ES2601905T3 - Compuestos bicíclicos como ligandos del receptor nicotínico de la acetilcolina alfa4beta2 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I):-,**Fórmula** y éstereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R representa arilo o heteroarilo; R1 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R2 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R3 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, tio, nitro, amida, amina, carboxílico, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo o heterociclilalquilo; "m" representa 1 a 4; "n" representa 1 a 2; "p" representa 0 a 2; con la condición de que el compuesto no sea el compuesto de fórmula (A):**Fórmula**
Description
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descripcion
Compuestos bidclicos como ligandos del receptor nicotmico de la acetllcollna alfa4beta2 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos bidclicos de la formula (I), como se define en la reivindicacion 1.
La presente invencion tambien se refiere a un proceso para la preparacion de dichos nuevos compuestos anteriores, y sus sales y sus composiciones farmaceuticamente aceptables que los contienen.
Estos compuestos son utiles en el tratamiento y prevencion de diversos trastornos que estan relacionados con receptores nicotmicos a4P2.
Antecedentes de la invencion
Los receptores nicotmicos de acetilcolina (nAChR) o receptores nicotmicos neuronales (NNR) median un muy amplio rango de efectos fisiologicos y han sido objeto de tratamiento terapeutico de diversos trastornos. nAChR que pertenecen a la superfamilia de los canales ionicos regulados por ligando (LGIC), estan ampliamente distribuidos en todo el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periferico (SNP). Se entiende que los NNR desempenan un papel importante en la regulacion de la funcion del SNC y la liberacion de muchos neurotransmisores. Por lo general, los NNR se construyen a partir de un conjunto de protemas de la subunidad pentamerica. Diecisiete subunidades de nAChR se han identificado hasta la fecha, que se identifican como a2-a18, pi-p4, y, 8 y e. De estas subunidades, ocho a neuronales (a2 a a9) y tres p neuronales (P2 a p4), existen prominentemente en el cerebro de los marnferos. (Vease, por ejemplo, Monteggia LM et al., Cloning and transient expression of genes encoding the human alpha4 and beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) subunits, Gene: 1995, 155:189-193; Graham A et al., Immunohistochemical localization of nicotinic acetylcholine receptor subunits in human cerebellum, Neuroscience. 2002; 113:493-507). Tambien existen multiples complejos de nAChR funcionalmente distintos; como un pentamero homomerico funcional o combinaciones de diferentes subunidades pueden formar un complejo juntas (vease, por ejemplo, Hogg, R.C et al., Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function, Rev. Physiol, Biochem. Pharmacol, 2003, 147: 1-46).
La identificacion de una familia de genes que codifican para los nAChR y un mayor conocimiento de su expresion y funcion en el sistema nervioso central han llevado a la atencion cada vez mayor con respecto a su potencial como dianas farmaceuticas. (Veanse los ejemplos, Hogg R.C et al., Nicotinic Acetylcholine Receptors as Drug Targets, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2004, 3: 123-130; Suto et al., Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as drug targets, Expert Opin. Ther. Targets 2004, 8: 61-64).
Existen muchos usos terapeuticos potenciales para los ligandos de los receptores nicotmicos neuronales a4P2 en seres humanos basandose en efectos directos y en las indicaciones de estudios cientificos disponibles. Los receptores nicotmicos neuronales a4P2 han sido implicados en diferentes terapias como trastornos cognitivos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de deficit de atencion/hiperactividad, esquizofrenia y smdrome de Tourette (veanse los ejemplos, Newhouse et al., Effects of nicotinic stimulation on cognitive performance, Curr. Opin. Pharmacol. 2004, 4: 36-46; Levin E.D et al., Nicotinic Treatment for Cognitive Dysfunction, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1: 423-431; Graham A.J. et al., Human Brain Nicotinic Receptors, their Distribution and Participation in Neuropsychiatric Disorders, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1: 387-397; McEvoy J.P et al., The Importance of Nicotinic Acetylcholine Receptors in Schizophrenia, Bipolar Disorder y Tourette's Syndrome, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1: 433-442).
Los estudios en una variedad de modelos de dolor en roedores han demostrado que los ligandos del receptor a4P2 tienen el potencial para los tratamientos altamente eficaces en una variedad de estados de dolor e inflamacion. (Veanse los ejemplos, Vincler et al., Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Expert Opin. Invest. Drugs, 2005, 14: 1191-1198; Decker MW et al., The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control, Expert Opin Investig Drugs. 2001 Oct; 10(i0):1819-30; Miao et al., Central terminals of nociceptors are targets for nicotine suppression of inflammation, Neuroscience 2004, 123: 777-84).
Se estan realizando esfuerzos significativos para entender la neurotransmision hipercolinergica, que esta asociada con estados de animo deprimidos lo que sugiere que puede ser mediada a traves de la activacion excesiva del receptor nicotmico neuronal y que las acciones terapeuticas de muchos antidepresivos pueden ser, en parte, mediadas a traves de la inhibicion de estos receptores. Asp los ligandos de los receptores nicotmicos neuronales a4P2 pueden representar una nueva clase de agentes terapeuticos para el tratamiento de los trastornos de depresion y ansiedad (Veanse los ejemplos, Shytle et al., Nicotinic acetylcholine receptors as targets for antidepressants, MoI. Psychiatry 2002, 7: 525-35; Shytle et al., Neuronal nicotinic receptor inhibition for treating mood disorders: preliminary controlled evidence with mecamylamine, Depress. Anxiety, 2002, 16: 89-92). Estudios recientes tambien han informado de que los nAChR juegan un papel en los trastornos neurodegenerativos. Los ligandos selectivos de nAChR del subtipo y nicotina pueden
proporcionar neuroproteccion en sistemas de cultivo celular in vitro y en estudios in vivo en modelos animales de tales trastornos. (Veanse los ejemplos, O'Neill et al., The role of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in acute y chronic neurodegeneration, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 2002, 1: 399—411).
El subtipo nAChR a4P2 tiene la mayor afinidad por la nicotina y es el candidato principal para la mediacion de los efectos 5 centrales de la nicotina. La exposicion a la nicotina cronica (en humanos, animales y sistemas de cultivo celular) conduce a un aumento en el numero de a4P2 nAChR (expresion inducida), con implicaciones funcionales de la abstinencia. Estos estudios sugirieron que los ligandos de los receptores nicotmicos neuronales a4P2juegan un papel cntico en el tratamiento de la adiccion. (Dwoskin et al., A novel mechanism of action and potential use for lobeline as a treatment for psychostimulant abuse, Biochem. Pharmacol. 2002, 63: 89-98; Coe et al., 3,5-Bicyclic aryl piperidines: a 10 novel class of a4P2 nAChR partial agonists for smoking cessation, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15: 4889-97). Tambien se espera que los ligandos del receptor de a4p2 sean de utilidad en el tratamiento de la obesidad (Li et al., Nicotine, body weight and potential implications in the treatment of obesity, Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3: 899-919).
En conjunto, los estudios anteriores sugieren fuertemente que los compuestos que son moduladores del receptor de a4P2, esto es, ligandos, pueden ser utiles para indicaciones terapeuticas incluyendo, el tratamiento de enfermedades 15 asociadas con un deficit en la memoria, la cognicion y el aprendizaje, tales como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno por deficit de atencion; el tratamiento de trastornos de la personalidad tales como esquizofrenia; el tratamiento de trastornos de comportamiento, por ejemplo, ansiedad, depresion y trastornos obsesivo-compulsivos; el tratamiento del dolor y la inflamacion; el tratamiento de trastornos de movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con la neurodegeneracion, tales como accidente cerebrovascular o 20 trauma en la cabeza o la abstinencia a partir de la adiccion a farmacos, incluyendo la adiccion a nicotina, alcohol y otras sustancias de abuso y la obesidad.
Bunelle et al (Expert Opinion on Therapeutic Patents (2003); 13(7): 1003—1 —21) revela diversos ligandos del receptor de acetilcolina nicotmicos neuronales como analgesicos potenciales.
Las Publicaciones de la Patente W02008057938 (A1), US20040192673 (A1) y EP296560 (B1) revelan una serie de 25 compuestos como ligandos de receptores nicotmicos de acetilcolina y se reivindica que son utiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC. Mientras que se han revelado algunos compuestos del receptor de acetilcolina nicotmico, sigue existiendo una necesidad de compuestos que son utiles para la modulacion de los receptores nicotmicos de la acetilcolina. En nuestra investigacion en el area de los receptores nicotmicos de la acetilcolina, se encontro que los compuestos bidclicos de formula (I) demuestran muy alta afinidad por el receptor nicotmico de la acetilcolina. Por lo 30 tanto, es un objeto de esta invencion proporcionar compuestos, que son utiles como agentes terapeuticos en el tratamiento/prevencion de una variedad de trastornos del sistema nervioso central o trastornos afectados por los receptores nicotmicos a4P2.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos bidclicos de la formula (I):
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y estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; en donde R representa arilo o heteroarilo;
R1 representa hidrogeno, alquilo 0 cicloalquilo;
R2 representa hidrogeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo 0 40 heterociclilalquilo;
R3 representa hidrogeno, hidroxi, halogeno, tio, nitro, amida, amina, carbox^lico, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo 0 heterociclilalquilo;
"m" representa 1 a 4;
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"n" representa 1 a 2;
"p" representa 0 a 2;
con la condicion de que el compuesto no sea el compuesto de formula (A):
La presente invencion se refiere al uso de una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I), para la fabricacion de un medicamento en el tratamiento y prevencion de diversos trastornos que estan relacionados con receptores nicotmicos a4P2.
En concreto, los compuestos de esta invencion son utiles en el tratamiento de diversos trastornos tales como ansiedad, enfermedad de Alzheimer, depresion, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos cognitivos de la memoria, ADHD (Desorden de Atencion Deficiente/Smdrome de Hiperactividad), dolor , inflamacion, trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresion psicotica, enfermedad de Parkinson, mama, esquizofrenia, trastornos de panico, trastornos del sueno, smdrome de abstinencia del abuso de farmacos, accidente cerebrovascular, trauma en la cabeza, deterioro cognitivo leve, trastornos neurodegenerativos y obesidad.
En otro aspecto, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula (I), y estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en mezcla con al menos un vehfculo, diluyentes, adyuvantes o excipientes apropiados.
Tambien se revela un compuesto radiomarcado de formula (I) para uso en el diagnostico medico o terapia, as^ como el uso de un compuesto radiomarcado de formula (I) para preparar un medicamento util en el tratamiento de diversos trastornos que estan relacionados a receptores nicotmicos a4P2.
En otro aspecto, la invencion se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invencion en combinacion con al menos un ingrediente activo adicional para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades y afecciones.
En aun otro aspecto, la invencion se refiere a composiciones que comprenden y metodos para el uso de compuestos de formula (I).
En aun otro aspecto, la invencion se refiere ademas al proceso de preparacion de los compuestos de formula (I) y estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos representativos de la presente invencion incluyen
un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
3—(Piridin—3—MoximetM)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato;
2— Metil—3—(piridin—3—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano;
3— (2—Metilpiridin—3—il—oximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato;
3—(2—Cloropiridin—3—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato;
3—(2—Cloropiridin—5—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato;
3—(2—Fluoropiridin—5—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato;
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3-(5-Cloropiridin-3-iloximetil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato; 3-(5-Bromopiridin-3-iloximetil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano tartrato; 3-(2-Fluoropiridin-3-iloximetil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano tartrato; 3-(2-Fluoropiridin-3-iloximetil)-2-metil-2-azabiciclo [3.1.0] hexano tartrato; 3-(2-Cloropiridin-3-iloximetil)-2-metil-2-azabicido [3.1.0] hexano; 2-MetM-3-(2-metilpiridin-3-iloxiiTietM)-2-azabiddo [3.1.0] hexano;
2- Metil-3-(2-metilpiridin-5-iloximetil)-2-azabiddo [3.1.0] hexano;
3- (2-Cloropiridin-5-NoxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(2-Fluoropiridin-5-NoxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(5-Cloropiridin-3-NoxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(5-BroTopiridin-3-NoxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano diclorhidrato; 3-(2-Metilpiridin-5-iloxiTetil)-2-azabiddo [3.1.0] hexano;
ATida del acido 5-(2-azabiciclo [3.1.0]hex-3-ilTetoxi) piridina-2-carbox^lico;
Acido 5-(2-azabiciclo [3.1.0 ]hex-3-ilTetoxi) piridina-2-carbox^lico; 3-(2-Metoxipiridin-5-iloxiTetil)-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(2-lsopropoxipiridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [3.1.0] hexano;
ATida del acido 5-(2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0]hex-3-ilTetoxi) piridina-2-carbox^lico; Acido 5-(2-Tetil-2-azabiciclo [3.1.0]hex-3-ilTetoxi) piridina-2-carboxflico; 3-(2-Metoxipiridin-5-iloxiTetil)-2-Tetil-2-azabicido [3.1.0] hexano; 3-(2-lsopropoxipiridin-5-iloxiTetil)-2-Tetil-2-azabicido [3.1.0] hexano; 5-[1-(2-Azabicido[3.1.0]hex-3-il)-etoxi]piridin-2-ilaTina; 3-(2-Pirrolidin-1-il-piridin-5-iloxiTetil)-2-aza-biddo [3.1.0] hexano; 5-[1-(2-Metil-2-azabiciclo [3.1.0]hex-3-il)etoxi]piridin-2-ilaTina;
2- Metil-3-(2-pirrolidin-1-il-piridin-5-iloxiTetil)-2-azabiddo [3.1.0] hexano;
3- (Piridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano; 3-(6-Metilpiridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano; 3-(2-Metilpiridin-3-iloxiTetil)-2-azabiddo [4.1.0] heptano; 3-(5-Cloropiridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano;
2- Metil-3-(2-Tetilpiridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano;
3- (5-Cloropiridin-3-iloxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [4.1.0] heptano;
4- [2-(Piridin-3-iloxi)etil]-2-azabicido [3.1.0] hexano;
4-[2-(5-Cloropiridin-3-iloxi)etil]-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(Piridin-3-iloxiTetil)-2-azabiddo [4.1.0] heptano clorhidrato;
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3-(5-Cloropiridin-3-iloximetil)-2-azabiddo [4.1.0] heptano dorhidrato; y estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
Descripcion detallada de la invencion
A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos utilizados en la descripcion y reivindicaciones tienen los significados dados a continuacion:
El termino "halogeno" significa fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "alquilo" significa radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste exclusivamente en atomos de carbono e hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a ocho atomos de carbono, y que esta unido al resto de la molecula por un enlace sencillo. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y similares.
El termino "alcoxi" significa un grupo alquilo unido a traves de un enlace de oxfgeno al resto de la molecula. Ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, iso—propiloxi y similares.
El termino "cicloalquilo" significa sistemas de anillos no aromaticos, mono o multi dclicos de 3 a 12 atomos de carbono. Ejemplos de grupos "cicloalquilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares. Los grupos "cicloalquilo" pueden estar sustituidos o sin sustituir, y opcionalmente los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, nitro, ciano, tio, oxo, carbox^lico, amina, amida, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
El termino "cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilo unido directamente a un grupo alquilo. Ejemplos de grupos "cicloalquilalquilo" incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo y similares. Los grupos "cicloalquilalquilo" pueden estar sustituidos o sin sustituir, y opcionalmente los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, nitro, ciano, tio, oxo, carboxflico, amina, amida, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
El termino "cicloalcoxi" significa sistemas de anillos no aromaticos, mono o multi dclicos de 3 a 12 atomos de carbono. Ejemplos de grupos "cicloalcoxi" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. Los grupos "cicloalcoxi" pueden estar sustituidos o sin sustituir, y opcionalmente los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, nitro, ciano, tio, oxo, carboxflico, amina, amida, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
El termino "haloalquilo" significa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de uno a tres atomos de carbono e incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y similares.
El termino "haloalcoxi" significa radicales alcoxi de cadena lineal o ramificada que contienen uno a tres atomos de carbono e incluye fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi y similar.
El termino "arilo" significa sistema de anillo aromatico monodclico o bidclico, que puede estar sustituido o no sustituido, y opcionalmente los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, nitro, tio, oxo, carboxflico, amina, amida, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
El termino "heteroarilo" significa compuestos organicos que contienen una estructura de anillo que contiene atomos ademas de carbono tales como azufre, ox^geno o nitrogeno, como parte del anillo. Estos atomos adicionales se pueden repetir mas de una vez en el anillo. Estos anillos pueden ser o bien los anillos aromaticos simples o anillos no aromaticos e incluye piridina, pirimidina, benzotiofeno y similares, que puede estar sustituido o no sustituido, y opcionalmente los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, nitro, tio, oxo, carboxflico, amina, amida, alquilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
El termino "heterociclilo" significa anillos de 3 a 8 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de 1 a 3 heteroatomos; estos atomos adicionales se pueden repetir mas de una vez en el anillo. Los grupos "heterociclilo" pueden estar sustituidos o no sustituidos, y opcionalmente los sustituyentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxi, halogeno, nitro, ciano, tio, oxo, carboxflico, amina, amida, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi.
El termino "heterociclilalquilo" significa anillo heterociclilo unido directamente a un grupo alquilo.
El termino "estereoisomeros" es un termino general para todos los isomeros de las moleculas individuales que difieren solo en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluye isomeros de imagen especular (enantiomeros), isomeros geometricos (cis-trans) e isomeros de compuestos con mas de un centro quiral que no son imagenes especulares uno de otro (diastereoisomeros).
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El termino "profarmaco" se utiliza para referirse a un compuesto capaz de convertir, ya sea directa o indirectamente, en Ios compuestos descritos en este documento por la accion de enzimas, acido gastrico y similares en condiciones fisiologicas in vivo (por ejemplo, la oxidacion enzimatica, reduccion y/o hidrolisis).
El termino "solvato" se utiliza para describir un complejo molecular entre Ios compuestos de la presente invencion y las moleculas de solvente. Los ejemplos de solvatos incluyen, pero no se limitan a, Ios compuestos de la invencion en combinacion con agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfoxido (DMSO), acetato de etilo, acido acetico, etanolamina o mezclas de Ios mismos.
El termino "hidrato" se puede utilizar cuando dicho solvente es agua. Se contempla espedficamente que en la presente invencion una molecula de solvente puede estar asociada con una molecula de Ios compuestos de la presente invencion, tal como un hidrato. Ademas, se contempla espedficamente que, en la presente invencion, mas de una molecula de solvente puede estar asociada con una molecula de Ios compuestos de la presente invencion, tal como un dihidrato. Adicionalmente, se contempla espedficamente que en la presente invencion menos de una molecula de solvente puede estar asociada con una molecula de Ios compuestos de la presente invencion, tales como un hemihidrato. Ademas, Ios solvatos de la presente invencion se contemplan como solvatos de Ios compuestos de la presente invencion que retienen la eficacia biologica de la forma no hidrato de Ios compuestos.
El termino "tautomeros" incluye formas isomericas facilmente interconvertibles de un compuesto en equilibrio. La tautomena enolceto es un ejemplo.
El termino "polimorfos" incluye formas distintas cristalograficamente de compuestos con estructuras qmmicamente identicas.
El termino "metabolito" se refiere a la sustancia producida por metabolismo.
El termino "derivado" se refiere a un compuesto obtenido a partir de un compuesto de acuerdo con la formula (I), y sus tautomeros, estereoisomeros, polimorfos, solvatos, hidratos, N-oxidos y sales farmaceuticamente aceptables de Ios mismos, por un simple proceso qmmico de conversion de uno o mas grupos funcionales, tal como por oxidacion, hidrogenacion, alquilacion, esterificacion, halogenacion y similares.
El termino "esquizofrenia" significa esquizofrenia, esquizofreniforme y trastorno esquizoafectivo.
El termino "trastorno psicotico" se refiere a delirios, alucinaciones prominentes, discurso desorganizado o comportamiento desorganizado o catatonico. Vease Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C.
Los terminos "que trata", "tratar" o "tratamiento" abarcan todos Ios significados tales como preventivo, profilactico y paliativo.
La frase "sales farmaceuticamente aceptables" indica que la sustancia o composicion debe ser compatible qmmicamente y/o toxicologicamente, con Ios otros ingredientes que comprenden una formulacion, el mairnfero que se va a tratar con el mismo.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se define como "una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata o previene la enfermedad particular, afeccion o trastorno (ii) atenua, aminora o elimina uno o mas smtomas de la enfermedad particular, afeccion o trastorno (iii) previene o retrasa la aparicion de uno o mas smtomas de la enfermedad particular, afeccion o trastorno descrito en este documento”.
Se utilizaron reactivos comerciales sin purificacion adicional. La temperatura ambiente se refiere a 25-30°C. Los IR se tomaron utilizando KBr y en estado solido. A menos que se indique Io contrario, todos Ios espectros de masas se llevaron a cabo utilizando condiciones de ESI. Los espectros 1H RMN fueron registrados a 400 MHz en un instrumento Bruker. Se utilizo cloroformo deuterado (99.8% D) como solvente. Se utilizo TMS como patron de referenda interna. Los valores de desplazamiento qmmico se expresan en valores (8) en partes por millon. Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad para las senales de RMN: s = singlete, bs = singlete ancho, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doble doblete, dt = doble triplete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete. Cromatograffa se refiere a cromatograffa en columna realizada utilizando s^lica gel de malla 100-200 y ejecutada bajo condiciones de presion de nitrogeno (cromatograffa instantanea).
Los compuestos de la invencion se pueden utilizar en combinacion con otros agentes terapeuticos o enfoques utilizados para tratar o prevenir las condiciones mencionadas anteriormente. Tales agentes o enfoques incluyen receptores 5- HTi-7, agonistas inversos de GABA y otros receptores nicotinicos de acetilcolina.
En la combinacion de la presente invencion, Ios compuestos de la presente invencion y Ios socios de combinacion mencionados anteriormente pueden ser administrados por separado (por ejemplo, kit de partes) o juntos en una composicion farmaceutica (por ejemplo, capsula o comprimido). Ademas, la administracion de un elemento de la
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combinacion de la presente invencion puede ser anterior, simultanea o posterior a la administracion del otro elemento de la combinacion de la presente invencion puede ser anterior, simultanea a o posterior a la administracion del otro elemento de la combinacion. Si los compuestos de la presente invencion y el uno o mas ingredientes activos estan presentes en formulaciones separadas estas formulaciones separadas se pueden administrar simultanea o secuencialmente.
Por lo tanto, la invencion se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invencion en combinacion con al menos un ingrediente activo adicional para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de enfermedades y afecciones.
Numerosos radioisotopos estan facilmente disponibles, incluyendo isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, ox^geno, fosforo, azufre, yodo, fluor, bromo y cloro. Por ejemplo: 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 123l,
124|, 125|, 131|, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br y 36Cl.
Un compuesto de formula general (I) puede ser marcado radiactivamente mediante el uso de tecnicas estandar conocidas en la qmmica organica. Alternativamente, el compuesto de formula (I) radiomarcado con radioisotopos como un sustituyente en uno de los materiales de partida o en un intermedio utilizado en la smtesis del compuesto de formula (I). Por ejemplo, vease Arthur Murry Ill, D. Lloyd Williams; Organic Synthesis with Isotopes, voI. I and II, Interscience Publishers lnc., N.Y. (1958) y Melvin Calvin et al. Isotopic Carbon John Wiley and Sons lnc., N.Y (1949).
La smtesis de compuestos radiomarcados se puede realizar convenientemente por un proveedor de radioisotopos especializado en la smtesis a medida de compuestos de sonda radiomarcados, tales como Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambrige Isotopes Laboratories, lnc. Andover, MA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, lnc. & St.Louis, MO;
Los analogos radiomarcados del compuesto de formula (l) se pueden utilizar en estudios clmicos para evaluar el papel de Ios ligandos de receptores nicotmicos a4P2 en una variedad de areas de la enfermedad, donde se cree que Ios ligandos de receptores nicotmicos a4P2 estan involucrados. Los compuestos radiomarcados de formula (l) son utiles como agentes de formacion de imagenes y biomarcadores para el tratamiento medico y el diagnostico. Tales compuestos radiomarcados son tambien utiles como herramientas farmacologicas para el estudio de funciones y actividad de receptores nicotmicos a4P2. Por ejemplo, Ios compuestos marcados isotopicamente son particularmente utiles en SPECT (tomograffa de compuesto por emision de foton unico) y en PET (tomograffa por emision de positrones).
Composiciones farmaceuticas
Con el fin de utilizar Ios compuestos de formula (l) en terapia, normalmente se formularan en una composicion farmaceutica de acuerdo con la practica farmaceutica estandar.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden formular de una manera convencional utilizando uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables. AsP Ios compuestos activos de la invencion se pueden formular para administracion oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutanea) o rectal o una forma apropiada para administracion por inhalacion o insuflacion.
Para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o capsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidon de it^z pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o s^lica); desintegrantes (por ejemplo, almidon de patata o almidon glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones Kquidas para administracion oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o se pueden presentar como un producto seco para constitucion con agua u otro vehmulo apropiado antes del uso. Tales preparaciones Ifquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehmulos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etilico) y conservantes (por ejemplo, metil o propil p- hidroxibenzoatos o acido sorbico).
Para la administracion bucal, la composicion puede tomar la forma de comprimidos o comprimidos para deshacer en la boca formulados de manera convencional.
Los compuestos activos de la invencion se pueden formular para administracion parenteral por inyeccion, incluyendo el uso de tecnicas de cateterizacion o infusion convencionales. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis multiples, con un conservante adicionado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehmulos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o
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dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitucion con un vefnculo apropiado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes de su uso. Los compuestos activos de la invencion tambien se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
Para la administracion intranasal o la administracion por inhalacion, los compuestos activos de la invencion se suministran convenientemente en forma de una pulverizacion de aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador o desde una capsula utilizando un inhalador o insufladores. En el caso de un aerosol presurizado, un propulsor apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas apropiado y la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para suministrar una cantidad medida. El medicamento para el recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solucion o suspension del compuesto activo mientras que para una capsula; preferiblemente debe estar en forma de polvo. Las capsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invencion y una base en polvo apropiada tal como lactosa o almidon.
Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, migrana) en el humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff de aerosol contenga de 20 |ig a 1000 |ig del compuesto de la invencion. La dosis diaria total con un aerosol estara dentro del rango de 100 |ig a 10 mg. La administracion puede ser varias veces al dfa, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando, por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.
Una cantidad eficaz de un compuesto de formula general (I) o sus derivados como se ha definido anteriormente se puede utilizar para producir un medicamento, junto con auxiliares, portadores y aditivos farmaceuticos convencionales.
Dicha terapia incluye multiples elecciones: por ejemplo, administracion de dos compuestos compatibles simultaneamente en una forma de dosis unica o administrar cada compuesto individualmente en una dosificacion por separado; o si es necesario en el mismo intervalo de tiempo o por separado con el fin de maximizar el efecto beneficioso o minimizar los efectos secundarios potenciales de los farmacos de acuerdo con los principios conocidos de farmacolog^a.
La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la ruta de administracion, la edad y el peso del paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se va a tratar y factores similares. Por lo tanto, cualquier referenda en este documento a una cantidad farmacologicamente eficaz de los compuestos de formula general (I) se refiere a los factores antes mencionados. Una dosis propuesta de los compuestos activos de esta invencion, ya sea para administracion oral, parenteral, nasal o bucal, a un humano adulto medio, para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podna administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por dfa.
Metodos de preparacion
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar mediante el Esquema I, como se muestra a continuacion.
en donde q es 0.
El compuesto de formula (8) se deja reaccionar con el compuesto hidroxi de formula (9) para formar el compuesto de formula (10). El compuesto de formula (10) se convierte en compuesto desprotegido de formula (11). El compuesto de 5 formula (1l) se convierte en compuesto de formula (I).
En la primera etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (8) se hace reaccionar con un compuesto de formula (9) utilizando condiciones de reaccion de Mitsunobu para obtener el compuesto de formula (10). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en un solvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, eter de dimetilo y similares, o una mezcla de los mismos y, preferiblemente, mediante el uso de tetrahidrofurano. La 10 reaccion puede ser afectada en presencia de reactivos tales como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, reactivos fosfino, tales como triciclohexilfosfina, triortotolilfosfina, trifenilfosfina o mezclas de los mismos y, preferiblemente, mediante el uso de trifenilfosfina. La temperatura de reaccion puede variar de -10°C a 50°C basandose en la eleccion del solvente y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -5°C a 50°C. La duracion de la reaccion puede variar de 12 a 20 horas, preferiblemente desde un penodo de 14 a 18 horas.
15 En la segunda etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (10) se convierte en el compuesto de formula (11). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente utilizando acido clorfndrico o trifluoro acido en un solvente tal como
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etanol, tetrahidrofurano, tolueno, acido acetico, acetato de etilo, isopropanol, eter dietflico, diclorometano y similares, o una mezcla de los mismos y, preferiblemente, mediante el uso de isopropanol. La duracion de la reaccion puede variar de 1 a 4 horas, preferiblemente desde un penodo de 1 a 3 horas.
En la tercera etapa de la preparacion anterior, el compuesto de formula (11) se convierte en la formula general (I). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en un solvente tal como etanol, tetrahidrofurano, tolueno, agua, dimetilformamida, dimetilsulfoxido y similares, o una mezcla de los mismos. La temperatura de reaccion puede variar desde 40°C a 120°C basandose en la eleccion del solvente y preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60°C a 100°C. La duracion de la reaccion puede variar de 1 a 5 horas, preferiblemente de un penodo de 2 a 4 horas.
El material de partida de formula (8) se sintetizo como se describe en la etapa (vii) de la preparacion 1. Este material de partida puede estar disponible comercialmente o se pueden preparar por metodos convencionales o mediante la modificacion de los procedimientos conocidos existentes. El material de partida de formula (9) puede estar disponible comercialmente o se puede preparar por metodos convencionales o por modificacion, utilizando procesos conocidos.
Los compuestos obtenidos por el metodo anterior de preparacion de la presente invencion se pueden transformar en otro compuesto de esta invencion por otras modificaciones qmmicas utilizando reacciones bien conocidas tales como oxidacion, reduccion, proteccion, desproteccion, reaccion de transposicion, halogenacion, hidroxilacion, alquilacion, alquiltiolacion, desmetilacion, O-alquilacion, O-acilacion, N-alquilacion, N-alquenilacion, N-acilacion, N-cianacion, N- sulfonilacion, reaccion de acoplamiento utilizando metales de transicion y similares.
Si es necesario, una cualquiera o mas de una de las siguientes etapas se pueden llevar a cabo,
i) Convertir un compuesto de la formula (I) en otro compuesto de la formula (I)
ii) Eliminar cualesquiera de los grupos protectores; o
iii) Formar una sal, solvato farmaceuticamente aceptable o un profarmaco del mismo.
El proceso (i) se puede realizar utilizando procedimientos de interconversion convencionales tales como epimerizacion, oxidacion, reduccion, alquilacion, y sustitucion aromatica nucleofila o electrofila y formacion de ester hidrolisis o enlace amida.
En el proceso (ii) ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminacion se pueden encontrar en T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de amina apropiados incluyen sulfonilo (por ejemplo tosilo), acilo (por ejemplo acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo bencilo), que se puede eliminar por hidrolisis (por ejemplo, utilizando una acido tal como acido clortndrico o trifluoroacetico) o de forma reductora (por ejemplo, hidrogenolisis de un grupo bencilo o eliminacion reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo utilizando zinc en acido acetico) segun sea apropiado. Otros grupos protectores de amina apropiados incluyen trifluoroacetilo, que se puede retirar por hidrolisis catalizada por base de o un grupo bencilo unido a una resina en fase solida, tal como una resina Merrifield unida con el grupo 2,6-dimetoxibencilo (enlazante Ellman), que se puede eliminar por hidrolisis catalizada por acido, por ejemplo, con acido trifluoroacetico.
En el proceso (iii) halogenacion, hidroxilacion, alquilacion y/o sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reaccion con el acido apropiado o derivado de acido como se ha descrito anteriormente en detalle.
Ciertos compuestos de formula (I) son capaces de existir en formas estereoisomeras (por ejemplo, diastereomeros y enantiomeros) y la invencion se extiende a cada una de estas formas estereoisomeras y a sus mezclas, incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisomeras se pueden separar una de otra por los metodos habituales o cualquier isomero dado se puede obtener por smtesis estereoespedfica o asimetrica. La invencion tambien se extiende a formas tautomericas y mezclas de los mismos.
Los estereoisomeras como regla general se obtienen generalmente como racematos que se pueden separar en los isomeros opticamente activos de una manera conocida per se. En el caso de los compuestos de formula general (I) que tiene un atomo de carbono asimetrico la presente invencion se refiere a la forma D, la forma L y mezclas D, L y en el caso del compuesto de formula general (I) que contiene un numero de atomos de carbono asimetricos, las formas diastereomericas y la invencion se extiende a cada una de estas formas estereoisomeras y a mezclas de los mismos incluyendo racematos. Los compuestos de formula general (I) que tienen un carbono asimetrico y como regla se obtienen como racematos se pueden separar uno del otro por los metodos habituales, o cualquier isomero dado se puede obtener por smtesis estereoespedfica o asimetrica. Sin embargo, tambien es posible emplear un compuesto opticamente activo desde el comienzo, un compuesto enantiomerico o diastereomerico correspondiente opticamente activo obteniendose entonces como el compuesto final.
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Los estereoisomeros de Ios compuestos de formula general (I) se pueden preparar por una o mas formas presentadas a continuacion:
i) Uno o mas de Ios reactivos se pueden utilizar en su forma opticamente activa.
ii) Catalizador opticamente puro o ligandos quirales Junto con catalizador metalico pueden ser empleados en el proceso de reduccion. El catalizador metalico puede ser rodio, rutenio, indio y similares. Los ligandos quirales pueden ser preferiblemente fosfinas quirales (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311316).
iii) La mezcla de estereoisomeros puede ser resuelta por metodos convencionales tales como formacion de sales diastereomericas con acidos quirales o aminas quirales o alcoholes amino quirales, aminoacidos quirales. La mezcla resultante de diastereomeros puede entonces ser separada por metodos tales como cristalizacion fraccionada, cromatograffa y similares, que es seguido por una etapa adicional de aislamiento del producto opticamente activo hidrolizando el derivado (Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates y Resolution", Wiley Interscience, 1981).
iv) La mezcla de estereoisomeros puede ser resuelta por metodos convencionales tales como resolucion microbiana, resolviendo las sales diastereomericas formadas con acidos quirales o bases quirales.
Los acidos quirales que se pueden emplear pueden ser acido tartarico, acido mandelico, acido lactico, acido canforsulfonico, aminoacidos y similares. Las bases quirales que se pueden emplear puede ser alcaloides de cinchona, brucina o un aminoacido basico tal como lisina, arginina y similares. En el caso de Ios compuestos de formula general (I) que contienen isomerismo geometrico de la presente invencion se refiere a todos estos isomeros geometricos.
Las sales farmaceuticamente apropiadas aceptables seran evidentes para Ios expertos en la tecnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos, por ejemplo, acido clorfndrico, bromtHdrico, sulfurico, mtrico o fosforico y acidos organicos por ejemplo acido sucdnico, maleico, acetico, fumarico, cftrico, malico, tartarico, benzoico, p-toluico, p-toluenosulfonico, metanosulfonico o naftalenosulfonico. La presente invencion incluye, dentro de su alcance, todas las posibles formas estequiometricas y no estequiometricas.
Las sales farmaceuticamente aceptables que forman una parte de esta invencion se pueden preparar por tratamiento del compuesto de formula (I) con 1-6 equivalentes de una base tal como hidruro de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidroxido de sodio, t-butoxido de potasio, hidroxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidroxido de magnesio, cloruro de magnesio y similares. Se pueden utilizar solventes tales como agua, acetona, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, eter isopropflico o mezclas de Ios mismos.
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar en forma cristalina o no cristalina y si es cristalina, pueden ser opcionalmente solvatados, por ejemplo, como el hidrato. Esta invencion incluye dentro de su alcance solvatos estequiometricos (por ejemplo, hidratos), asf como compuestos que contienen cantidades variables de solvente (por ejemplo, agua).
Diversos polimorfos del compuesto de formula general (I) que forman parte de esta invencion se pueden preparar por cristalizacion del compuesto de formula (I), bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, utilizando diferentes solventes comunmente utilizados o sus mezclas para la recristalizacion, las cristalizaciones a diferentes temperaturas; diversos modos de enfriamiento que van desde muy rapido a muy lento enfriamiento durante cristalizaciones. Los polimorfos se pueden obtener tambien por un enfriamiento gradual o rapido de compuesto despues de calentar o fundir. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopfa de RMN de sonda solida, espectroscopfa IR, calorimetna diferencial de barrido, difraccion de rayos X en polvo o cualesquiera otras tecnicas.
Solvatos farmaceuticamente aceptables de Ios compuestos de formula (I) que forman parte de esta invencion se pueden preparar por metodos convencionales tales como disolviendo Ios compuestos de formula (I) en solventes tales como agua, metanol, etanol, mezcla de solventes tales como acetona-agua, dioxano-agua, N,N-dimetilformamida-agua y similares, preferiblemente agua y por recristalizacion mediante el uso de diferentes tecnicas de cristalizacion.
Los profarmacos se pueden preparar a partir del compuesto de formula (I) mediante el uso de proceso conocido. Se describen procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados de profarmaco apropiados, por ejemplo, en Design of prodrugs (1985); Wihnan, Biochem Soc. Trans.1986, 14, 375-82; Stella et al., Prodrugs: A chemical approach to targeted drug delivery in directed drug delivery, 1985, 247-67.
Los tautomeros de Ios compuestos de formula (I) se pueden preparar mediante el uso de proceso conocido. Los procedimientos para la preparacion de tautomeros apropiados se describen, por ejemplo, en Smith MB, March J (2001). Advanced Organic Chemistry (5th ed.) New York: Wiley Interscience. pp. 1218-i223 and Katritzky AR, Elguero J, et al. (1976). The Tautomerism of heterocycles. New York: Academic Press.
N—oxidos de compuestos de formula (I) se puede preparar mediante el uso de proceso conocldo. Se descrlben procedlmlentos para la preparacion de N-oxidos apropiados, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure Michael B. Smith, Jerry March Wiley-lnterscience, 5th edition, 2001.
Los hidratos de los compuestos de formula (I) se pueden preparar mediante el uso de procedimiento conocido.
5 En el caso de los compuestos de formula general (I) que contienen isomerismo geometrico de la presente invencion se refiere a todos estos isomeros geometricos.
EJemplos
Los nuevos compuestos de la presente invencion se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos, utilizando materiales apropiados y se eJemplifican adicionalmente por los siguientes ejemplos espedficos. Los 10 compuestos mas preferidos de la invencion son cualquiera o todos los que se especifiquen en estos ejemplos. Estos compuestos, sin embargo, no se deben interpretar como que forman el unico genero que se considera como la invencion y cualquier combinacion de los compuestos o sus unidades estructurales pueden por sf mismos formar un genero. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparacion de los compuestos de la presente invencion. Los expertos en la tecnica entenderan facilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y 15 procesos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden utilizar para preparar estos compuestos.
Preparacion 1: Preparacion de (2-Azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)metanol
Etapa (i): Preparacion de 5—(tert—Butildifenilsilaniloximetil)pirrolidin—2—ona
A una solucion enfriada con hielo de 5-Hidroximetilpirrolidin-2-ona (5 gramos, 43.4 mmol) en diclorometano (174 mL) se le adiciono imidazol (6.5 gramos, 95.5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (530 mg, 4.3 mmol) seguido de tert— 20 butildifenilsilil cloruro (12.53 gramos, 45.57 mmol). La mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y tras la finalizacion de 2 horas, se diluyo con diclorometano, se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se elimino a presion reducida para obtener 15.37 gramos del compuesto base, como hquido pegajoso, que se recogio para la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
1H—RMN (CDCIs): 7.65—7.63 (m, 4H), 7.45—7.37 (m, 6H), 3.84—3.77 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 3.9, 10.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J 25 = 7.7, 10.2 Hz, 1H), 2.40—2.30 (m, 2H), 2.20—2.11 (m, 1H), 1.76—1.67 (m, 1H), 1.05 (s, 9H);
Masa (m/z): 354 [M+H+].
Etapa (ii): Preparacion del tert—butil ester del acido 2—(tert—Butildifenilsilaniloximetil)—5—oxo pirrolidina—1 —carbox^lico
A una solucion agitada del compuesto obtenido anteriormente (15.35 gramos, 43.42 mmol) en acetonitrilo (174 mL) se le adiciono 4—dimetilaminopiridina (6.36 gramos, 52.1 mmol) y tert—butildicarbonato (11 mL, 47.8 mmol). Despues de 30 agitar, durante 16 horas a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se elimino a presion reducida para obtener producto en bruto, el cual se purifico por cromatograffa de columna instantanea utilizando silica gel de malla 230—400 para obtener 18.28 gramos de compuesto base como solido. Rendimiento: 93% para dos etapas
Intervalo de fusion: 105.9—108.3°C.
35 IR (cm-1): 2953, 2930, 1747, 1709, 1471, 1431, 1311, 1111, 742, 705;
1H—RMN (CDCIs): 7.64—7.56 (m, 4H), 7.46—7.35 (m, 6H), 4.22—4.19 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 4.2, 10.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 2.3, 10.5 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 10.4, 10.4, 17.6 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 3.2, 8.8, 17.6 Hz, 1H), 2.22—2.07 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (s, 9H);
Masa (m/z): 454 [M+H+].
40 Etapa (iii): Preparacion del tertbutil ester del acido 2—(tert—Butildifenilsilaniloximetil)—5—hidroxi pirrolidina—1 —carbox^lico
A la solucion agitada del compuesto obtenido anteriormente (18.27 gramos, 40.28 mmol) en tetrahidrofurano (160 mL) a —78°C, se le adiciono una solucion de trietilborohidruro de litio (1M en tetrahidrofurano, 44.3 mL). Despues de agitar, durante 1 hora, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de solucion saturada de bicarbonato de sodio (68 mL). La mezcla de reaccion se calento a 0°C, se adiciono peroxido de hidrogeno (30% p/v, 1.3 mL) y se agito, durante 45 20 minutos. Dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y la capa organica combinada se
seco sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se elimino a presion reducida para obtener el compuesto base de 20.0 gramos como Ifquido pegajoso, que fue suficientemente puro, bastante para realizar la siguiente reaccion. Rendimiento: 95.7%.
IR (cm-1): 3444, 2960, 2931, 1681, 1392, 1166, 1112, 702;
1H-RMN (CDCIs): 7.71-7.60 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 6H), 5.52-5.43 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75-3.52 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.06 (s, 9H);
Masa (m/z): 456 [M+H+].
5 Etapa (iv): Preparacion del tertbutil ester del acido 2-(tert-Butildifenilsilaniloximetil)-5-metoxipirrolidina-1-carboxflico
A una solucion enfriada con hielo del compuesto obtenido anteriormente (18.34 gramos, 40.2 mmol) en metanol (160 mL), se le adiciono piridinio paratolueno sulfonato (1.0 gramos, 4.02 mmol). La mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito, durante 2 horas. Se adiciono trietilamina (1.2 mL, 8.04 mmol) y los volatiles se eliminaron a presion reducida para obtener un producto en bruto el cual se purifico por columna instantanea 10 utilizando silica gel de malla 230-400 para obtener 18.1 gramos de mezcla isomerica del compuesto base, como Ifquido pegajoso. Rendimiento: 95.7%.
IR (cm-1): 2958, 2931, 1701, 1390, 1366, 1163, 1112, 1085, 757, 702;
1H-RMN (CDCIs): 7.70-7.65 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.28-5.12 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.05 (s, 9H);
15 Masa (m/z): 492 [M+Na+].
Etapa (v): Preparacion del tert-butil ester del acido 2—(tert—Butildifenilsilaniloximetil)—2,3—dihidropirrol—1 —carbox^lico
Una mezcla del compuesto obtenido anteriormente (18.1 gramos, 38.5 mmol) y cloruro de amonio (311 mg, 5.7 mmol) se calento a 150°C a presion reducida (50 mbar), durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por columna instantanea utilizando silica gel de malla 230-400 para obtener 14.6 gramos del 20 compuesto base como Ifquido pegajoso. Rendimiento: 86.5%.
IR (cm-1): 2959, 2930, 2857, 1701, 1404, 1132, 1112, 762, 741, 701;
1H-RMN (CDCIs): 7.66-7.60 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 6H), 6.49 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 34.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J =
42.0 Hz, 1H), 3.90-3.58 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.04 (s, 9H);
Masa (m/z): 438 [M+H+].
25 Etapa (vi): Preparacion del tert-butil ester del acido 3-(tert-Butildifenilsilaniloximetil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-2- carbox^lico
A una solucion enfriada con hielo del compuesto obtenido anteriormente (2.0 gramos, 4.56 mmol) en diclorometano (18 mL) se le adiciono una solucion de dietilzinc (1M en hexano, 5.0 mL), seguido de diyodometano (0.55 mL, 6.84 mmol)
durante un periodo de 15 minutos y se agito, durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se calento gradualmente a
30 temperatura ambiente y se agito, durante 3 horas. El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a 8 mediante la adicion de solucion saturada de bicarbonato de sodio. Dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporo a presion reducida para obtener producto en bruto, el cual se purifico por cromatograffa de columna instantanea utilizando silica gel de malla 230-400 para obtener para obtener el compuesto base de 1.5 gramos como Ifquido pegajoso. 35 Rendimiento: 73%.
IR (cm-1): 2960, 2931,2857, 1698, 1391, 1178, 1130, 1112, 1090, 702;
1H-RMN (CDCIs): 7.68-7.62 (m, 4H), 7.44-7.32 (m, 6H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 1H);
40 Masa (m/z): 452 [M+H+].
Etapa (vii): Preparacion de tert-butil ester del acido 3-hidroximetil-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-2-carboxflico
A una solucion enfriada con hielo del compuesto obtenido anteriormente (16.8 gramos, 37.1 mmol) en tetrahidrofuirano seco (104 mL) se le adiciono fluoruro de tetrabutilamonio (1M, en tetrahidrofurano 37.1 mL) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito, durante 12 horas. Los 45 volatiles se eliminaron a presion reducida para obtener un producto en bruto, el cual se purifico por cromatograffa de columna instantanea para obtener el compuesto base de 7.0 gramos como Ifquido pegajoso. Rendimiento: 88.6%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
IR (cm-1): 3417, 2976, 2878, 1694, 1669, 1403, 1255, 1175, 1133, 1085, 773;
1H-RMN (CDCIs): 4.90 (bs, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 2.3, 6.2, 8.5 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 8.3, 13.1 Hz, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.78-0.68 (m, 1H), 0.43-0.35 (m, 1H);
Masa (m/z): 214 [M+H+].
Ejemplo 1: Preparacion de 3-(Piridin-3-iloximetil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexanon diclorhidrato
Etapa (i): Preparacion de tert-butil ester del acido 3-(piridina-3-iloximetil)-2-azabicido [3.1.0] hexano-2-carbox^lico
A una solucion enfriada con hielo de trifenilfosfina (1.66 gramos, 6.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 mL) se le adiciono dietil azodicarboxilato (1.0 mL, 6.4 mmol). La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito, durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y una solucion de tert-butil ester del acido 3-Hidroximetil-2-azabiciclo [3.1.0] hexano-2-carbox^lico (obtenido en la etapa (vii) de preparacion 1) (0.9 gramos, 4.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 mL) se adiciono seguido de una solucion de 3-hidroxipiridina (0.6 gramos, 6.4 mmol) en tetrahidrofurano seco (14 mL). La mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito, durante 16 horas. Los volatiles se evaporaron a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa de columna instantanea utilizando s^lica gel de malla 230-400 para obtener 0.83 gramos del compuesto base como Uquido pegajoso. Rendimiento: 68%.
IR (cm-1): 2977, 2933, 2876, 1694, 1575, 1476, 1392, 1257, 1231, 1174, 1134, 1023,801, 759, 707;
1H-RMN (CDCIs): 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.28-4.15 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 2.28 (ddd, J = 3.6, 6.8, 13.4 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 7.8, 13.4 Hz, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.41-0.35 (m, 1H); Masa (m/z): 291 [M+H+].
Etapa (ii): Preparacion de 3-(Piridin-3-iloximetil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato
A una solucion enfriada con hielo del compuesto obtenido anteriormente (1 mmol) en diclorometano (1 mL) se le adiciono acido trifluoroacetico (1 mL) y la mezcla de reaccion se agito, durante 2 horas. Los volatiles se eliminaron a presion reducida. El producto en bruto se trato con clorhidrato seco frio (3M) en isopropropanol (2 mL). El solvente se elimino a presion reducida y el residuo se titulo con hexano y eter para obtener el compuesto base (0.95 mmol) como sal diclorhidrato. Rendimiento: 95%.
IR (cm-1):3400, 2868, 2688, 2631, 2586, 2491, 1551, 1278, 1024, 827, 799, 676;
1H-RMN (CDsOD): 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.1, 4.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 3.0, 8.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.0-1.92 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 1H), 1.0-0.92 (m, 1H);
Masa (m/z): 191 [M+H+].
Ejemplo 2: Preparacion de 2-Metil-3-(piridin-3-iloximetil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano
A una solucion agitada del compuesto obtenido anteriormente (1 mmol) en acido formico (1 mL) se le adiciono formaldetndo (40% p/v, 2 mL) y la mezcla de reaccion se agito a 80°C, durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se ajusto el pH entre 8-9 mediante la adicion carbonato de potasio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, la capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se elimino a presion reducida para obtener el producto en bruto el cual se purifico por cromatograffa de columna instantanea silica gel 230-400, para obtener el compuesto base (0.7-0.9 mmol). Rendimiento: 90%.
IR (cm-1): 2942, 2854, 1674, 1574, 1475, 1425, 1277, 1230, 1050, 1024, 800, 756, 706;
1H-RMN (CDCIs): 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.5, 4.0 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 5.0, 9.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, j = 5.5, 9.2 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 2.5, 5.8, 8.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 7.2, 12.5 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 5.0, 10.0, 17.1 Hz, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 1H), 0.20-0.11 (m, 1H);
Masa (m/z): 205 [M+H+].
Ejemplos 3 - 20:
Los compuestos de Ios Ejemplos 3-20 se prepararon siguiendo Ios procedimientos como se describe en Ios Ejemplos 1 a 2, con algunas variaciones no-cnticas.
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- 1H), 3.90 (dd, J = 5.3, 9.2 Hz, 1H), 2.86—2.78 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.45—2.40 (m, 1H), 2.17 (dd, J = 7.2, 12.4 Hz, 1H), 1.95—1.85 (m, 1H), 1.46—1.38 (m, 1H), 0.68— 0.60 (m, 1H), 0.20—0.11 (m, 1H); Masa (m/z): 239, 241 [M+H+].
- 17.
- 3—(5—Bromopiridin—3— iloximetil)—2—metil—2— azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato; IR (cm-1): 3445, 3010, 2928, 2625, 2522, 1542, 1435, 1285, 1027, 868, 671; 1H—RMN (CDCIs): 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, j = 5.0, 9.0 Hz, 1H), 2.85—2.73 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.45—2.40 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 7.2, 12.5 Hz, 1H), 1.95—1.85 (m, 1H), 1.65—1.55 (m, 1H), 0.70— 0.60 (m, 1H), 0.20—0.12 (m, 1H); Masa (m/z): 283, 285 [M+H+].
- 18.
- 3—(2—Metilpiridin—5— iloximetil)—2— azabiciclo [3.1.0] hexano; IR (cm-1): 3522, 3443, 2886, 2689, 2588, 2492, 1621, 1559, 1453, 1407, 1388, 1359, 1276, 1122, 1031, 847, 760; 1H—RMN (CDsOD): 8.49 (bs, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.84 (bs, 1H), 4.60—4.50 (m, 1H), 4.48—4.32 (m, 1H), 3.98—3.82 (m, 1H), 3.48—3.40 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.42—2.32 (m, 1H), 2.25—2.10 (m, 1H), 1.32—1.20 (m, 1H), 1.18—1.15 (m, 1H), 1.0—0.90 (m, 1H); Masa (m/z): 205 [M+H+].
- 19.
- 3—(Piridin—3—iloximetil)—2— azabiciclo [4.1.0] heptano clorhidrato; 1H—RMN (DMSO—d6): 9.70 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.77 (d, j = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.2, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.01—2.94 (m, 1H), 2.80—2.70 (m, 1H), 2.20—2.16 (m, 1H), 1.70—1.52 (m, 3H), 1.28— 1.10 (m, 1H), 0.92—0.82 (m, 1H); Masa (m/z): 205 [M+H+].
- 20.
- 3—(5—Cloropiridin—3— iloximetil)—2— azabiciclo [4.1.0] heptano clorhidrato; 1H—RMN (DMSO—d6): 9.68 (bs, 1H), 9.44 (bs, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.50—3.40 (m, 1H), 2.82—2.72 (m, 1H), 2.18—2.05 (m, 1H), 1.70—1.45 (m, 3H), 1.30—1.18 (m, 1H), 0.95—0.82 (m, 1H); Masa (m/z): 239, 241 [M+H+].
Ejemplos 21-49:
El experto en el arte puede preparar los compuestos de los Ejemplos 21-49, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente.
- 21.
- Amida del acido 5—(2—azabiciclo [3.1.0]hex—3—ilmetoxi)piridina—2—carboxflico;
- 22.
- Acido 5—(2—azabiciclo [3.1.0]hex—3—ilmetoxi)piridina—2—carbox^lico;
- 23.
- 3—(2—Metoxipiridin—5—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano;
- 24.
- 3—(2—lsopropoxipiridin—3—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano;
- 25.
- [5—(2—Azabiciclo[3.1.0]hex—3—ilmetoxi)piridin—2—il]—metanol; (Ejemplo de referenda)
- 26.
- 3—(2—Metoximetilpiridin—5—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano; (Ejemplo de referenda)
- 27.
- [5—(2—Azabiciclo[3.1.0]hex—3—ilmetoxi)piridin—2—ilmetil]metilamina;
- 28.
- Amida del acido 5—(2—metil—2—azabiciclo [3.1.0]hex—3—ilmetoxi)piridina—2—carboxflico;
- 29.
- Acido 5—(2—metil—2—azabiciclo [3.1.0]hex—3—ilmetoxi)piridina—2—carbox^lico;
- 30.
- 3—(2—Metoxipiridin—5—iloximetil)—2—metil—2—azabiciclo [3.1.0] hexano;
- 31.
- 3-(2-lsopropoxipiridin-5-iIoximetiI)-2-metiI-2-azabicicIo [3.1.0] hexano;
- 32.
- [5-(2-MetiI-2-azabicicIo [3.1.0]hex-3-iImetoxi)piridin-2-iI]metanoI; (Ejemplo de referenda)
- 33.
- MetiI-[5-(2-metiI-2-azabicicIo [3.1.0]hex-3-iImetoxi)piridin-2-iImetiI]amina; (Ejemplo de referenda)
- 34.
- 5-[1-(2-AzabicicIo[3.1.0]hex-3-iI)-etoxi]piridin-2-iIamina;
- 35.
- {5-[1-(2-AzabicicIo[3.1.0]hex-3-iI)-etoxi]piridin-2-iI}metiIamina; (Ejemplo de referenda)
- 36.
- [5-(2-AzabicicIo[3.1.0]hex-3-iImetoxi)piridin-2-iI]dimetiIamina; (Ejemplo de referenda)
- 37.
- 3-(2-PirroIidin-1-iI-piridin-5-iIoximetiI)-2-aza-bicicIo[3.1.0] hexano;
- 38.
- 5-[1-(2-MetiI-2-azabicicIo [3.1.0]hex-3-iI)etoxi]piridin-2-iIamina;
- 39.
- Metil-{5-[1-(2-metiI-2-azabicicIo [3.1.0]hex-3-iI)etoxi]piridin-2-iI}amina; (Ejemplo de referenda)
- 40.
- DimetiI-[5-(2-metiI-2-azabicicIo [3.1.0]hex-3-iImetoxi)piridin-2-iI]amina; (Ejemplo de referenda)
- 41.
- 2-MetiI-3-(2-pirroIidin-1-iI-piridin-5-iIoximetiI)-2-azabicicIo [3.1.0] hexano;
- 42.
- 3-(Piridin-3-iIoximetiI)-2-azabicicIo [4.1.0] heptano;
- 43.
- 3-(6-MetiIpiridin-3-iIoximetiI)-2-azabicicIo [4.1.0] heptano;
- 44.
- 3-(2-MetiIpiridin-3-iIoximetiI)-2-azabicicIo [4.1.0] heptano;
- 45.
- 3-(5-CIoropiridin-3-iIoximetiI)-2-azabicicIo [4.1.0] heptano;
- 46.
- 2-MetiI-3-(2-metiIpiridin-3-iIoximetiI)-2-azabicicIo [4.1.0] heptano;
- 47.
- 3-(5-CIoropiridin-3-iIoximetiI)-2-metiI-2-azabicicIo [4.1.0] heptano;
- 48.
- 4-[2-(Piridin-3-iIoxi)etiI]-2-azabicicIo [3.1.0] hexano;
- 49.
- 4-[2-(5-CIoropiridin-3-iIoxi)etiI]-2-metiI-2-azabicicIo [3.1.0] hexano;
Ensayos biologicos
Ejemplo 50: Ensayo de union para el receptor nicotmico de acetilcolina a4P2 humano o de rata Los compuestos pueden ser evaluados de acuerdo con los siguientes procedimientos.
5 Materiales y metodos:
Fuente receptor: Corteza frontal del cerebro rata o ADNc humano recombinante expresado en celulas CHO Radioligando: [3H] citisina 15-40 Ci/mmol Concentracion de ligando final - [2.5 nM]
Determinante no espedfica: Epibatidina-[0.1 |iM]
10 Compuesto de referenda: Epibatidina
Control positivo: Epibatidina Condiciones de incubacion:
Las concentraciones crecientes de compuestos de ensayo o estandar se incubaron con los receptores de membrana y radioligando en NaCI 120 mM, KCl 2.5 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM y Tris-HCl 50 mM (pH 7.4) durante 60 minutos a 15 temperatura ambiente. La reaccion se termino por filtracion rapida al vado sobre los filtros de fibra de vidrio. Se
determino la radiactividad atrapada en Ios filtros y se comparo con Ios valores de control con el fin de establecer cualquier interaccion del(los) compuesto(s) de ensayo con cualquiera de Ios sitios de union del receptor de rata o humano clonado.
- Ejemplo Numero
- Ki (nM)
- 1.
- 7.7
- 2.
- 5.5
- 3.
- 1000
- 4.
- 17.5
- 5.
- 1.5
- 6.
- 3.9
- 7.
- 0.19
- 8.
- 6.4
- 9.
- 17.4
- 10.
- 31.9
- 11.
- 28.1
- 12.
- 231
- 13.
- 0.3
- 14.
- 3.4
- 15.
- 1.1
- 16.
- 0.37
- 17
- 4.2
- 18.
- 26.15
- 19.
- 8.2
- 20.
- 215.7
5 Referencias bibliograficas: Bunnelle W. H., Daanen J. F., Ryther K. B., Schrimpf M. R., Dart M. J., Gelain a., Meyer M. D., Frost J. M., Anderson D. j., Buckley M., Curzon P., Cao Y-J., Puttfarcken P., Searle X., Ji j., Putman C. B., Surowy C., Toma L. and Barlocco D. Structure-Activity Studies and Analgesic Efficacy de N—(3—Pyridinyl)—Bridged Bicyclic Diamines, Exceptionally Potent Agonists at Nicotinic Acetylcholine Receptors. J. Med. Chem. 2007, 50, 36-27.
Ejemplo 51: Determinacion de Ios valores de IC50 y Kb para ligandos del receptor nicotmico de acetilcolina a4P2
10 Se utilizo una lmea de celulas CHO estable que expresa receptor nicotmico de acetilcolina a4P2 humano recombinante que expresa transitoriamente la protema aequorina, para el ensayo basado en celulas. El ensayo ofrece un enfoque basado no radioactivo para determinar la union de un compuesto con canales ionicos regulados por ligando. En este ensayo espedfico, se mide el nivel de calcio intracelular que es modulado por la activacion 0 inhibicion del canal. Tanto Ios genes de aequorina como Ios canales se expresan a un alto nivel bajo el control del potente promotor CMV.
15 Las celulas anteriores se cultivaron en placas de 96 pozos de fondo transparente blancas en medio Hams F12 que contema suero fetal bovino al 10% (FBS). Antes de la adicion de compuestos y/o agonista, las celulas se privaron de suero durante seis horas. Se adiciono coelentaracina (un grupo prostetico para la protema aequorina) en el medio que contiene 0.1% de suero dializado y se incubo durante la noche a 27°C. Las celulas se lavaron con solucion reguladora
5
10
15
20
25
de ensayo y el aumento de la concentraclon del compuesto de prueba o estandar se adlclonaron a la placa para el modo antagonlsta. Una concentraclon flja del agonlsta (eplbatldlna) se lnyecto en la placa y se mldlo la lumlnlscencla durante 10 segundos. Para la evaluaclon del compuesto en el modo agonlsta, aumentando la concentraclon del compuesto estandar o de ensayo se Inyecto y se mldlo la lumlnlscencla. Las unldades de lumlnlscencla se representaron frente a las concentraclones de los productos utlllzando el software GraphPad. Los valores de IC50 de los compuestos se deflnen como la concentraclon requerlda en la reducclon de las unldades lumlnlscentes por 50%. Los valores Kb se calculan por la allmentaclon de la concentraclon del agonlsta utlllzado en el ensayo y su valor EC50 en el mlsmo software.
- Ejemplo Numero
- Kb(nM)
- 1.
- 7.1
- 2.
- 0.4
- 7.
- 17.8
- 11.
- 13.5
- 13.
- 5
- 16.
- 0.4
- 18.
- 22
Referenclas blbllograflcas: Karadsheh M. S., Shah M. S., Tang X., Macdonald R. L. and Stltzel J. a. Functional characterization de mouse a4p2 receptor nlcotmlco de acetllcollnas stably expressed ln HEK293T cells. J. Neurochem. 2004, 91, 1138-1150.
Ejemplo 52: Estudlo farmacoclnetlco en roedores
Ratas Wlstar macho (230-280 gramos) obtenldas de NIN (Natlonal Instltute de Nutrltlon, Hyderabad, Indla) se utlllzaron como un anlmal de experlmentaclon. De tres a clnco anlmales fueron alojados en cada jaula. Los anlmales se mantuvleron en ayunas durante la noche y se mantuvleron en un clclo de 12 horas de luz/oscurldad. A tres ratas se les admlnlstro por v^a oral NCE (15 mg/Kg) e lntravenosa (5 mg/kg) en el d^a 0 y el dfa 2.
En cada momento espedflco se recoglo sangre por vena yugular. El plasma se almaceno congelado a -20°C hasta su anallsls. Las concentraclones del compuesto NCE en plasma se determlnaron utlllzando el metodo LC-MS/MS. Horarlo de momentos espedflcos: dosls prevla 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas despues de la doslflcaclon (n=3). Los compuestos NCE se cuantlflcaron en plasma por el metodo LC-MS/MS valldado utlllzando tecnlca de extracclon en fase sollda. Los compuestos NCE se cuantlflcaron en el rango de callbraclon de 1-2000 ng/mL en plasma. Las muestras de estudlo se anallzaron utlllzando muestras de callbraclon en las muestras de control de calldad y lote repartldas en el lote. Se calcularon los parametros farmacoclnetlcos Cmax, Tmax, AUCt, T1/2 y blodlsponlbllldad, segun el modelo no compartlmental utlllzando el software WlnNonlln verslon 5.0.1.
- Ejem plo nume ro
- Cepa/Genero DosIs (mg/k g) Vehfculo Ruta de admlnlstr aclon Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUCt (ng.hr/m l) Ti/2 (h) Blodlspo nlbllldad (%)
- 1.
- Rata Wlstar/Macho 15 Agua para lnyecclon p.o 7611 ± 1660 0.25 ± 0.00 10925 ± 646 4.19 ± 1.53 92 ± 16
- Rata Wlstar/Macho
- 5 Agua para lnyecclon i.v 3185 ± 38 +1 OO 0 0 0 0 0 O) 4^ -M O CD 4^ CD 1+ +1 ^ CM CD CD O
- 4.
- Rata Wlstar/Macho 5 Agua para lnyecclon p.o 921 ± 268 +1 LO O CM O O O 2158 ± 658 2.15 ± 0.51 54 ± 23
- Rata
- 5 Agua para i.v +1 O CD CM CM ^ +1 OO O O O O O +1 LO CD OO h- ^ OO 1.55 ± 0.2
- Wistar/Macho inyeccion
- 5.
- Rata Wistar/Macho 5 Agua para inyeccion p.o 1906 ± 675 +1 LO O CM O O O 3507 ± 657 +1 ^ o CO CO CO o 66 ± 12
- Rata Wistar/Macho
- 5 Agua para inyeccion i.v 2724 ± 588 +1 00 O O O O O 5381 ± 821 +1 CM CO lo c\i o
- 7.
- Rata Wistar/Macho 5 Agua para inyeccion p.o K) CO O 4^ O CO 1+ +1 LO O CM O O O 1188 ± 201 +i h- ^ o o T- o 50 ± 13
- Rata Wistar/Macho
- 5 Agua para inyeccion i.v +1 ^ 00 CO 00 CM CO +1 00 o o o o o 2390 ± 196 +1 CO CO 00 o o o
Ejemplo 53: Estudio de penetracion de cerebro de roedores
Ratas Wistar macho (230-280 gramos) obtenidas de NIN (National Institute de Nutrition, Hyderabad, India) fue utilizado como un animal de experimentacion. Tres animales fueron alojados en cada jaula. Los animales recibieron agua y 5 comida ad libitum durante todo el experimento, y se mantuvieron en un ciclo de l2 horas de luz/oscuridad.
El compuesto de NCE se disolvio en agua y se administro por via oral. En Tmax (0.5, 1.0 y 2.0) se sacrificaron los animales para recoger el plasma y tejido cerebral y se homogeneizo. El plasma y el cerebro se almacenaron congelados a -20°C hasta su analisis. Las concentraciones del compuesto NCE en plasma y cerebro se determinaron utilizando el metodo LC-MS/MS.
10 Los compuestos NCE se cuantificaron en plasma y homogeneizado de cerebro por el metodo LC-MS/MS validado utilizando tecnica de extraccion en fase solida. Los compuestos NCE se cuantificaron en el intervalo de calibracion de 1-500 ng/mL en plasma y el cerebro homogeneizado. Las muestras de estudio se analizaron utilizando muestras de calibracion en las muestras de control de calidad de lote y repartidas en el lote. Se calcularon las magnitudes de la relacion cerebro-sangre (Cb/Cp).
- Ejemplo numero
- Cepa/Genero Dosis (mg/kg) Vehfculo Ruta de administracion Penetracion en el cerebro estado estable (Cb/Cp)
- 1.
- Rata Wistar/Macho 15 Agua para inyeccion p.o 3.803 ± 0.289
- Rata Wistar/Macho
- 5 Agua para inyeccion i.v
- 4.
- Rata Wistar/Macho 5 Agua para inyeccion p.o 3.60 ± 0.99
- Rata Wistar/Macho
- 5 Agua para inyeccion i.v
- 5.
- Rata Wistar/Macho 5 Agua para inyeccion p.o 2.34 ± 0.25
- Rata Wistar/Macho
- 5 Agua para inyeccion i.v
- 7.
- Rata Wistar/Macho 5 Agua para inyeccion p.o 3.79 ± 0.66
- Rata Wistar/Macho
- 5 Agua para inyeccion i.v
Ejemplo 54: Modelo de tareas de reconocimiento de objetos
Las propiedades de los compuestos que mejoran la cognicion de esta invencion se estimaron utilizando un modelo de cognicion en animales: el modelo de tarea de reconocimiento de objetos.
Ratas Wistar macho (230-280 gramos) obtenidas a partir de N. I. N. (National Institute de Nutrition, Hyderabad, India) se 5 utilizaron como animales de experimentacion. Cuatro animales fueron alojados en cada jaula. Los animales se mantuvieron en un 20% de deprivacion de alimentos antes de un dfa y recibieron agua ad libitum durante todo el experimento y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad. Tambien las ratas se habituaron a arenas individuales durante 1 hora en ausencia de cualquier objeto.
Un grupo de 12 ratas recibieron vehnculo (1 mL/kg) por v^a oral y otro grupo de animales recibio compuesto de la 10 formula (I), ya sea por via oral o i.p., antes de una hora de la prueba familiar (Tl) y de eleccion (T2).
El experimento se llevo a cabo en un campo abierto de 50 x 50 x 50 cm hecho de acnlico. En la fase de familiarizacion, (Tl), las ratas se colocaron individualmente en el campo abierto durante 3 minutos, en el que dos objetos identicos (botellas de plastico, 12.5 cm de alto x 5.5 cm de diametro) cubiertos de cinta adhesiva de color amarillo sola (al y a2) se colocaron en dos esquinas adyacentes, 10 cm de las paredes. Despues de 24 horas la prueba (Tl) del ensayo de 15 memoria a largo plazo, las mismas ratas se colocaron en la misma arena, ya que se colocaron en la prueba Tl. A las ratas de fase de eleccion (T2) se les permitio explorar el campo abierto durante 3 minutos en presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto novedoso (b) (botella de color ambar de vidrio, 12 cm de altura y 5 cm de diametro). Los objetos familiares presentan texturas similares, colores y tamanos. Durante las pruebas Tl y T2, la exploracion de cada objeto (definida como oler, lamer, masticar o tener vibrisas en movimiento, mientras que dirige la nariz hacia el objeto a una 20 distancia de menos de 1 cm) se registraron por separado por cronometro. Sentarse sobre un objeto no se consideraba como actividad exploratoria, sin embargo, se observa raramente.
Tl es el tiempo total dedicado a explorar los objetos familiares (a1+a2).
T2 es el tiempo total dedicado a explorar el objeto familiar y objeto novedoso (a3+b).
Se realizo la prueba de reconocimiento de objetos como se describe por Ennaceur, a., Delacour, J., 1988, Un nuevo 25 ensayo de una prueba para estudios neurobiologicos de la memoria en ratas -Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.
Algunos compuestos representativos han mostrado efectos positivos que indican el aumento de reconocimiento de objetos novedoso viz; aumento del tiempo de exploracion con objeto novedoso e mdice de discriminacion mas alto.
- Ejemplo Numero
- Dosis mg/kg, p.o. Tiempo de exploracion medio ± S.E.M (seg) Inferencia
- Objeto familiar
- Objeto Novedoso
- 1.
- 0.1 mg/kg 7.75 ± 0.84 12.65 ± 1.96 Activo
- 7.
- 1 mg/kg 6.81 ± 1.49 16.70 ± 3.19 Activo
30 Ejemplo 55: Laberinto de Agua
El laberinto de agua consiste en una banera de laberinto de agua circular con diametro de 1.8 m; 0.6 m de altura llena de agua. Una plataforma se coloco 1.0 cm por debajo de la superficie del agua en el centro de uno de los cuatro cuadrantes imaginarios, que permanecio constante para todas las ratas. Las ratas se administraron con vehnculo o compuesto de ensayo antes de la formacion de adquisicion y media hora despues de la administracion del vehnculo o 35 compuesto de ensayo; se administro escopolamina. Las ratas se bajaron suavemente, con los pies en el agua. A una rata se le permitio a nadar durante 60 segundos para encontrar la plataforma. Si la plataforma se encuentra durante este tiempo la prueba se detiene y se deja que la rata permanezca en la plataforma durante 30 segundos antes de ser retirada del laberinto. Si no se encuentra la plataforma durante las pruebas de 60 segundos, a continuacion, la rata se coloco manualmente en la plataforma. Cada rata recibio 4 pruebas en un dfa. La retencion de la tarea se evaluo en el 5° 40 dfa en el que cada animal recibio una unica prueba de sonda de 120 segundos en la que la plataforma se retiro de la piscina. El tiempo empleado en el cuadrante objetivo (ms) (cuadrante en el que se coloca la plataforma durante el entrenamiento de adquisicion se calcula para prueba de sonda. La latencia para alcanzar la plataforma (ms), velocidad de natacion (cm/s) y longitud de la trayectoria (cm) se midio en las pruebas de adquisicion.
Ejemplo 56: Ensayo de natacion forzada en raton
Los animales se administran con vetuculo o farmaco de ensayo antes del ensayo. A continuacion, Ios animales se colocaron individualmente dentro del cilindro de plexiglas que contiene agua durante 6 minutos. Los 2 minutos iniciales no se puntuaran y se observaron los 4 minutos restantes para el comportamiento de inmovilidad. El comportamiento de inmovilidad se define como no movimiento de animales, salvo pocas medidas para mantener la cabeza por encima del 5 nivel del agua. El agua se cambio despues de cada prueba.
Ejemplo 57: DRL-72s
Las propiedades antidepresivas de los compuestos de esta invencion se evaluaron utilizando un modelo de la depresion en animal: el modelo DrL-72s. Ratas macho Sprague Dawley se utilizaron como animales de experimentacion. Las ratas se entrenan para empujar la palanca para un acceso de 4" a .025 mL de agua por cada respuesta correcta durante 10 sesiones diarias de 60 minutos. Todas las pruebas se llevan a cabo solamente de lunes a viernes. Al comienzo de cada sesion, la Iuz de la casa se ilumina y permanece encendida hasta que finalice la sesion. No se presentan otros estfmulos durante el ensayo. Despues de exito de entrenamiento de presionar la palanca, entonces se requiere que las ratas respondan bajo un programa de DRL-24, donde se refuerzan solo presion de palanca que estan separadas por 24 segundos. Sobre la respuesta estable de un segundo programa de DRL-24 (5-10 sesiones), las ratas se entrenan en 15 un segundo programa de DRL-72 hasta que la respuesta se estabiliza a aproximadamente el 15% de eficiencia (aproximadamente 25-35 sesiones). En concreto, las ratas reciben un refuerzo para cada respuesta que es emitido al menos 72 segundos despues de la respuesta anterior (IRT). Las respuestas con menos de 72 segundos de IRT no reciben un refuerzo, y el requisite de IRT se restablece en 72 segundos. La eficiencia se registra como numero 4 de refuerzo de respuesta de numero total de respuestas. Despues se logra una respuesta de lmea de base estable, 20 definida como respuesta durante 4 sesiones consecutivas sin que vanen mas del 10%, los animales comienzan las pruebas de farmacos. Los animales reciben los farmacos no mas de 1 vez por semana.
- Ejemplo Numero
- Dosis mg/kg, p.o.
- 1.
- < 10 mg/kg, p. o.
Ejemplo 58: Inversion de la nocicepcion inducida por formalina
Las propiedades anti-nociceptivas de los compuestos de esta invencion se evaluaron utilizando un modelo de dolor: el 25 modelo de nocicepcion inducida por la formalina. Se utilizaron ratas Wistar machos (230-280 gramos) obtenidas a partir de N. I. N. (National Institute de Nutrition, Hyderabad, India) como animales de experimentacion.
Las ratas se habituaron durante 20 minutos en la arena antes de iniciar el experimento. La duracion de lamer, morder y sobresaltarse se observo a partir de 0-10 minutos y 20-35 minutos despues de la administracion de formalina, subplantar en la pata trasera derecha a concentraciones de 5% v/v. Se inyectaron 50 |iL de agua para inyeccion en la 30 pata trasera derecha de las ratas del grupo simulado. Los compuestos de esta invencion se administran por via oral antes de la administracion de formalina.
- Ejemplo Numero
- Dosis
- 1.
- < 10 mg/kg, p. o.
- 6.
- < 30 mg/kg, p.o.
- 7.
- < 30 mg/kg, p.o.
Ejemplo 59: Estudio de la ingesta de alimentos aguda
Las propiedades de supresion del apetito de los compuestos de esta invencion se estudiaron utilizando un modelo 35 animal de la hiperfagia.
Las ratas Wistar macho (200-210 gramos) obtenidas de Raj Biotech, India se utilizaron como animales de experimentacion. El experimento consistio en 6 dfas. Las ratas se adaptaron al patron de ayuno de 18 horas y alimentacion de 6 horas. Los animales se alojaron en un grupo de tres en las jaulas provistas de las parrillas de ayuno y se mantuvieron en ayunas durante 18 horas. Despues de 18 horas de ayuno a las ratas se separaron y se colocan 40 individualmente en una jaula. La cantidad pesada de alimentacion se proporciono a ratas durante 6 horas y el consumo de alimento a 1,2, 4 y 6 horas se registro. Una vez mas, las ratas se reagruparon y se mantuvieron en ayunas durante 18 horas del dfa. El procedimiento anterior se siguio durante 5 d^as. Se calculo el promedio de la ingesta de alimentos
acumulada por las ratas en Ios ultimos 3 dfas. Los animales fueron asignados al azar basandose en su ultima ingesta de allmentos de tres dfas.
Un grupo de 8 ratas recibieron vetuculo (2 mL/kg) por v^a oral y otro conjunto de animales recibio el compuesto de formula (I) por via oral. A continuacion, se les dio a las ratas el acceso a la alimentacion y se registro la ingesta de 5 alimentos a las 1, 2, 4 y 6 horas. La ingesta de alimentos por las ratas tratadas con el compuesto de ensayo se comparo con el grupo tratado con el vetuculo utilizando la prueba t de student.
El seguimiento del compuesto mostro efectos positivos que indican la supresion de la ingesta de alimentos esto es, efectos similares a hipofagia.
- Ejemplo Numero
- % de supresion de la ingesta de alimentos en comparacion con vehfculos Inferencia
- 1 hora
- 2 horas 4 horas 6 horas
- 1.
- 32.25 % 25.40 % 23.08% 15.37% Activo
10 Ejemplo 60: Efecto de los compuestos de ensayo sobre el aumento de peso corporal en ratas alimentadas con alto contenido en grasa.
Las propiedades de suprimir el aumento de peso corporal de los compuestos de esta invencion fueron estudiadas utilizando un modelo animal de obesidad.
Las ratas Sprague Dawley macho (150-160 gramos) obtenidas de Reliance Life Sciences, India se utilizaron como 15 animales de experimentacion. Las ratas fueron alimentadas con una dieta de control (dieta de pellet normal) y la dieta a base de manteca de cerdo rica en grasas (dieta 45% de kcal) durante 7-8 semanas. Los animales alimentados con la dieta alta en grasa fueron al azar de acuerdo a su peso corporal. Los animales se alojaron en un grupo de 3 a 4 por jaula. Un grupo de 10 ratas recibio vetuculo (2 mL/kg) por via oral y otro conjunto de animales recibio el compuesto de la formula (I) por via oral durante 14 dfas. El peso corporal de los animales se registro durante los primeros tres dfas 20 consecutivos, entonces se registro dos veces por semana. La cantidad pesada de comida se les dio a los animales y se registro la ingesta de alimentos cada 24 horas para todo el penodo de estudio.
El seguimiento del compuesto mostro efectos positivos que indican la disminucion de la ganancia de peso corporal.
- Ejemplo Numero
- % de supresion de reduccion en aumento de peso corporal en comparacion con vehfculo Inferencia
- 1.
- 3.6% Activo
25
Claims (13)
- 510152025Reivindicaciones1. Un compuesto de la formula general (I):-,
imagen1 y estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo; en donde R representa arilo o heteroarilo;Ri representa hidrogeno, alquilo o cicloalquilo;R2 representa hidrogeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;R3 representa hidrogeno, hidroxi, halogeno, tio, nitro, amida, amina, carbox^lico, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo o heterociclilalquilo;"m" representa 1 a 4;"n" representa 1 a 2;"p" representa 0 a 2;con la condicion de que el compuesto no sea el compuesto de formula (A):imagen2 - 2. El compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en: 3—(Piridin—3—MoximetM)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato;2— Metil—3—(piridin—3—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano;3— (2—Metilpiridin—3—il—oximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato; 3—(2—Cloropiridin—3—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato; 3—(2—Cloropiridin—5—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato; 3—(2—Fluoropiridin—5—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato; 3—(5—Cloropiridin—3—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano diclorhidrato; 3—(5—Bromopiridin—3—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano tartrato; 3—(2—Fluoropiridin—3—iloximetil)—2—azabiciclo [3.1.0] hexano tartrato; 3—(2—Fluoropiridin—3—iloximetil)—2—metil—2—azabiciclo [3.1.0] hexano tartrato;51015202530353-(2-Cloropiridin-3-iloximetil)-2-metil-2-azabiciclo [3.1.0] hexano;2-Metil-3-(2-metilpiridin-3-iloximetil)-2-azabiciclo [3.1.0] hexano;2- MetM-3-(2-metilpiridin-5-MoxiiTietM)-2-azabiddo [3.1.0] hexano;3- (2-Cloropiridin-5-iloximetil)-2-metil-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(2-Fluoropiridin-5-NoxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(5-Cloropiridin-3-NoxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(5-BroTopiridin-3-NoxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano diclorhidrato; 3-(2-Metilpiridin-5-iloxiTetil)-2-azabiddo [3.1.0] hexano;ATida del acido 5-(2-azabiciclo [3.1.0]hex-3-ilTetoxi) piridina-2-carbox^lico;Acido 5-(2-azabiciclo [3.1.0]hex-3-ilTetoxi) piridina-2-carbox^lico;3-(2-Metoxipiridin-5-iloxiTetil)-2-azabicido [3.1.0] hexano;3-(2-lsopropoxipiridin-3-iloxiTetil)-2-azabiddo [3.1.0] hexano;ATida del acido 5-(2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0]hex-3-ilTetoxi) piridina-2-carboxflico;Acido 5-(2-Tetil-2-azabiciclo [3.1.0]hex-3-ilTetoxi) piridina-2-carbox^lico; 3-(2-Metoxipiridin-5-iloxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano; 3-(2-lsopropoxipiridin-5-iloxiTetil)-2-Tetil-2-azabicido [3.1.0] hexano; 5-[1-(2-Azabicido[3.1.0]hex-3-il)-etoxi]piridin-2-ilaTina;3-(2-Pirrolidin-1-il-piridin-5-iloxiTetil)-2-aza-biddo [3.1.0] hexano;5-[1-(2-Metil-2-azabiciclo [3.1.0]hex-3-il)etoxi]piridin-2-ilaTina;2- Metil-3-(2-pirrolidin-1-il-piridin-5-iloxiTetil)-2-azabiddo [3.1.0] hexano;3- (Piridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano;3-(6-Metilpiridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano;3-(2-Metilpiridin-3-iloxiTetil)-2-azabiddo [4.1.0] heptano;3-(5-Cloropiridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano;2- Metil-3-(2-Tetilpiridin-3-iloxiTetil)-2-azabiddo [4.1.0] heptano;3- (5-Cloropiridin-3-iloxiTetil)-2-Tetil-2-azabiddo [4.1.0] heptano;4- [2-(Piridin-3-iloxi)etil]-2-azabicido [3.1.0] hexano;4-[2-(5-Cloropiridin-3-iloxi)etil]-2-Tetil-2-azabiddo [3.1.0] hexano;3-(Piridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano clorhidrato;3-(5-Cloropiridin-3-iloxiTetil)-2-azabicido [4.1.0] heptano clorhidrato; y estereoisoTeros o sales farTaceuticaTente aceptables del tIsto.
- 3. El coTpuesto coto se reivindica en la reivindicacion 1, en forTa de una sal de adicion de acido farTaceuticaTente aceptable forTada con un acido inorganico o un acido organico, en donde el acido inorganico es acido dorl"ndrico, broThndrico, sulfurico, mtrico o fosforico; y el acido organico es acido sucdnico, Taleico, acetico, fuTarico, cftrico, Talico, tartarico, benzoico, p-toluico, p-toluenosulfonico, Tetanosulfonico o naftalenosulfonico.
- 4. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se relvlndlca en la reivindicacion 1, excepto que el compuesto de formula (a) no esta excluido; proceso que comprende:(a) hacer reaccionar el compuesto de formula (8) con el compuesto de hidroxilo de formula (9)
imagen3 5 para formar un compuesto de formula (10)imagen4 (b) convertir el compuesto de formula (10) en el compuesto desprotegido de formula (11)imagen5 (c) convertir el compuesto de formula (11) en el compuesto de formula (I), opcionalmente convertir el compuesto de 10 formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;en donde R, Ri, R2, R3, m, n y p son como se definen en la reivindicacion 1. - 5. Un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (I) como se reivindica en la reivindicacion 1, excepto que el compuesto de formula (a) no se excluye, de la formula (11):5
imagen6 imagen7 para formar un compuesto de formula (10); yimagen8 (b) convertir el compuesto de formula (10) en el compuesto desprotegido de formula (11); en donde R, R1, R2, R3, m, n y p son como se definen en la reivindicacion 1. - 6. El proceso de la reivindicacion 5, en donde, el compuesto de formula (10) se convierte en el compuesto de formula (11) utilizando acido clorfndrico 0 acido trifluoro en un solvente, por ejemplo, un solvente seleccionado de etanol, tetrahidrofurano, tolueno, acido acetico, acetato de etilo, isopropanol, eter dietilico, diclorometano 0 una mezcla de los mismos
- 7. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, excepto que el compuesto de formula (A) no se excluye, 0 un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 0 la reivindicacion 3.
- 8. La composicion farmaceutica como se reivindica en la reivindicacion 7, que comprende uno o mas, agentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en receptores 5-HTi-7, agonistas inversos de GABA y otros receptores nicotmicos de acetilcolina.
- 9. La composicion farmaceutica como se reivindica en la reivindicacion 7 o la reivindicacion 8, que esta en forma de un 5 comprimido, capsula, polvo, comprimidos para deshacer en la boca, supositorios, jarabe, solucion, suspension o uninyectable, en donde dicha forma es apropiada para la administracion en unidades de una dosis unica o dosis multiples.
- 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para uso en el tratamiento de una afeccion seleccionada entre: depresion, un trastorno de la memoria cognitiva, dolor u obesidad.
- 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, excepto que el compuesto de formula (A) no se excluye, o un 10 compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, para uso medico.
- 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, excepto que el compuesto de formula (A) no se excluye, o un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptor nicotmico a4P2.
- 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, excepto que el compuesto de formula (A) no se excluye, o un 15 compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, para uso en el tratamiento de unaafeccion seleccionada de: depresion, un trastorno de la memoria cognitiva, dolor u obesidad.
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