupo amino y un inhibidor de aldosa reductasa seleccionado de entre epalrestat, alrestatin, ponalrestat, tolrestat y zenarestat.
  12. 12. - Lente de contacto, inserto ocular, lente intraocular o vendaje ocular que comprende un hidrogel segun cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
  13. 13. - Procedimiento de obtencion del hidrogel segun cualquiera de las reivindicaciones 111, que comprende la polimerizacion de una mezcla de monomeros, dicha mezcla de monomeros comprende un monomero metacrilico, un monomero dimetacrilico y un monomero silano de formula I como se ha descrito en la reivindicacion 1, y opcionalmente un inhibidor de aldosa reductasa puede estar presente.
  14. 14. - Uso del hidrogel segun cualquiera de las reivindicaciones 1-11, de la lente de contacto, del inserto ocular, de la lente intraocular o del vendaje segun la reivindicacion 12, para la preparation de un medicamento.
  15. 15. - Uso del hidrogel segun cualquiera de las reivindicaciones 1-11, de la lente de contacto, del inserto ocular, de la lente intraocular o del vendaje segun la reivindicacion 12, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de patologias oculares relacionadas con la diabetes.
  16. 16. - Uso del hidrogel segun la reivindicacion 16, donde las patologias oculares relacionadas con la diabetes se seleccionan de entre queratopatia, smdrome de ojo seco, glaucoma, cataratas y retinopatia.
    imagen3
    imagen4
    5 Figura 2
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    Epalrestat cedido (mg/g)
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    Epalrestat cedido (mg/g) o ro w 4^ oi o>
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CA1222845A (en) * 1986-02-06 1987-06-09 Progressive Chemical Research Ltd. Silicone-sulfone and silicone-fluorocarbon-sulfone gas permeable contact lenses and compositions thereof
AU2010270603B2 (en) * 2009-07-07 2015-05-07 Convatec Technologies Inc. Pressure sensitive silicone adhesives with amphiphilic copolymers
US8410190B2 (en) * 2009-09-22 2013-04-02 Coopervision International Holding Company, Lp Wettable hydrogel materials for use in ophthalmic applications and methods
US8980956B2 (en) * 2011-09-01 2015-03-17 Vertellus Specialities Inc. Methods for producing biocompatible materials

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