ES2595102T3 - Composición oral que comprende un agente refrescante - Google Patents

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ES2595102T3 ES08839344.2T ES08839344T ES2595102T3 ES 2595102 T3 ES2595102 T3 ES 2595102T3 ES 08839344 T ES08839344 T ES 08839344T ES 2595102 T3 ES2595102 T3 ES 2595102T3
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Neil Muir
Robert Rhoades
Alden Rodwell
David Michael Thurgood
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Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
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Abstract

Una formulación en forma de una pastilla que comprende un agente refrescante endotérmico que tiene un calor de entalpía comprendido entre -10cal/g y -100cal/g, y uno o más agentes activos, en la que el agente endotérmico está presente en la formulación en una cantidad del 1 al 10% p/p, en la que el agente refrescante endotérmico se selecciona de entre el grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol y eritritol, en la que el agente activo comprende mentol y alcohol 2,4- diclorobencílico y/o amil- metacresol.

Description

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DESCRIPCION
Composicion oral que comprende un agente refrescante
La presente invention se refiere a una composicion oral que contiene un agente refrescante. En particular, la presente invention se refiere a un medicamento que contiene un agente refrescante. De manera mas particular, la presente invencion se refiere a un medicamento para tratar gargantas irritadas.
Los agentes refrescantes se han usado en un numero de formulaciones diferentes, tales como productos de confitena duros o gomas orales, para proporcionar un sabor agradable y una sensation refrescante. Por ejemplo, compuestos tales como mentol o aceite de menta han sido usados como parte de la formulation o como parte de un revestimiento con el fin de proveer al usuario una sensacion refrescante.
Los agentes refrescantes se han usado tambien en formulaciones farmaceuticas para mejorar los beneficios fisiologicos y/o percibidos, tales como la velocidad o la duration del alivio. Dichos agentes se usan comunmente en medicinas para la tos sin receta medica.
Las gargantas irritadas se tratan generalmente usando pastillas farmaceuticas que contienen una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto activo. Idoneamente, la pastilla es chupada por un paciente que tiene necesidad de dicho tratamiento y el ingrediente activo es liberado en la cavidad oral y es suministrado a la superfine de la garganta irritada (es decir, la membrana mucosa).
Algunos de los ingredientes activos que se usan para aliviar los smtomas asociados con una garganta irritada pueden causar una sensacion de ardor desagradable en la parte posterior de la boca cuando se retienen en la boca, por ejemplo un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Esto es inaceptable para el paciente bajo tratamiento. Por consiguiente, se han ideado pastillas farmaceuticas que contienen agentes activos tales como un AINE en las que la pastilla formada a partir de los mismos alivian los smtomas de una garganta irritada pero el paciente no experimenta una sensacion de ardor inaceptable.
Los agentes refrescantes se han usado tambien con edulcorantes en composiciones liquidas para tratamiento de la tos. La portabilidad limitada de los lfquidos limita el uso de agentes refrescantes en composiciones lfquidas, y algunos edulcorantes de intensidad elevada, tales como aspartamo, estan sujetos a degradacion cuando se calientan.
Ademas, el propio agente refrescante puede resultar en un efecto de ardor si se usa a un nivel demasiado alto en la composicion.
El efecto refrescante o la sensacion de frescura en la boca se consigue normalmente usando un poliol. El efecto es causado por el calor de disolucion negativo de dichos polioles en agua, y esta vinculado tambien a su velocidad de disolucion. En este sentido el xilitol cristalino es particularmente efectivo debido a que confiere la sensacion refrescante mas intensa. El sorbitol y el eritritol tienen efectos refrescantes ligeramente menores que el xilitol.
Xilitol, denominado tambien azucar de madera o azucar de abedul, es un alcohol de azucar de cinco atomos de carbono que puede ser usado como un sustituto del azucar. Se obtiene a partir de varios tipos de productos de celulosa, tales como madera, paja, pulpa de cana, cascaras y cubiertas de semillas. El xilitol es un solido sin olor, granulado, de sabor dulce (que comprende partmulas cristalinas equi-dimensionales). El xilitol tiene un nivel de dulzor equivalente al del azucar. La combination de un calor de disolucion negativo relativamente grande y elevada solubilidad significa que el xilitol proporciona una sensacion de frescura en la boca que se dice que es refrescante.
El sorbitol es un edulcorante a granel popular encontrado en numerosos productos alimenticios. Ademas de proveer dulzor, es un excelente agente humectante y de texturization. El manitol es un poliol monosacarido. Tanto el sorbitol como el manitol son generalmente estables y qmmicamente no reactivos.
La principal desventaja del xilitol es que es un ingrediente costoso. Ademas, generalmente se entiende que solo se obtendra un efecto refrescante cuando se use xilitol cristalino. Por consiguiente, frecuentemente el xilitol se remplaza con un poliol libre de azucar, menos costoso, tal como sorbitol.
El uso del sorbitol es bien conocido y ha sido descrito. Existen numerosas publicaciones de patente que describen dicho uso, por ejemplo los documentos GB 2 115 672, US 4 317 838 y US 4 753 790.
El documento US 2005/260266 describe una pastilla oral que comprende (a) un compuesto activo, tal como cloruro de cetilpiridinio y (b) el 0,01-1% de agentes refrescantes, por ejemplo, mentol, xilitol. El documento US 2007/196496 se refiere a un sistema de suministro de gel oral semi-solido denominado tambien matriz semi-solida que comprende el 6,67% de guaifenesina y el 0,06% de sorbitol.
El documento EP 0 922 464 describe comprimidos que exhiben una desintegracion y una disolucion rapidas cuando se
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colocan en la cavidad oral, que comprenden del 5 al 50% de eritritol y antitusivos, tales como bromhidrato de dextrometorfano o bactericidas, tales como cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dequalinio. El documento WO 2007/055427 divulga comprimidos de administracion intraoral, de desintegracion rapida, con buena sensacion en la cavidad oral que comprenden (a) inhibidores de la tos o clorhidrato de ambroxol o antitusivos, tales como bromhidrato de dextrometorfano o bactericidas, tales como cloruro de cetilpiridinio y (b) el 4-8% de eritritol en forma de tableta entera.
El documento WO 00/61117 divulga composiciones farmaceuticas en forma de dosificacion de dispersion rapida que comprenden el 3% de manitol y opcionalmente, supresores de la tos, agentes anti-inflamatorios tales como flurbiprofeno o anestesicos locales tales como benzocama.
El documento WO 2004/096192 divulga pelmulas consumibles para disolver en la cavidad oral que comprenden (a) del 0,1% al 10% de un segundo edulcorante, tal como xilitol y (b) un agente activo tal como flurbiprofeno o bromhidrato de dextrometorfano.
El documento WO 2007/110871 describe una composicion farmaceutica formulada para la administracion local a la boca o la garganta de un sujeto para tratar, aliviar o reducir la gravedad del dolor de garganta. La composicion en forma de, por ejemplo, una pastilla comprende un ingrediente activo en una cantidad eficaz para tratar, aliviar o reducir la gravedad del dolor de garganta, seleccionado de entre el grupo que consiste en un anestesico local (por ejemplo, alcohol 2,4- diclorobendlico, lidocama, benzocama) o un agente antiseptico (por ejemplo, amilmetacresol, cloruro de decualinio) junto con sorbitol como lubricante preferente y humectante preferente.
El documento WO 2007/066178 describe composiciones orales que comprenden el 0,5% en peso de eritritol (alternativamente xilitol) y antitusivos, tales como bromhidrato de dextrometorfano o expectorantes tales como clorhidrato de ambroxol. La formulacion intraoral de desintegracion rapida debe su sabor con sensacion refrescante (sensacion de frescura) a la cantidad de sacarido.
Sena deseable poder usar xilitol en una cantidad menor. Sin embargo, se cree que la presencia de una cantidad pequena de xilitol en una formulacion no producirfa una sensacion significativa de frescor.
Segun un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona una formulacion que comprende un agente refrescante endotermico que tiene un calor de entalpfa comprendido entre -10 cal/g y -100 cal/g, y uno o mas agentes activos en la que el agente endotermico esta presente en la formulacion en una cantidad del 1 al 10% p/p, en la que el agente refrescante endotermico se selecciona de entre el grupo que consiste en xilitol, manitol y eritriol, en el que el agente activo se selecciona de entre el grupo que consiste en mentol, alcohol 2,4-diclorobendlico y amil metatesol. El agente refrescante endotermico puede tener un calor de entalpfa comprendido en el intervalo de -10 cal/g a -50 cal/g. Un agente refrescante endotermico mas preferente puede tener un calor de entalpfa comprendido en el intervalo de -20 cal/g a -35 cal/g.
El agente refrescante endotermico puede estar presente en el medicamento en una cantidad comprendida en el intervalo del 1-5%. Un intervalo preferente es del 1-3%.
El agente refrescante endotermico puede ser un poliol, seleccionado de entre el grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol y eritritol.
El agente activo se selecciona de entre el grupo que consiste en mentol, alcohol 2,4-diciorobencilico (DCBA), amilmetacresol (AMC).
La formulacion esta en forma de pastilla.
El agente puede formar parte de un revestimiento cuando la formulacion esta en una forma que es adecuada para el revestimiento.
Preferentemente, la formulacion no contiene un edulcorante de intensidad elevada.
La formulacion puede contener excipientes adicionales segun se requiera. Los excipientes tfpicos incluyen, pero no se limitan a, reguladores de acidez, opacificantes, agentes colorantes, agentes estabilizadores, agentes tamponadores, edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Segun un segundo aspecto de la presente invencion, se proporciona el uso de un agente refrescante endotermico que tiene uno o mas agentes activos que tienen un calor de entalpfa comprendido entre -10 cal/g y -100 cal/g en un medicamento, en el que el agente endotermico esta presente en el medicamento en una cantidad comprendida entre el 1 y el 10% p/p, en el que el agente refrescante endotermico se selecciona de entre el grupo que consiste en xilitol, norbstol, manitol y eritriol, en el que el agente activo se selecciona de entre el grupo que consiste en alcohol 2,4 diclorobendlico, mentol y amil-metacresol. El agente refrescante endotermico puede tener un calor de entalpfa comprendido en el intervalo de -10 cal/g a -50 cal/g. Un agente refrescante endotermico mas preferente puede tener un calor de entalpfa comprendido
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en el intervalo de -20 cal/g a -35 cal/g.
El agente refrescante endotermico puede estar presente en el medicamento en una cantidad comprendida en el intervalo del 1-5%. Un intervalo preferente es del 1-3%.
El agente refrescante endotermico es un poliol, seleccionado de entre el grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol y eritritol.
El agente activo se selecciona de entre el grupo que comprende alcohol 2,4-diclorobendlico (DCBA), amil-metacresol (AMC) y mentol.
El medicamento esta en forma de pastilla.
El agente puede formar parte de un revestimiento cuando el medicamento esta en una forma que es adecuada para el revestimiento.
Preferentemente, el medicamento no contiene un edulcorante de intensidad elevada.
El medicamento puede contener excipientes adicionales segun se requiera. Los excipientes tfpicos incluyen, pero no se limitan a, reguladores de acidez, opacificantes, agentes colorantes, agentes estabilizadores, agentes tamponadores, edulcorantes, saborizantes y conservantes.
Segun un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona un uso de un agente refrescante endotermico para la preparacion del medicamento del segundo aspecto de la presente invencion para el tratamiento de una garganta irritada.
La forma preferida de la presente invencion es una forma solida, tal como una pastilla, que puede ser chupada o masticada liberando de esta manera el agente refrescante endotermico en la boca de un paciente. A continuacion, el agente refrescante puede pasar sobre la superficie de la garganta y proporcionar alivio al paciente.
En el contexto de la presente invencion, la expresion "agente refrescante endotermico", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto, tal como xilitol, que realmente enfrfa localmente el cuerpo como resultado de tener un calor de disolucion negativo significativo. Como contraste, los compuestos tales como mentol se denominan generalmente "agente refrescante fisiologico" en base a que estos hacen que el cuerpo perciba una temperatura baja aunque esto normalmente sea erroneo.
Para evitar dudas, las formulaciones, tal como se definen en el primer aspecto de la invencion, incluyen productos de confitena, complementos alimenticios y comestibles, productos nutraceuticos, productos medicinales y no medicinales en los que los productos no medicinales incluyen productos que no senan considerados como productos de confitena, por ejemplo pastillas que no requieren receta medica para el tratamiento de afecciones tales como gargantas irritadas.
A continuacion se describe una realizacion ejemplar de la presente invencion.
Formulacion ejemplar
Nombre normal
mg %
Jarabe sacarosa/glucosa
2.481,06 95,42%
Xilitol
40 1,54%
Saborizante
18 0,70%
Levometol natural grado Ph Eur
8 0,31%
Alcohol 2,4-diclorobendlico
1,2 0,05%
Amilmetacresol grado BP
0,615 0,02%
Aceite de eucalipto grado Ph Eur
0,5 0,02%
Total (incluyendo 2% de humedad teorica)
2.600
Las pastillas se preparan usando un procedimiento basado en el mezclado de corrientes constantes de ingredientes, que es convencional para la fabricacion a alta velocidad de productos de pastilla de caramelo duro. La sacarosa lfquida y la glucosa lfquida se mezclan para formar un jarabe, que se suministra al interior de un recipiente contenedor. A
5
10
15
20
25
30
35
continuacion, el jarabe se bombea desde el recipiente contenedor al sistema de coccion, en el que el contenido de agua se reduce, lo que resulta en la formacion de la base para pastilla. La base para pastilla se extrae del sistema de coccion en una corriente continua y se suministra a la camara de mezclado; se anade esencia para pastilla (que contiene los ingredientes activos y saborizante) con xilitol cristalino a una velocidad proporcional al flujo de la base para pastilla. Esto
forma la masa para pastilla. A continuacion, la masa para pastilla fluye continuamente desde la camara de mezclado a
una cinta de atemperacion en la que se enfrfa antes de la formacion de pastillas y un enfriamiento adicional.
Pueden producirse formas de dosificacion alternativas, por ejemplo una forma de dosificacion solida masticable, usando procedimientos bien conocidos por la persona con conocimientos en la materia y descritos en la tecnica.
Para demostrar un enfriamiento ffsico localizado de las pastillas que contienen xilitol, se prepararon en el laboratorio varias muestras de pastillas.
Se prepararon las siguientes pastillas:
1. Pastillas sencillas de azucar-glucosa
2. Pastillas de azucar-glucosa que conteman levomentol (8 mg por pastilla de 2,6 g)
3. Pastillas de azucar-glucosa que conteman xilitol (40 mg por pastilla de 2,6 g 1,5% p/p)
4. Pastillas de azucar-glucosa que conteman xilitol (40 mg por pastilla de 2,6 g 4,6% p/p)
Las pastillas sencillas de azucar-glucosa se incluyeron en el experimento como un punto de referencia para este enfriamiento. Debido a que el xilitol proporciona frescor mediante un mecanismo diferente al del mentol, en este experimento se incluyeron tambien muestras que conteman mentol para resaltar esta diferencia.
Las muestras de pastillas identificadas anteriormente (es decir 1 - 4) fueron degustadas por un numero de individuos.
Se solicito a los participates que indicaran si percitan o no una sensacion de enfriamiento sobre la superficie de la pastilla cuando estaba en contacto con cualquier parte de la boca. Se solicito tambien a los participantes que calificaran de 1 a 4 (mas fresco - 4 menos fresco) el enfriamiento de la superficie de las pastillas.
La siguiente tabla indica la manera en la que los participates calificaron las muestras en terminos de frescor de servicio. Una calificacion de 1 se considera la mas fresca, mientras que una calificacion de 4 es la menos fresca.
Participate
Pastilla 1 Pastilla 2 Pastilla 3 Pastilla 4
1
4 3 2
1
2
4 3 2 1
3
4 3 1 2
4
4
3 2 1
5
4 3 2 1
Explicacion
Pastilla 1 - Pastillas de solamente azucar-glucosa
Pastilla 2 - Pastillas de azucar-glucosa que conteman levomentol
Pastilla 3 - Pastillas de azucar-glucosa que conteman xilitol (40 mg por pastilla de 2,6 g 1,5% p/p)
Pastilla 4 - Pastillas de azucar-glucosa que conteman xilitol (120 mg por pastilla de 2,6 g 4,6% p/p)
Cada uno de los participates percibio que el enfriamiento de superficie se exhibfa en mayor grado en las pastillas que conteman xilitol. La mayona de los participates fueron capaces de identificar la pastilla con la cantidad mas alta de xilitol como la mas refrescante.
Por consiguiente, la presencia de xilitol en una pastilla a concentraciones bajas (1,5% p/p - 4,6% p/p) resulta en que la pastilla exhibe inesperadamente intensas propiedades refrescantes.
En terminos generales, puede usarse cualquier poliol en la presente invencion, ya que tienen un sabor dulce y pueden usarse para proporcionar un efecto refrescante en la boca. Los polioles usados comunmente incluyen xilitol, manitol, sorbitol y eritritol. Sin embargo, la persona con conocimientos en la materia reconocera que pueden usarse una diversidad de polioles y combinaciones de polioles.
5 En una realizacion alternativa, los agentes activos, componentes DCBA y AMC, pueden remplazarse con flurbiprofeno, hexilresorcinol, lidocama, benzocama, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de decualinio, mentol, clorhidrato de ambroxol, bromhidrato de dextrometorfan o guaifenesina.
Pueden incorporarse modificaciones y mejoras adicionales sin alejarse del alcance de la invencion descrito en la presente memoria
10

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion en forma de una pastilla que comprende un agente refrescante endotermico que tiene un calor de enta^a comprendido entre -10cal/g y -100cal/g, y uno o mas agentes activos, en la que el agente endotermico esta presente en la formulacion en una cantidad del 1 al 10% p/p, en la que el agente refrescante endotermico se selecciona de
    5 entre el grupo que consiste en xilitol, sorbitol, manitol y eritritol, en la que el agente activo comprende mentol y alcohol 2,4- diclorobendlico y/o amil- metacresol.
  2. 2. Formulacion segun la reivindicacion 1, en la que el agente refrescante endotermico tiene un calor de entalpfa comprendido en el intervalo de -10 cal/g a -50 cal/g.
  3. 3. Formulacion segun la reivindicacion 2, en la que el agente refrescante endotermico tiene un calor de entalpfa 10 comprendido en el intervalo de -20 cal/g a -35 cal/g.
  4. 4. Formulacion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente refrescante endotermico esta presente en la formulacion en una cantidad comprendida en el intervalo del 1-5%.
  5. 5. Formulacion segun la reivindicacion 4, en la que el intervalo del agente refrescante es del 1-3%.
  6. 6. Formulacion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha formulacion contiene uno o mas 15 excipientes adicionales seleccionados de entre reguladores de acidez, opacificantes, agentes colorantes, agentes
    estabilizadores, agentes tamponadores, edulcorantes, saborizantes y conservantes.
  7. 7. El uso de una formulacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparation de un medicamento para el tratamiento de una garganta irritada.
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