ES2594901T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que presenta una combinación de al menos un carbapenem, una polimixina y un aminoglucósido, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque la composición farmacéutica se ha concebido para una administración en las vías inhalativas.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad de las v^as respiratorias
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, asf como a la utilizacion de la misma para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
El desarrollo de conceptos de tratamiento eficaces en el caso de infecciones de las vfas respiratorias representa uno de los mayores retos en nuestro tiempo. Esto es valido especialmente para enfermedades pulmonares bacterianas cronicas como se dan en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cronica (en ingles:”chronic obstructive pulmonary disease”, COPD) o fibrosis cfstica (ingles: “cystic fibrosis”, CF).
COPD es una perturbacion progresiva cronica del parenquima pulmonar de la cual esta afectada aproximadamente 9% de la poblacion. Desde el punto de vista global, COPD es la cuarta causa de muerte mas frecuente, que en el ano 2003 fue responsable de 2,7 millones de casos de muerte. El dano pulmonar progresivo facilita las infecciones pulmonares bacterianas, la cuales influyen negativamente sobre la perturbacion de la funcion pulmonar. Aproximadamente 10% de los pacientes con COPD avanzada padecen bajo una infeccion pulmonar cronica con Pseudomonas aeruginosa. Otras bacterias patogenas oportunistas comprenden H. influenzae (NTHI), Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae y anaerobias, no tipificables, que se pueden detectar en las vfas aereas de aproximadamente 20 a 25% de los pacientes de COPD clrnicamente estables.
Tambien en el caso de la enfermedad hereditaria CF las infecciones pulmonares bacterianas cronicas, hereditarias, adquiridas de forma secundaria, llevan a una menor esperanza de vida. En todo el mundo se estima que existen 100.000 pacientes de CF, de los cuales la mayor parte padece infecciones pulmonares cronicas. Investigaciones mas recientes han demostrado que en las vfas aereas de los pacientes de CF existen muchas especies de diferentes bacterias, entre ellas Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, NTHI, cepas complejas de Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumanii, asf como otras muchas especies de bacterias estrictamente anaerobias tales como Prevotella intermedia.
Tanto en el caso de pacientes de COPD como tambien de pacientes de CF las infecciones pulmonares bacterianas persistentes conducen a la entrada de granulocitos neutrofilos de la sangre en las vfas respiratorias afectadas, por lo que se forman placas viscosas de muco. Por ello se reduce la autolimpieza del pulmon a traves de la actividad de los cilios y se disminuye la eficacia de los antibioticos. Las actividades disminuidas de los antibioticos facilitan, ademas, la creacion de resistencia en las bacterias, especialmente cuando se administra solo un unico antibiotico. Esto favorece nuevamente su persistencia e incremente la morbilidad, asf como la mortandad de los pacientes.
En pacientes de CF las infecciones pulmonares por Pseudomonas aeruginosa se tratan predominantemente con diferentes antibioticos. En el caso de pacientes de COPD no existen estrategias terapeuticas racionales en este contexto.
La desventaja de las actuales estrategias terapeuticas para pacientes de CF consiste en que la mayona de los demas patogenos bacterianos, que junto a Pseudomonas aeruginosa en las vfas respiratorias de los pacientes contribuyen a la enfermedad pulmonar, son pasados por alto.
Tampoco las terapias basadas en antibioticos empleadas hoy en dfa para el tratamiento de pacientes de COPD se han acreditado hasta el momento.
Ghannam et al. (2009), Inhaled Aminoglycosides in Cancer Patients With Ventilator-Associated Gram-Negative Bacterial Peumonia: Safety and Feasibility in the Era of Escalating Drug Resistance, Eur. J. Microbial. Infect. Dis. 28:253-259, describen un estudio retrospectivo, en la que se examino la administracion de aminoglucosidos y colistina en pacientes de cancer con neumorna bacteriana gram-negativa asociada al ventilador. En este caso, al paciente obtuvo la administracion combinada de colistina y tobramicina por inhalacion y, ademas, sistemicamente imipenem.
Pintado et al. (2008), Intravenous Colistin Sulphomethate Sodium for Therapy of Infections Due to Multidrug- Resistant Gram-Negative Bacteria, Journal of Infection 56:185-190, describen un estudio retrospectivo en el cual se examina la administracion intravenosa de colistina para la terapia de infecciones por bacterias gram-negativas multiresistentes. Se menciona tambien que 15 pacientes obtuvieron, ademas, en combinacion beta-lactamas y aminoglucosidos. Como ejemplos de beta-lactamas se citan, entre otros, imipenem y meropenem. Como ejemplos de aminoglucosidos se citan Tobramicina y Amikacina.
Akindipe et al. (2007), Left Pneomonectomy in a Patient With a Chronocally Infected Allograft, describen una terapia en una persona con una grave enfermedad pulmonar, en la cual se administracion por via intravenosa meropenem, tobramicina, asf como colistina por inhalacion.
Ante este panorama, es objeto fundamental de la invencion poner a disposicion una composicion farmaceutica, con la cual se puedan disminuir, preferentemente evitar, los inconvenientes del estado de la tecnica anteriormente citados.
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Este problema se soluciona mediante una composicion farmaceutica que presenta una combinacion de al menos un carbapenem, una polimixina y un aminoglucosido, as^ como un excipiente farmaceuticamente aceptable, disenada para una administracion por via inhalativa.
Los carbapenemos, designados en un principio como tienamicinas, son antibioticos denominados de p-lactama con un amplio espectro de actividad. Representantes importantes son imipenem, ertapenem, meropenem y doripenem. Los carbapenemos inhiben la smtesis de la pared celular de las bacterias por union a protemas de union de penicilina.
Las polimixinas forman un grupo de antibioticos polipeptfdicos, que qmmicamente representan decapeptidos dclicos, ramificados. De forma parecida a la membrana celular, poseen una polaridad creada por los aminoacidos contenidos en ellos y los acidos grasos hidrofugos de posicion final. Por ello, son incorporados en la membrana celular de bacterias gram-negativas y perturban su permeabilidad. En virtud de esto, estos antibioticos poseen un efecto bactericida. A las polimixinas pertenecen, por ejemplo, polimixina B, polimixina M, polimixina E (colistina) y colistinmetato. La eleccion de la polimixina espedfica queda a voluntad del experto en la materia y se orienta entre otras cosas segun la indicacion, el estado del paciente a tratar, la via de administracion y los parametros toxologicos.
Los aminoglicosidos, respectivamente antibioticos aminoglucosfdicos, pertenecen al grupo de los oligosacaridos antibioticos, con combinaciones de elementos constructivos de aminoazucares y ciclohexano. Forman un gran grupo de aproximadamente 200 antibioticos solubles en agua. Representantes importantes son amikacina, apramicina, geneticina (G418), gentamiicina, kanamicina, netilmicina, neomicina, paromomicina, espectinomicina, estreptomicina u tobramicina. Los aminoglucosidos actuan de forma fuertemente bactericida por inhibicion de la biosmtesis de protemas en patogenos proliferantes y en reposo, acoplandose a la subunidad 30 S de los ribosomas y provocan fallos de lectura de los mRNA. Por ello se forman protemas defectuosas, que muchas veces no pueden cumplir su funcion. Por consiguiente, las protemas defectuosas se incorporan por ejemplo en la membrana celular de la bacteria, lo que lleva a la lisis del patogeno.
Los inventores han descubierto que la combinacion de los tres principios activos da como resultado un efecto antibiotico sinergico. Este sinergismo era sobre todo sorprendente puesto que las tres sustancias combinadas ejercen diferentes mecanismos de accion.
El experto en la materia, en virtud de los diferentes mecanismos de accion de los tres antibioticos, hubiera esperado interferencias qmmicas y eventualmente una neutralizacion de los efectos. Asf, los inventores pudieron comprobar en experimentos paralelos que, por ejemplo, la combinacion de aztreonam-lisina y colistina no presentaba efectos sinergicos ni aditivos. El sinergismo observado era por lo tanto especialmente sorprendente.
Ademas de esto, el experto en la materia habna supuesto un incremento de los efectos secundarios. Pero, sorprendentemente, se puso de manifiesto que la composicion farmaceuitica se toleraba muy bien por los pacientes. Tampoco se esperaba esto en virtud de las toxicidades descritas especialmente en el estado de la tecnica para las polimixinas y los diferentes aminoglucosidos.
Despues, se ha puesto de manifiesto como particularmente ventajoso, que en comparacion con la terapia actual, con la composicion farmaceutica conforme a la invencion se incrementa multiples veces la actividad bactericida frente a un gran numero de especies bacterianas. A ello se anade, que la composicion farmaceutica conforme a la invencion disminuye el desarrollo de resistencias a los antibioticos, en virtud de la nueva combinacion de principios activos.
Finalmente, la composicion farmaceutica conforme a la invencion se puede preparar de forma barata. Los tres antibioticos son disponibles en el comercio, estan testados farmacologica y toxicologicamente, lo cual favorece un acelerado proceso de admision. Ademas, se produce un potencial de ahorro por el hecho de que los tres principios activos se pueden formular en una composicion unica.
En este caso, la composicion conforme a la invencion se puede disenar de tal modo que como unicos componentes farmacologicamente activos, esta contiene un carbapenem, una polimixina y un aminoglucosido. Sin embargo, se entiende que puedan estar contenidos otros principios activos, por ejemplo aquellos que refuerzan la eficacia conforme a la invencion.
La eleccion de las respectivas concentraciones de los principios activos se lleva a cabo por el experto en la materia. Se orienta entre otras cosas segun la indicacion, el estado del paciente a tratar, la via de administracion y los parametros toxicologicos
Excipientes farmaceuticamente aceptables son generalmente conocidos en el estado de la tecnica. Comprenden por ejemplo aglomerantes, agentes de disgregacion, agentes de relleno, agentes deslizantes, asf como tampones, sales y otras sustancias adecuadas para la formulacion de medicamentos; comparese Rowe et al. (2006), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5° edicion, Pharmaceutical Press; o Bauer et al. (1999), Lehrbuch der farmazeutischen Technologie, 6a edicion, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart mbH. El contenido de las presentes publicaciones forma parte de la presente solicitud por referencia a estas. Particularmente preferidos son los excipientes farmaceuticos aceptables que son adecuados para la formulacion de antibioticos y/o que posibilitan un refuerzo de los efectos de los antibioticos.
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Despues de una ejecucion preferida, la composicion farmaceutica conforme a la invencion esta disenada para el tratamiento de una enfermedad de las v^as respiratorias. Por lo tanto, la invencion se refiere tambien a la utilizacion de una combinacion de al menos un carbapenem, una polimixina y un aminoglucosido para el tratamiento de una enfermedad de las vfas respiratorias, respectivamente a un procedimiento para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de las vfas respiratorias, el cual presenta las siguientes etapas: (1) poner a disposicion una combinacion de al menos un carbapenem, una polimixina y un aminoglucosido, y (2) formulacion de la combinacion en un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Esta medida tiene la ventaja de que tres principios activos, empleados hasta ahora solo como monopreparados y acreditados para el tratamiento de enfermedades de las vfas respiratorias, encuentran ahora aplicacion por primera vez en combinacion, la cual en virtud de un efecto sinergico reconocido por uno de los inventores y la escasez de efectos secundarios, es particularmente adecuada para el tratamiento de una enfermedad de las vfas respiratorias.
En este caso, es preferido conforme a la invencion si en el caso del carbapenemo se trata de meropenem o imipenem, y/o en el caso de polimixina se trata de colistina o colistimetato, y/o en el caso del aminoglucosido se trata de tobramicina o gentamicina.
Meropenem, respectivamente acido 3-[5-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-2-il]sulfanil-6-(1-hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxflico (n°-CAS 119478-56-7), es un antibiotico de banda ancha que es activo frente a un gran numero de bacterias gram-positivas y gram- negativas, asf como de bacterias anaerobias. Inhibe la smtesis de la pared celular de las bacterias.
Imipenem, respectivamente acido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({2-[(iminometil)amino]etil}tio)-7-oxo-1- azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxflico (n° CAS 74431-23-5) es otro antibiotico de amplio espectro de accion en el sector gram-positivo, gram-negativo, aerobio y anaerobio. Actua como bactericida por inhibicion de la smtesis de la pared celular de las bacterias.
Colistina, respectivamente W-(4-amino-1-(1-(4-amino-1-oxo-1-(3,12,23-tris(2-aminoetil)-20-(1-hidroxietil)-6,9-
diisobutil-2,5,8,11,14,19,22-heptaoxo-1,4,7,10,13,18-hexaazaciclotricosan-15-ilamino)butan-2-ilamino)-3- hidroxibutan-2-ilamino)-1-oxobutan-2-il)-A/,5-dimetilheptanamida (n° CAS: 1264-72-8) es un antibiotico activo frente bacterias gram-negativas. La colistina actua a traves de una damnificacion de la membrana externa de las bacterias. El colistinmetato se prepara en forma de sal de sodio a partir de colistina por reaccion con formaldehudo e hidrogenosulfito de sodio. Se presenta en forma de polvo blanco, que en agua se disuelve muy facilmente.
Tobramicina, respectivamente(2S,3R,4S,5S,6R)-4-amino-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3- amino-6-(aminometil)-4-hidroxioxan-2-il]oxi}-2-hidroxiciclohexil]oxi}-6-(hidroximetil)oxan-3,5-diol (n° CAS: 32986-564) es un antibiotico efectivo frente a un gran numero de bacterias, preferentemente bacterias gram-negativas. Tobramicina se une al ribosoma bacteriano 30S y 50S e impide asf la formulacion del complejo 70S. Como resultado, la mRNA no puede ser transladada en una protema, por lo que se produce la muerte celular.
Gentamicina, respectivamente (3R,4R,5R)-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-{[(2R,3R,6S)-3-amino-6-[1(R)-1- (metilamino)etil]oxan-2-il]oxi}-2-hidroxiciclohexil]oxi}-5-metil-4-(metilamino)oxano-3,5-diol (n° CAS 1403-66-3) es una mezcla de compuestos aminoglucosfdicos estructuralmente muy parecidos, las gentamicinas. Impide la lectura del mRNA en los ribosomas por union a la subunidad 30S. Asf se frena la smtesis de protemas en las bacterias. Actua sobre todo frente a bacterias gramnegativas.
Como pudieron poner de manifiesto los inventores, por esta seleccion se pueden realizar un tratamiento aun mas preciso de una enfermedad de las vfas respiratorias.
La composicion farmaceutica conforme a la invencion esta disenada para una administracion por via inhalativa.
Esta medida tiene la ventaja que los principios activos llegan directamente a su lugar de accion, es decir las vfas respiratorias y se evitan efectos secundarios, asf como concentraciones mas bajas de principio activo en las vfas respiratorias, que aparecenan en el caso de una administracion sistemica. Por ello se optimiza el efecto de la composicion conforme a la invencion
Segun otra forma de ejecucion preferida de de composicion farmaceutica conforme a la invencion, el excipiente farmaceutico aceptable presenta una solucion acuosa de sal cloruro, la cual preferentemente es hipertonica.
Esta medida tiene la ventaja inesperada de incrementar la eficacia de la composicion conforme a la invencion de manera sinergica. Al efecto bactericida mejorado de los tres antibioticos se anade un efecto secretolttico. La solucion salina de cloruro, acuosa, preferentemente hipertonica, por entrada del flujo de agua disuelve del tejido pulmonar las viscosas placas de moco y fomenta con ello la autolimpieza del pulmon. Al mismo tiempo facilita el efecto de los tres principios activos antibioticos, lo cual lleva a una mayor reduccion de la colonizacion bacteriana de las vfas respiratorias. Esto tiene como resultado una considerable mejora de la funcion pulmonar. Como particularmente ventajoso ha resultado en este caso, que los tres principios activos tambien son solubles en mayores concentraciones de sal cloruro, conservando su eficacia.
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Conforme a la invencion, por una solucion de sal cloruro hipertonica se entiende una solucion que presenta una concentracion de sal cloruro > 0,9%.
Segun un perfeccionamiento ulterior preferido de la composicion farmaceutica conforme a la invencion la solucion acuosa de sal cloruro es una solucion de sal cloruro al 6%.
Esta medida tiene la ventaja de que se consigue un efecto secretolftico particularmente bueno. En este caso, resulto sorprendente que las eficacias de los tres antibioticos no se vieron influenciadas negativamente por la elevada concentracion salina.
Segun un perfeccionamiento ulterior preferido de la composicion farmaceutica conforme a la invencion la sal cloruro se selecciona del grupo constituido por NaCl, MgCl y CaCl o mezclas de estas.
Esta medida tiene la ventaja de que se emplea una sal cloruro de este tipo que, segun conocimientos de los inventores, conduce a resultados particularmente buenos.
Ademas de esto, conforme a la invencion es preferible que la enfermedad de las vfas respiratorias sea una enfermedad bacteriana de las vfas respiratorias.
Esta medida tiene la ventaja de que la composicion farmaceutica conforme a la invencion, en el caso de un cuadro de la enfermedad particularmente problematico, se emplea y proporciona una ayuda eficaz.
En este caso es preferible que la enfermedad bacteriana de las vfas respiratorias involucre bacterias seleccionadas del grupo constituido por Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae (HI) b, HI (NTHI) no tipificable, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumanii, bacterias estnctamente anaerobias, incluida Prevonell intermedia.
Tal como pudieron comprobar los inventores, la composicion farmaceutica conforme a la invencion manifiesta un efecto positivo en el caso de las bacterias anteriormente citadas, que aparecen con mucha frecuencia en relacion con las enfermedades de las vfas respiratorias. En contraposicion con las terapias llevadas acabo hoy en dfa, las cuales esencialmente estan orientadas al tratamiento de Pseudomonas aeruginosa, la composicion farmaceutica conforme a la invencion se caracteriza por un espectro de accion claramente mas amplio y por consiguiente, posibilita tambien el tratamiento de las enfermedades de las vfas respiratorias que no son tratables con la terapia convencional.
En este caso es preferible conforme a la invencion si la enfermedad de las vfas respiratorias se selecciona del grupo constituido por: bronquitis obstructiva cronica (COPD), ffbrosis cfstica (CF) y neumoma asociada al ventilador (VAP).
Esta medida tiene la ventaja de que se prepara una composicion farmaceutica que se puede emplear de forma beneficiosa en algunas de las enfermedades de las vfas respiratorias mas relevantes. Asf, los inventores pudieron comprobar, especialmente en pacientes de CF que fueron tratados conforme a la invencion, una significativa reduccion del numero de distintas bacterias patogenas y un incremento de las cantidades de esputo expulsadas al toser.
Las caractensticas, propiedades y ventajas descritas para la composicion farmaceutica conforme a la invencion valen respectivamente para la utilizacion conforme a la invencion y respectivamente para el procedimiento conforme a la invencion.
Se entiende que las caractensticas citadas anteriormente y las que aun se van a mencionar no solo son utilizables en la combinacion respectivamente indicada, sino tambien en otras combinaciones o en solitario, sin abandonar el marco de la presente invencion.
La invencion se va a describir ahora con mas detalle con ayuda de ejemplos de ejecucion, de los cuales se desprenden ademas otras caractensticas, propiedades y ventajas. Los ejemplos de ejecucion son puramente ilustrativos y no limitan el alcance de la invencion.
Se hace referencia a las figuras anexas, en las cuales se representa lo siguiente:
Fig. 1 demuestra con ayuda del valor del pH la estabilidad de la composicion farmaceutica conforme a la invencion en diferentes concentraciones de sal comun, representada por ejemplo en combinaciones de (a) meropenem, colistina y tobramicina, y (b) imipenem, colistina y gentamicina;
Fig. 2 demuestra la actividad bactericida sinergica de los tres antibioticos combinados en la composicion farmaceutica conforme a la invencion, en comparacion con la administracion de los antibioticos por separado, en relacion a la bacteria patogena Pseudomonas aeruginosa, representada por ejemplo en combinaciones de (a) meropenem, colistina y tobramicina, y (b) imipinem, colistina y gentamicina;
Fig. 3 demuestra la actividad bactericida de los tres antibioticos combinados en la composicion farmaceutica conforme a la invencion en comparacion con la administracion de los antibioticos por separado, en relacion
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a la bacteria patogena Escherichia coli, representada por ejemplo en la combinacion de meropenem, colistina y tobramicina.
Ejemplos de ejecucion
1. Estabilidad qmmica de la combinacion conforme a la invencion de los tres antibioticos en diferentes concentraciones salinas
Los tres antibioticos meropenem, colistina y tobramicina se disolvieron a concentraciones de 60 mg/ml, 20 mg/ml y 75 mg/ml, en solucion acuosa de sal comun al 0,9%, al 3 % y al 6% y se examino la estabilidad de las soluciones durante un espacio de tiempo de 60 minutos. Como medida de la estabilidad sema en este caso el valor del pH. Ademas, los tres antibioticos imipenem, colistina y gentamicina se disolvieron a concentraciones de 100 mg/ml, 20 mg/ml, y 30 mg/ml, en una solucion acuosa de sal comun al 0,9% y se examino la estabilidad de las soluciones durante un espacio de tiempo de 60 minutos. Ademas, se examino visualmente si se produdan incompatibilidades tales como precipitaciones o decoloraciones.
Los resultados se representan en las Figs. 1a y 1b.
En este caso se puso de manifiesto que el total de las tres soluciones de los tres antibioticos meropenem, colistina y tobramicina eran extremadamente estables. Al cabo del tiempo se produda unicamente un incremento mmimo, despreciable, del valor del pH, que apareda practicamente identico en todos los casos. Tampoco se pudo comprobar ningun indicio de una incompatibilidad ffsica. No se dieron precipitaciones ni decoloraciones. Del mismo modo, tambien la solucion de imipenem, colistina y gentamicina en 0,9% de sal comun era estable durante 60 minutos. Tampoco aqrn se dieron aqrn precipitaciones ni decoloraciones.
2. Actividad sinergica bactericida de la combinacion conforme a la invencion de los tres antibioticos en relacion a una cepa de Pseudomonas aeruginosa
En la siguiente etapa se examino si el efecto bactericida de los antibioticos por separado, en relacion con una cepa de Pseudomonas aeruginosa se modificaba a pH 7 en una solucion de sal comun al 0,9%, cuando los principios activos se empleaban en combinaciones. Para ello, los diferentes principios activos antibioticos se emplearon en concentraciones de 60 mg/ml de meropenem, 20 mg/ml de celestina y 75 mg/ml de tobramicina. Ademas, los tres antibioticos imipenem, celestina y gentamicina se emplearon en concentraciones de 100 mg/ml, 20 mg/ml y 30 mg/ml en una solucion acuosa de sal comun al 0,9%.
La construccion del ensayo fue la siguiente: las bacterias se extendieron sobre placas de cultivo de agar y se incubaron con las soluciones de antibioticos durante 24 horas a 37°C. A continuacion se midieron las zonas de la incubacion del crecimiento bacteriano dentro del cesped de bacterias.
Los resultados se han representado en las Figs. 2a y 2b.
En este caso se puso de manifiesto que por la combinacion de colistina, tobramicina (Tobra) y meropenem (Mero) frente a la administracion de los principios activos por separado se consigue una mejora significativa de la efectividad frente a Pseudomonas aeruginosa. La administracion de los antibioticos por separado reduda el inoculo clmico inicial del aislado de Pseudomonas solo en < 3 log-10 unidades formadoras de colonias (CFU/ml), la combinacion de colistina y tobramicina ya en 4 log-10 CFU/ml, y la combinacion conforme a la invencion de colistina, tobramicina y meropenem, incluso en 6 log-10 CFU/ml .
Resultados analogos se obtuvieron con la combinacion imipenem, colistina y gentamicina (genta). La administracion de los antibioticos por separado reduda el inoculo inicial de la cepa de laboratorio PAO1 solo en aproximadamente < 10 log-10 unidades formadoras de colonias (CFU/ml), pero la combinacion de colistina y gentamicina, asf como la combinacion de imipenem, colistina y gentamicina, sin embargo, totalmente.
Este incremento de actividad en la composicion conforme a la invencion se atribuye a un sinergismo. En este caso, se remision a la definicion del “Nacional Comittee for Clinical labaratory Standards” (NCCLS) del ano 1999, que define sinergismo como una reduccion del CFU bacteriano de >2 log-10 CFU/ml por una combinacion de diferentes antibioticos en comparacion con la reduccion del CFU bacteriano por el antibiotico mas activo; vgl. McCaughey et al. (2011), Synergistic Effects of a Fosfomycin: Tobramycin Combination on Cystic Fibrosis Phatogens Grown. Aerobically and anaerobically, Abstract from J. Cyct. Fibros. 10: Suppl. 1, 26, A100.
3. Actividad bactericida de la combinacion conforme a la invencion de los tras antibioticos en relacion a una cepa de Escherichia coli
En la siguiente etapa se examino el efecto de la combinacion conforme a la invencion, demostrada en el ejemplo de meropenem, colistina y tobramicina, en solucion acuosa de sal comun al 0,9% a un pH 7 en relacion a una cepa de Escherichia coli. El montaje del ensayo correspondfa en este caso al indicado bajo el ejemplo de ejecucion 2, habiendose intercambiado la cepa de Pseudomonas aeruginosa por una cepa de Escherichia coli .
El resultado se representa en la Fig. 3.
En este caso se puso de manifiesto que los efectos observados en una administracion por separado de tobramicina, respectivamente colistina, se podfan incrementar claramente por la combinacion conforme a la invencion. Los antibioticos por separado redudan el inoculo inicial en <6 logio CFU/ml, mientras que la combinacion conforme a la 5 invencion de los tres antibioticos dio por resultado una reduccion de 6 logio CFU/ml.
4. Actividad bactericida de la composicion conforme a la invencion en diferentes concentraciones salinas
A continuacion se examino que influencia ejerce la concentracion salina sobre la actividad bactericida de la combinacion conforme a la invencion de los tres antibioticos, demostrada en el ejemplo de meropenem, colistina y tobramicina, en relacion a cuatro aislados clmicos de Pseudomonas aeruginosa (1 a 4), que fueron aislados en 10 muestras de esputo de pacientes de CF. Para ello las bacterias se extendieron sobre placas de cultivo de agar y se incubaron con las soluciones de antibioticos descritas bajo las cifras 1 y 2, en concentraciones salinas presentes en agua, durante 24 horas a 37°C. A continuacion, se midieron las zonas de la inhibicion del crecimiento bacteriano dentro del cesped de bacterias.
El resultado se representa en la Tabla 1 siguiente.
Concentracion salina Zona de la inhibicion del crecimiento bacteriano
(mm de diametro)
___________________Cepas clinicas de Pseudomonas aeruginosa
1 2 3 4
0,9%
40 37 27 36
3%
42 37 29 36
6%
40 39 28 36
15
Tabla 1: influencia de la solucion tampon con aumento creciente de las concentraciones salinas sobre la potencia de la composicion conforme a la invencion in vitro.
En este caso, en la zona examinada no se pudo comprobar ninguna influencia significativa de la concentracion salina sobre la eficacia de la composicion conforme a la invencion.
20 5. Potencia clmica de la combinacion conforme a la invencion de los tres antibioticos en solucion hipertonica de sal
comun al 6%
En un estudio clmico se examino la tolerancia y eficacia de la combinacion conforme a la invencion de meropenem, colistina y tobramicina en una solucion hipertonica de sal comun al 6%. Para ello se trataron tres pacientes de CF [un paciente femenino y dos pacientes masculinos; edad media 28 anos (18 a 42 anos); capacidad media 1 25 segundo (FEV1: 53,2% predicha. La composicion conforme a la invencion con 60 mg/ml de meropenem, 20 mg/ml de colistina y 75 mg/ml de tobramicina se administro por inhalacion unica utilizando un PARI eFLOW o un nebulizador Pari Master. Se llevo a cabo un ensayo de la funcion pulmonar una hora antes y una hora despues de la inhalacion. Ademas de esto, antes e inmediatamente despues de la inhalacion se determinaron en el esputo de los pacientes los CFU de Pseudomonas aeruginosa, Stafilococcus aureus y de todos los anaerobios.
30 En este caso se puso de manifiesto que la inhalacion de la solucion por los pacientes fue muy bien tolerada. Durante el estudio, aparte de tos durante la inhalacion y de una obstruccion bronquial reversible, que se disolvfa espontaneamente en el espacio de una hora despues de la inhalacion, no se manifestaron efectos secundarios algunos. El sabor salado de la solucion no se aprecio como molesto. El tratamiento inhalativo tuvo como resultado una secretolisis incrementada, lo que visualmente se pudo observar por las cantidades incrementadas de esputo 35 expulsadas por la tos. Tambien se comprobo una reduccion significativa del numero de bacterias (CFU) de Pseudomonas aeruginosa y Stafilococcus aureus, asf como del conjunto de anaerobios, lo que resulta tambien de la Tabla 2.
Bacterias
Inhalacion de la solucion de principio activo antes despues Significancia
P. aeruginosa
7,12 ± 1,0 6,2 3 ± 1,1 0,03
S. aureus
5,66 ± 2,6 5,66 ± 2,6 0,37
Conjunto de anaerobios
7,13 ± 0,04 4,72 ± 0,8 0,005
Tabla 2: potencia clmica de la combinacion de los tres antibioticos conforme a la invencion en solucion hipertonica 40 de sal comun al 6% - Primer examen bacteriologico en personas
Tal como se deduce de las Tablas 3 y 4, la administracion de la combinacion conforme a la invencion de los antibioticos no conduda a un empeoramiento de la funcion pulmonar. Por el contrario, en el caso del flujo expiratorio maximo a 25, 50 y 75% de la capacidad vital forzada (MEF25-75) se presentaba incluso una mejona significativa.
Paciente
Inhalacion de la solucion de principio activo
antes despues Significancia
FEVi (% predicho ± SD (p)
1
47,9 44,0
2
41,2 40,3
3
70,4 73,6
Media
53,2 ± 15 52,6 ± 18 0,41
Tabla 3: potencia clmica de la combinacion de los tres antibioticos conforme a la invencion en solucion hipertonica de sal comun al 6% - Primer examen bacteriologico en personas: funcion pulmonar FEVi
Paciente
Inhalacion de la solucion de principio activo antes despues Significancia MEF25-75 (% predicho ± SD (p)
1
16,4 17,4
2
12,0 11,5
3
43,1 52,4
Media
23,8 ± 17 27,1 ± 22 0,20
5 Tabla 4: potencia clmica de la combinacion de los tres antibioticos conforme a la invencion en solucion hipertonica de sal comun al 6% - Primer estudio en personas: funcion pulmonar (MEF25-75)
Fazit
Los inventores pudieron demostrar contundentemente con ayuda de examenes in vitro e in vivo, que por la combinacion de un carbapenem, una polimixina y un aminoglucosido, en virtud de un efecto sinergico, se pueden 10 tratar de forma efectiva enfermedades de las vfas respiratorias. La combinacion farmaceutica se puede administrar por inhalacion en solucion salina al 6%, por lo cual se consiguen efectos secretolfticos adicionales. En este caso, en la clase de antibioticos de los carbapenemos y de los aminoglucosidos, tienen exito al menos 2 representantes con analogo grado de eficacia.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica que presenta una combinacion de al menos un carbapenem, una polimixina y un aminoglucosido, asf como un vehfculo farmaceuticamente aceptable, caracterizado porque la composicion farmaceutica se ha concebido para una administracion en las v^as inhalativas.
  2. 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, caracterizada porque el carbapenem es el meropenem o el imipenem.
  3. 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque la polimixina es la colistina o el colistimetato.
  4. 4. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el aminoglucosido es la tobramicina o la gentamicina.
  5. 5. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilizacion para el tratamiento de una enfermedad de las vfas respiratorias.
  6. 6. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el vehuculo farmaceuticamente aceptable es una solucion acuosa de una sal cloruro.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, caracterizada porque la solucion de sal cloruro es hipertonica.
  8. 8. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, caracterizada porque la solucion de sal cloruro es una solucion de sal cloruro aproximadamente al 6%.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 6 A 8, caracterizada porque la sal cloruro se selecciona del grupo que comprende: NaCl, MgCl y CaCl o sus mezclas.
  10. 10. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, caracterizada porque la enfermedad de las vfas respiratorias es una enfermedad bacteriana de las vfas respiratorias.
  11. 11. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10, caracterizada porque la enfermedad bacteriana de las vfas respiratorias implica bacterias que se seleccionan del grupo que comprende Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae (HI) b, HI (NTHI) no tipificable, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Acinetobacterbaumanii, bacterias estnctamente anaerobias, incluida Prevonell intermedia.
  12. 12. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizada porque la enfermedad de las vfas respiratorias se selecciona del grupo que comprende: la bronconeumoma cronica obstructiva (BRCO), la fibrosis qrnstica (FK) y la neuropatfa adquirida por ventilacion (PAV).
    Fig. 1a
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    Fig. 1b
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