ES2599028T3 - Método y aparato para determinar una posición de enfoque de un dispositivo de representación de imágenes adaptado para representar por imágenes una muestra biológica - Google Patents

Método y aparato para determinar una posición de enfoque de un dispositivo de representación de imágenes adaptado para representar por imágenes una muestra biológica Download PDF

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Abstract

Un método para determinar una posición de enfoque de un dispositivo de representación de imágenes adaptado para representar por imágenes una muestra biológica, muestra que tiene un índice de refracción, que comprende las etapas de: disponer unas lentillas (10) en relación con un campo de una muestra biológica de tal manera que las lentillas (10) estén sustancialmente fijas de manera posicional en relación con la muestra, lentillas (10) que tienen una altura (14), y tienen un índice de refracción, índice de refracción que es diferente del de la muestra; en el que uno o ambos de entre el dispositivo de representación de imágenes (12) y las lentillas (10) pueden localizarse relativamente, por lo que la posición de enfoque del dispositivo de representación de imágenes (12) puede moverse a lo largo de la altura (14) de las lentillas (10); representar por imágenes al menos el campo de muestra y una pluralidad de las lentillas (10) usando una transmitancia en una o más longitudes de onda predeterminadas; determinar una intensidad de transmitancia de luz representativa del campo de muestra en las longitudes de onda; determinar una intensidad de transmitancia de luz representativa de al menos una región de las lentillas (10) en las longitudes de onda; y determinar la posición de enfoque del dispositivo de representación de imágenes (12) usando la intensidad de transmitancia de luz del campo de muestra y la intensidad de transmitancia de luz representativa de la región de las lentillas (10).

Description

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DESCRIPCION
Metodo y aparato para determinar una posicion de enfoque de un dispositivo de representacion de imagenes adaptado para representar por imagenes una muestra biologica
Antecedentes de la invencion
1. Campo tecnico
La presente invencion se refiere a la representacion de imagenes de muestras biologicas en general, y al enfoque de la imagen de las muestras biologicas en particular.
2. Informacion sobre antecedentes
Los sistemas de microscopfa automatizados que toman multiples imagenes a lo largo de la superficie de una muestra biologica requieren, en general, que el sistema de representacion de imagenes se reenfoque para cada campo representado por imagenes. El reenfoque es necesario debido a que la precision necesaria de enfoque para tales sistemas, a ampliaciones utiles, puede ser tan poca como un micrometro y es practicamente imposible mantener las tolerancias mecanicas del soporte de muestra a estas dimensiones. Para representar por imagenes completamente incluso una pequena muestra biologica en reposo que reside dentro de una camara de analisis tal como la desvelada en la patente de Estados Unidos n.° 6.723.290, titulada “Container for Holding Biologic Fluid for Analysis”, es necesario tomar mas de un centenar de imagenes individuales, y para realizar esta operacion en un tiempo razonable, es necesario reenfocar cada campo de imagen lo mas rapidamente posible. El documento US 2002/0028158A describe un aparato para analizar fluidos biologicos.
Las tecnicas de enfoque automatico convencionales suelen usar las caractensticas de la imagen en sf misma para adquirir el enfoque adecuado, o pueden usar un dispositivo que es independiente del dispositivo de captura de imagenes, tal como un interferometro o similar para medir y mantener una distancia determinada entre la lente objetivo y el sujeto. En el primer caso, normalmente es necesario tener varios ciclos de captura de imagenes con el dispositivo de captura de imagenes para calcular el mejor punto de enfoque. Este proceso de imagenes multiples es tiempo que se consume y por lo tanto no deseable. En el segundo caso, el dispositivo independiente anade normalmente una complicacion y un gasto considerable para el sistema de representacion de imagenes. La presente invencion, por el contrario, proporciona un medio barato de garantizar un enfoque rapido que es preciso consistentemente, uno que puede usarse en una variedad de configuraciones del sistema de representacion de imagenes, y uno que se basa solo en el sistema de representacion de imagenes en sf mismo.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un metodo para determinar una posicion de enfoque de un dispositivo de representacion de imagenes adaptado para representar imagenes de una muestra biologica, de acuerdo con la reivindicacion 1.
Se describe tambien un metodo y aparato para enfocar un dispositivo de representacion de imagenes, dispositivo de representacion de imagenes que esta adaptado para representar por imagenes una muestra biologica, muestra que tiene un mdice de refraccion.
Se describe un metodo para enfocar un dispositivo de representacion de imagenes, que comprende las etapas de: 1) disponer unas lentillas dentro de un campo de una muestra biologica, lentillas que tienen una altura, y tienen un mdice de refraccion y el mdice de refraccion que es diferente del de la muestra; 2) en el que uno o ambos de entre el dispositivo de representacion de imagenes y la muestra pueden localizarse relativamente por lo que una posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes puede moverse a lo largo de la altura de las lentillas; 3) representar por imagenes al menos una parte de la muestra que incluye una pluralidad de lentillas que usan la transmitancia en una o mas longitudes de onda predeterminadas; 4) determinar una intensidad de transmitancia de luz promedio de la muestra en las longitudes de onda; 5) determinar una intensidad de transmitancia de luz promedio de una region de cada lentilla en las longitudes de onda; y 6) determinar la posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes usando la intensidad de transmitancia de luz promedio de la muestra y la intensidad de transmitancia de luz promedio de la region de las lentillas.
Se describe un aparato para representar por imagenes una muestra biologica. El aparato incluye una camara, una pluralidad de lentillas, un iluminador de campo, un disector de imagenes, un posicionador, y un analizador programable. La camara esta formada entre un primer panel y un segundo panel, paneles que son transparentes. La camara es capaz de funcionar para mantener la muestra en reposo. La pluralidad de lentillas esta dispuesta dentro de la camara. Cada lentilla tiene una altura y un mdice de refraccion, mdice de refraccion que es diferente del de la muestra. El iluminador de campo puede funcionar para iluminar selectivamente al menos un campo de muestra. El disector de imagenes puede funcionar para reunir una imagen de la luz que pasa a traves del campo de muestra y las lentillas en un formato de datos electronico. El posicionador puede funcionar para cambiar selectivamente la
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posicion relativa de una o mas de las camaras que contienen las lentillas, el iluminador de campo, y el disector de imagenes para cambiar selectivamente una posicion de enfoque del aparato a lo largo de la altura de las lentillas. El analizador programable esta adaptado para funcionar junto con el iluminador de campo y el disector de imagenes para representar por imagenes al menos el campo de la muestra y una pluralidad de las lentillas que usan la transmitancia en una o mas longitudes de onda predeterminadas. El analizador esta adaptado ademas para: 1) determinar una intensidad de transmitancia de luz representativa del campo de muestra en las longitudes de onda; 2) determinar una intensidad de transmitancia de luz representativa de al menos una region de las lentillas en las longitudes de onda; y 3) determinar la posicion de enfoque del aparato que usa la intensidad de transmitancia de luz representativa del campo de muestra y la intensidad de transmitancia de luz representativa de la region de las lentillas.
La presente invencion presenta numerosas ventajas sobre la tecnologfa de representacion de imagenes y analisis de muestras biologicas disponibles actualmente. Por ejemplo, la presente invencion proporciona un medio barato de garantizar un enfoque rapido de una muestra biologica que es preciso consistentemente, uno que puede usarse en una variedad de configuraciones del sistema de representacion de imagenes, y uno que se basa solo en el sistema de representacion de imagenes en sf mismo. La presente invencion tambien puede determinar, normalmente a partir de una sola imagen, si el sistema de representacion de imagenes esta o no en exposicion perfecta, y si no, la presente invencion puede determinar a menudo la cantidad exacta de movimiento necesario para llevar la imagen de la muestra a un enfoque perfecto. La presente invencion tambien proporciona un metodo y un aparato de representacion de imagenes que es insensible a la intensidad de luz de exposicion real o de imagen, y por lo tanto proporciona un metodo y aparato mas robustos.
El presente metodo y las ventajas asociadas con el mismo se haran mas facilmente evidentes a la vista de la descripcion detallada proporcionada a continuacion, incluyendo los dibujos adjuntos.
Breve descripcion de los dibujos:
La figura 1 es un esquema en diagrama de un dispositivo de analisis que puede usarse con el presente metodo. La figura 2 es una vista plana esquematica de una realizacion de camara de analisis.
La figura 3 es una vista en seccion transversal esquematica de una camara de analisis.
La figura 4 es una vista plana esquematica de una realizacion de una camara de analisis.
La figura 5 es una vista esquematica ampliada de una muestra de fluido biologico dispuesto dentro de la camara del recipiente mostrado en la figura 4.
La figura 6 es una ilustracion grafica de un patron de transmitancia de luz de lentillas.
La figura 7 es una ilustracion grafica del patron de transmitancia de luz de lentillas, que ilustra las secciones del patron.
La figura 8 es un diagrama de bloques que proporciona las etapas de un metodo de acuerdo con la presente invencion.
Descripcion detallada de las realizaciones de la invencion
Haciendo referencia ahora a las figuras 1-5, la presente invencion proporciona un metodo y un aparato para enfocar un dispositivo analftico, dispositivo que puede funcionar para representar por imagenes una muestra biologica. El dispositivo analftico se denomina en adelante en el presente documento como un “dispositivo de representacion de imagenes”. La invencion puede usarse para enfocar los dispositivos de representacion de imagenes operables para analizar una variedad de diferentes tipos de muestras biologicas, incluyendo muestras de ftquido, muestras de tejidos, citologfas, etc. La presente invencion es espedficamente util para, pero no se limita a, los dispositivos de representacion de imagenes de enfoque operables para analizar muestras biologicas ftquidas; por ejemplo, sustancialmente muestras no diluidas de sangre entera anticoagulada. La expresion “sustancialmente puro” como se usa en el presente documento describe una muestra que o bien no se diluye en absoluto o no se ha diluido intencionadamente, pero ha tenido algunos reactivos anadidos a la misma con fines del analisis; por ejemplo, anticoagulantes, colorantes, etc.
Debido a que las propiedades de representacion por imagenes de las muestras biologicas, tal como la sangre entera, son muy variables, no existe una unica metrica que pueda aplicarse a una sola imagen que pueda determinar si el dispositivo de representacion de imagenes esta enfocado. Para superar este problema, los dispositivos de representacion de imagenes existentes normalmente utilizan un proceso de enfoque iterativo que requiere multiples imagenes (al menos dos, y muchas veces muchas mas) para determinar la mejor posicion de enfoque relativa para la muestra; por ejemplo, el dispositivo buscara una profundidad de enfoque que proporcione el mayor contraste, los bordes mas agudos o similares. La presente invencion, por el contrario, puede determinar a partir de una sola imagen si el sistema de representacion de imagenes esta o no en una exposicion perfecta, y si no, la presente invencion puede determinar a menudo la cantidad exacta de movimiento necesario para que la imagen de muestra este en un enfoque perfecto.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, el metodo incluye las etapas de: 1) colocar las lentillas 10 en relacion con un campo de una muestra biologica 11, en el que uno o ambos de entre el dispositivo de representacion
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de imagenes 12 y la muestra 11 pueden localizarse relativamente de manera que una posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes 12 puede moverse a lo largo de la altura 14 de las lentillas 10; 2) representar por imagenes al menos una parte de la muestra biologica 11 que contiene una pluralidad de las lentillas 10 que usan la transmitancia en una o mas longitudes de onda predeterminadas; 3) determinar una intensidad de transmitancia de luz promedio de la muestra 11 en las longitudes de onda; 4) determinar una intensidad de transmitancia de luz promedio de una region de las lentillas 10 en las longitudes de onda; y 5) determinar la posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes 12 usando la intensidad de transmitancia de luz promedio de la muestra 11 y la intensidad de transmitancia de luz promedio de la region de las lentillas 10.
Las lentillas 10 tienen una altura 14, un mdice de refraccion, una forma regular, y un patron de transmitancia de luz caractenstico. La altura 14 de las lentillas 10 es paralela al eje a lo largo del que se ajusta la posicion de enfoque; por ejemplo, normalmente denominado como el eje “Z” de un dispositivo de representacion de imagenes 12. El mdice de refraccion de las lentillas 10 es diferente del mdice de refraccion de la muestra 11. Cada una de las lentillas 10 tiene la misma forma regular, forma que es normalmente simetrica (por ejemplo, esferica).
El patron de transmitancia de luz caractenstico de una lentilla 10 es una funcion de varios factores, incluyendo el mdice de refraccion de la lentilla 10. Las lentillas 10 actuan para curvar la luz transmitida a traves de la muestra 11 lejos de la trayectoria de imagen, y por lo tanto hace que al menos algunas partes de las lentillas 10 aparezcan mas oscuras que el fondo. La intensidad relativa de la luz transmitida a traves de cada parte de la lentilla 10 (es decir, la “intensidad de transmitancia de luz”) es tambien una funcion de la forma de la lentilla 10 y la posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes 12. Si todas las lentillas 10 tienen una forma regular y preferentemente simetrica, la variabilidad de intensidad de transmitancia de luz en relacion con la geometna de la lentilla 10 puede eliminarse sustancialmente, y la relacion entre la intensidad de transmitancia de luz relativa y la posicion de enfoque puede usarse para determinar el punto exacto de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes 12.
El patron de transmitancia de luz caractenstico de una lentilla 10 puede repetirse y es consistente entre las lentillas 10 del mismo tipo, y puede describirse como una referencia. El patron de transmitancia de luz puede producirse usando una o mas de una pluralidad de diferentes longitudes de onda de la luz, siempre que las longitudes de onda de la luz no se absorban apreciablemente por la lentilla 10. El patron de transmitancia de luz puede describirse en terminos de la intensidad de transmitancia de luz relativa a traves las lentillas 10 como una funcion de la posicion de enfoque a lo largo de la altura 14 de las lentillas 10. El termino “relacion” se usa para describir la intensidad de transmitancia de luz de las diferentes regiones de la lentilla 10, en relacion con las otras (por ejemplo, la region central vs. regiones exteriores), y en relacion con la intensidad de transmitancia de luz promedio de la muestra 11 con las lentillas 10 que estan dispuestas. Las figuras 6 y 7 muestran un ejemplo de una representacion grafica de un patron de transmitancia de luz caractenstico. La representacion grafica es un ejemplo del patron y la presente invencion no se limita a la misma. El patron puede tomar la forma de expresiones matematicas que describen las curvas de transmitancia de luz relativas, o podna ser en forma de una tabla de datos, etc.
Un ejemplo de un tipo aceptable de lentillas 10 es una perla esferica que puede mezclarse mtimamente con la muestra 11. Como se detalla a continuacion, las perlas esfericas fabricadas de un material polimerico funcionan bien como lentillas 10 cuando se mezclan con una muestra de fluido biologico 11 (por ejemplo, sangre completa sustancialmente sin diluir, anticoagulada) que esta dispuesta con una camara de analisis delgada 17 a traves de la que la luz de investigacion puede transmitirse. Tales esferas pueden fabricarse de poliestireno y estan disponibles comercialmente, por ejemplo, en Thermo Scientific de Fremont, California, U.S.A. n.° de catalogo 4204A, en cuatro micrometres (4 mm) de diametro. Las lentillas 10 no estan limitadas a una forma esferica, o cualquier material o tamano espedfico, siempre que pueda transmitirse una cantidad de luz a su traves que sea suficiente para el proceso de enfoque actual.
El dispositivo de representacion de imagenes 12 incluye una lente objetivo 18, un dispositivo de sujecion de camara 20, un iluminador de muestra 22, un disector de imagenes 24, y un analizador programable 26. Uno o ambos de entre la lente objetivo 18 y la camara de sujecion 20 pueden moverse hacia y lejos el uno del otro para cambiar una posicion de enfoque relativa. El iluminador de muestra 22 se coloca para iluminar la muestra 11 transmitiendo luz en una o mas longitudes de onda predeterminadas a traves de la muestra 11. La luz transmitida a traves de la camara 17 se captura por el disector de imagenes 24 y se procesa en una imagen. La imagen se produce de una manera que permite que la intensidad de transmitancia de luz capturada dentro de la imagen se determina sobre una base por unidad. La expresion “base por unidad”, significa una unidad incremental de la que la imagen de la muestra 11 puede diseccionarse; por ejemplo, un “pixel” se define en general como el elemento mas pequeno de una imagen que puede procesarse individualmente dentro de un sistema de representacion de imagenes espedfico. El presente metodo no esta, sin embargo, limitado al uso de cualquier dispositivo de representacion de imagenes espedfico 12. En una realizacion alternativa, el dispositivo de representacion de imagenes 12 podna incluir una camara asociada con el dispositivo 12 que esta destinado a usarse multiples veces, en lugar de uno desechable, la camara independiente se localiza dentro del dispositivo de representacion de imagenes 12 mediante un dispositivo de sujecion de camara.
La figura 1 ilustra un ejemplo de un dispositivo de representacion de imagenes de muestra biologica 12 que puede adaptarse para su uso con el presente metodo, el dispositivo 12 incluye un iluminador de muestra 22, un disector de
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imagenes 24, y un analizador programable 26. El iluminador de muestra 22 incluye una fuente de luz que produce selectivamente la luz a lo largo de una o mas longitudes de onda que no se absorbe apreciablemente por o la muestra 11 o por las lentillas 10 dispuestas dentro de una camara 17 que mantienen en reposo la muestra 11 a ensayarse. El dispositivo de representacion de imagenes 12 incluye normalmente la optica para la manipulacion de la luz (por ejemplo, la ampliacion, el filtrado, etc.). El iluminador de muestra 22 produce luz a lo largo de las longitudes de onda predeterminadas (o a lo largo de un espectro de longitudes de onda que posteriormente se limita a las longitudes de onda predeterminadas) que se transmite a traves de la muestra 11. La intensidad de transmitancia de luz de las lentillas 10 y la muestra 11 se mide, por ejemplo, colocando una fuente de luz en un lateral de la camara 17, dirigiendo la luz a traves de la camara 17, y capturando despues de esto la luz usando el disector de imagenes 24. Un ejemplo de un disector de imagenes aceptable 24 es un sensor de imagen de tipo dispositivo de acoplamiento de carga (CCD) que convierte una imagen de la luz que pasa a traves de la muestra 11 en un formato de datos electronico. Los sensores de imagen de tipo semiconductores complementarios de oxido de metal (“CMOS”) son otro ejemplo de un sensor de imagen que puede usarse. La presente invencion no se limita a cualquiera de estos ejemplos. El analizador programable 26 incluye una unidad de procesamiento central (CPU) y esta conectado con el iluminador de muestra 22 y con el disector de imagenes 24. La CPU esta adaptada (por ejemplo, programada) para realizar selectivamente las funciones necesarias para realizar el presente metodo. Debena observarse que la funcionalidad del analizador programable 26 puede implementarse usando hardware, software, firmware, o una combinacion de los mismos. Un experto en la matera debena ser capaz de programar la unidad de procesamiento para realizar la funcionalidad descrita en el presente documento sin excesiva experimentacion. La patente de Estados Unidos n.° 6.866.823 titulada “Apparatus for Analyzing Biologic Fluids” expedida el 15 de marzo de 2005, desvela un dispositivo de representacion de imagenes 12 de este tipo.
Una camara de analisis 17 que puede usarse dentro del dispositivo de analisis esta definida por un primer panel 28 y un segundo panel 30, separados uno de otro. Los paneles 28, 30 son ambos suficientemente transparentes para permitir la transmision de la luz a lo largo de las longitudes de onda predeterminadas a su traves en una cantidad suficiente para realizar el analisis de la muestra 11, incluyendo la metodologfa de enfoque descrita a continuacion. El presente metodo puede usar una variedad de diferentes tipos de camara de analisis que tienen las caractensticas mencionadas anteriormente, y por lo tanto no esta limitado a ningun tipo espedfico de camara de analisis 17.
Un ejemplo de una camara aceptable 17 se muestra en las figuras 2 y 3, la camara 17 que incluye un primer panel 28, un segundo panel 30, y al menos tres separadores 32 dispuestos entre los paneles 28, 30. Los separadores 32 separan los paneles 28, 30 unos de otros. La dimension de un separador 32 que se extiende entre los paneles se denomina en el presente documento como la altura 34 del separador 32. Las alturas 34 de los separadores 32 por lo general no son iguales entre sf exactamente (por ejemplo, tolerancias de fabricacion), pero estan dentro de la tolerancia comercialmente aceptable para separar los medios usados en los aparatos de analisis similares. Las perlas esfericas son un ejemplo de un separador aceptable 32. Este ejemplo de una camara de analisis aceptable 17 se describe con mayor detalle en la publicacion solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2007/0243117, 2007/0087442, y en los numeros de solicitud de patente provisional de Estados Unidos 61/041.783, presentada 2 de abril de 2008; y 61/110.341, presentada el 31 de octubre de 2008.
En algunas realizaciones, los separadores 32 y las lentillas 10 son uno y el mismo; es decir, las perlas esfericas, tienen un tamano que es aceptable para separar los paneles de la camara 17, y tienen unas propiedades opticas que los hacen aceptables como lentillas 10. Puede ser ventajoso en algunas aplicaciones tener las perlas esfericas que actuen tanto como separadores 32 como lentillas 10. Debido a que las esferas actuan como un separador en estas realizaciones (por ejemplo, en contacto con o cerca de las superficies interiores), es poco probable que se disponga de alguna cantidad apreciable de material de muestra 11 entre la esfera y, o bien la superficie interior de los paneles. La ausencia de cualquier material de muestra apreciable 11 disminuye o elimina la posibilidad de que el material de muestra interfiera con cualquier analisis de transmitancia de luz de las esferas. No hay ningun requisito, sin embargo, de que cualquiera de los separadores 32 o las lentillas 10 funcione como el otro; por ejemplo, los separadores 32 pueden usarse independiente de y junto con las lentillas 10.
Otro ejemplo de una camara aceptable 17 esta dispuesta en un contenedor desechable como se muestra en la figura 4. La camara 17 esta formada entre un primer panel y un segundo panel. Tanto el primer panel como el segundo panel son transparentes para permitir que la luz pase a traves de la camara 17. Esta realizacion de la camara 17 se describe con mayor detalle en la patente de Estados Unidos n.° 6.723.290.
Las camaras de analisis 17 mostradas en las figuras 2-4, representan unas camaras que son aceptables para su uso en el presente metodo. En ambos casos, la camara 17 esta normalmente dimensionada para contener cerca de 0,2 a 1,0 |il de muestra 11, pero la camara 17 no se limita a cualquier capacidad de volumen espedfico, y la capacidad puede variar para adaptarse a la aplicacion de analisis. Estas camaras 17 pueden hacerse funcionar para contener una muestra 11 en reposo dentro de la camara 17. El termino “reposo” se usa para describir que la muestra 11 se deposita dentro de la camara 17 para el analisis, y no se mueve de manera intencionada durante el analisis. En la medida en que un movimiento esta presente dentro de la muestra de sangre, sera predominantemente debido al movimiento Browniano de los constituyentes formados de la muestra de sangre, movimiento que no es incapacitante del uso del dispositivo de esta invencion. El presente metodo no esta, sin embargo, limitado a estas realizaciones espedficas de la camara 17.
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Ejemplo:
El siguiente es un ejemplo ilustrativo de un enfoque de un dispositivo de representacion de imagenes 12 de acuerdo con el presente metodo. La figura 8 proporciona un diagrama de bloques de acuerdo con un aspecto del metodo de la presente invencion. La invencion no esta, sin embargo, limitada a este ejemplo.
Una muestra 11 de fluido biologico (por ejemplo, sangre entera anticoagulada sustancialmente no diluida), se deposita dentro de una camara 17. Una serie de lentillas 10 se colocan en relacion con la muestra 11, de tal manera que permanezcan a una distancia fija del punto en la muestra 11 donde se requiere el mejor enfoque para la duracion del analisis. El numero de lentillas 10 puede variar en funcion de la aplicacion, pero debena ser suficiente de tal manera que haya un numero suficiente de lentillas 10 en cada campo de vision para practicar con precision el metodo (por ejemplo, un numero de lentillas 10 lo suficientemente grande como para que puedan calcularse estadfsticamente unos valores de intensidad de transmitancia de luz promedios aceptables, etc.). Las lentillas 10 pueden dispersarse aleatoriamente o en un patron. El metodo se facilita si las lentillas 10 estan dispuestas dentro del plano de enfoque de la muestra 11, incluyendo que se dispongan mtimamente dentro de la muestra 11 en sf, como es el caso en la camara 17 descrito anteriormente y mostrado en las figuras 2-5. Sin embargo, el metodo no requiere que las lentillas 10 esten dispuestas dentro del plano de enfoque de muestra. El plano de enfoque de las lentillas 10 puede desplazarse desde el plano de enfoque de la muestra 11; por ejemplo, los planos de enfoque de las lentillas 10 y de la muestra 11 pueden ser diferentes, donde cada uno se ilumina usando diferentes longitudes de onda. Los dos planos de enfoque pueden desplazarse tambien si las lentillas 10 no son ffsicamente coplanarias con la parte de muestra de interes. En los casos de un desplazamiento de plano de enfoque, una vez que se determina la distancia de ajuste de enfoque para las lentillas 10, se anade a la cantidad del desplazamiento de plano de enfoque entre las lentillas 10 y la muestra 11, que se conoce o puede determinarse, para llegar a la posicion de enfoque adecuada.
Las lentillas 10 y la muestra 11 se iluminan en una o mas longitudes de onda que no se absorben apreciablemente por cualquiera de las lentillas 10 o la muestra 11. A modo de ejemplo, la luz producida en las longitudes de onda de aproximadamente 620 nm o mayor no se absorbe apreciablemente por una muestra 11 de sangre completa sustancialmente sin diluir o por unas lentillas esfericas de cuatro micrometros (4 mm) 10 que estan formadas de poliestireno. La luz en otras longitudes de onda puede usarse para analisis alternativos, y la presente invencion no se limita al uso de cualquier longitud de onda espedfica. Una imagen de la intensidad de transmitancia de luz se captura usando un disector de imagenes digital 24, tal como una camara CCD o CMOS. La intensidad de transmitancia de luz de la muestra 11 se determina para la muestra representada por las imagenes 11 sobre una base por unidad, y se determina un valor promedio del valor de intensidad de transmitancia de luz de la muestra 11. Aunque no es un requisito que se determinen los valores de intensidad de transmitancia de luz para toda el area de la muestra 11, es preferible ya que hacerlo proporciona normalmente un analisis mas completo de la muestra y un aumento concomitante en la precision. La imagen digital se analiza usando tecnicas convencionales de procesamiento de imagenes para localizar las lentillas 10, que aparecen como objetos oscuros dentro de la imagen. En funcion de en donde se localiza inicialmente el plano de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes 12, los centros de las lentillas 10 pueden aparecer con una luz relativa a las otras partes de las lentillas 10. La figura 5 muestra unas lentillas esfericas 10 que aparecen circulares, con las regiones centrales de color mas claro.
Para facilitar el analisis de imagenes, la imagen puede segmentarse y solo aquellos objetos que tienen un valor de transmitancia de luz promedio relativo por debajo de un valor de corte predeterminado (por ejemplo, 0,90) se seleccionan a continuacion para el analisis. La figura 7 muestra, por ejemplo, un patron de intensidad de transmitancia de luz caractenstico segmentado para definir los diferentes cuadrantes de intensidad que tienen las diferentes caractensticas regionales (por ejemplo, demanda baja, intervalo objetivo, demanda alta). Los criterios de corte alternativos y/o adicionales tambien pueden usarse para disminuir la cantidad de analisis necesario; por ejemplo, el area que corresponde a aproximadamente el de una lentilla 10. Estos valores de corte pueden elegirse a traves de ensayo y error para aumentar la precision y la velocidad del analisis. A continuacion, los objetos seleccionados se analizan en conjunto adicionalmente para determinar los valores de intensidad de transmitancia de luz en puntos espedficos en los objetos, objetos que son las lentillas 10. Como se ha indicado anteriormente, la intensidad de transmitancia de luz se determina sobre una base por unidad (por ejemplo, por cada pixel) dentro de la imagen. En consecuencia, la imagen de una lentilla 10 se representa por un numero de pfxeles en funcion del tamano de la lentilla 10 y el factor de ampliacion del dispositivo de representacion de imagenes 12 (por ejemplo, una lentilla esferica 10 que es de cuatro micrometres (4 |im) de diametro, representada por imagenes usando un aumento de 0,5 micrometros por pixel, tendra un diametro representado por aproximadamente ocho (8) pfxeles). Los valores de transmitancia de luz en cada punto se promedian. La uniformidad ffsica de las lentillas 10 y el calculo del promedio de los valores de intensidad aumenta la fiabilidad de los valores de intensidad.
La posicion de enfoque existente del dispositivo de representacion de imagenes 12 puede determinarse usando el patron de transmitancia de luz caractenstico predeterminado de las lentillas 10, los valores de intensidad de transmitancia de luz promedios de al menos una region dentro de las imagenes de las lentillas 10, y los valores de intensidad de transmitancia de luz promedios de la muestra 11.
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El patron de intensidad de transmitancia de luz caractenstico predeterminado para una lentilla 10 puede repetirse y es consistente para un tipo dado de lentilla 10. El patron, que se almacena en el dispositivo de representacion de imagenes 12, es una funcion de los valores de intensidad de transmitancia de luz relativos de las diferentes regiones de la lentilla 10, una en relacion con la otra, y en relacion con la intensidad de transmitancia de luz promedio de la muestra 11. El patron mostrado en las figuras 6 y 7, por ejemplo, es una grafica representativa de un patron para una lentilla de diametro de cuatro micrometros (4 mm). El eje vertical de cada grafica es la intensidad promedio de una region de interes dentro de la lentilla 10 en relacion con la intensidad de transmitancia de luz promedio de la muestra 11. El eje horizontal de cada grafica es la posicion de enfoque relativa.
El patron de intensidad de transmitancia de luz caractenstico que se muestra en las figuras 6 y 7 incluye una primera lmea de datos 36 que representa un valor promedio para una region de lentilla que tiene un valor de alta intensidad, una segunda lmea de datos 38 que representa un valor promedio de una region de lentilla que tiene un valor de baja intensidad, una tercera lmea de datos 40 que representa un valor de intensidad promedio para todas las regiones de la lentilla 10, una cuarta lmea de datos 42 que representa un valor promedio para una region adyacente, pero en el exterior de la lentilla 10, y una quinta lmea de datos 44 que representa un valor de intensidad promedio para la region central de la lentilla, todas las lmeas se representan como una funcion de la posicion de enfoque. Las posiciones de estas lmeas de datos una en relacion con la otra son una caractenstica repetible y consistente de la lentilla. Debido a que estas lmeas de datos se crean como una funcion de la intensidad de transmitancia de luz relativa (por ejemplo, una en relacion con la otra y en relacion con la intensidad promedio de la muestra 11), el presente metodo es insensible a la exposicion real o a la intensidad de luz de imagen, y puede funcionar siempre que haya suficiente senal disponible para el analisis.
De particular interes son los valores de intensidad de transmitancia de luz en el centro de la lentilla, que vanan dclicamente desde un maximo a un mmimo; es decir, una representacion grafica en “S”. Los valores de intensidad de maximo a mmimo para la region central de la lentilla esferica 10 se producen dentro de una distancia de enfoque correspondiente a dos diametros de lentilla; por ejemplo, para una lentilla de diametro de cuatro micrometros (4 |im), la propagacion intensidad de demanda valle es de aproximadamente ocho micrometros (8 |im). Esta curva es altamente reproducible, y la intensidad de transmitancia de luz relativa en el medio de la curva se usa como un valor objetivo para una posicion de enfoque optima. El medio de la curva en forma de “S” de la region central se usa como un valor objetivo, ya que reside en una parte de pendiente constante relativamente lineal de la curva, que proporciona una sensibilidad de posicion de enfoque deseable. Los datos recogidos por las regiones centrales de las lentillas 10 tambien tienen un mayor grado de fiabilidad que otras regiones. En el patron mostrado en las figuras 6 y 7, el medio de la curva en forma de “S” de la region central esta alineado con un valor de aproximadamente 0,75 en el eje Y; es decir, una posicion en la que los valores de intensidad de transmitancia de luz promedios de la region central son de aproximadamente tres cuartas partes (0,75) del valor de intensidad de transmitancia de luz promedio de la muestra 11 en terminos relativos. El valor de posicion de enfoque asociado con el medio de la curva en “S” (es decir, en la interseccion 0,75) representa la posicion de enfoque objetivo que se ha determinado para proporcionar el enfoque deseado del dispositivo de representacion de imagenes 12 en relacion con las lentillas 10.
La determinacion de la posicion de enfoque existente del dispositivo de representacion de imagenes 12 se realiza localizando una curva dentro del patron caractenstico (por ejemplo, la curva de region central, etc.) el valor de intensidad promedio de al menos una region dentro de las lentillas 10 en relacion con el valor de intensidad promedio para la muestra 11 (por ejemplo, el valor del eje y) y encontrar el valor de posicion de enfoque existente correspondiente (es decir, el valor del eje x). El desplazamiento entre la posicion de enfoque existente y la posicion de enfoque objetivo (es decir, la posicion de enfoque optimo) representa el ajuste necesario para llevar el dispositivo de representacion de imagenes 12 a la posicion de enfoque objetivo.
En ciertas partes del patron caractenstico de lentes, las curvas pueden intersecarse en mas de un punto por una lmea horizontal que se extiende desde el eje y. En tales casos, mas de una posicion de enfoque existente puede estar asociada con un valor de intensidad relativa. Para determinar la posicion de enfoque existente correcta, se determina otro punto de datos a partir del patron caractenstico. Estos datos pueden obtenerse a partir de la imagen existente o una imagen posterior. Por ejemplo, el valor de intensidad promedio a partir de una region de alto valor en las lentillas 10 dividido por el valor de intensidad de muestra promedio (por ejemplo, el valor del eje y) puede representarse graficamente en la curva de alto valor dentro del patron. Una vez que se determina la posicion en la curva de alto valor, puede determinarse el valor de posicion de enfoque existente asociado a partir del eje x. El valor de posicion de enfoque existente de la curva alta estara de acuerdo con una de las posiciones de enfoque determinadas fuera de la curva de region central, confirmando de este modo una de las posiciones de enfoque como la posicion de enfoque existente correcta. El mismo proceso puede realizarse en relacion con otra curva dentro del patron para proporcionar datos de confirmacion adicionales, si se desea. Una vez que se confirma la posicion de enfoque existente, puede determinarse el desplazamiento entre la posicion de enfoque existente y la posicion de enfoque objetivo, por lo que el desplazamiento representa el ajuste necesario para llevar el dispositivo de representacion de imagenes 12 a la posicion de enfoque de destino.
Debena observarse que la posicion de enfoque existente correcta (y por lo tanto el desplazamiento del enfoque optimo) puede determinarse usando cualquiera de las curvas representadas graficamente dentro del patron caractenstico. Como se ha indicado anteriormente, sin embargo, la curva de region central ofrece unas ventajas en
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relacion con la sensibilidad y la fiabilidad. En consecuencia, la precision del proceso se mejora usando la curva de region central para al menos uno de los puntos de datos usados para establecer la posicion de enfoque existente.
En algunos casos, el valor de intensidad relativa determinado por el patron caractenstico puede alinearse con unas partes de curva (por ejemplo, los segmentos sustancialmente horizontales) que pueden estar asociados con una pluralidad de posiciones de enfoque sobre el eje y. En esos casos, se realiza la metodologfa anterior y se elige una de las posibles posiciones de enfoque existentes. La metodologfa se repite a continuacion con una nueva imagen y los ajustes realizados en la posicion de enfoque si son necesarios.
En el caso de que la posicion de enfoque original de la parte de representacion de imagenes del dispositivo analftico este tan lejos que los valores de intensidad determinados a partir de los datos de rendimiento de posicion en el exterior del patron caractenstico para ese lentilla, puede llevarse primero la parte de representacion de imagenes del dispositivo de analisis a un enfoque aproximado mediante una tecnica convencional tal como maximizar el contraste.
Aunque esta invencion se ha mostrado y descrito en relacion con las realizaciones detalladas de la misma, se entendera por los expertos en la materia que pueden hacerse diversos cambios en forma y detalle sin alejarse del alcance de la invencion. Por ejemplo, el patron de intensidad de transmitancia de luz caractenstico para las lentillas 10 se ha descrito anteriormente dentro de la parte de descripcion detallada de una forma grafica. El patron no se limita a una expresion grafica, y puede tomar la forma de expresiones matematicas que describen las curvas de transmitancia de luz relativas, o podna ser en forma de una tabla de datos, etc. Como otro ejemplo, las realizaciones detalladas anteriormente tratan la invencion en terminos de una muestra biologica 11 que se dispone dentro de una camara independiente 17. En realizaciones alternativas, el dispositivo de representacion de imagenes 12 puede incorporar un hardware de manejo de muestras. Como otro ejemplo, los patrones de transmitancia de luz caractensticos se describen en terminos de valores de transmitancia de luz promedios. En realizaciones alternativas, la informacion util puede accederse a partir de datos de lentillas individuales 10, o mediante otra informacion estadfstica distinta de los valores promedios.

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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para determinar una posicion de enfoque de un dispositivo de representacion de imagenes adaptado para representar por imagenes una muestra biologica, muestra que tiene un mdice de refraccion, que comprende las etapas de:
    disponer unas lentillas (10) en relacion con un campo de una muestra biologica de tal manera que las lentillas (10) esten sustancialmente fijas de manera posicional en relacion con la muestra, lentillas (10) que tienen una altura (14), y tienen un mdice de refraccion, mdice de refraccion que es diferente del de la muestra; en el que uno o ambos de entre el dispositivo de representacion de imagenes (12) y las lentillas (10) pueden localizarse relativamente, por lo que la posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes (12) puede moverse a lo largo de la altura (14) de las lentillas (10);
    representar por imagenes al menos el campo de muestra y una pluralidad de las lentillas (10) usando una transmitancia en una o mas longitudes de onda predeterminadas;
    determinar una intensidad de transmitancia de luz representativa del campo de muestra en las longitudes de onda;
    determinar una intensidad de transmitancia de luz representativa de al menos una region de las lentillas (10) en las longitudes de onda; y
    determinar la posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes (12) usando la intensidad de transmitancia de luz del campo de muestra y la intensidad de transmitancia de luz representativa de la region de las lentillas (10).
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la etapa de determinar la posicion de enfoque incluye ademas usar un patron de intensidad de transmitancia de luz caractenstico para las lentillas (10).
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el patron de intensidad de transmitancia de luz caractenstico para las lentillas (10) es uno de entre un patron expresado graficamente, uno expresado matematicamente, o uno dispuesto dentro de una tabla de consulta.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 2, en el que la intensidad de transmitancia de luz representativa del campo de muestra es una intensidad de transmitancia de luz promedio, y la intensidad de transmitancia de luz representativa de al menos una region de las lentillas (10) es una intensidad de transmitancia de luz promedio de la al menos una region de las lentillas (10).
  5. 5. El metodo de la reivindicacion 4, en el que las lentillas (10) estan dispuestas dentro del campo de muestra biologica.
  6. 6. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el patron de intensidad de transmitancia de luz caractenstico para las lentillas (10) representa un valor de la intensidad de transmitancia de luz de al menos una region de las lentillas (10) en relacion con un valor de intensidad de transmitancia de luz para la muestra como una funcion de la posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes en relacion con las lentillas (10).
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el patron de intensidad de transmitancia de luz caractenstico para las lentillas (10) representa un valor de intensidad de transmitancia de luz promedio para al menos una region de las lentillas (10) en relacion con un valor de intensidad de transmitancia de luz promedio para la muestra como una funcion de la posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes en relacion con las lentillas (10).
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 2, que comprende ademas la etapa de determinar un desplazamiento entre la posicion de enfoque determinada del dispositivo de representacion de imagenes y una posicion de enfoque de destino del dispositivo de representacion de imagenes (12).
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 2, en el que las lentillas (10) son todas sustancialmente de la misma forma.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 9, en el que la al menos una region de las lentillas (10) es una region central de las lentillas (10).
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 10, que comprende ademas las etapas de: determinar una posicion de enfoque de destino usando la intensidad de transmitancia de luz determinada de la region central de las lentillas (10); y determinar un desplazamiento entre la posicion de enfoque determinada del dispositivo de representacion de imagenes (12) y una posicion de enfoque de destino del dispositivo de representacion de imagenes (12).
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 2, en el que la etapa de determinar la intensidad de transmitancia de luz representativa de al menos una region de las lentillas (10) comprende determinar las intensidades de transmitancia de luz representativas de una primera region de las lentillas (10) y una segunda region de las lentillas (10) en las longitudes de onda; y
    en el que la etapa de determinar la posicion de enfoque del dispositivo de representacion de imagenes (12) usa la
    intensidad de transmitancia de luz representativa del campo de muestra y las intensidades de transmitancia de luz representativas de la primera region de las lentillas (10) y la segunda region de la lentillas (10).
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 2, en el que sustancialmente la totalidad del campo se representa por imagenes 5 en la etapa de representacion por imagenes, y la intensidad de transmitancia de luz representativa del campo de
    muestra es un promedio de la intensidad de transmitancia de luz de sustancialmente la totalidad de la muestra en las longitudes de onda.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 2, en el que las lentillas (10) y la muestra estan dispuestas en el mismo plano de 10 enfoque.
  15. 15. El metodo de la reivindicacion 2, en el que las lentillas (10) estan en un primer plano de enfoque, y la muestra esta en un segundo plano de enfoque diferente del primer plano de enfoque, que incluye ademas la etapa de determinar un desplazamiento entre el primer y segundo planos de enfoque.
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