ES2598554T3 - Método y sistema para aplicar un material de bloqueo a sustratos de ensayo - Google Patents

Método y sistema para aplicar un material de bloqueo a sustratos de ensayo Download PDF

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Abstract

Un procedimiento que comprende: suministrar un sustrato de ensayo que tiene al menos una superficie, teniendo una primera parte de la superficie del sustrato al menos un rasgo de análisis de la misma, y una segunda parte de la superficie del sustrato que carece de rasgos de análisis, siendo el sustrato de ensayo una placa de microtitulación, teniendo la placa de microtitulación una pluralidad de depósitos, y estando dispuesto el al menos un rasgo de análisis dentro de uno de los depósitos; generar una pulverización de un material de bloqueo en la proximidad de la superficie del depósito; continuar la generación de pulverización en la proximidad de la superficie del depósito al menos hasta que la segunda parte del depósito del sustrato esté cubierta sustancialmente por el material de bloqueo; y añadir material de bloqueo para el al menos un depósito a través de una pipeta.

Description

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DESCRIPCION
Metodo y sistema para aplicar un material de bloqueo a sustratos de ensayo
La presente invencion se refiere a la aplicacion de un material de bloqueo a un sustrato de ensayo que ha sido impreso con rasgos.
Descripcion del estado de la tecnica relacionado
Un sustrato de ensayo es una superficie sobre la que se pueden realizar diversos analisis qmmicos y/ o biologicos. Ejemplos incluyen placas de micromatrices, portaobjetos de vidrio y placas de microtitulacion. Una placa de microtitulacion es una placa plana que tiene multiples "depositos" formados en su superficie. Cada deposito se puede utilizar como un pequeno tubo de ensayo en el que se pueden colocar diversos materiales a los efectos de la realizacion de un analisis qmmico. Un uso ilustrativo de placas de microtitulacion incluye un ensayo por inmunoabsorcion ligado a enzimas (ELISA), que es una tecnica de prueba de diagnostico medico moderna.
En ELISA, en general, un anticuerpo de captura se imprime en el fondo de un deposito en una placa de microtitulacion. El anticuerpo de captura tiene especificidad para un antigeno particular para el cual se esta realizando el ensayo. Una muestra a analizar se anade al deposito que contiene el anticuerpo de captura y el anticuerpo de captura "captura" o inmoviliza el antigeno contenido en la muestra. Se anade un anticuerpo de deteccion entonces al deposito, que tambien se une y/ o forma un complejo con el antigeno. Otros materiales se anaden despues al deposito los cuales provocan una senal detectable que se va a producir por el anticuerpo de deteccion. Por ejemplo, cuando la luz de una longitud de onda espedfica ilumina al deposito, el antfgeno/ anticuerpo sera fluorescente. La cantidad de antigeno en la muestra se puede deducir basandose en la magnitud de la fluorescencia. En otro ejemplo, se puede anadir un compuesto al deposito lo cual provoca que el anticuerpo de deteccion emita una luz dentro de una longitud de onda predeterminada (por ejemplo, 400-500 nm). Esta luz puede ser lefda por una camara CCD para medir el brillo optico de la luz emitida.
Hartmann y otros, "Fabricacion de micromatrices de protemas sin contacto utilizando un procedimiento basado en la formacion de puentes de lfquido, "Qmmica Analttica y Bioanalftica, Vol. 393, No. 2, 591-598 da a conocer una tecnica de deposicion asistida por presion, sin contacto, para la fabricacion de micromatrices.
La Patente US No. 7,455,816 da a conocer un metodo para el recubrimiento de una placa de soporte para llevar a cabo ensayos funcionales en celulas biologicas. En lugar de un proceso de pulverizacion, la patente '816 ensena varios otros metodos para saturar los puntos de union no espedficos, incluyendo sumergir portaobjetos de muestra en un material de bloqueo y bloquear los modulos de cultivo de celulas rellenando cavidades con solucion de bloqueo. La patente '816 no ensena el anadir material de bloqueo utilizando una pipeta.
“Soluciones de Estabilidad de Protemas: Una Vision General de los Productos para Aplicaciones in vitro", paginas 110 (2005) (disponible en
http://www.surmodics.com) da a conocer diversas soluciones de estabilidad de protemas para aplicaciones in vitro.
Hartmann y otros, "Aumento de robustez y sensibilidad de micromatrices de protemas a traves de microagitacion y automatizacion", Acta Qmmica Analftica, Vol. 564, No. 1, 66-73 (2006) da a conocer un sistema de ensayo automatizado que integra un dispositivo de microagitacion utilizando tecnologfa de ondas acusticas de superficie. Hartman 2006 describe que al aplicar una capa muy delgada de un material de bloqueo tal como la capa de bloqueo se elimina facilmente durante la rehidratacion de la etapa anterior al ensayo.
La publicacion US N° 2009/137428 da a conocer un portador de sonda inmovilizada para detectar una sustancia de destino fabricada de tal manera que se evita que un punto sea contaminado con otro punto y se evita que una sonda adsorba, de forma espedfica, un area en segundo plano en la fabricacion del portador de onda inmovilizada. La publicacion '428 ensena medios para llevar a cabo el bloqueo mientras se mantiene la forma de una gotita de lfquido intacta sin utilizar un compuesto de bloqueo. El publicacion '428 no ensena la adicion de material de bloqueo usando una pipeta.
La publicacion US 2008/213481 proporciona sistemas y metodos para una ordenacion de alta velocidad, hibridacion, desarrollo cuantitativo, y/ o ensayo. La publicacion '481 no ensena metodos de aplicacion de material de bloqueo a traves de un procedimiento de pulverizacion y despues anadiendo material de bloqueo a traves de una pipeta.
La publicacion US 2002/064482 da a conocer metodos y sistemas para un procesamiento de alto rendimiento y cuantitativo, ensayo y desarrollo de micromatrices de aDn, protemas y otros reactivos biologicos y qmmicos. La publicacion '482 no ensena ni sugiere el deposito de material de bloqueo mediante una pipeta o micropipeta.
La publicacion US 2008/227663 da a conocer sistemas y metodos para una ordenacion de alta velocidad, hibridacion, desarrollo cuantitativo y/ o ensayo. Algunos modos de realizacion proporcionan un formato de
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ordenacion basado en una malla. Algunos otros modos de realizacion proporcionan un formato de ordenacion basado en una hoja. Algunos modos de realizacion utilizan un ensayo de gota sobre gota o un modo de hibridacion.
Breve resumen
La presente invencion proporciona un metodo que incluye el suministro de un sustrato de ensayo que tiene al menos una superficie. Una primera parte de la superficie del sustrato tiene al menos un rasgo de analisis de la misma, y una segunda parte de la superficie del sustrato carece de rasgos de analisis. El sustrato de ensayo es una placa de microtitulacion, teniendo la placa de microtitulacion una pluralidad de depositos, y estando dispuesta el al menos un rasgo de analisis dentro de uno de los depositos. El metodo tambien incluye generar un aerosol de un material de bloqueo en la proximidad de la superficie del deposito, y continuar la generacion de aerosol en la proximidad de la superficie del deposito al menos hasta que la segunda parte de la superficie del sustrato esta cubierta sustancialmente por el material de bloqueo y anadir material de bloqueo al al menos un deposito a traves de una pipeta.
En un modo de realizacion, la pulverizacion del material de bloqueo es generada mediante un aerografo. De forma opcional, el aerografo genera un patron de pulverizacion que tiene un eje central, y el aerografo esta en relacion con el sustrato para mantener el eje central del patron de pulverizacion sustancialmente perpendicular a la al menos una superficie del sustrato.
En un modo de realizacion, el aerografo, durante su funcionamiento, tiene una velocidad de flujo de material de bloqueo a traves del aerografo y una presion de suministro de aire. La velocidad de flujo a traves del aerografo vana de aproximadamente 5 ml/min a aproximadamente 20 ml/min, y la presion de suministro de aire vana de aproximadamente 34 kPa a aproximadamente 207 kPa.
En otro modo de realizacion, la pulverizacion de material de bloqueo se origina en una boquilla, y la superficie del substrato esta dentro de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 41 cm de la boquilla.
En un modo de realizacion, la pulverizacion de material de bloqueo se origina en una boquilla, y el metodo incluye ademas mover al menos uno de, la boquilla y el sustrato de ensayo, uno con relacion al otro, para distribuir el material de bloqueo sustancialmente sobre toda la superficie del sustrato. De forma opcional, el metodo incluye disponer el sustrato de ensayo en un transportador, estando dispuesta una parte del transportador por debajo de la boquilla, y accionar el transportador para llevar el sustrato de ensayo dentro de la pulverizacion del material de bloqueo.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra una vista lateral en seccion transversal de un unico deposito en una placa de microtitulacion.
Las figuras 2A a C muestran una serie de vistas laterales en seccion transversal de un deposito durante un metodo conocido de adicion de un material de bloqueo a un deposito.
La figura 3 muestra una vista superior de una serie de rasgos impresos despues de la aplicacion de un material de bloqueo, usando un metodo conocido.
La figura 4 muestra un metodo de preparacion de una placa de microtitulacion, de acuerdo con algunos modos de realizacion.
Las figuras 5A a B muestran una serie de vistas laterales en seccion transversal de un deposito durante un metodo de adicion de un material de bloqueo a un deposito, de acuerdo con algunos modos de realizacion.
La figuras 5C muestra una vista lateral en seccion transversal de un deposito durante una etapa opcional de un metodo de adicion de un material de bloqueo al deposito, de acuerdo con algunos modos de realizacion.
La figura 6 muestra una vista superior de una serie de rasgos impresos despues de la aplicacion de un material de bloqueo, de acuerdo con algunos modos de realizacion.
Las figuras 7A a B muestran una serie de vista lateral es en seccion transversal de un sustrato de ensayo sobre un transportador pasando por debajo de una pulverizacion de material de bloqueo.
Descripcion detallada
La figura 1 muestra una ilustracion de una vista lateral en seccion transversal de un unico deposito en una placa 100 de microtitulacion. La placa 100 de microtitulacion en sf no forma parte de la invencion, pero esta materia se mantiene, ya que es relevante para el metodo de la invencion, el cual es un metodo que implica una placa de microtitulacion. La parte inferior del deposito esta formada por una base 105 de poliestireno. Durante la preparacion
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de una placa de microtitulacion para su uso en un ELISA, muchos diferentes "puntos" o "rasgos" 110 de anticuerpos de captura se imprimen en el deposito y se adhieren a la base 105 de poliestireno. Los rasgos pueden tener alrededor de 320 a 380 pm de diametro, por ejemplo. Despues de imprimir los rasgos 110 del anticuerpo de captura, se anade un material de bloqueo al deposito para bloquear los puntos 115 de union de la placa que permanecen en la placa 100. Esto evita la union no selectiva de los antigenos de la muestra a la base del deposito durante el ELISA, lo cual podna dar falsas lecturas.
Las figuras 2A a C muestran una serie vistas 200 laterales en seccion transversal de un deposito 205 durante un procedimiento conocido de adicion de un material de bloqueo a un deposito, durante la preparacion de una placa de ELISA. Por lo tanto, estas figuras no forman parte de la invencion, pero se mantienen para demostrar las ventajas de la invencion con relacion al estado de la tecnica anterior. Una vez que han sido impresos los rasgos 210, una micropipeta 215 que contiene una solucion de material 220 de bloqueo se utiliza para anadir aproximadamente 200 pl de la solucion al deposito 205. Sin embargo, este metodo puede introducir efectos no deseados dentro de la placa tambien. Espedficamente, la aplicacion de una solucion de material de bloqueo directamente sobre una o mas de los rasgos 210 impresos puede destruir la forma del rasgo debido a la fuerza de la solucion de material de bloqueo que impacta en el rasgo impreso. Por lo tanto, un enfoque tfpico es aplicar la solucion de bloqueo a lo largo de una parte de la pared 220 del deposito 205.
Dicho enfoque puede reducir la fuerza de impacto experimentada por los rasgos 210 impresas. Sin embargo, en algunos casos, los rasgos 210 impresas pueden todavfa ser "abatidas" por la solucion del material de bloqueo de entrada que lava la parte superior del rasgo impreso (tal y como se muestra en la figura 2B). Los rasgos abatidos pueden formar a continuacion grandes puntos 225 deformados sobre la superficie de la parte inferior de la placa de deposito (tal y como se muestra en la figura 2C).
La figura 3 muestra una vista 300 superior de una serie de rasgos impresos despues de la aplicacion de un material de bloqueo usando el metodo conocido ilustrado en las figuras 2A a 2C. Tal y como se muestra en la figura 2, varias de los rasgos han sido abatidos y distribuidas a traves de porciones mas grandes de la superficie inferior de la placa del deposito. Por lo tanto, estos rasgos carecen de un drculo definido claramente cuando se ve desde arriba. Estos rasgos alterados pueden ser mas diffciles de detectar o "leer". Por ejemplo, un lector de ELISA automatizado puede malinterpretar un rasgo con formato incorrecto, el rasgo abatido puede interferir con un rasgo adyacente, y/ o la intensidad del rasgo puede verse afectado. Por otra parte, un usuario de una placa con rasgos con formato incorrecto puede percibir a la placa con una calidad deficiente, o el usuario puede carecer de confianza en los resultados del analisis.
La figura 4 muestra un metodo 400 de preparacion de una placa de microtitulacion de acuerdo con algunos modos de realizacion. El metodo 400 reduce o elimina el formato incorrecto y/ o el abatimiento de rasgos durante la adicion del material de bloqueo a los depositos de microtitulacion. Tal como se utiliza en este documento, una "placa de destino" es una placa que se va a preparar (por ejemplo, impresa, bloqueada, y procesada para su uso posterior) para un conjunto particular de analisis. Considerando que, una "placa de origen" es una placa de microtitulacion que tiene un suministro de material que va a ser impreso sobre una placa de destino. Por ejemplo, los depositos de una placa de origen se pueden llenar con varios tipos de anticuerpos que se van a imprimir en placas de destino.
De conformidad con el procedimiento 400, la placa de origen se prepara para el proceso de impresion (etapa 410). Esto puede incluir el llenando de los depositos de la placa de origen con el material deseado que va a ser impreso sobre la placa de destino. A continuacion, la placa de destino esta preparada para la impresion (etapa 420). Esto puede incluir el lavado y/ u otros tratamientos de superficie para permitir que el material que se va imprimir se adhiera correctamente a la superficie inferior de la placa del deposito. Las placas de origen y de destino son luego ajustadas en un aparato de impresion (por ejemplo, un matrizador 2470 disponible de Aushon Biosystems, Inc. de Billerica, MA) (etapa 430). Los rasgos se imprimen en los depositos de la placa de destino (etapa 440), se incuba la placa de destino impresa para un penodo de tiempo (etapa 450), y se seca la placa de destino (etapa 460).
A continuacion, se aplica un material de bloqueo a la placa de destino a traves de un proceso de pulverizacion (etapa 470). Las figuras 5A a B muestran una serie de vistas 500 laterales en seccion transversal de un deposito 505 durante la etapa de pulverizacion de acuerdo con una implementacion. En la implementacion mostrada, un aerografo 510 (por ejemplo, un modelo TG0210 de Paasche Talon) se utiliza para aplicar el material 515 de bloqueo a la superficie inferior del deposito 520 de la placa. Durante la etapa de pulverizacion, aproximadamente 10 ml de una solucion de material de bloqueo se pulverizan sobre toda la superficie de la placa. El material de bloqueo es impulsado por una fuente de aire comprimido, por ejemplo, un compresor de aire estandar que suministra aire limpio y seco, a una presion de aproximadamente 138 kPa (20 psi). La velocidad de flujo del aerografo se establece a aproximadamente 10 ml/min.
La boquilla del aerografo se coloca a alrededor de 15 cm (6 pulgadas) de la superficie de la placa, y el aerografo se mueve por barrido por toda la superficie, manteniendo la boquilla perpendicular a la superficie de la placa. En otras palabras, el centro del patron 525 de pulverizacion es esencialmente perpendicular a la superficie de la placa. La pulverizacion se continua al menos hasta que las partes de la superficie de la placa sin rasgos impresos sobre la misma son cubiertas sustancialmente de material de bloqueo. Opcionalmente, la pulverizacion se continua al menos
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hasta que el nivel de material de bloqueo en el deposito cubre los rasgos 530 impresos. Despues de que se alcanza ese nivel de material de bloqueo, puede ser anadido material de bloqueo adicional continuando el proceso de pulverizacion, o, de forma opcional, se puede anadir material de bloqueo adicional a traves de micropipeta, tal y como se describio anteriormente (etapa 480). La figura 5C muestra una vista lateral en seccion transversal del deposito durante esta etapa opcional de adicion de material de bloqueo al deposito a traves de la pipeta.
La placa de destino es luego procesada por su uso o almacenamiento utilizando metodos conocidos (etapa 490). Por ejemplo, la placa de destino puede ser incubada a aproximadamente 4 °C durante la noche. De forma alternativa, el material de bloqueo en exceso (por ejemplo, el material de bloqueo que no se ha unido a la parte inferior del deposito) puede ser retirado de la placa de destino, la placa puede entonces ser secada, y la placa se puede entonces colocar en un paquete resistente a la humedad para el almacenamiento. El metodo descrito de la aplicacion del material de bloqueo reduce o elimina el formato incorrecto y/ o el abatimiento de rasgos durante la adicion de material de bloqueo a los depositos de microtitulacion. La figura 6 muestra una vista 600 superior de una serie de rasgos 605 impresos despues de la aplicacion de un material de bloqueo de acuerdo con algunos modos de realizacion. Tal y como se muestra en la figura, los rasgos 605 impresas tienen bordes circulares bien definidos y no tienen rasgos de formato incorrecto que aparecen en la placa preparada de acuerdo con los metodos conocidos. Por lo tanto, las placas preparadas de acuerdo con los metodos descritos en este documento tienen una uniformidad de rasgos superior.
La aplicacion del material de bloqueo como se describe en el presente documento puede ser aplicada a mano. En algunas implementaciones, el bloqueo se puede aplicar mediante maquinaria automatizada. Por ejemplo, despues de la impresion, la incubacion y el secado (etapas 440, 450, y 460), la placa se puede colocar sobre un transportador sobre el cual estan montadas una o mas boquillas de pulverizacion. La velocidad del transportador se controla para garantizar el tiempo de permanencia adecuado de las placas dentro del patron 525 de pulverizacion de las una o mas boquillas. Por ejemplo, si la velocidad de flujo total de todas las boquillas es de aproximadamente 10 ml/min, la velocidad del transportador puede ser controlada para permitir que al menos alguna parte de la superficie de la placa este bajo el patron de pulverizacion durante 1 minuto. En otra implementacion ilustrativa, la placa puede sujetar es una posicion fija y un brazo automatizado puede dirigir una o mas boquillas de pulverizacion por encima de la superficie de la placa.
Los parametros de funcionamiento espedficos proporcionados anteriormente son meramente ilustrativos, y otros valores estan dentro del alcance de la invencion. Por ejemplo, la velocidad de flujo de material de bloqueo puede variar entre 5 a 20 ml/min, la distancia entre la boquilla de flujo del aerografo y la superficie de la placa puede variar entre 2 a 41 cm (1 a 16 pulgadas), y la presion de aire puede variar entre 34 a 207 kPa (5 a 30 psi). Se entiende que estos intervalos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Las figuras 7A a B muestran una serie de vistas laterales en seccion transversal de una placa de microtitulacion en un transportador que pasa bajo una pulverizacion de material de bloqueo. En la implementacion mostrada, una boquilla 710 de pulverizacion se utiliza para aplicar el material 715 de bloqueo a la superficie de una placa de microtitulacion. La placa 720 de microtitulacion se coloca sobre un transportador 725, y el transportador se acciona en la direccion mostrada por la flecha 730 para mover la placa 720 de microtitulacion por debajo de la pulverizacion del material 715 de bloqueo. Aunque no se muestra, una serie de placas de microtitulacion se puede cargar en al transportador, en serie.
La boquilla 710 de pulverizacion puede ser una boquilla de pulverizacion de un aerografo, tal como se describio en mas detalle anteriormente. Ademas, la boquilla 710 de pulverizacion puede ser estacionaria, o la boquilla 710 de pulverizacion se puede mover de lado a lado (con relacion a la direccion de desplazamiento del sustrato 730) con el fin de proporcionar una cobertura uniforme de material 715 de bloqueo sobre toda la superficie de la placa 720 de microtitulacion.

Claims (8)

  1. 5
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    Reivindicaciones
    1. Un procedimiento que comprende:
    suministrar un sustrato de ensayo que tiene al menos una superficie, teniendo una primera parte de la superficie del sustrato al menos un rasgo de analisis de la misma, y una segunda parte de la superficie del sustrato que carece de rasgos de analisis, siendo el sustrato de ensayo una placa de microtitulacion, teniendo la placa de microtitulacion una pluralidad de depositos, y estando dispuesto el al menos un rasgo de analisis dentro de uno de los depositos;
    generar una pulverizacion de un material de bloqueo en la proximidad de la superficie del deposito;
    continuar la generacion de pulverizacion en la proximidad de la superficie del deposito al menos hasta que la segunda parte del deposito del sustrato este cubierta sustancialmente por el material de bloqueo; y
    anadir material de bloqueo para el al menos un deposito a traves de una pipeta.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la pulverizacion del material de bloqueo es generada mediante un aerografo.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el aerografo que genera un patron de pulverizacion tiene un eje central, y el aerografo esta en relacion con el sustrato para mantener el eje central del modelo de pulverizacion sustancialmente normal a la al menos una superficie del sustrato.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que el aerografo, durante su funcionamiento, tiene una velocidad de flujo de material de bloqueo a traves del aerografo y una presion de suministro de aire, variando la velocidad de flujo a traves del aerografo de aproximadamente 5 ml/min a aproximadamente 20 ml/min, y variando la presion de suministro de aire de aproximadamente 34 kPa a aproximadamente 207 kPa.
  5. 5. El metodo de cualquier reivindicacion anterior, en el que la pulverizacion del material de bloqueo se origina en una boquilla, estando la superficie del sustrato dentro de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 41 cm de la boquilla.
  6. 6. El metodo de cualquier reivindicacion anterior, en el que la pulverizacion del material de bloqueo se origina en una boquilla, comprendiendo ademas el metodo mover al menos uno de, la boquilla y el sustrato de ensayo, uno con relacion a otro, para distribuir el material de bloqueo sobre sustancialmente toda la superficie del sustrato.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 6, que comprende ademas:
    disponer el sustrato de ensayo en un transportador, estando dispuesta una parte del transportador por debajo de la boquilla; y
    accionar el transportador para llevar el sustrato de ensayo a la pulverizacion de material de bloqueo.
  8. 8. El metodo de cualquier reivindicacion anterior, en el que se anade el material de bloqueo a lo largo de una parte de la pared del deposito.
ES11816952.3T 2010-08-11 2011-08-10 Método y sistema para aplicar un material de bloqueo a sustratos de ensayo Active ES2598554T3 (es)

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