ES2601902T3 - Formulaciones antibacterianas o antiacné que contienen ácido úsnico o un usnato y una sal metálica - Google Patents
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Abstract
Formulación antibacteriana o antiacné adecuada para administración tópica o local a la piel humana que contiene (a) ácido úsnico o un usnato y (b) una sal metálica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto, y mezclas de las mismas, donde si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto.
Description
DESCRIPCION
Formulaciones antibacterianas o antiacne que contienen acido usnico o un usnato y una sal metalica 5 Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere a formulaciones antibacterianas y antiacne, y al uso de ciertas combinaciones de compuestos como agentes antibacterianos y antiacneicos.
10 Antecedentes ala invencion
[0002] El acido usnico es un derivado de dibenzofurano que existe de forma natural que puede aislarse de varias especies de liquen, en particular Usnea. Tambien se conoce como usnema, acido usnrnico y 2,6-diacetil-7,9- dihidroxi-8,9b-dimetil-1,3(2H,9bh)-dibenzofuranodiona.
15
[0003] El acido usnico y las sales de usnato son conocidas por poseer actividad antimicrobiana, que incluye contra bacterias Gram-positivas y ciertos hongos. Tambien se cree que el acido usnico posee actividad antiinflamatoria y analgesica. El acido y sus sales (en particular el usnato de sodio) se han usado en productos farmaceuticos, cosmeticos y perfumes, tanto como principios activos como conservantes.
20
[0004] Se ha encontrado que los usnatos, tales como el usnato de cobre, son potentes contra propionibacterias tales como P. acnes, las bacterias implicadas en el acne inflamatorio, y asf se han sugerido para su uso como agentes antiacneicos topicos. Sin embargo, los tamanos y puntos de fusion relativamente altos del acido usnico y las sales de usnato tienden a reducir su capacidad de penetracion en la piel, y a su vez su eficacia terapeutica cuando
25 se aplican por via topica in vivo. Frecuentemente, con el fin de lograr niveles terapeuticamente activos in vivo, es necesario formular el acido usnico y los usnatos a concentraciones relativamente altas.
[0005] Otra dificultad que acompana a la formulacion de estos activos, sin embargo, es su baja solubilidad en los disolventes mas comunes. Hay algunos materiales capaces de solubilizarlos a las concentraciones requeridas.
30
[0006] Por tanto, sena deseable proporcionar formulaciones antibacterianas y antiacne en las que la actividad de un activo de acido usnico o usnato pudiera potenciarse, requiriendose asf concentraciones globales mas bajas del (de los) agente(s) activo(s) presente(s).
35 [0007] Ahora se ha encontrado sorprendentemente que cuando el acido usnico se combina con una sal de cobre o de bismuto, puede observarse un efecto sinergico sobre su nivel combinado de actividad antibacteriana, que incluye contra P. acnes. Como resultado, pueden prepararse novedosas formulaciones antibacterianas y antiacne, en particular para administracion topica, tanto con eficacia mejorada y/o conteniendo niveles mas bajos de al menos uno de los principios activos que previamente se habna pensado que eran necesarios.
40
Descripcion de la invencion
[0008] Segun un primer aspecto de la presente invencion se proporciona una formulacion antibacteriana o antiacne adecuada para administracion topica o local a la piel humana que contiene (a) acido usnico o una sal de
45 usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto, y mezclas de las mismas.
[0009] Si el componente (a) es una sal de usnato, el usnato (a) y la sal metalica (b) no deben ser el mismo compuesto.
50 [0010] El acido usnico puede usarse en una cualquiera de sus formas tautomeras. Puede usarse en forma de su isomero d o l, o de una mezcla racemica. Lo mismo aplica, cambiando lo que haya que cambiar, a las sales de usnato.
[0011] Una sal de usnato es adecuadamente un usnato farmaceuticamente aceptable y/o cosmeticamente 55 aceptable. Puede ser, por ejemplo, una sal metalica. Puede ser una sal de metal alcalino tal como usnato de sodio.
Puede ser usnato de cobre (normalmente usnato de cobre (II)).
[0012] El componente (a) puede usarse en forma de un solvato tal como un hidrato. Puede estar en forma de un oligomero o polfmero, por ejemplo, en el que iones metalicos se unen a mas de un sitio en un ion usnato (vease, por
60 ejemplo, Takani M et al, 2002, Journal of Inorganic Biochemistry 91: 139-150). Puede ser tanto sintetico como existir de forma natural (por ejemplo, puede usarse en forma de un extracto de una fuente de planta tal como Usneaceae, Evernia, Parmelia o Cladonia).
[0013] El acido usnico o usnato puede usarse en forma de un derivado. En general, un "derivado" puede ser un 65 derivado cosmeticamente y/o farmaceuticamente aceptable (incluyendo el termino "farmaceuticamente aceptable"
2
aceptable para uso veterinario). Puede ser, por ejemplo, una forma de sal, complejo o solvato, o un llamado "profarmaco", o forma protegida que vuelve a una forma activa del compuesto relevante en un momento apropiado o despues de la administracion. En una realizacion de la invencion, sin embargo, el acido usnico o usnato esta presente en forma de una molecula de acido usnico no derivatizada o ion usnato, segun sea el caso.
5
[0014] En una realizacion de la invencion, el activo de acido usnico o usnato se selecciona de acido usnico, usnato de sodio, usnato de cobre y mezclas de los mismos. En una realizacion, se selecciona de usnatos (en particular usnatos metalicos) y mezclas de los mismos, en particular usnatos de sodio y de cobre y mezclas de los mismos. En una realizacion, es usnato de cobre. En otra realizacion, es acido usnico.
10
[0015] El componente (b) es adecuadamente farmaceuticamente y/o cosmeticamente aceptable. Es una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas. Puede seleccionarse de sales de cobre y mezclas de las mismas. Puede seleccionarse de sales de bismuto y mezclas de las mismas. Puede seleccionarse de cobre, sales de cobre y mezclas de las mismas. Puede seleccionarse de bismuto, sales de bismuto
15 y mezclas de las mismas.
[0016] En una realizacion de la presente invencion, el termino "sal metalica" incluye complejos metalicos.
[0017] En una realizacion de la invencion, el componente (b) es una sal de cobre o mezcla de sales de cobre. El 20 termino "sal de cobre" incluye sales de cobre (I), (II) y (III), ademas de posiblemente complejos de cobre (I), (II) y
(III). En una realizacion, la sal de cobre es una sal de cobre (I) (cuprosa) o cobre (II) (cuprica), en particular una sal de cobre (II).
[0018] En una formulacion segun la invencion, una sal de cobre puede, por ejemplo, seleccionarse de carboxilatos 25 de cobre; haluros de cobre; sulfadiazina de cobre; di-usnato de cobre; sulfato de cobre (en particular el
pentahidrato); nitrato de cobre; carbonato de cobre; hidroxido-carbonato de cobre; oxido de cobre; oxicloruro de cobre; hidroxido de cobre; acetilacetonato de cobre; aspartato de cobre; PCA de cobre (acido pirrolidoncarboxflico); PCA de cobre-metilsilanol; acetiltirosinato de cobre-metilsilanol; acetilmetionato de cobre; aminoacetilamidoimidazolilpropionato de cobre; picolinato de cobre; peptidos de cobre tales como el tripeptido-1 de 30 cobre, acetato de cobre de bis(tripeptido-l), tripeptido-34 de ascorbil fosfato succinoil de cobre y HCl de polipeptido de cobre de alanina/histidina/lisina; cobre-ATP; cobre-ADN; sales de aminoacidos de cobre (por ejemplo, glutamato de cobre, aspartato de cobre y glicinato de cobre); silicatos de cobre; sales de cobre de quinolinas - especialmente hidroxiquinolinas - y sus derivados (por ejemplo, la sal de cobre de 8-hidroxiquinolina); piritiona de cobre y otras sales de cobre de piridintioles; fosfatos de cobre, que incluyen, por ejemplo, fosfato de sodio calcio cobre y piridoxal- 35 5-fosfato de cobre; complejos de clorofilina-cobre tales como sodio-cobre-clorofilina; cobre-clorofila; EDTA de disodio-cobre; y mezclas de los mismos.
[0019] En terminos generales, una sal de cobre para su uso en la formulacion de la invencion puede ser tanto organica como inorganica.
40
[0020] Carboxilatos de cobre adecuados incluyen lactato, citrato (incluyendo, por ejemplo, citrato cuprico de disodio y citrato de cobre (II) dihidratado), ascorbato, acetato (por ejemplo, tanto acetato de cobre (I) como acetato de cobre (II)), gluconato, laurato, miristato, palmitato, salicilato, aspirinato, estearato, succinato, tartrato, undecilenato, neodecanoato y ricinoleato. Un carboxilato puede ser, por ejemplo, un carboxilato C2 a C20, a C2 a
45 C18, a C2 a C16, a C2 a C14, a C2 a C12, a C2 a C10, a C2 a C8 o a C2 a C6.
[0021] Haluros adecuados incluyen cloruro de cobre, bromuro de cobre y yoduro de cobre, por ejemplo, cloruro de cobre (II) o yoduro de cobre (I).
50 [0022] En una realizacion de la invencion, la sal de cobre puede seleccionarse de sulfato de cobre, acetato de cobre, glicinato de cobre, gluconato de cobre, acetilmetionato de cobre, picolinato de cobre, citrato de cobre, PCA de cobre (acido pirrolidoncarboxflico), PCA de cobre-metilsilanol, acetiltirosinato de cobre-metilsilanol, tripeptido-1 de cobre, cobre-ATP, aspartato de cobre, cobre-ADN, hidroxido-carbonato de cobre, piridoxal-5-fosfato de cobre, haluros de cobre tales como cloruro cuprico, citrato cuprico de disodio, EDTA de disodio-cobre, acetato de cobre de 55 bis (tripeptido-1), tripeptido-34 de ascorbil fosfato succinoil de cobre, complejos de clorofilina-cobre, aminoacetilamidoimidazolilpropionato de cobre, cobre-clorofila; fosfato de sodio calcio cobre, HCl de polipeptido de cobre de alanina/histidina/lisina, y mezclas de los mismos. En cada caso, la sal puede ser la sal de cobre (II).
[0023] En otra realizacion, la sal de cobre puede seleccionarse de sulfatos de cobre, carboxilatos (en particular 60 carboxilatos C2 a C8 o C2 a C6), haluros (especialmente cloruros) y mezclas de los mismos. En otra realizacion mas, puede seleccionarse de sulfato de cobre (II), acetato de cobre (I), acetato de cobre (II), D-gluconato de cobre (II), cloruro de cobre (II) y mezclas de los mismos; o de sulfato de cobre (II), acetato de cobre (I), D-gluconato de cobre (II), cloruro de cobre (II) y mezclas de los mismos.
65 [0024] En una realizacion, puede preferirse que la sal de cobre no sea usnato de cobre. En otras palabras, cuando
el componente (b) es una sal de cobre, puede preferirse que la formulacion contenga, ademas del acido usnico o usnato (a), una sal de cobre distinta de un usnato, aunque un usnato de cobre tambien se forma en la formulacion (entre los componentes (a) y (b)) antes de o en uso. La formulacion contendra entonces, ademas de cualquier usnato formado antes de o en uso, un anion adicional o agente complejante derivado del componente (b).
5
[0025] En una realizacion de la invencion, el componente (b) es una sal de bismuto o mezcla de sales de bismuto. El termino "sal de bismuto" incluye sales de bismuto (III) y (V), ademas de posiblemente complejos de bismuto (III) y (V). En una realizacion, la sal de bismuto es una sal de bismuto (III).
10 [0026] Una sal de bismuto puede, por ejemplo, seleccionarse de carboxilatos de bismuto, haluros de bismuto, sulfadiazina de bismuto, sulfato de bismuto, nitrato de bismuto, subnitrato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, oxido de bismuto, oxicloruro de bismuto, hidroxido de bismuto, fosfato de bismuto, aluminato de bismuto, tribromofenato de bismuto, tiol de bismuto, peptidos de bismuto, sales de bismuto de quinolinas y sus derivados (por ejemplo, hidroxiquinolinas de bismuto), piritiona de bismuto y otras sales de bismuto 15 de piridintioles, sales de aminoacidos de bismuto tales como el glicinato, dicitrato-bismutoato de tripotasio, y mezclas de los mismos.
[0027] En terminos generales, la sal de bismuto puede ser tanto organica como inorganica. Puede ser una sal de bismuto basica (subsal de bismuto) tal como las subsales citadas anteriormente.
20
[0028] Carboxilatos de bismuto adecuados incluyen el salicilato, subsalicilato, lactato, citrato, subcitrato, ascorbato, acetato, dipropilacetato, tartrato, tartrato de sodio, gluconato, subgalato, benzoato, laurato, miristato, palmitato, propionato, estearato, undecilenato, aspirinato, neodecanoato y ricinoleato. De estas, pueden preferirse el salicilato de bismuto basico (subsalicilato de bismuto) y el citrato de bismuto. Un carboxilato puede ser, por ejemplo, un
25 carboxilato C2 a C20, a C2 a C18, a C2 a C16, a C2 a C 14, a C2 a C12, a C2 a C10, a C2 a C8 o a C2 a C6.
[0029] Haluros adecuados incluyen cloruro de bismuto, bromuro de bismuto y yoduro de bismuto, en particular cloruro de bismuto.
30 [0030] En una realizacion, la sal de bismuto puede seleccionarse de haluros de bismuto (en particular cloruro de bismuto), nitratos de bismuto, carboxilatos de bismuto, y mezclas de los mismos. En otra realizacion puede seleccionarse de subsalicilato de bismuto, salicilato de bismuto, subgalato de bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, acetato de bismuto, nitrato de bismuto, subnitrato de bismuto y mezclas de los mismos. En otra realizacion mas puede seleccionarse de subsalicilato de bismuto, citrato de bismuto, subnitrato de bismuto y 35 mezclas de los mismos; o de subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto y mezclas de los mismos; o de subsalicilato de bismuto, citrato de bismuto y mezclas de los mismos.
[0031] En otra realizacion, la sal de bismuto puede seleccionarse de haluros de bismuto y mezclas de los mismos; puede ser, por ejemplo, cloruro de bismuto.
40
[0032] En una realizacion, puede preferirse que la sal de bismuto no sea usnato de bismuto. En otras palabras, cuando el componente (b) es una sal de bismuto, puede preferirse que la formulacion contenga, ademas del acido usnico o usnato (a), una sal de bismuto distinta de un usnato, aunque tambien se forma un usnato de bismuto en la formulacion (entre los componentes (a) y (b)) antes de o en uso. La formulacion contendra entonces, ademas de
45 cualquier usnato formado antes de o en uso, un anion adicional o agente complejante derivado del componente (b).
[0033] Puede usarse una sal metalica (b) en una forma al menos parcialmente hidratada, y puede asf formularse en presencia de un disolvente acuoso. Alternativamente, puede usarse en forma de una sal soluble en lfpidos, adecuadamente en presencia de un disolvente organico.
50
[0034] En una formulacion segun la invencion, la sal metalica (b) puede usarse en forma de un derivado adecuado. En general, un derivado puede ser un derivado cosmeticamente y/o farmaceuticamente aceptable. Puede ser, por ejemplo, una forma de complejo o solvato, o un llamado "profarmaco", o forma protegida que vuelve a una forma activa del compuesto relevante en un momento apropiado o despues de la administracion. En una realizacion
55 de la invencion, sin embargo, el metal o sal metalica (b) esta presente en forma del metal atomico no derivatizado, o de un ion no derivatizado, o complejo de las especies relevantes.
[0035] La concentracion del acido usnico o sal de usnato (a) en la formulacion podna ser adecuadamente del 0,1 % en peso/volumen o mayor, o 0,25% en peso/volumen o mayor, o 0,5% en peso/volumen o mayor. Su
60 concentracion podna ser hasta el 10 % en peso/volumen, o hasta el 7,5 o 5 % en peso/volumen. Su concentracion podna ser, por ejemplo, del 0,5 al 5 % en peso/volumen, o del 0,5 al 3 o 2 % en peso/volumen, tal como aproximadamente el 1 % en peso/volumen.
[0036] La concentracion de la sal metalica (b) en la formulacion podna ser adecuadamente el 0,01 % en 65 peso/volumen o mayor, o el 0,1 % en peso/volumen o mayor. Su concentracion podna ser hasta el 10% en
peso/volumen, o hasta el 5 o 3 o 2% en peso/volumen. Su concentracion podna ser, por ejemplo, del 0,1 al 2 % en peso/volumen, tal como aproximadamente el 1 % en peso/volumen.
[0037] La relacion de peso del acido usnico o sal de usnato (a) con respecto a la sal metalica (b) en la formulacion 5 puede ser hasta 100:1, por ejemplo, hasta 50:1 o 25:1 o 10:1, o hasta 8:1 o 5:1 o 4:1 o 2:1 o 1:1. Esta relacion puede ser 1:100 o mayor, por ejemplo, 1:50 o mayor o 1:25 o mayor o 1:10 o mayor, o 1:8 o 1:5 o 1:4 o 1:2 o 1:1 o mayor. En casos puede ser 2:1 o 4:1 o 5:1 o 8:1 o 10:1 o mayor. Puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1:8 a 8:1, o de aproximadamente 1:8 a 4:1, o de aproximadamente 1:8 a 2:1, o de aproximadamente 1:4 a 8:1, o de
- aproximadamente
- 1:4 a 4:1, o de aproximadamente 1:4 a 2:1, o de aproximadamente 1:2 a 8:1, o de
- 10 aproximadamente
- 1:2 a 4:1, o de aproximadamente 1:2 a 2:1, o de aproximadamente 1:8 a 1:1, o de
- aproximadamente
- 1:4 a 1:1, o de aproximadamente 1:2 a 1:1, o de aproximadamente 1:8 a 1:2, o de
- aproximadamente
- 1:4 a 1:2, o de aproximadamente 1:8 a 1:4, o de aproximadamente 1:1 a 8:1, o de
- aproximadamente
- 1:1 a 4:1, o de aproximadamente 1:1 a 2:1, o de aproximadamente 1:2 a 1:8, o de
aproximadamente 1:2 a 1:4, o de aproximadamente 1:4 a 1:8.
15
[0038] La relacion molecular del acido usnico o sal de usnato (a) con respecto a la sal metalica (b) en la formulacion puede ser hasta 100:1, por ejemplo, hasta 50:1 o 25:1 o 10:1, o hasta 8:1 o 5:1 o 4:1 o 2:1 o 1:1. Esta relacion puede ser 1:100 o mayor, por ejemplo, 1:50 o mayor o 1:25 o mayor o 1:10 o mayor, o 1:8 o 1:5 o 1:4 o 1:2 o 1:1 o mayor. En caos puede ser 2:1 o 4:1 o 5:1 o 8:1 o 10:1 o mayor. Puede ser, por ejemplo, de
- 20 aproximadamente
- 1:8 a 8:1, o de aproximadamente 1:8 a 4:1, o de aproximadamente 1:8 a 2:1, o de
- aproximadamente
- 1:4 a 8:1, o de aproximadamente 1:4 a 4:1, o de aproximadamente 1:4 a 2:1, o de
- aproximadamente
- 1:2 a 8:1, o de aproximadamente 1:2 a 4:1, o de aproximadamente 1:2 a 2:1, o de
- aproximadamente
- 1:8 a 1:1, o de aproximadamente 1:4 a 1:1, o de aproximadamente 1:2 a 1:1, o de
- aproximadamente
- 1:8 a 1:2, o de aproximadamente 1:4 a 1:2, o de aproximadamente 1:8 a 1:4, o de
- 25 aproximadamente
- 1:1 a 8:1, o de aproximadamente 1:1 a 4:1, o de aproximadamente 1:1 a 2:1, o de
aproximadamente 1:2 a 1:8, o de aproximadamente 1:2 a 1:4, o de aproximadamente 1:4 a 1:8.
[0039] En una realizacion, si la sal metalica (b) es una sal de cobre, la relacion molecular del acido usnico o sal de usnato (a) con respecto a la sal de cobre (b) en la formulacion es una relacion distinta de aquella que proporcionana
30 las cantidades estequiometricas correspondientes a la formacion de usnato de cobre. Por tanto, debe estar presente un exceso estequiometrico de tanto el anion usnato como el cation cobre en la formulacion, con respecto a la formacion in situ del usnato de cobre. Por ejemplo, si la formulacion contiene (a) acido usnico y (b) una sal de cobre (II), la relacion molecular del acido usnico (a) con respecto a la cobre (II) (b) en la formulacion es una relacion distinta de 2:1.
35
[0040] La formulacion segun la invencion es adecuada para administracion topica o local a la piel humana. Una formulacion que es "adecuada para" administracion topica o local tambien puede adaptarse para administracion topica o local.
40 [0041] La formulacion de la invencion puede estar en forma de un fluido, por ejemplo, una locion, crema, pomada,
barniz, espuma, pasta, gel u otro fluido viscoso o semi-viscoso, o un fluido menos viscoso tal como podna usarse en
esprays o aerosoles. Puede tomar la forma de una solucion, suspension o emulsion. Puede tomar la forma de un solido tal como un polvo o granulos, que puede disenarse para anadirse al lfquido (por ejemplo, agua) antes de uso.
45 [0042] En una realizacion la formulacion es, o puede ser, aplicada a un soporte tal como una esponja, hisopo,
cepillo, almohadilla, tejido, tela, toallita, parche para la piel o aposito (que incluye una venda, tirita, adhesivo para la
piel u otro material disenado para aplicacion a una superficie de tejido), para facilitar su administracion.
[0043] Para su uso en el tratamiento de una afeccion de la piel o estructura de la piel, en particular acne, la 50 formulacion puede, por ejemplo, tomar la forma de una locion, crema, pomada, barniz, espuma, pasta o gel;
alternativamente puede ser, o es capaz de ser, aplicada a un soporte del tipo descrito anteriormente.
[0044] Una formulacion segun la invencion puede preverse para uso farmaceutico (que incluye veterinario, pero es preferentemente humano), y/o para fines cosmeticos u otros de cuidado no medico (por ejemplo, para limpiar la piel,
55 o para mejorar el aspecto, tacto u olor de la piel).
[0045] Una formulacion segun la invencion puede contener excipientes y otros aditivos conocidos para su uso en formulaciones farmaceuticas o veterinarias. Excipientes adecuados para su uso en formulaciones disenadas para administracion topica o local seran muy conocidos para aquellos expertos en la materia. Aquellos incluidos
60 dependeran del modo previsto y el sitio de administracion para la formulacion. En el contexto de las formulaciones para administracion topica a la piel, ejemplos pueden encontrarse, por ejemplo, en Williams' Transdermal and Topical Drug Delivery (Pharmaceutical Press, 2003) y otros libros de referencia similares. Vease tambien Date, AA et al, Skin Pharmacol Physiol, 2006, 19(1): 2-16 para una revision de estrategias de administracion de farmacos topicos, y tambien Skin Delivery Systems, 2006, John J Wille, Ed, Blackwell Publishing; Textbook of Cosmetic 65 Dermatology, 2004, 3a edicion, Robert Baran, Howard I Maibach, Taylor & Francis; y Skin Care Beyond the Basics,
2001, Mark Lees, Milady.
[0046] El acido usnico o usnato (a) y la sal metalica (b) pueden cada uno estar presentes independientemente en forma de una solucion o suspension, incluyendo el termino "suspension" emulsiones, sistemas micelares y otras
5 dispersiones multifasicas.
[0047] El (Los) excipiente(s) usado(s) pueden ser adecuados para dirigir o controlar la liberacion de la formulacion, o de un componente de la formulacion, en el sitio de administracion previsto, por ejemplo, para elegir como diana un sitio deseado y/o momento de administracion. Tales excipientes pueden, por ejemplo, dirigir la formulacion a una
10 region de la piel, por ejemplo, el estrato corneo o los folfculos pilosebaceos, o a los folfculos pilosos. Pueden retrasar o controlar de otro modo la liberacion de la formulacion durante un periodo de tiempo particular. Cualquiera o ambos de los componentes (a) y (b) puede microencapsularse: entidades de encapsulacion adecuadas incluyen liposomas, niosomas, aspasomas, cubosomas, microesponjas, microemulsiones, hidrogeles y nanopartfculas de lfpidos solidos. Liposomas particularmente adecuados, para administracion topica a la piel, son aquellos hechos de lfpidos del 15 estrato corneo, por ejemplo, ceramidas, acidos grasos o colesterol.
[0048] Si la formulacion esta prevista para administracion topica a la piel, ejemplos de aditivos adecuados incluyen emolientes, hidratantes, perfumes, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, gelificantes y tensioactivos; otros pueden encontrarse en Williams' Transdermal and Topical Drug Delivery (vease anteriormente). Para el tratamiento
20 del acne, sin embargo, puede preferirse que la formulacion no contenga un emoliente.
[0049] Una formulacion tal puede contener adicionalmente agentes activos adicionales tales como agentes antimicrobianos (en particular antibacterianos). Por ejemplo, puede contener uno o mas agentes seleccionados de agentes antiacneicos, queratoltticos, comedoltticos, agentes capaces de normalizar las funciones de los
25 queratinocitos y/o sebocitos, antiinflamatorios, antiproliferativos, antibioticos, antiandrogenos, agentes sebostaticos/sebosupresores, antiprunticos, inmunomoduladores, agentes que promueven la cicatrizacion, agentes antimicrobianos adicionales, protectores solares, agentes blanqueantes de la piel, sustancias anti-envejecimiento, y mezclas de los mismos.
30 [0050] En este contexto, un agente antimicrobiano adicional puede seleccionarse de biocidas, desinfectantes, antisepticos, antibioticos, bacteriofagos, enzimas, antiadhesinas, inmunoglobulinas, antioxidantes antimicrobianamente activos, y mezclas de los mismos; pueden ser activos como un bactericida, en particular contra propionibacterias. Sin embargo, puede preferirse que los componentes (a) y (b) sean los unicos agentes activos en la formulacion, o al menos sean los unicos agentes antimicrobiana o antibacterianamente activos y/o los unicos 35 agentes activos antiacneicos.
[0051] Una formulacion segun la invencion puede incorporarse en, y por tanto, administrarse en forma de, otro producto tal como un cosmetico; una preparacion de cuidado de la piel (por ejemplo, un limpiador de la piel, tonificante o hidratante); un desodorante o antitranspirante; una preparacion limpiadora (por ejemplo, un lavado 40 facial); una preparacion farmaceutica (que incluye veterinaria); una preparacion cosmeceutica; un producto de aseo (por ejemplo, un aditivo de bano o ducha o un jabon); o un producto de colada u otro tratamiento de tejidos. La formulacion puede ser, o incorporarse en, un producto de tratamiento de la piel para aclarar tal como un limpiador de la piel, o en particular un producto de tratamiento de la piel sin aclarar.
45 [0052] Asf, la invencion proporciona, segun un segundo aspecto, un producto que incorpora una formulacion antibacteriana o antiacne segun el primer aspecto.
[0053] En una realizacion de este segundo aspecto, el producto puede llevar la formulacion antibacteriana o antiacne. El producto puede, por ejemplo, recubrirse con la formulacion, o puede impregnarse con la formulacion, o
50 la formulacion puede estar contenida en cualquier localizacion en o sobre el producto.
[0054] Una formulacion segun la invencion puede prepararse in situ, en o inmediatamente antes de su momento de uso, por ejemplo, su aplicacion a la piel u otra superficie. Asf, segun un tercer aspecto, la presente invencion proporciona un kit para preparar una formulacion antibacteriana o antiacne, comprendiendo el kit fuentes de (a)
55 acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas, junto con instrucciones para combinar los dos componentes de manera que produzcan la formulacion en o antes del momento de uso previsto, y/o para la co-administracion de los dos componentes a una superficie tal como la piel, en el que si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto. Los dos componentes pueden cada uno estar presentes en un vehfculo respectivo adecuado.
60
[0055] Segun una realizacion, la formulacion o kit de la invencion puede contener los dos componentes (a) y (b), cada uno encapsulado (por ejemplo, microencapsulado) en un vefuculo de administracion separado; esto podna, por ejemplo, permitir su liberacion, y, por lo tanto, su contacto entre sf, solo en el sitio de administracion previsto.
65 [0056] Una formulacion segun la invencion puede comercializarse con una indicacion de que tiene actividad
antibacteriana y/o antiacne, o actividad antibacteriana y/o antiacne potenciada. La comercializacion de una formulacion tal puede incluir una actividad seleccionada de (i) encerrar la formulacion en un recipiente o envase que comprende la indicacion relevante; (ii) envasar la formulacion con un prospecto que comprende la indicacion; (iii) proporcionar la indicacion en una publicacion que describa la formulacion; y (iv) proporcionar la indicacion en un 5 anuncio que es transmitido, por ejemplo, en la radio, television o internet. La actividad o mejora puede atribuirse, en una indicacion tal, al menos parcialmente, a la presencia de cualquiera o ambos de los componentes (a) y (b). La invencion puede implicar evaluar la actividad de la formulacion durante o despues de su preparacion, por ejemplo, contra uno o mas de los patogenos citados mas adelante. Puede implicar evaluar la actividad tanto antes como despues de la incorporacion del acido usnico o usnato (a) y/o la sal metalica (b), por ejemplo, para confirmar que 10 cualquiera o ambos contribuyen a la actividad antibacteriana o antiacne de la formulacion.
[0057] Un cuarto aspecto de la invencion proporciona un metodo de preparacion de una formulacion antibacteriana o antiacne, metodo que implica mezclar juntos (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas, en el que si el componente (a) es un usnato, los
15 componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto, adecuadamente junto con un veldculo cosmeticamente y/o farmaceuticamente aceptable.
[0058] En la formulacion de la invencion, la combinacion de los componentes (a) y (b) normalmente esta presente como un agente activo (es decir, antibacterianamente activo). La combinacion puede estar presente como un agente
20 antiacneico (es decir, como un agente que es activo contra el acne (que incluye contra un smtoma y/o una causa de acne y/o contra uno o mas microorganismos asociados al acne)).
[0059] Es posible que la actividad antibacteriana y/o antiacne de una combinacion de componentes (a) y (b) pueda ser al menos parcialmente debida a la formacion de un producto de reaccion que el mismo tiene actividad
25 antibacteriana y/o antiacne. La invencion puede asf englobar una formulacion antibacteriana o antiacne que contiene un producto de reaccion formado entre (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas; este producto de reaccion puede formarse in situ inmediatamente antes de, o en el momento de, uso.
30 [0060] En el presente contexto, la actividad antibacteriana engloba actividad contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, en particular bacterias Gram-positivas. Puede ser actividad inhibitoria del crecimiento o mas preferentemente biocida (es decir, letal para el organismo relevante). Puede comprender actividad contra bacterias sesiles y/o planctonicas; en otras palabras, puede comprender actividad contra bacterias que estan creciendo como o en una biopelfcula. En el contexto de la presente invencion, puede considerarse que la actividad contra una 35 especie particular de microorganismo significa actividad contra al menos una, o contra dos o mas, cepas de esa especie.
[0061] La actividad antibacteriana puede ser o incluir la capacidad de perturbar y/o suprimir la formacion de biopelfcula por el organismo relevante. En el presente contexto, la perturbacion de la formacion de biopelfcula 40 engloba cualquier efecto negativo sobre la capacidad de un microorganismo para formar, mantener o existir en una biopelfcula, y/o sobre una biopelfcula ya formada por el organismo. Asf, puede implicar reducir la cantidad de una biopelfcula previamente formada, y/o alterar una biopelfcula tal. Puede implicar destruir o inhibir los microorganismos sesiles dentro de una biopelfcula.
45 [0062] La supresion de la formacion de biopelfcula engloba cualquier grado de alteracion (incluyendo prevencion completa) de la capacidad de un microorganismo para formar, o mas normalmente para co-agregarse con, una biopelfcula. Asf engloba alteracion total o parcial, que incluye reducir la cantidad y/o resistencia de la biopelfcula que el organismo es capaz de formar y/o la velocidad con la que es capaz de hacerlo. Puede implicar prevenir o reducir el crecimiento o la velocidad de crecimiento de una biopelfcula existente formada por el organismo.
50
[0063] En una realizacion, la formulacion de la invencion es activa contra uno o mas bacterias asociadas al acne, en particular propionibacterias tales como P. acnes y en algunos casos P. granulosum.
[0064] La formulacion puede ser activa contra bacterias, en particular propionibacterias, que son completa o 55 parcialmente resistentes a uno o mas antibioticos, por ejemplo, aquellos que estan en el uso clmico comun. Por
ejemplo, puede ser activa contra una o mas cepas de bacterias resistentes a macrolido-lincosamida-estreptogramina (MLS) y/o resistentes a macrolido-lincosamida-estreptogramina-cetolido (MLSK). En particular, puede ser activa contra una o mas cepas de bacterias resistentes a eritromicina, resistentes a clindamicina y/o resistentes a tetraciclina, por ejemplo, cepas de P. acnes, refiriendose el termino tetraciclina aqrn a la clase de antibioticos que 60 incluyen, por ejemplo, minociclina y doxiciclina, ademas del antibiotico espedfico conocido como tetraciclina.
[0065] Segun un quinto aspecto de la presente invencion, se proporciona una formulacion que contiene (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas, en el que si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto, para
65 su uso en el tratamiento de una afeccion que es causada por, transmite por y/o agravada por (en particular tanto es
causada como se transmite por, mas particularmente causada por) actividad bacteriana. La actividad bacteriana puede ser actividad propionibacteriana. Puede ser actividad por una o mas bacterias corineformes.
[0066] En el contexto de la presente invencion, el tratamiento de una afeccion engloba tanto el tratamiento 5 terapeutico como profilactico, en tanto un ser humano como animal, pero en particular un ser humano. Puede implicar erradicacion completa o parcial de la afeccion, eliminacion o mejora de los smtomas asociados, detencion del posterior desarrollo de la afeccion, y/o prevencion de, o reduccion del riesgo de, manifestacion posterior de la afeccion. Normalmente implicara el uso de los componentes (a) y (b) como combinacion antibacteriana y/o antiacne.
10 [0067] El tratamiento puede implicar el uso de la formulacion contra la formacion de biopelmula bacteriana. La biopelmula puede formarse por, y/o puede asociarse a, una propionibacteria, en particular una propionibacteria cutanea.
[0068] En general, el tratamiento puede administrarse por cualquier via adecuada, por ejemplo, via transdermica o 15 topica. En una realizacion, se administra por via local. En una realizacion, se administra por via topica.
[0069] En una realizacion del quinto aspecto de la invencion, la formulacion es para su uso contra una o mas propionibacterias, en particular contra una o mas propionibacterias cutaneas, mas particularmente contra una o mas bacterias asociadas al acne, tales como P. acnes y en algunos casos P. granulosum. Asf, la formulacion puede ser
20 para su uso en el tratamiento de acne.
[0070] El acne es una enfermedad multifactorial de los folmulos pilosebaceos de la cara y el tronco superior, caracterizado por una variedad de lesiones inflamadas y no inflamadas tales como papulas, pustulas, nodulos y comedones abiertos y cerrados. Su tratamiento puede, por tanto, englobar el tratamiento (que engloba prevencion o
25 reduccion) de cualquiera de estos smtomas, y referencias al uso como un agente antiacneico pueden interpretarse consecuentemente. En particular, el tratamiento del acne engloba el tratamiento (incluyendo prevencion) de lesiones y/o cicatrizacion asociada al acne. Tambien engloba la inhibicion de la actividad propionibacteriana que podna producir o asociarse de otro modo a acne o sus smtomas. En el contexto de la presente invencion, puede ser en particular el tratamiento de lesiones de acne infamadas.
30
[0071] En general, la presente invencion se usara para el tratamiento de smtomas que son directamente debidos a acne en vez de, por ejemplo, infecciones que pueden surgir como una consecuencia de tratar acne con otros activos tales como antibioticos, y/o infecciones secundarias producidas por patogenos oportunistas, que pueden surgir en la piel ya afectada por el acne. No se usara generalmente para el tratamiento de smtomas que son similares al acne,
35 pero que no son etiologicamente los mismos que el acne, por ejemplo, erupcion cutanea producida por tratamiento con otros medicamentos tales como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidermico (EGFR).
[0072] En otra realizacion, la formulacion de la invencion puede ser para su uso contra una infeccion oportunista que es causada, transmitida y/o agravada por (en particular causada por) propionibacterias, por ejemplo, una
40 infeccion asociada a un dispositivo quirurgico permanente (una articulacion protesica, derivacion, protesis endovascular o cateter, por ejemplo). En el ultimo caso, el dispositivo puede recubrirse o impregnarse con la formulacion. La formulacion puede ser para su uso en el tratamiento de una herida infectada, quemadura o ulcera. Puede ser para su uso contra cualquier otra infeccion o afeccion que implica o puede implicar propionibacterias, por ejemplo, una infeccion ocular tal como endoftalmitis, o en casos de olor corporal.
45
[0073] En otra realizacion, la formulacion puede ser para su uso en el tratamiento de infecciones de la piel y de estructuras de la piel tales como heridas superficiales, dermatitis atopica o eccema infectado.
[0074] En una realizacion del quinto aspecto de la invencion, la formulacion puede prepararse in situ, en o 50 inmediatamente antes del momento de la administracion. Este aspecto de la invencion se refiere asf al uso de (a)
acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas, en el tratamiento de una afeccion bacteriana tal como acne, administrandose los dos componentes tanto simultaneamente como secuencialmente.
55 [0075] Un sexto aspecto de la invencion proporciona el uso de una formulacion que contiene (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas, en el que si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto, en la fabricacion de un medicamento (normalmente una formulacion) para el tratamiento de una afeccion que afecta al cuerpo humano o animal, afeccion que es causa por, transmitida por y/o agravada por (en particular tanto causada como transmitida 60 por, mas particularmente causada por) actividad bacteriana. Los componentes (a) y (b) normalmente se usaran como una combinacion antibacteriana en la fabricacion del medicamento, y/o como una combinacion antiacne.
[0076] La invencion proporciona ademas, segun un septimo aspecto, el uso junto de (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas, en el que si el 65 componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto, como un agente antibacteriano
combinado, y/o como un agente antiacneico combinado, por ejemplo, en la fabricacion de una formulacion antibacteriana o antiacne.
[0077] Un octavo aspecto proporciona el uso de una formulacion segun el primer aspecto de la invencion, para 5 fines no terapeuticos. En una realizacion de este octavo aspecto, la formulacion se usa como un antiacneico o en
particular un agente de cuidado de la piel para fines no terapeuticos, por ejemplo, para fines cosmeticos tales como para mejorar el aspecto, tacto u olor de la piel.
[0078] Un noveno aspecto proporciona un metodo de control del crecimiento de una bacteria, comprendiendo el 10 metodo aplicar, a un area o superficie no viviente que esta infectada o se sospecha que esta infectada o es
susceptible de infectarse con la bacteria, una formulacion segun el primer aspecto de la invencion. Otra vez los componentes (a) y (b) pueden aplicarse simultaneamente o secuencialmente. Se aplican adecuadamente por via topica o local. Pueden aplicarse en particular a un area o superficie que se infecta con la bacteria.
15 [0079] La bacteria puede ser una de aquellas anteriormente identificadas a proposito del noveno aspecto de la invencion, en particular una propionibacteria.
[0080] Segun el noveno aspecto de la invencion, "aplicar" una formulacion a una superficie engloba sumergir la superficie en la formulacion.
20
[0081] La formulacion puede aplicarse a un area no viviente o superficie tal como en un hospital o cirugfa. Asf, la invencion puede usarse para desinfectar superficies de trabajo, instrumentos quirurgicos u otros (incluyendo implantes o protesis) u otros dispositivos contra bacterias. Puede usarse para tratar ropa protectora tal como guantes quirurgicos, ropa o ropa de cama. En una realizacion, puede usarse para tratar un implante u otro
25 dispositivo que esta previsto para su uso dentro del cuerpo. "Controlar el crecimiento" de una bacteria engloba inhibir o prevenir su crecimiento, tanto completa como parcialmente, ademas de destruir tanto completa como parcialmente un cultivo de la bacteria. Tambien engloba reducir el riesgo del posterior crecimiento de la bacteria en o sobre el area o superficie que esta tratandose. Puede englobar reducir el riesgo de transmision de la bacteria desde el area o superficie que esta tratandose hasta otra area o superficie y/o cuerpo vivo. El metodo de la invencion puede asf 30 usarse para tratar una manifestacion existente de la bacteria o para prevenir una posible manifestacion posterior. El controlar el crecimiento de una bacteria tambien puede englobar la perturbacion y/o supresion de la formacion de biopelfcula por el organismo.
[0082] Un decimo aspecto de la invencion proporciona el uso de acido usnico o un usnato, en una formulacion 35 antibacteriana o antiacne que contiene una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas
de las mismas, en el que si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto, con el fin de aumentar la actividad antibacteriana y/o antiacne de la formulacion y/o de reducir la cantidad de la sal metalica en la formulacion sin o sin excesiva perdida de actividad antibacteriana o antiacne.
40 [0083] Un aumento en la actividad antibacteriana o antiacne puede ser en comparacion con la de la sal metalica sola, a la misma concentracion que se usa cuando se combina con el acido usnico o usnato. Idealmente, el aumento es en comparacion con la suma de las actividades del acido usnico o usnato y la sal metalica individualmente, nuevamente a las mismas concentraciones respectivas como se usa cuando se combinan las dos.
45 [0084] Una reduccion en la cantidad de la sal metalica en la formulacion puede ser en comparacion con la cantidad que de otro modo se habna usado en la formulacion con el fin de lograr un nivel deseado de actividad, en particular con el fin de tener eficacia aceptable en el contexto de su uso previsto. La reduccion puede manifestarse por efectos secundarios reducidos que de otro modo se observanan durante el uso de la formulacion, por ejemplo, irritacion local y/o absorcion sistemica no deseable de la sal metalica; puede manifestarse por un cambio en las 50 propiedades de formulacion, por ejemplo, por una reduccion en el color. Segun la invencion, el acido usnico o usnato puede, por lo tanto, usarse para los fines duales de reducir una propiedad no deseada de una formulacion que contiene una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas, sin o sin excesiva perdida de actividad antibacteriana o antiacne.
55 [0085] El acido usnico o usnato puede usarse sin ninguna reduccion en la actividad antibacteriana o antiacne en comparacion con el nivel presentado por la formulacion antes de la adicion del acido usnico o usnato. Puede usarse para dar un aumento en la actividad antibacteriana o antiacne, en particular in vivo. Puede, sin embargo, usarse para reducir la cantidad de la sal metalica presente, y/o sus efectos secundarios asociados, y/o para alterar una propiedad de la formulacion, mientras que mantiene la actividad antibacteriana o antiacne de la formulacion 60 resultante a un nivel, sin embargo, mas bajo del que hubiera presentado de otro modo, que es todavfa aceptable en el contexto de su uso previsto.
[0086] Un undecimo aspecto de la invencion proporciona el uso de una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto y mezclas de las mismas, en una formulacion antibacteriana o antiacne que contiene acido 65 usnico o un usnato segun el primer aspecto de la invencion, con el fin de aumentar la actividad antibacteriana y/o
antiacne de la formulacion y/o de reducir la cantidad del acido usnico o usnato en la formulacion sin o sin excesiva perdida de actividad antibacteriana o antiacne. Los comentarios anteriores referentes entonces al decimo aspecto de la invencion se aplican, cambiando lo que haya que cambiar, al undecimo aspecto.
5 [0087] En toda la descripcion y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprenden" y "contienen" y variaciones de las palabras, por ejemplo, "que comprende" y "comprende", significan "que incluyen, pero no se limitan a", y no excluyen otros restos, aditivos, componentes, numeros enteros o etapas. Ademas, el singular engloba el plural, a menos que el contexto lo requiera de otro modo: en particular, si se usa el artfculo indefinido, la memoria descriptiva debe entenderse como que contempla la pluralidad, ademas de la singularidad, a 10 menos que el contexto lo requiera de otro modo. Caractensticas preferidas de cada aspecto de la invencion pueden ser como se describen a proposito de cualquiera de los otros aspectos. Otras caractensticas de la invencion seran evidentes de los siguientes ejemplos. En terminos generales, la invencion se extiende a cualquier, o cualquier combinacion novedosa, de las caractensticas desveladas en esta memoria descriptiva (incluyendo cualquier reivindicacion adjunta y dibujos). Asf, debe entenderse que los rasgos, numeros enteros, caractensticas, 15 compuestos, restos qmmicos o grupos descritos conjuntamente con un aspecto particular, realizacion o ejemplo de la invencion se aplican a cualquier otro aspecto, realizacion o ejemplo descrito en el presente documento, a menos que sea incompatible con el mismo. Ademas, a menos que se establezca de otro modo, cualquier caractenstica desvelada en el presente documento puede sustituirse por una caractenstica alternativa que sirve para el mismo fin o un fin similar.
20
[0088] Donde se citen lfmites superiores e inferiores para una propiedad, por ejemplo, para la concentracion de un agente activo en una formulacion, entonces tambien puede implicarse un intervalo de valores definidos por una combinacion de cualquiera de los lfmites superiores con cualquiera de los lfmites inferiores.
25 [0089] La presente invencion se describira ahora adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Descripcion detallada
30 [0090] Se realizaron pruebas experimentales para determinar la actividad antibacteriana de formulaciones que contienen acido usnico y cualquiera de una sal de cobre o de bismuto.
[0091] El organismo de prueba usado era NCTC 737 de Propionibacterium acnes. Es una cepa propionibacteriana y es la cepa tipo del genero; es completamente susceptible a antibioticos. Las propionibacterias son clmicamente
35 significativas debido a su participacion en el acne. Tambien son patogenos oportunistas en huespedes comprometidos. Se espera que la actividad observada contra estos microorganismos sea un buen factor pronostico de actividad contra el acne.
[0092] Las propionibacterias se cultivaron y se mantuvieron en medio anaerobio de Wilkins-Chalgren (agar y 40 caldo) a pH 6,0; todos los cultivos se incubaron anaerobiamente a 37 °C durante 72 horas.
[0093] Se llevo a cabo el siguiente "ensayo de MIC/MBC de combinacion de relacion fija" para evaluar la actividad antimicrobiana contra el organismo de prueba.
45 [0094] El metodo uso una placa de microtitulacion de 96 pocillos esteril, capaz de contener aproximadamente 200 |jl de lfquido por pocillo. Los pocillos contuvieron medio de cultivo lfquido e intervalos de concentraciones decrecientes de los compuestos de prueba relevantes solos en diluciones dobles (por ejemplo, 1000, 500, 250, 125...jg/ml, etc.. hasta 0,49 jg/ml) o diluciones dobles de una combinacion de dos compuestos mezclados inicialmente a una relacion de concentracion fija (basandose en la molaridad en este caso). El medio de cultivo fue 50 como se ha descrito anteriormente.
[0095] Los pocillos se inocularon con una suspension lfquida de microorganismo recien cultivado y se incubaron en las condiciones descritas anteriormente. Despues de la incubacion, la placa de microtitulacion se examino visualmente (con la ayuda de una camara de luz) para turbidez en cada pocillo, que indicana crecimiento
55 microbiano. Se registro el valor de concentracion minima inhibitoria (MIC) como la concentracion mas baja de compuesto de prueba solo, o la concentracion mas baja de la mezcla de los dos compuestos de prueba, requerida para inhibir el crecimiento microbiano, es decir, a la que el lfquido en el pocillo siguio clara.
[0096] Los ensayos se realizaron por triplicado e incluyeron tanto controles negativos (medio de cultivo sin 60 microorganismos) como positivos (medio de cultivo mas disolvente(s) de dilucion mas microorganismo).
[0097] Tras el ensayo de MIC, se extrajo una muestra de 5 jl del primer pocillo de microtitulacion que mostro crecimiento positivo y de cada uno de los pocillos posteriores que no mostro crecimiento. Estas muestras se sub- cultivaron entonces individualmente sobre medio de agar libre de antibiotico, bajo las condiciones de incubacion
65 descritas anteriormente. Tras la incubacion se examinaron visualmente para crecimiento microbiano. Se tomo que la
concentracion mmima bactericida (MBC) era la concentracion mas baja del compuesto de prueba solo, o la concentracion mas baja de la mezcla de los dos compuestos de prueba, para la que la muestra incubada no mostro crecimiento.
5 [0098] Entonces se calculo un mdice de concentracion inhibitoria fraccionaria (FICI) o mdice de concentracion bactericida fraccionaria (FBCI) para cada compuesto en la mezcla relevante, y estos dos indices se sumaron juntos para dar un FICI o FBCI global para indicar el modo de interaccion.
[0099] Asf, para cada mezcla (de dos compuestos A y B) que se probo, la FIC para el compuesto A (FICa) = MIC 10 para (A + B) / MIC para A solo. Similarmente, la FIC para el compuesto B (FICb) = MIC para (A + B) / MIC para B
solo. FICI global = FICa + FICb. Se calcularon las FBC y FBCI del mismo modo, usando los valores de MBC registrados.
[0100] Se tomo una FICI o FBCI de 0,5 o menos para indicar sinergia; un valor superior a 0,5 hasta 4,0 un efecto 15 indiferente; y valores superiores a 4,0 antagonismo (es decir, los dos compuestos contrarrestan el uno la actividad
del otro, conduciendo en general a un efecto antimicrobiano reducido) (vease Odds FC, "Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them", J Antimicrob Chemother, 2003; 52:1).
[0101] En casos en los que la mayor concentracion ensayada de un compuesto de prueba dejo de inhibir y/o de 20 destruir el microorganismo, se supuso que los valores de MIC y/o MBC para ese compuesto eran el doble de la
mayor concentracion ensayada: esto permitio el calculo de valores de FICI y/o FBCI finitos.
Ejemplo 1 - actividad contra P. acnes (sulfato de cobre (II))
25 [0102] Este ejemplo uso NCTC 737 de Propionibacterium acnes como el organismo de prueba. Se llevaron a cabo ensayos de MIC/MBC de combinacion de relacion fija, como se han descrito anteriormente, usando los compuestos de prueba acido usnico y sulfato de cobre (II) (ambos conseguidos de Sigma-Aldrich, RU). El acido usnico se disolvio en DMSO y el sulfato de cobre en agua desionizada. Todos los experimentos se realizaron por triplicado.
30 [0103] Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuacion. Si se muestran dos cifras, la primera se corresponde con el punto final del acido usnico (UA) y la segunda con el de la sal metalica en la mezcla.
Tabla 1
- Compuesto
- Relacion molecular MIC (pg/ml) FICI MBC (pg/ml) FBCI
- Acido usnico (UA)
- 7,8 15,6
- Sulfato de cobre (CuS)
- >14,5* >14,5*
- UA + CuS
- 2:1 0,98/0,23 0,133t 3,9/0,9 0,28t
- UA + CuS
- 4:1 0,98/0,11 0,129t 3,9/0,45 0,27t
- UA + CuS
- 8:1 0,98/0,06 0,127t 3,9/0,23 0,26t
* 14,5 |jg/ml fue la mayor concentracion probada; T basado en una MIC/MBC supuesta para CuS de 29 jg/ml.
35
[0104] Estos datos muestran que el acido usnico solo, y a un menor grado la sal de cobre, es activo contra NCTC 737 de P. acnes. Sorprendentemente, cuando el acido usnico y la sal de cobre se combinan (hasta una relacion molecular de 8:1 de UA con respecto a CuS), los datos demuestran una interaccion antimicrobiana sinergica (FICI y FBCI registrados a <0,5) entre los dos. La presencia de niveles incluso bajos de la sal de cobre disminuye
40 significativamente tanto MIC como MBC del acido usnico cuando se compara con aquellos registrados para el acido solo. Esto indica la probable actividad de las formulaciones inventadas como agentes antiacneicos, estando las propionibacterias implicadas en el acne.
Ejemplo 2 - actividad contra P. acnes (otras sales de cobre)
45
[0105] Este ejemplo tambien uso NCTC 737 de Propionibacterium acnes como el organismo de prueba. Se llevaron a cabo ensayos de MIC/MBC de combinacion de relacion fija, como se ha descrito anteriormente, usando los compuestos de prueba acido usnico, acetato de cobre (II), acetato de cobre (I), D-gluconato de cobre (II) y cloruro de cobre (II) (todos conseguidos de Sigma-Aldrich, RU). El acido usnico se disolvio en DMSO y las sales de
50 cobre en agua desionizada. Todos los experimentos se realizaron por triplicado.
[0106] Los resultados se muestran en las Tablas 2 a 5 a continuacion. Los datos se recogieron de varios experimentos. Nuevamente, donde se muestren dos cifras en las tablas, la primera se corresponde con el punto final del acido usnico (UA) y la segunda con el de la sal metalica en la mezcla.
55 Tabla 2
- Compuesto
- Relacion molecular MIC (pg/ml) FICI MBC (pg/ml) FBCI
- Acido usnico (UA)
- 1,95 62,5
- Acetato de cobre (CuA)
- 16,8 >16,8*
- UA + CuA
- 2:1 0,98/0,26 0,52 3,9/1,05 0,09t
- UA + CuA
- 4:1 0,98/0,13 0,51 3,9/0,53 0,08t
- UA + CuA
- 8:1 0,98/0,06 0,5 3,9/0,26 0,07t
* 16,8 pg/ml fue la mayor concentracion probada; T basado en una MBC supuesta para CuA de 33,6 pg/ml.
Tabla 3
- Compuesto
- Relacion molecular MIC (pg/ml) FICI MBC (pg/ml) FBCI
- Acido usnico (UA)
- 3,9 31,25
- Acetato de cobre (I) (CuA)
- 11,1 22,2
- UA + CuA
- 1:1 0,98/0,17 0,15 1,95/0,69 0,09
- UA + CuA
- 2:1 0,98/0,09 0,14 1,95/0,35 0,08
- UA + CuA
- 4:1 0,98/0,04 0,13 1,95/0,17 0,07
5 Tabla 4
- Compuesto
- Relacion molecular MIC (pg/ml) FICI MBC (pg/ml) FBCI
- Acido usnico (UA)
- 7,8 15,6
- D-Gluconato de cobre (CuG)
- >41,1* >41,1*
- UA + CuG
- 2:1 0,98/0,64 0,133t 3,9/2,57 0,28t
- UA + CuG
- 4:1 0,98/0,32 0,129t 3,9/1,29 0,27t
- UA + CuG
- 8:1 0,98/0,16 0,127t 3,9/0,64 0,26t
* 41,1 pg/ml fue la mayor concentracion probada; T basado en una MIC/MBC supuesta para CuG de 82,2 pg/ml.
Tabla 5
- Compuesto
- Relacion molecular MIC (pg/ml) FICI MBC (pg/ml) FBCI
- Acido usnico (UA)
- 3,9 31,25
- Cloruro de cobre (II) (CuCl)
- 12,2 >22,25*
- UA + CuCl
- 2:1 0,49/0,1 0,133 1,95/0,38 0,07t
- UA + CuCl
- 4:1 0,49/0,05 0,129 1,95/0,19 0,06t
- UA + CuCl
- 8:1 0,49/0,04 0,127 1,95/0,19 0,13t
* 22,25 pg/ml fue la mayor concentracion probada; T basado en una MBC supuesta para CuCl de 44,5 pg/ml.
10
[0107] Sorprendentemente, cuando el acido usnico y las sales de cobre se combinan a diversas relaciones moleculares, los datos demuestran una interaccion antimicrobiana sinergica (FICI y FBCI registrados a <0,5) entre los dos, con la excepcion del FICI del acetato de cobre (II). La presencia de niveles incluso bajos de las sales de cobre disminuye significativamente tanto MIC como MBC del acido usnico cuando se compara con aquellos 15 registrados para el acido solo. Esto indica adicionalmente la probable actividad de las formulaciones inventadas como agentes antiacneicos.
Ejemplo 3 - actividad contra P. acnes (cloruro de bismuto (III))
20 [0108] Se llevaron a cabo ensayos de MIC/MBC de combinacion de relacion fija, como se han descrito anteriormente, usando los compuestos de prueba acido usnico y cloruro de bismuto (III) (ambos conseguidos de Sigma-Aldrich, UK). Ambos se disolvieron en DMSO. Todos los experimentos se realizaron por triplicado.
[0109] Los resultados se muestran en la Tabla 6 a continuacion. Si se muestran dos cifras, la primera se 25 corresponde con el punto final del acido usnico (UA) y la segunda con el de la sal metalica en la mezcla.
Tabla 6
- Compuesto
- Relacion molecular MIC (pg/ml) FICI MBC (pg/ml) FBCI
- Acido usnico (UA)
- 3,9 31,25
- Cloruro de bismuto (BisCl)
- 19 >19*
- UA + BisCl
- 3:1 0,25/0,07 0,064 1,95/0,6 0,08t
- UA + BisCl
- 6:1 0,25/0,04 0,062 1,95/0,3 0,07t
- UA + BisCl
- 12:1 0,25/0,02 0,061 1,95/0,15 0,06t
* 19 |jg/ml fue la mayor concentracion probada; T basado en una MBC supuesta para BisCI de 38 jg/ml.
[0110] Estos datos muestran que tanto el acido usnico como la sal de bismuto son activos contra NCTC 737 de P. 5 acnes. Cuando los dos compuestos se combinan, hasta una relacion molecular de 12:1 de UA con respecto a BisCl,
los datos demuestran una interaccion antimicrobiana sinergica (FICI y FBCI registrados a <0,5) entre los dos. La presencia de niveles incluso bajos de la sal de bismuto disminuye significativamente tanto la MIC como la MBC de acido usnico cuando se compara con aquellos registrados para el acido solo. Esto indica la probable actividad de una formulacion que contiene tanto acido usnico como una sal de bismuto, como agente antiacneico.
10
Ejemplo 4 - formulaciones antiacne topicas
[0111] Los resultados de los ejemplos 1 a 3 muestran que la combinacion de acido usnico con cualquiera de una sal de cobre o de bismuto puede ser un agente antibacteriano eficaz contra las bacterias asociadas al acne. Esto
15 puede ser de uso en la preparacion de formulaciones antibacterianas, en particular para administracion topica a la piel, para uso tanto profilactico como terapeutico en cualquier contexto en el que se cree que participan tales bacterias como posibles fuentes de infeccion. Mas espedficamente, puede ser de uso en la preparacion de formulaciones antiacne, nuevamente adecuadamente para uso topico.
20 [0112] Una formulacion topica para su uso en el tratamiento de acne puede prepararse, por ejemplo, combinando acido usnico con una sal de cobre tal como sulfato de cobre, o con una sal de bismuto tal como cloruro de bismuto, en un vedculo de fluido adecuado y opcionalmente junto con aditivos convencionales. Tales veldculos y aditivos pueden encontrarse, por ejemplo, en Williams' Transdermal and Topical Drug Delivery, Pharmaceutical Press, 2003 y otros libros de referencia similares, y/o en Rolland A et al, "Site-specific drug delivery to pilosebaceous structures 25 using polymeric microspheres", Pharm Res 1993; 10: 1738-44; Mordon S et al, "Site-specific methylene blue delivery to pilosebaceous structures using highly porous nylon microspheres: an experimental evaluation", Lasers Surg Med 2003; 33: 119-25; y Alvarez-Roman R et al, "Skin penetration and distribution of polymeric nanoparticles", J Controlled Release 2004; 99: 53-62.
30 [0113] La formulacion puede prepararse y administrase usando tecnicas conocidas. Puede tomar, por ejemplo, la forma de una crema, locion o en particular un gel.
[0114] Las concentraciones de los dos agentes activos pueden estar en los intervalos descritos anteriormente, y se determinaran basandose en el uso previsto de la formulacion, su modo previsto de administracion y las
35 actividades de los agentes activos elegidos particulares. Adecuadamente, la formulacion se administra por via topica a piel afectada por acne.
[0115] Incluso en casos en los que una combinacion de acido usnico o un usnato con una sal de cobre o de bismuto tiene una actividad antibacteriana indiferente, a diferencia de sinergica, en comparacion con la de los
40 compuestos individuales, esto puede ser de beneficio considerable cuando se preparan formulaciones para uso topico. Uno de los compuestos puede usarse para sustituir una proporcion del otro, reduciendo asf cualquier efecto secundario y/u otras propiedades no deseables de la combinacion sin excesiva perdida de actividad antibacteriana.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Formulacion antibacteriana o antiacne adecuada para administracion topica o local a la piel humana que contiene (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto, y mezclas de5 las mismas, donde si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto.
- 2. La formulacion segun la reivindicacion 1, donde el componente (a) es acido usnico.
- 3. La formulacion segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde el componente (b) se selecciona de sales de 10 cobre y mezclas de las mismas.
- 4. La formulacion segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde el componente (b) se selecciona de sales de bismuto y mezclas de las mismas.15 5. La formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que esta en forma de un fluido.
- 6. La formulacion segun la reivindicacion 5, que esta en forma de una locion, crema, pomada, barniz, espuma, pasta o gel.20 7. Un producto que incorpora una formulacion antibacteriana o antiacne segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
- 8. Un kit para preparar una formulacion antibacteriana o antiacne, comprendiendo el kit fuentes de (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto, y mezclas de las mismas, junto25 con instrucciones para combinar los dos componentes de manera que produzcan la formulacion a o antes del momento de uso previsto, y/o para la co-administracion de los dos componentes a una superficie tal como la piel, en el que si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto.
- 9. Una formulacion que contiene (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, 30 sales de bismuto, y mezclas de las mismas, donde si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) noson el mismo compuesto, para su uso en el tratamiento de una afeccion que es causada por, transmitida por y/o agravada por actividad bacteriana.
- 10. La formulacion para su uso segun la reivindicacion 9, donde la afeccion es acne.35
- 11. La formulacion para su uso segun la reivindicacion 9 o la reivindicacion 10, donde el tratamiento se administra por via topica.
- 12. Un metodo de control del crecimiento de una bacteria, comprendiendo el metodo aplicar, a un area o superficie 40 no viviente que esta infectada o que se sospecha que esta infectada o susceptible de ser infectada con la bacteria,una formulacion que contiene (a) acido usnico o un usnato y (b) una sal metalica seleccionada de sales de cobre, sales de bismuto, y mezclas de las mismas, donde si el componente (a) es un usnato, los componentes (a) y (b) no son el mismo compuesto.
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