ES2588597T3 - Compuestos que presentan actividad antibacteriana, procedimientos utilizables en su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden - Google Patents

Compuestos que presentan actividad antibacteriana, procedimientos utilizables en su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden Download PDF

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Abstract

Un compuesto que responde a la siguiente fórmula estructural**Fórmula** caracterizado porque R1 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo COR4; R2 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo COR5; R3 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal, o ramificado, un grupo -O-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, un cicloalquilo de (C5-C6) carbonos, un grupo arilo, un grupo alquil (C1-C5) arilo y donde el grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más grupos R6 y un grupo NHCOR5; o R2 y R3 juntos forman con el N un grupo piperidino, un grupo morfolino o un grupo piperazino, sustituidos o sin sustituir; R4 se selecciona entre H y un grupo alquilo (C1-C5); R5 se selecciona entre arilo sustituido o sin sustituir por uno o más grupos R6, piridilo, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo piridino, R6 se selecciona entre grupos alquilo (C1-C5), halógeno y nitro, con la salvedad de que R1, R2 y R3 no pueden ser al mismo tiempo átomos de H, o una sal, un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos que presentan actividad antibacteriana, procedimientos utilizables en su preparacion y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que presentan actividad antimicrobiana, a los procedimientos utilizables en su obtencion y a las composiciones farmaceuticas que los comprenden
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La resistencia a antimicrobianos, que es la habilidad de los microorganismos para encontrar formas de evadir la accion de las drogas usadas para curar las infecciones que ellos producen, es un problema de la Salud Publica actual, no solo por la tendencia creciente de bacterias resistentes, sino tambien por la falta de nuevos antibioticos [ECDC/EMEA Joint Technical Report; The bacterial challenge: time to react. A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents; Septiembre 2009].
Ya en el ano 2004, la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) comenzo a advertir un futuro sin antibioticos efectivos y afirmo que la resistencia a los antibioticos es una de las 3 amenazas mas graves para la humanidad [W. Kaplan, R. Lainga Priority Medicines for Europe and the World; World Health Organization; Department of Essential Drugs and Medicines Policy^ Noviembre 2004]. A su vez, la demanda de antibioticos crece, no solo por la resistencia que se detecta, sino por el hecho de que la poblacion alarga su perspectiva de vida, la tasa de infeccion crece y aumenta el numero de pacientes inmunocomprometidos.
Segun la OMS, las muertes causadas por infecciones respiratorias agudas, diarreas, sarampion, HIV, malaria y tuberculosis, representan el 85 % de la mortalidad debido a infecciones. La resistencia de las drogas de primera llnea de tratamiento para la mayorla de estos patogenos que causan estas enfermedades, va del 0 al 100 %. Tambien hay resistencia en drogas de segunda o de tercera llnea de tratamiento, lo que compromete la terapia de estas enfermedades. A esto hay que sumar el surgimiento de resistencia en las cepas provenientes de infecciones intra- hospitalarias. A su vez, el aumento de la movilidad de las personas entre palses, no solo aumento el contagio de enfermedades infecciosas sino tambien el riesgo de la resistencia. La resistencia cuesta no solo calidad de vida y vidas, sino tambien dinero a los sistemas de Salud Publica de los diferentes palses y genera ademas ineficiencia e incertidumbre en los planes de salud.
Asimismo, las bacterias Gram-positivas resistentes a multiples drogas (MDRGP) continuan generando desaflos a la comunidad cientlfica y esto incluye tanto a Staphylococcus aureus cuyas primeras cepas resistentes a penicilina surgieron en la decada del 50 y casos recientes como Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis (estrictamente bacterias acido-resistentes Gram-positivas). Cabe destacar que a nivel mundial a aproximadamente 500.000 personas al ano se les diagnostica tuberculosis resistente a multiples drogas, y 110.000 personas mueren por esta causa. Las bacterias Gram-negativas resistentes a multiples drogas (MDRGN) han comenzado a ser un problema en los ultimos anos, en particular cepas resistentes de E. coli.
La resistencia antimicrobiana amenaza ademas otros logros al cuidado de la salud que fueron obtenidos en los ultimos tiempos. Por ejemplo, co-infecciones con HIV y patogenos resistentes, tuberculosis, salmonelosis y otras enfermedades de transmision sexual, pueden tener una diseminacion y progresion rapidas y un potencial efecto multiplicador en la transmision de la resistencia. Una enfermedad como la tuberculosis, que habla llegado a ser totalmente controlable y tratable, volvio a ser una amenaza. Un 3,6 % de los casos que se dan globalmente, son resistentes a los antibioticos de uso habitual.
Por ello, la busqueda de nuevas entidades qulmicas con propiedades antibacterianas con estructuras diferentes a las de los antibioticos convencionales es una necesidad imperiosa para desarrollar nuevas formas de control de estas infecciones resistentes. El acido cafeico (acido 3,4-dihidroxicinamico) y sus esteres, son compuestos fenolicos con amplia distribucion en el reino vegetal. La mayorla de estos compuestos presentan, entre otras, actividades antibacteriana, antiviral, antiesclerotica, anti-HIV y antitumoral. La estructura del acido cafeico tambien forma el nucleo central de la higromicina A, antibiotico de amplio espectro producido por Streptomyces hygroscopicus [R. C. Pittenger, R. N. Wolfe, P. N. Hoehn, W. A. Daily, J. M. McGuire, Antibiot. Chemother., 3 (1953) 1268-1278]. En particular, existen varios trabajos recientes en los que se han ensayado amidas sencillas del acido cafeico y compuestos relacionados que mostraron actividad antibacteriana importante contra cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis [G. K. Yoya, F. Bedos-Belval, P. Coonstant, H. Duran, M. Daffe, M. Baltas, Bioorg. Med. Chem. Lett., 18 (2008) 538-541; J. Fu, K. Cheng, Z-M. Zhang, R-Q. Fang, H-L. Zhu, Eur. J. Med. Chem., 45 (2010) 2638-2643] y Staphilococcus aureus [R. J. Herr, Bioorg.
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Med. Chem., 10 (2002) 3379-3393; B.-e. Yingyongnarongkul, N. Apiratikul, N. Aroonrerk, A. Suksamram, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 5870-5873]. Algunos de esos derivados se muestran a continuacion:
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Teniendo en cuenta su estructura sencilla y la facilidad de realizar modificaciones funcionales y estructurales, el acido cafeico resulta un molde ideal para el desarrollo de nuevas familias de compuestos. En los diversos estudios de actividad biologica realizados se han propuesto ciertas caracterlsticas que deben estar presentes en los derivados activos de acido cafeico; en particular los hidroxilos fenolicos no protegidos del anillo en posiciones 3 y 4, para proveer la dupla redox responsable de su actividad antioxidante y en el caso especlfico de actividad antioxidante, el carboxilo que forma amidas con aminas alifaticas o aromaticas en el caso especlfico de la actividad antibacteriana.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCION
Un compuesto que responde a la siguiente formula estructural I
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una sal, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros derivados, donde Ri, R2 y R3 tienen los significados que se indican mas adelante. Los compuestos de la invencion presentan actividad antibacteriana.
La invencion se refiere tambien a las composiciones farmaceuticas que los comprenden, a los procedimientos para su obtencion y a los metodos de tratamiento que comprenden la administracion de los mismos.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra los espectros de resonancia magnetica de 3-difluorometil-4-metoxi cinnamil fluorido (VII) 1H (Figura 1A) y 13C (Figura 1B), intermedios aislados de la solucion despues de someterlos a percolacion con silica gel, que es util para la obtencion de los compuestos objeto de la presente invencion.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Los inventores de la presente han descubierto que la combinacion de un hidroxilo protegido en C-4 con un grupo difluorometilo en C-3 conduce a analogos mas activos del acido cafeico, varios de los cuales muestran una alta selectividad antibacteriana hacia Mycobacterium.
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El objeto de la presente invencion es un compuesto que responde a la siguiente formula estructural I:
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caracterizada porque
R1 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo COR4; R2 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo COR5; R3 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal, o ramificado, un grupo -O-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, un cicloalquilo de (C5-C6) carbonos, un grupo arilo, un grupo alquil (C1-C5) arilo donde el grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o mas grupos R6 y un grupo NHCOR5, o R2 y R3 juntos forman con el N un grupo piperidino, morfolino o piperazino, sustituidos o sin sustituir; R4 se selecciona entre H y un grupo alquilo (C1-C5); R5 se selecciona entre arilo sustituido o sin sustituir por uno o mas grupos R6, piridilo, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo piridino, R6 se selecciona entre grupos alquilo (C1-C5), halogeno y nitro, con la salvedad que Ri, R2 y R3 no pueden ser al mismo tiempo atomos de H, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo o una mezcla de estereoisomeros del mismo.
Por otra parte, otro objeto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende, al menos, un compuesto de formula I y excipientes farmaceuticamente aceptables. Por otro lado, otro objeto de la invencion es un procedimiento utilizable en la obtencion de los compuestos de formula I.
Por otra parte, la presente invencion tambien describe metodos para el tratamiento de infecciones en un paciente que lo necesite, que comprenden la administracion a un paciente de una cantidad terapeuticamente efectiva de, por lo menos, un compuesto de la formula I. La invencion asimismo comprende la administracion de un compuesto de la formula I, junto con otros compuestos con actividad terapeutica y, en particular, con otros compuestos antibioticos o antibacterianos. De acuerdo con otra realizacion de la invencion, se contempla la administracion del compuesto de formula I en animales. En otras palabras, los compuestos de la invencion podrlan ser administrados tanto en seres humanos como en animales de diversas especies. Asl, la invencion abarca el uso de los compuestos tanto en la terapeutica humana como en aplicaciones veterinarias.
De acuerdo con la presente invencion el termino “administrar” y las variantes del mismo (por ejemplo, la “administracion” de un compuesto) con referencia a un compuesto de la invencion, significa introducir un compuesto, un estereoisomero, una sal o un derivado farmaceuticamente aceptable del compuesto de la invencion, en el sistema del animal o del humano que necesita de dicho tratamiento. Cuando un compuesto de la invencion, una sal o un derivado farmaceuticamente aceptable del compuesto de la invencion se provee en combinacion con uno o mas de otros agentes activos (por ejemplo, otro antibiotico), “administracion” y sus variantes deben ser, cada una, entendida como que incluyen la introduccion secuencial y concurrente del compuesto, la sal, el derivado o estereoisomero del mismo y de los otros agentes.
El termino “Paciente” a los fines de la presente invencion, incluye a los humanos. No obstante, debe entenderse que los compuestos pueden ser administrados tambien a otros animales, particularmente mamlferos y a otros organismos. Asl, los metodos son aplicables tanto en la terapia de humanos como en aplicaciones veterinarias.
Por lo tanto, en algunas realizaciones particulares, los compuestos son para su administracion en mamlferos y en otras realizaciones son para administrar en seres humanos.
El experto en la tecnica sabra comprender que, debido a la actividad antibacteriana de los compuestos de la invencion, estos pueden tener otros usos diferentes a los farmaceuticos, como ser su utilizacion en formulaciones alimenticias, limpiadoras, cosmeticas, etc. Dada la estructura qulmica de los compuestos de la invencion y su logP cercano a 3, estos
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podrlan aplicarse a formulaciones farmaceuticas de comprimidos y de suspensiones. Por otra parte, los grupos con nitrogenos basicos en los sustituyentes son pasibles de salificacion para obtener derivados hidrosolubles de aplicacion en otras formulaciones farmaceuticas.
De acuerdo con la presente invencion, una “sal farmaceuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto de partida. Debe de entenderse que las sales farmaceuticamente aceptables no son toxicas. Se podra encontrar informacion adicional acerca de las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora aqul como referencia. Asimismo se debe entender que los compuestos de la invencion pueden tener una o mas sales farmaceuticamente aceptables asociadas con ellos.
La “Cantidad terapeuticamente efectiva de” es una cantidad de un compuesto de la invencion que, cuando se administra a un paciente, trata la enfermedad de manera efectiva. La cantidad de un compuesto de la invencion que constituye una “cantidad terapeuticamente efectiva de” variara dependiendo de una serie de factores, que incluyen actividad, estabilidad metabolica, tasa de excrecion y duracion de la accion del compuesto, edad, peso, salud general, sexo, dieta y especie del paciente, modo y tiempo de administracion del compuesto, administracion concurrente de adyuvantes o terapias adicionales y tambien la severidad de la enfermedad para la cual se busca el efecto terapeutico.
Se puede determinar la cantidad terapeuticamente efectiva para una determinada circunstancia sin necesidad de experimentacion extra. En realizaciones preferidas, el rango de dosis aceptable oscila entre 100 mg a 200 mg cada 24 horas, por via oral, intramuscular o intravenosa. Como es sabido en el arte, se pueden necesitar ajustes en cuanto a la liberacion sistemica versus localizada, la edad, el peso, la salud general, el sexo, la dieta y la especie del paciente y el modo, el tiempo de administracion del compuesto, la administracion concurrente de adyuvantes o de ingredientes adicionales terapeuticamente activos y de la severidad de la enfermedad para la cual el efecto terapeutico es buscado. Ello sera comprobable mediante la experimentacion de rutina.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar a un paciente mediante cualquier ruta de administracion aceptable. Las rutas de administracion aceptables incluyen, sin estar limitadas a, las rutas oral, parenteral, transdermal, endocervical, endosinusal, enteral, intra-abdominal, intra-arterial, intrabronquial, intracerebral, intracoronaria, intradermal, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidermal, intraesofagica, intragastrica, intragingival, intraileal, intralinfatica, intrameninge, intramuscular, intraovarica, intraperitoneal, intraprostatica, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogastrica, bucal, percutanea, peridural, rectal, respiratoria (por inhalacion), subcutanea, sublingual, submucosal, topica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal
Los compuestos de la invencion pueden ser administrados en cualquier forma de dosificacion aceptable solida, semi-solida, llquida o gaseosa. Las formas de dosificacion aceptables incluyen, sin estar limitadas a, comprimidos, capsulas, soluciones, aerosoles, cremas, emulsiones, gases, geles, granos, linimentos, lociones, supositorios, unguentos, pastas, polvos, suspensiones, jarabes y tabletas.
Una forma de dosificacion de la invencion puede comprender unicamente a un compuesto de la invencion, o bien el compuesto de la invencion puede estar formulado junto con excipientes convencionales, soportes farmaceuticos, adyuvantes y/o otros agentes medicinales o farmaceuticos. Los excipientes aceptables incluyen, sin estar limitados, (a) los antiadherentes, tales como la croscarmelosa de sodio, la crospovidona, el glicolato de sodio almidon, la celulosa microcristalina, el almidon y el talco; (b) los aglutinantes, como la celulosa, la gelatina, la hidroxipropil celulosa, la lactosa, el polietilenglicol, la polivinilpirrolidona, el sorbitol, el almidon y el xilitol; (c) los recubrimientos, como la celulosa y la goma laca; (d) los desintegrantes, como celulosa, polivinilpirrolidona, carboximetil celulosa de sodio, metilcelulosa, celulosa microcristalina y glicolato almidon sodico y almidon; (e) los agentes de relleno, como el carbonato de calcio, la celulosa, el fosfato dibasico de calcio y el manitol; (f) los agentes saborizantes/aromatizantes; (g) los agentes colorantes; (h) los glidantes, como el estearato de calcio y el dioxido de silicio coloidal; (i) los lubricantes, como el estearato de calcio, el estearato de magnesio, el polietilenglicol, y el talco; y (j) los conservantes, como el acido cltrico, la vitamina C y la vitamina E. Los soportes farmaceuticos incluyen a los pollmeros solubles, las micropartlculas hechas de pollmeros, naturales o sinteticos, insolubles o biodegradables, microcapsulas, lipoproteinas, liposomas y micelas.
Una composicion farmaceutica de la invencion contendra una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion, un estereoisomero del mismo o una mezcla de estereoisomeros del mismo, con el resto de la composicion farmaceutica compuesta por uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Por lo general, un compuesto de la invencion, una prodroga, un derivado o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, estaran en una proporcion de entre 1% y 99% en peso de la composicion farmaceuticamente aceptable, con el resto de la composicion farmaceutica compuesta por uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Tlpicamente, un compuesto de la invencion, un estereoisomero individual del mismo o una mezcla de estereoisomeros del mismo, una prodroga, un derivado o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo, estaran en una proporcion de entre el 5% y el 75% en peso de la composicion farmaceuticamente aceptable, con el resto de la composicion farmaceutica compuesta por uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Los metodos para preparar las formas de dosificacion de la invencion son conocidos, o seran evidentes para aquellos expertos en el arte de la tecnica; por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 5 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).
Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la invencion variara dependiendo de una serie de factores, que incluyen actividad, estabilidad metabolica, velocidad de excrecion y duracion de la accion del compuesto, edad, peso, salud general, sexo, dieta y especie del paciente, modo y tiempo de administracion del compuesto, presencia de 10 adyuvantes, de los ingredientes terapeuticamente activos adicionales en la composicion y la severidad de la enfermedad para la cual el efecto terapeutico es buscado.
Se han sintetizado numerosos compuestos y se estudio su actividad antibacteriana mediante uno o mas de los ensayos que se describen a continuacion en el panel de cepas detalladas en la Tabla 3. Los compuestos mas representativos y la 15 actividad observada se detallan en la Tabla 1 (entradas 1 a 14). La comparacion de las entradas 15 a 17 de la tabla con la entrada 3, muestra la mejora en actividad y selectividad producida por el sustituyente difluorometilo.
Tabla 1. Actividad antibacteriana de amidas del acido 3-difluorometil-4-metoxicinamico y compuestos relacionados.
Compuesto Microorganismo CIM (pg/ml)
2
? M. smegmatis 64
3
F 0 1 1 M. smegmatis 8
4
1 M 1 oV H 0^ M. smegmatis 64
5
f o h r^Tj1 1 M. smegmatis 64
C. sporogenes
64
6
F 0 ? M. smegmatis 32
7
I S 1 Jj " 1 M. smegmatis 8
S. pneumoniae
64
8
F 0 0 F f'Vy^h^h/1s<ytj'f 1 1 S. pneumoniae 64
9
0 1 1 M. smegmatis 32
10
„JU " 1 M. smegmatis 32
5
10
15
20
25
30
35
40
45
11
0 1 S. flexneri 32
1 S. boydii 32
En un objeto particular de la invencion, esta se refiere a un procedimiento para la preparacion de amidas del acido 3- difluorometil-4-metoxicinamico de formula general II, donde R1 puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo o aroilamino, y R2 puede ser hidrogeno o metilo, o Ri y R2 puede ser parte de un ciclo. El mismo procedimiento puede usarse para obtener dlmeros del tipo de III o IV.
HF2C
CH3O
imagen7
-Ri
imagen8
imagen9
imagen10
Segun se describio en la Tabla 1, varias amidas del acido 3-difluorometil-4-metoxicinamico presentan una notable actividad como antimicrobianos selectivos contra Mycobacterium. La preparacion de esos compuestos requiere por un lado la introduccion de un grupo difluorometilo en la molecula de acido 4-metoxicinamico, y por otro la formacion de la amida correspondiente. Es bien conocido que el grupo difluormetilo puede obtenerse por reaccion de un grupo aldehido con un reactivo fluorante como trifluoruro de bis[(2-metoxietil)amino]azufre (DeoxoFluor®) o trifluoruro de bis(etilamino)azufre (DAST). Tambien se describio la obtencion de fluoruros de acilo a partir de acidos carboxllicos y DeoxoFluor® y su posterior conversion en amidas por reaccion con aminas. Una limitacion de esta ultima preparacion es la reaccion competitiva del fluoruro de acilo con la bis(2-metoxietil)amina, un subproducto de la fluoracion con DeoxoFluor®.[J. M. White, A. R. Tunoori, B. J. Turunen, G. I. Georg, J. Org. Chem., 69, 2573-2576 (2004)]. Esta limitacion es particularmente importante en el caso de aminas poco reactivas o cuando se utiliza un exceso de DeoxoFluor® y en el caso aqul descripto da lugar a W,W-bis(2-metoximetil)-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida (II con
Ri = R2 = CH2CH2OCH3).
De acuerdo con realizaciones particulares de la presente invencion, la limitacion arriba mencionada puede eliminarse realizando una percolacion de la mezcla resultante de la reaccion de fluoracion, a traves de un lecho de silica gel lo que produce una solucion del fluoruro de acilo, libre de subproductos contaminantes, y permite su reaccion posterior con diversas aminas tanto libres como salificadas aun en casos en que se use un exceso de reactivo fluorante o que se requiera un tiempo de reaccion prolongado o una temperatura mas elevada debido a la baja reactividad de la amina. Una ventaja adicional de este procedimiento es que permite realizar en un solo paso dos reacciones simultaneas de fluoracion en una misma molecula, como serla la conversion de un grupo aldehido a difluormetilo y simultaneamente de un grupo carboxilo en fluoruro de acilo y la conversion subsiguiente de este ultimo en una amida sin interferencia del exceso de subproductos generados por la conjuncion de ambas reacciones.
Para la implementacion del procedimiento se partio de 2-metoxi-5-iodobenzaldehido (V) que mediante una reaccion tipo Heck con acrilato de metilo seguida de hidrolisis in situ del ester produce el acido 3-formil-4-metoxicinamico (VI). Alternativamente la reaccion de acoplamiento puede hacerse con acido acrllico evitando la etapa de hidrolisis. El acido 3-formil-4-metoxicinamico (VI) se hace reaccionar con 3 equivalentes de solucion de DeoxoFluor® en tolueno o tetrahidrofurano, preferentemente DeoxoFluor® 50% en tolueno. El solvente preferido para la reaccion es diclorometano entre 0° y temperatura de reflujo, preferentemente a 25°. Una vez que se completa la reaccion (determinado por cromatografla en capa delgada) la mezcla se diluye con diclorometano y se percola por un lecho de silica gel bajo atmosfera inerte para remover los subproductos de la reaccion de fluoracion, obteniendose una solucion de fluoruro de 3-difluorometil-4-metoxicinamilo (VII).
Este intermediario fue identificado por sus espectros de RMN 1H y 13C (Figura 1 y Tabla 2) aunque no es necesario su aislamiento.
5
10
15
20
25
Tabla 2. Asignacion de senales de RMN del fluoruro de 3-difluorometil-4-metoxicinamilo (VII)
2 3' ° H F2C p H3CO'4v^ 6 d 5
RMN 13C RMN 1H
1
125,9 -
2
126,7 (t, Jcf 6,0 Hz) 7,79 (1H, s)
3
123,7 (t, Jcf 22 Hz) -
4
159,9 (t, Jcf 6,0 Hz) -
5
111,5 7,00 (1 H, d, J 8,6 Hz)
6
133,0 7.65 (1H, d, J 8,6 Hz)
1'
157,2 (d, Jcf 338 Hz) -
2'
110,7 (d, Jcf 68 Hz) 6,29 (1H, dd J 7,1, 15,7 Hz)
3'
150,1 (d, Jcf 6,3 Hz) 7,80 (1 H, d, J 16,0 Hz)
CF2
110,8 (t, Jcf 236 Hz) 6,93 (1H, t, J 55 Hz)
OCH3
56,0 3,94 (3H, s)
La preparacion de amidas se lleva a cabo directamente con la solucion de fluoruro de 3-difluorometil-4-metoxicinamilo agregando la amina primaria o secundaria y una amina terciaria como trietilamina o similar como aceptor de acido.
El procedimiento completo se resume en esquema 1. El metodo es suficientemente versatil como para permitir alternativamente el uso de una sal de la amina primaria o secundaria, como el clorhidrato o acetato, siempre que se agregue suficiente aceptor de acido adicional. En el caso de utilizar diaminas como piperazina o 1,3-propanodiamina en la relacion estequeometrica adecuada se obtienen los dlmeros III y IV (n = 3) respectivamente. En el caso de partir del 2- acetiloxi-5-iodobenzaldehido se obtienen los analogos de II 4-acetilados.
H-,CO
V
imagen11
imagen12
Se mencionan a continuacion las siguientes amidas especlficas para describir con mas detalle la versatilidad que proporciona esta invencion:
W-metil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
W-isopropil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
W-metoxi-W-metil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
W-isobutil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida.
W-isopentil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
W-(2-feniletil)-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
W-fenil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
W-ciclohexil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
W-[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil]-W’-(isonicotinoil)hidrazina
W-[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil]morfolina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
W,W-bis[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil]piperazina
W,W-bis[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil]-1,3-propanamina
W-isopropil-3-(difluorometil)-4-acetiloxicinamilamida
Los ejemplos que se aparecen a continuacion se incluyen con el unico efecto de presentar realizaciones particulares de la invencion y de ninguna manera limitan el alcance de la misma.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Sintesis del Acido 3-formil-4-metoxicinamico
Se disuelve 1,0 g (3,82 mmol) de 2-metoxi-5-iodobenzaldehido en 25 ml de acetonitrilo y se remueve el oxlgeno por burbujeo de nitrogeno. Se agregan a esta solucion 3,71 ml de trietilamina (26,7 mmol) y 0,686 ml de acrilato de metilo (7,63 mmol) gota a gota con agitacion seguido de cuatro porciones de 0,0214 g de tri-o-tolilfosfina (0,095 mmol) y 0,008 g de acetato de paladio (II) (0,047 mmol) a intervalos de 1 hora. La mezcla se calienta a 65-70°C durante 4 h, se eliminan los volatiles por destilacion y el residuo se redisuelve en diclorometano. La solucion resultante se percola por silica gel eluyendo con una mezcla de hexano- acetato de etilo (6:4). El percolado se evapora a sequedad, se redisuelve en 20 ml de metanol y se le agrega 10 ml de una solucion acuosa de carbonato de potasio 20%. La mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente y se concentra a presion reducida hasta un tercio del volumen. La solucion se lleva a pH 1 con acido clorhldrico concentrado y el precipitado se filtra y recristaliza de isopropanol obteniendose 0,472 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (2,29 mmol) como un solido blanco cristalino. Una segunda cosecha obtenida por concentracion de las aguas madres rindio 0,105 g adicionales.
P.f. 223-225°C; espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 12,35 (1H, s, COOH), 10,33 (1H, s, ArC(O)H), 8,03 (1H, dd, J 8,8, 2,4, H-6), 7,93 (1H, d, J 2,4, H-2 ), 7,59 (1H, d, J 16,0, H-C=C-C=O), 7,28 (1H, d, J 8,8, H-5), 6,47 (1H, d, J 16,0, H- C-C=O), 3,96 (3H, s, CH3O); espectro de RMN 13C (DMSO d6, 125 MHz): 188,9 (ArCHO), 167,6 (COOH), 162,6 (C-4),
142,6 (Ar-C=), 135,6 (C-6), 128,2 (C-2), 126,9 (C-1), 124,2 (C-3), 118,3 (=C-CO), 113,4 ( C-5), 56,4 (CH3O); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 206 (18, M+), 81 (33), 69 (100), 57 (25), 55 (33), 43 (39), 41 (58).
Ejemplo 2
Sintesis de la N-isopropil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
A una suspension de 0,030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0,145 mmol) obtenido en el ejemplo 1, en 0,4 ml de diclorometano seco en atmosfera de argon, se agrega 0,107 ml de una solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0,435 mmol) gota a gota. La mezcla de reaccion se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, se diluye con 2 ml de diclorometano seco y se percola por 2,5 g de silica gel en atmosfera de argon. El lecho de silica gel se lava con 8 ml adicionales de diclorometano seco y la solucion resultante se concentra bajo una corriente de nitrogeno hasta un volumen final de 1 ml. A esta solucion se le agregan 0,0373 g de isopropilamina (0,435 mmol) y 0,061 ml de trietilamina (0,435 mmol) y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La solucion se diluye con 10 ml de diclorometano, se lava 2 veces con acido clorhldrico y una vez con agua y se evapora el solvente a presion reducida. El solido resultante se purifica por cromatografia en columna de silica gel eluyendo con mezcla de acetato de etilo hexano de polaridad creciente. Se obtienen 0,025 g de W-isopropil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida como un solido blanco cristalino.
P.f. 113-114°C; espectro de RMN 1H (C^CD, 500 MHz): 7,73 (1H, senal ancha, H-2 ), 7,57 (1H, d, J 15,6, H-C=C-C=O), 7,51 (1H, m, H-6), 6.92 (1H, t, J 55,5, H-CF2), 6,91 (1H, m, H-5), 6,31 (1H, d, J 15,5, H-C-C=O), 5,57 (1H, d, J 6,8, NH), 4,22 (1H, d hept, J 7,8, 6,5, H-C-N), 3.89 (3H, s, CH3O), 1,22 (6H, d, J 6,6, (CH3)2C); espectro de RMN 13C (G3CD, 125 MHz): 165,1 (s, C=O), 158,3 (t, J 5,8, C-4), 139,6 (s, Ar-C=), 132,4 (s, C-6), 127,9 (s, C-1), 125,0 (t, J 5,9, C-2), 123,3 (t, J 22,2, C3), 120,1 (s, =C-CO), 111,3 (t, J 236, CF2), 111,3 (s, C-5), 56,0 (s, CH3O), 41,7 (s, C-N), 23,0 (s, (CH3)2C); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 269 (57, M+), 211 (100), 183 (23), 132 (19), 58 (34).
Ejemplo 3
Sintesis de la N-metoxi-N-metil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2, utilizando 0,030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0,145 mmol), 0,107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0,435 mmol), 0,043 g de clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina
5
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15
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35
40
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60
(0,435 mmol) y 0,082 ml de trietilamina (0,580 mmol). Se obtiene 0,026 g de W-metoxi-W-metil-3-(difluorometil)-4- metoxicinamilamida como un solido blanco cristalino.
P.f. 101°C; espectro de RMN 1H (CfeCD, 500 MHz): 7,83-7,80 (1H, m, H-2), 7,69 (1H, d, J 15,8, H-C=C-C=O), 7,62-7,58 (1H, m, H-6), 6,96 (2H, d, J 15,8, H-C-C=O), 6,96-6,93 (1H, m, H-5), 6,94 (1H, t, J 55,5, HCF2), 3,91 (3H, s, 4-CH3O), 3,78 (3H, s, CH3O-N), 3,31 (3H, s, N-CH3); espectro de RMN 13C (Cl3CD, 125 MHz): 167,1 (s, C=O), 158,5 (t, J 5,7, C-4), 142,4 (s, Ar-C=), 132,7 (s, C-6), 128,1 (s, C-1), 125,5 (t, J 5,9, C-2), 123,3 (t, J 22,1, C-3), 114,8 (s, =C-CO), 111,4 (t, J 236, CF2), 111,3 (s, C-5), 62,1 (s, CH3O-N), 56,0 (s, 4-CH3O), 32,7 (s, N-CH3); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 271 (3,4, M+), 211 (100), 183 (18), 132 (12).
Ejemplo 4
Sintesis de la M-isobutil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2, utilizando 0,030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0,145 mmol),
O, 107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0,435 mmol), 0,044 ml de isobutilamina (0,435 mmol) y 0,061 ml de trietilamina (0,435 mmol). Se obtiene 0,025 g de W-isobutil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida como un solido blanco.
P. f. 145-146°C; espectro de RMN 1H (G3CD, 500 MHz): 7,77-7,72 (1H, m, H-2), 7,59 (1H, d, J 15,5, H-C=C-C=O), 7,56
7,49 (1H, m, H-6), 6,93 (1H, t, J 55,5, HCF2), 6,94-6,90 (1H, m, H-5), 6,35 (1H, d, J 15,5, H-C-C=O), 5,74 (1H, t, J 5,4, NH), 3,89 (3H, s, CH3O), 3,23 (2H, dd, J 6,7, 6,2, CH2N), 1,92-1,77 (1H, m, CH(CH3)2), 0,96 (6H, d, J 6.7, CH(CH3)2); espectro de RMN 13C (C^CD, 125 MHz): 166,0 (s, C=O), 158,3 (t, J 5,7, C-4), 139,8 (s, Ar-C=), 132,5 (s, C-6), 127,8 (s, C-1), 125,0 (t, J 5,9, C-2), 123,3 (t, J 22,3, C-3), 119,9 (s, =C-CO), 111,3 (t, J 236, CF2), 111,3 (s, C-5), 56,0 (s, CH3O), 47,2 (s, CH2N), 28,8 (s, CH(CH3)2), 20,3 (s, CH(CH3)2); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 283 (30, M+), 226 (53), 211 (100), 183 (22), 132 (20), 43 (18).
Ejemplo 5
Sintesis de la N-isopentil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2, utilizando 0,030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0,145 mmol),
O, 107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0,435 mmol), 0,051 ml de isopentilamina (0,435 mmol) y 0,061 ml de trietilamina (0,435 mmol). Se obtiene 0,027 g de W-isopentil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida como un solido blanco.
P. f. 110-111 °C; espectro de RMN 1H (500 MHz, CDCb) 7,80-7,68 (1H, m, H2), 7,58 (1H, d, J 15,5, H-C=C-C=O), 7,55 -
7,49 (1H, m, H6), 6,92 (1H, t, J 55,5, HCF2), 6,97-6,85 (1H, m, H5), 6,33 (1H, d, J 15,5, H-C-C=O), 5,71 (1H, t, J 5,6, NH), 3,89 (3H, s, CH3O), 3,41 (2H, dt, J 7,4, 6,0, CH2N), 1,72-1,61 (1H, m, CH(CH3)2), 1,46 (2H, dt, J 8,5, 7,0, CH2 CH(CH3)2), 0,94 (6H, d, J 6,6, CH(CH3)2); espectro de RMN 13C (126 MHz, CDG3) 166,0 (s, C=O), 158,3 (t, J 5,7, C4),
139.7 (s, Ar-C=), 132,4 (t, J 1,9, C6), 127,8 (s, C1), 125,0 (t, J 5,9, C2), 123,2 (t, J 22,2, C3), 119,9 (s, =C-CO), 111,3 (t, J
236,2, CF2), 111,3 (s, C5), 56,0 (s, CH3O), 38,7 (s, CH2 CH(CH3)2), 38,2 (s, CH2N), 26,0 (s, CH(CH3)2), 22,60 (s, CH(CH3)2); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 297 (30, M+), 241 (44), 240 (32), 226 (22), 211 (100), 183 (27), 132 (25).
Ejemplo 6
Sintesis de la M.M,-bisr3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil1piperazina
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2, utilizando 0,030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0,145 mmol), 0,107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0,435 mmol), 0,015 g de diacetato de piperazonio (0,073 mmol) y
O. 102 ml de trietilamina (0,73 mmol). Se obtiene 0,017 g de W,W-bis(3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil)piperazina como un solido blanco.
P. f. 259-261°C; espectro de RMN 1H (500 MHz, CDCE+10%CD3OD) 7,80 (2H, m, H2), 7,66 (2H, d, J 15,3, H-C=C-C=O), 7,65-7,61 (2H, m, H6), 7,03-6,99 (2H, m, H5), 6,96 (2H, t, J 55,5, HCF2), 6,88 (2H, d, J 15,4, H-C-C=O), 3,93 (6H, s, CH3O), 3,86-3,76 (8H, m, CH2NCH2); espectro de RMN 13C (126 MHz, CDG3) 166,3 (s, C=O), 158,5 (t, J 5,6, C4),
142.8 (s, Ar-C=), 132,4 (singulete ancho, C6), 127,44 (s, C1), 125,2 (singulete ancho, C2), 123,1 (t, J 22,2, C3), 114,8 (s, =C-CO), 111,3 (s, C5), 111,1 (t, J 236,1, CF2), 55,7 (s, CH3O), 45,4 (singulete ancho, CH2NCH2), 42,2 (singulete ancho, CH2NCH2); espectro de masa (ESI+): m/z 507,1892 ([M+H]+, calculado para C26H27F4N2O4+ 507,1902); 211,0558 (100); 183,0610 (31), 160,0515 (4).
5
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Ejemplo 7
Sintesis de la M.M,-bis[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil1-1.3-propanamina
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2. utilizando 0.030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0.145 mmol). 0.107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0.435 mmol). 0.0055 ml de 1.3-diaminopropano (0.065 mmol) y
O. 061 ml de trietilamina (0.73 mmol). Se obtiene 0.019 g de W.W’-bis[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil]-1.3-propanamina como un solido blanco.
P. f. 174-175°C; espectro de RMN 1H (500 MHz. CDCl3+10%CD3OD) 7.74 (2H. m. H-2). 7.56 (2H. d. J 15.8. H-C=C- C=O). 7.57-7.53 (2H. m. H-6). 6.94-6.90 (2 H. m. H-5). 6.92 (2 H. t. J 55.5. HCF2). 6.43 (2H. d. J 15.7. H-C-C=O). 3.90 (6H. s. CH3O). 3.45-3.35 (4H. m. N-CH2-CH2-CH2-N). 1.80-1.74 (2H. m. N-CH2-CH2-CH2-N); espectro de RMN 13C (126 MHz. CDCl3+10%CD3OD) 167.2 (s. C=O). 158.3 (t. J 5.6. C-4). 139.8 (s. Ar-C=). 132.1 (s. C-6). 127.6 (s. C-1). 125.4 (t. J 5.8. C-2). 123.1 (t. J 22.1. C-3). 119.6 (s. =C-CO). 111.3 (t. J 236.2. CF2). 111.3 (s. C-5). 55.9 (s. CH3O). 36.48 (s. N-C- C-C-N). 29.34 (s. N-C-C-C-N); espectro de masa (ESl+): m/z 495.1893 ([M+H]+. calculado para C25H27F4N2O4+ 495.1902); 268.1155 (4); 211.0570 (100); 183.0614 (13).
Ejemplo 8
Sintesis de la N-metil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida.
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2. utilizando 0.030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0.145 mmol). 0.107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0.435 mmol). 0.030 g de clorhidrato de metilamina (0.436 mmol) y
O. 082 ml de trietilamina (0.58 mmol). Se obtiene 0.021 g de W-metil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida como un solido blanco.
P. f. 169-171°C; espectro de RMN 1H (500 MHz. CDC(b+10%CD3OD) 7.76-7.71 (1H. m. H-2). 7.57-7.54 (1H. m. H-6). 7.53 (1H. d. J 15.5. H-C=C-C=O). 6.97-6.93 (1H. m. H-5). 6.93 (1H. t. J 55.5. HCF2). 6.40 (1H. d. J 15.7. H-C-C=O). 3.90 (3H. s. CH3O). 2.89 (3H. s. CH3N); espectro de RMN 13C (126 MHz. CDCl3+10%CD3OD) 167.52 (s. C=O). 158.21 (t. J 5.7. C-4). 139.38 (s. Ar-C=). 132.16 (s. C-6). 127.59 (s. C-1). 124.97 (t. J 5.9. C-2). 123.03 (t. J 22.2. C-3). 119.31 (s. =C- CO). 111.23 (t. J 236.1. CF2). 111.22 (s. C-5). 55.77 (s. CH3O). 26.18 (s. CH3N); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 241 (55. M+). 240 (26). 211 (100). 183 (25). 132 (22).
Ejemplo 9
Sintesis de la N-(2-feniletil)-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida.
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2. utilizando 0.030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0.145 mmol).
O. 107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0.435 mmol). 0.055 ml de feniletilamina (0.435 mmol) y 0.061 ml de trietilamina (0.435 mmol). Se obtiene 0.029 g de W-(2-feniletil)-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida como un solido blanco.
P. f. 104-105°C; espectro de RMN 1H (CECD. 500 MHz): 7.72-7.71 (1H. m. H-2). 7.57 (1H. d. J 15.6. H-C=C-C=O). 7.52
7.49 (1H. m. H-6). 7.35-7.21 (5H. C6H5CH2CH2N). 6.91 (1H. t. J 55.5. HCF2). 6.90 (1H. m. H-5). 6.26 (1H. d. J 15.5. H-C- C=O). 5.74 (1H. triplete ancho. J 5.3. NH). 3.88 (3H. s. CH3O). 3.71-3.62 (2H. m. PhC^C^N). 2.89 (2H. t. J 6.9. PhCH2CH2N); espectro de RMN 13C (CECD. 125 MHz): 166.0 (s. C=O). 158.3 (t. J 5.7. C-4). 139.9 (s. Ar-C=). 139.0 (s. C-CH2-CH2N). 132.4 (s. C-6). 128.9 (s. CH=CH-CH=C-CH2-). 128.8 (s. CH=CH-CH=C-CH2-). 127.7 (s. C-1). 126.7 (s. CH=CH-CH=C-CH2-). 125.1 (t. J 5.9. C-2). 123.2 (t. J 22.2. C-3). 119.6 (s. =C-CO). 111.3 (t. J 236.3. CF2). 111.3 (s. C- 5). 56.0 (s. CH3O). 40.9 (s. CH2-CH2N). 35.8 (s. CH2-CH2N); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 331 (34. M+). 226 (32). 211 (100). 183 (19). 132 (16). 104 (17). 91 (47).
Ejemplo 10
Sintesis de la N-fenil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida.
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2. utilizando 0.030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0.145 mmol).
O. 107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0.435 mmol). 0.040 ml de anilina (0.435 mmol) y 0.061 ml de trietilamina (0.435 mmol). Se obtiene 0.022 g de W-fenil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida como un solido blanco.
P. f. 135-136°C; espectro de RMN 1H (C^CD. 500 MHz): 7.77-7.74 (1H. m. H-2). 7.70 (1H. d. J 15.5. H-C=C-C=O). 7.657.62 (2H. m. CH=C(N)-CH). 7.60 (1 H. singulete ancho. PhNH). 7.54-7.50 (1H. m. H-6). 7.37-7.31 (2H. m. CH-CH=C(N)-
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CH-CH), 7,14-7,10 (1H, m, CH=CH-CH=C(N)), 6,92 (1H, t, J 55,5, HCF2), 6,92-6.88 (1H, m, H-5), 6,50 (1H, d, J 15,5, H- C-C=O), 3,89 (3H, s, CH3O); espectro de RMN 13C (CisCD, 125 MHz): 164,0 (s, C=O), 158,5 (t, J 5,6, C-4), 141,1 (s, Ar- C=), 138,1 (s, CH=C(N)-CH), 132,5 (s, C-6) , 129,1 (s, CH-CH=C(N)), 127,4 (s, C-1), 125,2 (t, J 5,7, C-2), 124,4 (s, CH=CH-CH=C(N)), 123,2 (t, J 22,2, C-3), 120,0 (s, CH=CH-CH=C(N)), 119,7 (s, =C-CO), 111,2 (s, C-5), 111,2 (t, J 236,4, CF2), 55,9 (s, CH3O); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 331 (34, M+), 303 (25), 211 (100), 183 (17), 132 (15), 93 (19).
Ejempio 11
Sintesis de la N-ciclohexil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida.
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2, utilizando 0,030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0,145 mmol),
O, 107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0,435 mmol), 0,050 ml de ciclohexilamina (0,435 mmol) y 0,061 ml de trietilamina (0,435 mmol). Se obtiene 0,034 g de W-ciclohexil-3-(difluorometil)-4-metoxicinamilamida como un solido blanco.
P. f. 181-183°C; espectro de RMN 1H (C^CD, 500 MHz): 7,75-7,73 (1H, m, H-2), 7,58 (1H, d, J 15,5, H-C=C-C=O), 7,55
7,49 (1H, m, H-6), 6,92 (1H, t, J 55,5, HCF2), 6,93-6,90 (1H, m, H-5), 6,32 (1H, d, J 15,5, H-C-C=O), 5,61 (1H, d ancho, J
6,2, NH), 3,97-3,90 (1H, m, Ciclohexil H-1ax), 3,89 (3H, s, CH3O), 2,04-1,92 (2H, m, Ciclohexil H-2ec), 1,79-1,69 (2H, m, Ciclohexil H-3ec), 1,68-1,59 (1H, m, Ciclohexil H-4ec), 1,48-1,34 (2H, m, Ciclohexil H-3ax), 1,20 (2H, m, Ciclohexil H- 2ax), 1,19 (1H, m, Ciclohexil H-4ax); espectro de RMN 13C (Cl3CD, 125 MHz): 165,0 (s, C=O), 158,3 (t, J 5,6, C-4), 139,6 (s, Ar-C=), 132,4 (s, C-6), 127,9 (s, C-1), 125,0 (t, J 5,8, C-2), 123,3 (t, J 22,3, C-3), 120,2 (s, =C-CO), 111,3 (t, J 236,2, CF2), 111,3 (s, C-5), 56,0 (s, CH3O), 48,5 (s, Ciclohexil C-1), 33,4 (s, Ciclohexil C-2), 25,7 (s, Ciclohexil C-4), 25,0 (s, Ciclohexil C-3); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 309 (62, M+), 226 (64), 211 (100), 183 (33), 132 (25), 98 (39).
Ejemplo 12
Sintesis de la N-[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoillmorfolina.
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2, utilizando 0,030 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0,145 mmol), 0,107 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0,435 mmol), 0,0376 ml de morfolina (0,435 mmol) y 0,061 ml de trietilamina (0,435 mmol). Se obtiene 0,024 g de W-[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil]morfolina como un solido blanco.
P.f. 119°C; espectro de RMN 1H (C^CD, 500 MHz): 7,82-7,75 (1H, m, H-2), 7,67 (1H, d, J 15,4, H-C=C-C=O), 7,56-7,54 (1H, m, H-6), 6,94 (1 H, t, J 55,5, HCF2), 6,95-6,93 (1H, m, H-5), 6,78 (1H, d, J 15,4, H-C-C=O), 3,91 (3H, s, CH3O), 3,79 - 3,66 (8H, m, Morfolil H); espectro de RMN 13C (CUCD, 125 MHz): 165,7 (s, C=O), 158,4 (t, J 5,7, C-4), 142,2 (s, Ar-C=), 132,7 (s, C-6), 128,1 (s, C-1), 124,9 (t, J 5,8, C-2), 123,3 (t, J 22,2, C-3), 115,4 (s, =C-CO), 111,3 (t, J 236,6, CF2), 111,3 (s, C-5), 67,0 (s, CH2OCH2), 56,0 (s, CH3O), 46,4 (s, CH2NCH2), 42,6 (s, CH2OCH2); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 297 (53, M+), 211 (100), 183 (22), 132 (15), 86 (12).
Ejemplo 13
Sintesis de la M-[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoill-M,-(isonicotinoil)hidrazina
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2, utilizando 0,060 g de acido 3-formil-4-metoxicinamico (0,290 mmol)
O, 214 ml de Deoxofluor 50% en tolueno (0,870 mmol), 0,060 g de isoniazida (0,435 mmol) y 0,081 ml de trietilamina (0,580 mmol). Se obtienen 0,018 g de W-[3-(difluorometil)-4-metoxicinamoil]-W-(isonicotinoil)hidrazina como un solido amarillo.
P. f. 119-120°C; espectro de RMN 1H (500 MHz, CDCl3+10%CD3OD) 8,72 (2 H, d, J 4,9, H-C=N-C-H), 7,81-7,79 (2 H, m, H-C-C=N-C=C-H), 7,76-7,73 (1 H, m, H-2), 7,66 (1 H, d, J 15,7, H-C=C-C=O), 7,61-7,56 (1 H, m, H-6), 6,97-6,93 (1 H, m, H-5), 6,93 (1 H, t, J 55,4, HCF2), 6,56 (1 H, d, J 15,7, H-C-C=O), 3,91 (3 H, s, CH3O); espectro de RMN 13C (126 MHz, CDCl3+10%CD3OD) 164,4 (s, C=C-C=O), 163,2 (s, ArC=O), 158,7 (t, J 5,3, C-4), 150,0 (s, C=N-C), 141,8 (s, Ar- C=C), 139,5 (s, C=C-C=N), 132,2 (s, C-6), 127,1 (s, C-1), 125,6 (t, J 5,8, C-2), 123,2 (t, J 22,1, C-3), 121,6 (s, C-C=N- C=C), 115,8 (s, =C-CO), 111,3 (s, C-5), 111,1 (t, J 236,2, CF2), 55,8 (s, CH3O); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 211 (51), 132 (25), 106 (53), 78 (100), 51 (58).
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Ejemplo 14
Sintesis de Acido 3-formil-4-acetiloxicinamico
Se disuelve 0,2 g (0,69 mmol) de 2-acetiloxi-5-iodobenzaldehido en 25 ml de acetonitrilo y se remueve el oxlgeno por burbujeo de nitrogeno. Se agregan a esta solucion 0,673 ml de trietilamina (4,82 mmol) y 0,095 ml de acido acrllico (1,38 mmol) gota a gota con agitacion. Por ultimo se agregan 0,016 g de tri-o-tolilfosfina (0,069 mmol) y 0,008 g de acetato de paladio (II) (0,047 mmol). La mezcla se calienta a 65-70°C durante 4 h, se eliminan los volatiles por destilacion y el residuo se purifica por cromatografla en columna de silica gel eluyendo con mezcla de acetato de etilo hexano de polaridad creciente. Se obtienen 0,095 g de acido 3-formil-4-acetiloxicinamico como un solido blanco.
P.f. 205-207°C; espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 12,53 (1H, s, COOH), 10,07 (1H, s, ArC(O)H), 8,22 (1H, d, J
2,3, H-2), 8,08 (1H, dd, J 8,6, 2,2, H-6), 7,67 (1H, d, J 16 0, H-C=C-C=O), 7,36 (1H, d, J 8,4, H-5), 6,63 (1H, d, J 16,1, H- C-C=O), 2,35 (3H, s, CH3C(O)OAr); espectro de RMN 13C (DMSO d6, 125 MHz): 189,9 (ArCHO), 169,1 (CH3C(O)OAr), 167,3 (COOH), 151,7 (C-4), 141,8 (Ar-C=), 134,7 (C-6), 132,8 (C-1), 131,2 (C-2), 128,2 (C-3), 124,5 (C-5), 120,9 (=C- CO), 20,7 (CH3C(O)OAr); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 234 (1, M+), 192 (23), 146 (9), 91 (20), 89 (45), 63 (19), 43 (100).
Ejemplo 15
Sintesis de la N-isopropil-3-(difluorometil)-4-acetiloxicinamilamida
Se sigue el procedimiento descripto en el ejemplo 2, utilizando 0,030 g de acido 3-formil-4-acetiloxicinamico (0,128 mmol), 0,095 ml de solucion de Deoxofluor 50% en tolueno (0,386 mmol), 0,033 ml de isopropilamina (0,386 mmol) y
O, 054 ml de trietilamina (0,386 mmol). Se obtiene 0,018 g de W-isopropil-3-(difluorometil)-4-acetiloxicinamilamida como un solido blanco.
P. f. 131-133°C; espectro de RMN 1H (CLCD, 500 MHz): 7,76 - 7,71 (1 H, m, H-2), 7,60 (1 H, d, J 15,5, H-C=C-C=O), 7,61 - 7,55 (1 H, m, H-6), 7,23 - 7,18 (1 H, m, H-5), 6,74 (1 H, t, J 55,2, HCF2), 6,36 (1 H, d, J 15,6, H-C-C=O), 5,49 (1 H, d, J 7,8, NH), 4,28 - 4,17 (1 H, m, H-C-N), 2,34 (3 H, s, CH3C(O)OAr), 1,23 (6 H, d, J 6,6, (CH3)2C); espectro de RMN 13C (Cl3CD, 125 MHz): 168,8 (s, CH3C(O)OAr), 164,5 (s, -C(O)NH), 149,1 (t, J 5,2, C-4), 138,9 (s, Ar-C=), 133,4 (s, C-1), 131,2 (singulete ancho, C-6), 127,0 (t, J 22,6, C-3), 125,5 (t, J 6,4, C-2), 123,8 (s, C-5), 122,6 (s, =C-CO), 111,6 (t, J 238,9, CF2), 41,9 (s, C-N), 22,96 (s, (CH3)2C), 20,96 (s, CH3C(O)OAr); espectro de masa (70 eV): m/z (%) 298 (23, M+1), 297 (18, M+), 255 (88), 197 (68), 177 (44), 101 (30), 58 (100), 43 (60).
Ejemplo 16
Determinacion de la concentracion minima inhibitoria
Se determino la Concentracion Inhibitoria Minima (CIM) definida como la concentracion mas baja de un antimicrobiano que inhibe el crecimiento visible de un microorganismo despues de su incubacion.
Para ello, los compuestos de interes se ensayaron con las cepas detalladas en la Tabla 3 tomando como referencia el antibiotico (AB) declarado en la misma tabla.
El ensayo se hizo en placa con una concentracion de inoculo de 1 x 105 UFC/ml, se realizaron en paralelo un control negativo, uno positivo y otro de esterilidad. Se ensayaron diferentes concentraciones de las sustancias de prueba, tal como se detalla en la ultima columna de la Tabla 3 (sol de trabajo).
Luego de una incubacion a 32,5 ± 2,5°C por 24 hs (48 hs para C. sporogenes y 72 hs para M. smegmatis) las placas se leyeron mediante control visual. Turbidez o la formacion de un punto de crecimiento en el fondo del microtubo fue considerado como un resultado positivo.
Tabla 3. Cepas utilizadas en los ensayos antibacterianos
Genero/Especie
ATCC Referencia CIM (para antibiotico WHO) (gg/ml) Solucion de trabajo (gg/ml)
(segun WHONET menor resistencia)
Cocos Gram +
Staphylococcus Aureus
29737 Vancomicina 0.5 - 2.0 34, 32, 8, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125
Streptococcus pneumoniae
10015 Ampicilina (sodica) < 0.5 34, 32, 8, 2, 1, 0.5
Streptococcus pyogenes
8133 Penicilina G (potasica) /Ampicilina PF < 0.125 128, 64, 32, 8, 2, 1, 0.5
Enterococcus faecalis
29212 Vancomicina 1.0 - 4.0 64, 32, 16, 8, 4, 1, 0.5
Bacilos Gram -
Shigella boydii
12027 Fosfomicina < 4.0 64, 32, 8, 2, 1, 0.5
Escherichia Coli
8739 Imipenem < 2.0 64, 32,16, 4, 2, 1, 0.5
Shigella flexneri
11836 Fosfomicina < 4.0 64, 32, 8, 2, 1, 0.5
Pseudomona aeruginosa
9027 Imipenem 1.0 - 4.0 64, 32, 16, 8, 4, 1, 0.5
Klebsiella pneumoniae
10273 Imipenem < 2.0 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1
Proteus mirabilis
10005 Imipenem < 2.0 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1
Enterobacter cloacae
35587 Imipenem < 2.0 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1
Acinetobacter guillouiae
11171 Minociclina 0.06 - 8.0 128, 64, 32, 16, 8, 2, 1, 0.5
Bacilos Gram +
Mycobacterium smegmatis
607 Imipenem < 4.0 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5
Clostridium sporogenes
19404 Vancomicina < 2.0 / < 0.25 / < 2.0 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que responde a la siguiente formula estructural
    imagen1
    imagen2
    caracterizado porque
    R1 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo COR4; R2 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo COR5; R3 se selecciona entre H, un grupo alquilo (C1-C5) lineal, o ramificado, un grupo -O-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, un cicloalquilo de (C5-C6) carbonos, un grupo arilo, un grupo alquil (C1-C5) arilo y donde el grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o mas grupos R6 y un grupo NHCOR5; o R2 y R3 juntos forman con el N un grupo piperidino, un grupo morfolino o un grupo piperazino, sustituidos o sin sustituir; R4 se selecciona entre H y un grupo alquilo (C1-C5); R5 se selecciona entre arilo sustituido o sin sustituir por uno o mas grupos R6, piridilo, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado y un grupo piridino, R6 se selecciona entre grupos alquilo (C1-C5), halogeno y nitro, con la salvedad de que R1, R2 y R3 no pueden ser al mismo tiempo atomos de H, o una sal, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona de entre los siguientes compuestos:
    F O F O F O
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  3. 3. Una composicion farmaceutica caracterizada porque comprende, al menos, un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 y excipientes farmaceuticamente aceptables.
  4. 4. Una composicion farmaceutica caracterizada porque comprende, al menos, un compuesto o una sal
    farmaceuticamente aceptables del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 2, y excipientes farmaceuticamente aceptables.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para su uso como medicamento.
  6. 6. Una composicion farmaceutica caracterizada porque comprende, al menos, un compuesto o una sal
    farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros del mismo, segun la reivindicacion 1, que comprende ademas al menos otra sustancia terapeuticamente activa diferente del primer compuesto.
  7. 7. Un compuesto segun las reivindicaciones 1 y 2 para su uso en el tratamiento de infecciones, caracterizado porque comprende la administracion de un compuesto o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicacion 1.
  8. 8. Un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
    a) realizar una reaccion de acoplamiento de 2-metoxi-5-iodobenzaldehido o 2 acetiloxi-5-iodobenzaldehido con acido acrllico o de 2-metoxi-5-iodobenzaldehido con un ester del acido acrllico seguido de hidrolisis,
    b) tratar el derivado de acido cinamico resultante del paso anterior con un reactivo fluorante,
    c) hacer reaccionar el fluoruro de acilo as! obtenido con una amina o un derivado de la misma, en presencia de una base.
  9. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion anterior, caracterizado porque el ester de acido acrllico es el acrilato de metilo.
  10. 10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado porque el reactivo fluorante es el trifluoruro de bis[(2-metoxietil)amino]azufre (DeoxoFluor®).
  11. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8 caracterizado porque ademas comprende, al menos, una etapa en la que se somete a una percolacion de la mezcla resultante de la reaccion de fluoracion, a traves de un lecho de silica gel, para obtener una solucion del fluoruro de acilo libre de subproductos de la reaccion de fluoracion.
  12. 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion anterior, caracterizado porque la solucion de fluoruro de acilo libre de subproductos de la reaccion de fluoracion se trata directamente con una amina en presencia de una base para obtener la amida correspondiente.
  13. 13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizado porque la solucion de fluoruro de acilo libre de subproductos de la reaccion de fluoracion se trata directamente con una sal de amina y una base, para obtener la amida correspondiente.
  14. 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizado porque la solucion de fluoruro de acilo libre de subproductos de la reaccion de fluoracion se trata directamente con un derivado de hidrazina y una base, para obtener la hidrazida correspondiente.
  15. 15. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 12, 13 y 14, caracterizado porque la base es una amina terciaria elegida entre trietilamina, 1,4-diazabiciclo-(2,2,2)-octano o diazabicicloundecano (DBU).
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