ES2588019T3 - Uso de fungicidas para el tratamiento de micosis en peces - Google Patents

Abstract

Uso de al menos un fungicida seleccionado del siguiente grupo de fluopicolida, tebuconazol y zoxamida para la producción de un agente contra micosis en peces e invertebrados y todos sus estadios de desarrollo, causadas por hongos de los géneros Saprolegnia, Achlya, Aphanomyces.

Description

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DESCRIPCION

Uso de fungicidas para el tratamiento de micosis en peces

La invencion se refiere al uso de al menos un fungicida seleccionado del siguiente grupo fluopicolida, tebuconazol y zoxamida para la preparacion de un agente contra micosis en peces e invertebrados y todos sus estadios de desarrollo causada por hongos de los generos Saprolegnia, Achlya, Aphanomyces.

Debido a la necesidad mundial cada vez mayor de peces, estos se mantienen cada vez mas en acuicultura. A modo de ejemplo, pero no restrictivamente, son de mencionar las siguientes especies de peces relevantes para la acuicultura: siluro, trucha, salmon, Pangasius y perca. Debido a la proximidad de los peces entre sf, las acuiculturas de este tipo son extremadamente susceptibles a los patogenos, especialmente hongos patogenos. Los hongos patogenos que infestan tanto a los peces como a los huevos de pez pertenecen a los siguientes generos: Saprolegnia hypogyna, S. ferax, S. australis, S. declina, S. longicaulis, S. mixta, S. parasitica, S. sporangium, S. variabilis, Aphanomyces invadans y Achlya flagellata spp.

Debido a la micosis se producen grandes perdidas economicas en la cna y el mantenimiento de peces utiles y ornamentales, asf como de cangrejos y otros invertebrados (Bruno, D. W., Wood, B. P., 1999: Saprolegnia and other Oomycetes. En: Woo, P.T.K., Bruno, D.W. (ed): Fish Diseases and Disorder. Vol. 3 Viral, Bacterial and fungal infections. CAB International, Wallingford).

Sin embargo, hasta ahora solo se conocen algunas sustancias que son adecuadas para combatir la micosis en peces.

En el pasado, el verde de malaquita se uso frecuentemente como principio activo para la profilaxis y la terapia de micosis. Debido a sus propiedades cancengenas, mutagenicas y teratogenicas, esta sustancia solo es tolerada en Alemania, sin embargo, para el tratamiento de huevos de pez, pero no esta autorizada para la terapia de peces (Meyer, F. P.; Jorgenson. T.A., 1983: Teratological and other effects of malachite green on development of rainbow trout and rabbits. Trans. Am. Fish. Soc. 112, 818-824, (Bundesinstitut fur gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinarmedizin, 2002). Como el verde de malaquita es un colorante, puede conducir a cambio de color del agua y de los peces tratados. Ademas, el verde de malaquita posee una semivida larga, de manera que puede producir residuos en el pescado que va a consumirse posteriormente (D. J. Alderman en Journal of Fish Diseases 8. (1985) 289-298).

Actualmente se utiliza ademas formalina, que, aunque tiene cierta accion fungicida contra hongos patogenos, en la aplicacion practica no es satisfactoria y ademas causa problemas de seguridad en el trabajo, especialmente en sistemas cerrados.

En el documento DE 10237740 se describe el uso de sustancias humicas naturales y sinteticas en la cna de peces.

Por el documento DE 2 037 610 ya se sabe que ciertos bencilimidazoles actuan in vitro contra Saprolegnia parasitica. Pero no se menciona nada sobre una posible aplicacion en la cna de peces.

En el documento CN 1472448 se describen formulaciones de hierbas fungicidamente activas para su uso como agentes contra saprolegniasis en peces, gambas y cangrejos. Las formulaciones contienen Galla chinensis 40-70, Cortex Phellodendri (Phellodendron chinense y/o Phellodendron amurense) 10-30, corteza de Paeonia suffruticosa 10-30 y Houttuynia cordata 10-30 % en peso.

Tambien pueden utilizarse extractos de te que contienen diversos polifenoles (documento JP 3698745).

En el documento WO 04 002574 se describen mezclas de enzimas que contienen glucanasas para la profilaxis y la terapia de micosis en peces y estadios de desarrollo de los mismos (huevos).

En el documento WO 98 05311 se usa bromopol (bromo-2-nitropropano-1,3-diol) para combatir distintas enfermedades de organismos acuaticos, especialmente salmon y sus huevos.

Ademas, se conoce el uso de dioxido de cloro (documento WO 95 18534), 3-fenoxicarbonilmetoxi-1,1,2-triyodo-1- propeno (documento JP 57116012) y 1-oxido de 2-piridinotiol (documento JP 47019191) contra enfermedades por Saprolegnia.

Por el documento WO 97 006690 se conoce el uso de kresoxim-metilo para combatir micosis en peces.

Sin embargo, por una parte, la eficacia de estas sustancias, especialmente a dosis mas bajas, no es frecuentemente suficiente. Por otra parte, debido a las propiedades toxicas para los peces, puede producirse limitacion de la compatibilidad del tratamiento, de manera que una dosis eficaz no puede utilizarse adecuadamente. Ademas, es diffcil una dosificacion exacta, especialmente de extractos de hierbas o de te o mezclas de enzimas, debido a sus contenidos variables de principios activos. Ademas, la aplicacion de estos preparados solo es adecuada para especies y enfermedades de peces individuales. Ademas, la aplicacion de preparados frecuentemente esta limitada a un periodo de tiempo largo antes de la pesca ('cosecha') debido a sus propiedades toxicas, ya que son necesarios

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largos tiempos de espera entre la aplicacion y el consumo de los peces.

Como los requisitos ecologicos y economicos a los antimicoticos modernos estan continuamente aumentando, por ejemplo, en lo que respecta al espectro de accion, toxicidad, selectividad, cantidad de aplicacion, formacion de residuos y capacidad de produccion favorable, y ademas, por ejemplo, tambien podnan aparecer problemas con resistencias, existe el objetivo continuo de desarrollar nuevos antimicoticos que presenten ventajas, al menos en sectores, en comparacion con los conocidos.

Ademas, estas sustancias tienen efectos secundarios toxicos. El uso de, por ejemplo, formalina, cloramina T y oxalato de verde de malaquita esta asociado frecuentemente a una serie de efectos secundarios y riesgos, asf, por ejemplo, presenta potencial cancengeno, mutagenico, de dano cromosomico, teratogenico, actua de veneno respiratorio, ademas aparecen secuelas histopatologicas y fallos multiorganicos, asf como alteraciones significativas de los parametros bioqmmicos de la sangre (Sanchez y col., 1998; Srivastava y col., 2004; de Dissertation St. Heidrich, 2005).

Ademas de los desinfectantes puros, tambien estan en uso otras sustancias. A estos pertenecen el acido acetico (para tratamientos por inmersion), cloruro de sodio y de calcio (como tratamientos osmorreguladores), carbonato de sodio y dioxido de carbono (para la anestesia de peces), asf como sulfito de sodio (para mejorar la puesta de huevos) y yoduro de povidona (para la desinfeccion de la superficie de huevos de peces).

Los motivos de las desventajas de los profilacticos y terapeuticos convencionales resultan de su amplia utilizacion a largo plazo y parcialmente imprudente, por ejemplo, de antibioticos, quimioterapeuticos, asf como colorantes de trifenilo, entre otros principios activos, para la eliminacion de enfermedades bacterianas, parastticas y relacionadas con el medioambiente, asf como para el aumento del rendimiento. De esta utilizacion se desarrollaron en parte situaciones de resistencia desfavorables para el tratamiento de enfermedades en el animal y el hombre. Ademas, la utilizacion de agentes convencionales esta frecuentemente asociada a fuertes efectos secundarios, riesgos y danos medioambientales.

Por consiguiente, en el campo de la acuicultura existe una elevada necesidad de agentes eficaces que controlen patogenos que reduzcan la productividad de la produccion de peces comerciales. En el caso de aparicion de enfermedades de los peces, una intervencion temprana con caracter predominantemente profilactico, asf como una evitacion y alivio de los factores inductores de la enfermedad, desempena una funcion incluso mayor. Por este motivo, la busqueda de posibilidades de tratamiento alternativas tiene una excelente importancia. Los agentes que pueden utilizarse deberan controlar un amplio espectro de patogenos y cumplir las normas de seguridad existentes. La presente invencion satisface estos criterios y proporciona otras ventajas.

Los fungicidas usados en el procedimiento segun la invencion ya son conocidos como principios activos agroqmmicos (vease, por ejemplo, Pesticide Manual, 13a edicion).

Se encontro ahora sorprendentemente que fungicidas seleccionados del grupo fluopicolida, tebuconazol y zoxamida son especialmente adecuados para la preparacion de un agente contra micosis en peces e invertebrados y todos sus estadios de desarrollo, causada por hongos de los generos Saprolegnia, Achlya, Aphanomyces.

El uso de los fungicidas mencionados en el tratamiento presenta, en comparacion con las sustancias o procedimientos de tratamiento conocidos por el estado de la tecnica, las siguientes ventajas: muestran una buena eficacia y no se acumulan en una cantidad no deseada en el organismo del pez, tienen propiedades ecologicas y otras propiedades toxicologicas favorables y no muestran efectos inaceptables sobre las biocenosis.

La invencion se refiere, por tanto, al uso de al menos un fungicida seleccionado del siguiente grupo fluopicolida, tebuconazol y zoxamida para la preparacion de un agente contra micosis en peces e invertebrados y todos sus estadios de desarrollo, causada por hongos de los generos Saprolegnia, Achlya, Aphanomyces.

Las enfermedades de los peces desempenan una funcion en la cna de peces y acuicultura, en la acuanstica y en las poblaciones de peces salvajes. A este respecto pueden distinguirse distintos tipos de enfermedades, como enfermedades hereditarias, enfermedades infecciosas y parasfticas, lesiones, danos debidos al agua y danos por factores de estres en las condiciones de mantenimiento. Entre las capacidades de defensa, los patogenos de enfermedad y las condiciones de vida prevalece una compleja interrelacion que finalmente decide sobre el comienzo de las enfermedades infecciosas. Un gran numero de las frecuentes enfermedades de los peces son causadas por la infestacion de parasitos. Los parasitos tambien se responsabilizan de aproximadamente el 50 por ciento de los casos de muerte en animales jovenes en la acuanstica. Dependiendo del tipo de patogeno, la infestacion por parasitos puede tener lugar lentamente o rapidamente y ocuparse de que de muchos a todos los animales de una balsa esten afectados por enfermedades. Hongos, bacterias y virus tambien pueden causar enfermedades en los peces.

Las enfermedades causadas por hongos se llaman micosis. A este respecto tambien puede tratarse de infecciones secundarias, es decir, que antes de la micosis otras enfermedades ya habfan infestado al pez o la balsa. Los hongos tambien pueden vivir principalmente parasfticamente. Como los hongos tambien disponen de un lfmite acotado, las micosis que han penetrado en la piel solo pueden tratarse con dificultad.

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La Saprolegnia pertenece a la clase de los oomicetos. Los peces enfermos muestran los siguientes smtomas: presentan infecciones fungicas blanco-grisaceas, tipo torunda de algodon, blancas sobre su superficie. Estos hongos pueden entonces colonizar frecuentemente el pez si la capa mucosa protectora o la epidermis esta danada. Tales proliferaciones fungicas pueden ser el resultado de heridas por picaduras o mordeduras por otros organismos o por lesiones mecanicas, pero tambien ser causadas por efectos de la temperatura o aguas residuales. Tambien estan en peligro los huevos de los peces. El hongo se produce naturalmente en todas las aguas dulces y ataca a peces debilitados. Frecuentemente se muestra que truchas macho especialmente ancianas estan fuertemente afectadas. La Saprolegnia es tanto un parasito debil, que aparece secundariamente, como tambien un parasito primario que puede afectar directamente a los peces y sus huevos. Por lo demas, puede afectar a todos los tipos de peces.

Es objetivo de la invencion demostrar campos de aplicacion en la evitacion y el tratamiento de danos a peces que se producen en la pesca, transporte y mantenimiento, para mejorar los resultados en la cna de peces, asf como en el tratamiento de huevos y para garantizar una operacion sin problemas de instalaciones en la acuicultura y la acuanstica.

Los fungicidas pueden presentarse tanto en forma pura como tambien como mezclas de distintas formas isomericas posibles, especialmente de estereoisomeros, como E y Z, treo y eritro, asf como isomeros opticos, como isomeros R y So atropisomeros, pero dado el caso tambien de tautomeros. La invencion comprende tanto los isomeros puros como tambien sus mezclas.

Dependiendo del tipo de los sustituyentes anteriormente definidos, los fungicidas anteriormente citados presentan propiedades acidas o basicas y pueden formar sales, dado el caso tambien sales internas. Si los fungicidas llevan grupos hidroxi, carboxi u otros grupos inductores de propiedades acidas, entonces estos compuestos pueden hacerse reaccionar con bases para dar sales. Bases adecuadas son, por ejemplo, hidroxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y alcalinoterreos, especialmente los de sodio, potasio, magnesio y calcio, ademas de amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias con restos alquilo (C1-C4), mono-, di- y trialcanolaminas de alcanoles (C1-C4), colina, asf como clorocolina. Si los fungicidas llevan grupos amino, alquilamino u otros grupos inductores de propiedades basicas, entonces estos compuestos pueden hacerse reaccionar con acidos para dar sales. Acidos adecuados son, por ejemplo, acidos minerales, como clorhfdrico, sulfurico y fosforico, acidos organicos, como acido acetico o acido oxalico, y sales acidas, como NaHSO4 y KHSO4. Las sales obtenibles de esta forma tambien presentan propiedades fungicidas.

Los fungicidas que van a usarse segun la invencion se mencionan anteriormente. Por ejemplo , pero no de forma limitante, son de mencionar los siguientes representantes de los grupos de principios activos individuales.

1) Inhibidores de la smtesis de acidos nucleicos: por ejemplo, benalaxilo, benalaxilo-M, bupirimato, clozilacon, dimetirimol, etirimol, furalaxilo, himexazol, mefenoxam, metalaxilo, metalaxilo-M, ofurace, oxadixilo, acido oxolmico;

2) Inhibidores de la mitosis y division celular: por ejemplo, benomilo, carbendazim, clorofenazol, dietofencarb, etaboxam, fuberidazol, pencicuron, profenofos, tiabendazol, tiofanato, tiofanato-metilo, zoxamida, 5-cloro-6-(2,4,6- trifluorofenil)-7-(4-metilpiperidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina;

3) Inhibidores de la respiracion (inhibidores de la cadena respiratoria):

3.1) inhibidores del complejo I de la cadena respiratoria: por ejemplo, diflumetorim;

3.2) Inhibidores del complejo II de la cadena respiratoria: por ejemplo, 2-cloro-N-(4'-prop-1-in-1 -ilbifenil-2-il)-

nicotinamida, 2-cloro-N-[4'-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)bifenil-2-il]-nicotinamida, 3-(difluorometil)-1-metil-N-(4'- prop-1 -in-1 -ilbifenil-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, 3-(difluorometil)-N-[(9R)-9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro- 1,4-metanonaftalen-5-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, 3-(difluorometil)-N-[(9S)-9-isopropil-1,2,3,4- tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, 3-(difluorometil)-N-[2-(3,3-

dimetilbutil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, 5-fluoro-1,3-dimetil-N-(4'-prop-1-in-1-ilbi-fenil-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida, N-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida, bixafeno, boscalid, carboxin, fenfuram, fluopiram, flutolanilo, furametpir, furmeciclox, mepronilo, N-[4'-(3,3-dimetilbut- 1-in-1-il)bifenil-2-il]-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, N-[4'-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)bifenil-2- il]-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida, N-{2-[1,1'-bi(ciclopropil)-2-il]fenil}-3-(difluorometil)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida, oxicarboxin, pentiopirad, tifluzamida;

4) Desacopladores: por ejemplo, dinocap, fluazinam, meptildinocap;

5) Inhibidores de la produccion de ATP: por ejemplo, acetato de fentina, cloruro de fentina, hidroxido de fentina, siltiofam;

6) Inhibidores de la biosmtesis de aminoacidos y protemas: por ejemplo, andoprim, blasticidina-S, ciprodinilo, kasugamicina, clorhidrato de kasugamicina hidratado, mepanipirim, pirimetanilo;

7) Inhibidores de la transduccion de senales: por ejemplo, fenpiclonilo, fludioxonilo, quinoxifeno;

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8) Inhibidores de la smtesis de Kpidos y membranas: por ejemplo, bifenilo, clozolinato, edifenfos, etridiazol, iodocarb, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, procimidona, propamocarb, clorhidrato de propamocarb, pirazofos, tolclofos-metilo, vinclozolina;

9) Inhibidores de la biosmtesis del ergosterol: por ejemplo, aldimorf, azaconazol, bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, diclobutrazol, difenoconazol, diniconazol, diniconazol-M, dodemorf, acetato de dodemorf, epoxiconazol, etaconazol, fenarimol, fenbuconazol, fenhexamida, fenpropidina, fenpropimorf, fluquinconazol, flurprimidol, flusilazol, flutriafol, furconazol, furconazol-cis, hexaconazol, imazalilo, sulfato de imazalilo, imibenconazol, ipconazol, metconazol, 1-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo, miclobutanilo, naftifina, N-etil-N-metil-N'-{2-metil-5-(difluorometil)-4-[3-(trimetilsilil)propoxi]fenil}-imido- formamida, N-etil-N-metil-N'-{2-metil-5-(trifluorometil)-4-[3-(trimetilsilil)propoxi]fenil}-imido-formamida, nuarimol, oxpoconazol, O-{1-[(4-metoxifenoxi)metil]-2,2-dimetilpropil}1H-imidazol-1-carbotioato, paclobutrazol, pefurazoato, penconazol, piperalina, procloraz, propiconazol, protioconazol, piributicarb, pirifenox, quinconazol, simeconazol, espiroxamina, tebuconazol, terbinafina, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, tridemorf, triflumizol, triforina, triticonazol, uniconazol, viniconazol, voriconazol, 1-(4-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)cicloheptanol;

10) Inhibidores de la smtesis de la pared celular: por ejemplo, bentiavalicarb, dimetomorf, flumorf, iprovalicarb, mandipropamida, N-[2-(4-{[3-(4-clorofenil)prop-2-in-1-il]oxi}-3-metoxifenil)etil]-N-2-(metilsulfonil)valinamida, polioxinas, polioxorim, validamicina A, valifenal;

11) Inhibidores de la biosmtesis de melanina: por ejemplo, carpropamida, diclocimet, fenoxanilo, ftalida, piroquilon, triciclazol;

12) Inductores de resistencia: por ejemplo, acibenzolar-S-metilo, probenazol, tiadinilo;

13) Compuestos con actividad multisio: por ejemplo, mezcla de Burdeos, captafol, captan, clorotalonilo, hidroxido de cobre, naftenato de cobre, oxido de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, diclofluanida, ditianona, dodina, base libre de dodina, ferbam, fluorofolpet, folpet, guazatina, acetato de guazatina, iminoctadina, albesilato de iminoctadina, triacetato de iminoctadina, mancobre, mancozeb, maneb, metiram, metiram zinc, oxina-cobre, propineb, preparaciones de sulfuro y de azufre como, por ejemplo, polisulfuro de calcio, tiram, tolilfluanid, zineb, ziram;

14) Un compuesto de la siguiente lista: 2,3,5,6-tetracloro-4-(metilsulfonil)piridina, 2,3-dibutil-6-cloro-tieno[2,3-

d]pirimidin-4(3H)ona, 2-butoxi-6-yodo-3-propil-benzopiran-4-ona, 2-cloro-N-(2,3-dihidro-1,1,3-trimetil-1H-inden- 4-il)-3-piridincarboxamida, 3,4,5-tricloro-piridin-2,6-dicarbonitrilo, 3-[5-(4-clorofenil)-2,3-dimetilisoxazolidin-3-

il]piridina, sulfato de 8-hidroxiquinolina, bentiazol, betoxazin, capsimicina, carvona, quinometionato, cufraneb, ciflufenamida, cimoxanilo, ciprosulfamida, dazomet, debacarb, diclorofeno, diclomezina, dicloran, difenzoquat, metilsulfato de difenzoquat, difenilamina, ferimzona, flumetover, fluopicolida, fluoroimida, flusulfamida, fosetilo- Al, fosetilo-calcio, fosetilo-sodio, hexaclorobenceno, irumamicina, isotianilo, metasulfocarb, isotiocianato de metilo, metrafenona, mildiomicina, N-(4-cloro-2-nitrofenil)-N-etil-4-metilbencenosulfonamida, N-(4-clorobencil)- 3-[3-metoxi-4-(prop-2-in-1-iloxi)fenil]propanamida, N-(6-metoxi-3-piridinil)-ciclopropanocarboxamida, N-[(4- clorofenil)(ciano)metil]-3-[3-metoxi-4-(prop-2-in-1-iloxi)-fenil]-propanamida, N-[(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil]- 2,4-dicloronicotinamida, N-[1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)etil]-2,4-dicloronicotinamida, N-[1-(5-bromo-3-

cloropiridin-2-il)etil]-2-fluoro-4-iodonicotinamida, natamicina, dimetilditiocarbamato de mquel, nitrotal-isopropilo, octilinona, oxifentiina, pentaclorofenol y sales, acido fosforoso y sus sales, propamocarb-fosetilo, propanosina- sodio, proquinazid, pirrolnitrina, quintozeno, S-alil-5-amino-2-isopropil-4-(2-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H- pirazol-1-carbotioato, tecloftalam, tecnazeno, triazoxido, triclamida, zarilamida.

Ademas, se prefieren especialmente compuestos seleccionados del siguiente grupo:

fluopicolida y tebuconazol.

En los procedimientos, usos y agentes segun la invencion pueden seleccionarse tanto fungicidas individuales como varios en combinacion.

Segun la invencion, los fungicidas se anaden al agua de instalaciones de acuicultura, por ejemplo, en instalaciones de eclosion, estanques de cna, tanques de cna, piscinas redondas, balsas de cebado, acuarios, aguas naturales para pesca deportiva y pisciculturas marinas y por su accion se causa la inhibicion del crecimiento, o la destruccion de hongos patogenos. Las instalaciones de acuicultura en este sentido son dispositivos que sirven para la cna de peces o invertebrados en aguas dulces, salinas o saladas. Los fungicidas se anaden al agua. La dosis se basa en la condicion (carga organica) del agua en la instalacion de acuicultura, la actividad del fungicida y el estadio de desarrollo de los peces que va a tratarse. El nivel de actividad se mantiene por la adicion continua o discontinua, que suprime la micosis existente y previene la aparicion de nuevas infecciones.

Las cantidades de aplicacion se encuentran, dependiendo del tipo y estadio de desarrollo de los peces y del tipo de fungicida, en 0,1 |ig/l a 1 g/l, preferiblemente 1 |ig/l a 100 mg/l, especialmente preferiblemente 5 |u/l a 1 mg/l de principio activo. Mayores concentraciones son en general no necesarias, pero pueden ser utiles dependiendo del

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tipo de compuesto o aplicacion, especialmente en sistemas artificiales, como, por ejemplo, tanques de cna o acuarios, en el tratamiento de los estadios de huevo, larva y juvenil.

Una accion contra la micosis se logra ademas por el hecho de que los fungicidas no solo se utilizan libres en el medio acuoso de las instalaciones de acuicultura, sino tambien unidos a la superficie (membrana mucosa) de los organismos que van a protegerse o sus huevos. Esta manera de proceder debe entonces preferirse si un alto riesgo de infeccion hace necesario un mayor contenido de fungicida o en caso de que debido a un alto caudal de agua de la instalacion de acuicultura no sea posible una dosificacion continua de la mezcla de fungicida. La union se logra por el tratamiento de los animales o sus huevos mediante una preincubacion temporalmente limitada a elevadas concentraciones de fungicida, utilizandose ademas de la mezcla de fungicida preferiblemente sustancias que refuerzan una union de los fungicidas.

La cantidad eficaz de un fungicida comprende a modo de ejemplo cantidades de dosificacion para un pez de aproximadamente 1 |ig a 10 mg/kg/dfa, que pueden administrarse en una dosis individual o en forma de dosis divididas individuales, como 1 a 4 veces por dfa. Preferiblemente, los compuestos se administran en una dosificacion de menos de 10 mg/kg/dfa, en una dosis individual o en 2 a 4 dosis divididas.

Los principios activos pueden aplicarse directamente o mezclarse antes de la aplicacion con vehnculos inertes habituales. En principio son adecuados como vehnculos inertes aquellas sustancias que facilitan o garantizan una distribucion homogenea del principio activo en el agua o sobre la superficie (membrana mucosa) de organismos que van a protegerse o sus huevos.

Dependiendo de sus propiedades ffsicas y/o qrnmicas respectivas, los principios activos pueden convertirse en las formulaciones habituales, como disoluciones, emulsiones, suspensiones, polvos, espumas, pastas, granulos, aerosoles, encapsulaciones muy finas en sustancias polimericas y en masas de envoltura para semillas, asf como formulaciones de niebla ULV fna y caliente.

Estas formulaciones se preparan de manera conocida, por ejemplo, mediante mezcla de los principios activos con diluyentes, es decir, disolventes lfquidos, gases licuados a presion y/o vehnculos solidos, dado el caso usando agentes tensioactivos, es decir, emulsionantes y/o dispersantes y/o espumantes. En el caso de uso de agua como diluyente tambien pueden usarse, por ejemplo, disolventes organicos como coadyuvantes. Como disolventes lfquidos se consideran esencialmente: compuestos aromaticos como xileno, tolueno o alquilnaftalenos, compuestos aromaticos clorados o hidrocarburos alifaticos clorados como clorobencenos, cloroetilenos o cloruro de metileno, hidrocarburos alifaticos como ciclohexano o parafinas, por ejemplo, fracciones de petroleo, alcoholes como butanol o glicol, asf como sus eteres y esteres, cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o ciclohexanona, disolventes fuertemente polares como dimetilformamida y sulfoxido de dimetilo, asf como agua. Por diluyentes gaseosos licuados o vehfculos se indica aquellos lfquidos que a temperatura normal y a presion normal son gaseosos, por ejemplo, propulsores para aerosoles como hidrocarburos halogenados, asf como butano, propano, nitrogeno y dioxido de carbono. Como vehnculos solidos se consideran: por ejemplo, polvos minerales naturales como caolines, arcillas, talco, creta, cuarzo, atapulgita, montmorillonita o tierras de diatomeas y polvos minerales sinteticos como acido silfcico altamente disperso, oxido de aluminio y silicatos. Como vehnculos solidos para granulos se consideran: por ejemplo, rocas naturales rotas y fraccionadas como calcita, piedra pomez, marmol, sepiolita, dolomita, asf como granulos sinteticos de polvos inorganicos y organicos, asf como granulos de material organico como serrrn, cascaras de coco, mazorcas de mafz y tallos de tabaco. Como emulsionantes y/o espumantes se consideran: por ejemplo, emulsionantes no ionogenos y anionicos como esteres de acidos grasos de polioxietileno, eteres de alcoholes grasos de polioxietileno, por ejemplo, alquilarilpoliglicoleteres, alquilsulfonatos, alquilsulfatos, arilsulfonatos, asf como hidrolizados de protemas. Como dispersantes se consideran: por ejemplo, lejfas residuales de sulfito con lignina y metilcelulosa.

En las formulaciones pueden usarse agentes adherentes como carboximetilcelulosa, polfmeros naturales y sinteticos, en polvo, granulados o con forma de latex, como goma arabiga, poli(alcohol vimlico), poli(acetato de vinilo), asf como fosfolfpidos naturales como cefalinas y lecitinas, y fosfolfpidos sinteticos. Otros aditivos pueden ser aceites minerales y vegetales.

Pueden usarse colorantes como pigmentos inorganicos, por ejemplo, oxido de hierro, oxido de titanio, azul de Prusia y colorantes organicos como colorantes de alizarina, azoicos y de ftalocianina metalica, y oligonutrientes, como sales de hierro, manganeso, boro, cobre, cobalto, molibdeno y cinc.

Las formulaciones contienen generalmente entre el 0,1 y el 95 por ciento en peso de principio activo, preferiblemente entre el 0,5 y el 90 %.

Es evidente que la dosis espedfica y la frecuencia de dosificacion pueden variarse para determinados tipos de peces y dependiendo del estadio de desarrollo, y dependen de una pluralidad de factores, que incluyen la eficacia del compuesto espedfico usado, la estabilidad metabolica y la duracion de la accion de este compuesto, la especie, la edad, el peso, el estado de salud general, el sexo y la alimentacion de los peces, la naturaleza y el momento de administracion, la tasa de eliminacion y la gravedad del estado particular.

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Por tanto, la presente invencion proporciona un farmaco veterinario que comprende al menos un fungicida con el que pueden tratarse enfermedades por Saprolegnia u otras enfermedades de peces, en una cantidad eficaz para esto, y un vetuculo farmaceuticamente tolerable o un diluyente farmaceuticamente tolerable. Las composiciones segun la invencion pueden contener otros agentes terapeuticos, como se describe mas adelante, y pueden formularse, por ejemplo, usando vetuculos solidos o diluyentes solidos o lfquidos, como aditivos farmaceuticos de un tipo que es adecuado para la administracion deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromatizantes, etc.) segun tecnicas que son muy conocidas en el campo de la galenica farmaceutica o demandadas por la practica farmaceutica aceptada.

Los fungicidas eficaces anteriormente descritos pueden administrarse por un agente adecuado discrecional, por ejemplo, oralmente, como en forma de comprimidos, capsulas, granulos o polvos, sublingualmente, bucalmente, parenteralmente, como mediante tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como disoluciones o suspensiones esteriles, inyectables, acuosas o no acuosas), topicamente, como en forma de una crema o pomada o en formulaciones unitarias de dosificacion que contienen vetuculos o diluyentes no toxicos farmaceuticamente tolerables. Los fungicidas pueden administrarse, por ejemplo, en una forma que es adecuada para la liberacion inmediata o liberacion prolongada. La liberacion inmediata o la liberacion prolongada pueden lograrse mediante el uso de farmacos adecuados que contienen los fungicidas eficaces anteriormente descritos o especialmente en el caso de la liberacion prolongada mediante el uso de dispositivos, como implantes subcutaneos o bombas osmoticas. Los compuestos tambien pueden administrarse liposomicamente. Por ejemplo, la sustancia activa puede usarse en una composicion como un comprimido, una capsula, una disolucion o suspension que contiene aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por dosificacion unitaria de un compuesto o mezcla de compuestos de la lista de los fungicidas anteriormente mencionados o en una forma topica (0,01 al 5 % en peso de fungicida, uno a cinco tratamientos por dfa). Puede mezclarse de manera convencional con un vetuculo fisiologicamente tolerable, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromatizantes, etc., o con un vetuculo topico. Los compuestos tambien pueden formularse en composiciones como disoluciones o suspensiones esteriles para administracion parental. Pueden mezclarse aproximadamente 0,1 a 500 mg de un fungicida con un vehfculo fisiologicamente tolerable, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, etc., en una forma de dosificacion unitaria, como esto se requiere por la practica farmaceutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es preferiblemente una tal en la que se obtiene una dosificacion adecuada en el intervalo especificado.

Composiciones a modo de ejemplo para la administracion oral comprenden suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir masa, acido algmico o alginato de sodio como agente de suspension, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o aromatizantes, como aquellos que se conocen en la tecnica, y comprimidos con liberacion inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidon, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, diluyentes, disgregantes, diluyentes y lubricantes, como aquellos que se conocen en la tecnica. Comprimidos moldeados, comprimidos o comprimidos liofilizados son formas a modo de ejemplo que pueden usarse. Las composiciones a modo de ejemplo comprenden aquellas que formulan los principios activos fungicidas con disolventes rapidamente solubles como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En aquellas formulaciones tambien pueden estar contenidos excipientes con alto peso molecular como celulosas (Avicel) o polietilenglicoles (PEG). Aquellas formulaciones tambien pueden contener un excipiente para ayudar en la adhesion a la membrana mucosa, como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolfmero de antudrido de acido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberacion como copolfmero de poliacrilo (por ejemplo, Carbopol 934). Tambien pueden anadirse lubricantes, deslizantes, aromatizantes, colorantes y estabilizadores para una preparacion y uso mas facil.

Los fungicidas anteriormente mencionados pueden administrarse o bien solos o en combinacion con otros fungicidas adicionales. Son especialmente utiles las combinaciones de fungicidas que tambien presentan una accion contra la micosis en peces para asegurar correspondientemente la accion y prevenir eficazmente la formacion de una resistencia del patogeno fungico al principio activo.

La comprobacion de la eficacia de los agentes de tratamientos puede confirmarse mediante ensayos de laboratorio o mediante ensayos con animales experimentales. Los ensayos de laboratorio permiten una caracterizacion exacta de la eficacia de los compuestos segun su potencia de accion. Para esto, los principios activos se anaden a un medio de cultivo artificial y el crecimiento fungico se determina despues de un tiempo de incubacion. En los ensayos con animales se tratan, por ejemplo, huevos de los peces de cna. Para esto, los agentes de tratamiento se anaden en una concentracion adecuada al tanque de agua en el que se mantienen los huevos de los peces. Esto tiene lugar, por ejemplo, mediante el flujo de agua que se introduce continuamente al tanque de incubacion durante la cna de peces. Despues de la introduccion del agente de tratamiento se detiene el intercambio de agua durante un cierto tiempo para que pueda surtir efecto el agente de tratamiento. Este tratamiento puede realizarse una vez o continuamente durante varios dfas o tambien en un ritmo diario o de varios dfas durante de minutos a algunas horas. Despues de esto, el agente de tratamiento se elimina del tanque de incubacion mediante el intercambio de agua. La eficacia y la tolerabilidad del tratamiento se determinan mediante el numero huevos vivos y fungicamente sin infectar. La eficacia y la tolerabilidad de los peces desarrollados eclosionados o animales adultos se comprueban en tanques de agua en los que los peces se cnan Para esto, al tanque de peces se introduce el agente de tratamiento. Despues de la introduccion del agente de tratamiento se detiene el intercambio de agua durante un cierto tiempo

para que pueda surtir efecto el agente de tratamiento. Este tratamiento puede realizarse una vez o continuamente durante varios dfas o tambien en un ritmo diario o de varios dfas durante de minutos a algunas horas. La eficacia y la tolerabilidad del tratamiento se determinan mediante el numero de peces vivos y el grado de infeccion fungica.

La invencion se explica mas detalladamente mediante el siguiente ejemplo.

5 Ejemplo de realizacion

Ejemplo 1: Determinacion de la eficacia de sustancias contra hongos parasfticos de los peces, por ejemplo, Saprolegnia spp.

Se cultiva una cepa aislada de Saprolegnia parasitica (CBS 540,67, Centraalbureau voor Schimmelcultures, Baarn, Los Pafses Bajos) y se reproduce en la oscuridad a 20 °C sobre agar PD (39 g/l de concentracion final). Para 10 determinar el valor de DE50, placas de agar PD se tratan con una serie de concentraciones de 0 - 0,03 - 0,1 - 0,3 -1 - 3 - 10 - 30 ppm del fungicida que va a probarse. En cada caso, en el centro de las placas de Petri tratadas con las distintas concentraciones del fungicida se siembran trozos de inoculacion con Saprolegnia parasitica.

Las placas se incuban durante tres dfas a 20 °C en la oscuridad y despues de mide el crecimiento del hongo sobre la placa de agar y los valores de DE50 se calculan a partir de la comparacion con el control sin tratar.

15 En esta prueba, por ejemplo, los fungicidas fluopicolida, tebuconazol, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-(4- metilpiperidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidina y zoxamida muestran un valor de DE50 de 5 ppm o inferior.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Uso de al menos un fungicida seleccionado del siguiente grupo de fluopicolida, tebuconazol y zoxamida para la produccion de un agente contra micosis en peces e invertebrados y todos sus estadios de desarrollo, causadas por hongos de los generos Saprolegnia, Achlya, Aphanomyces.

   5 2. Uso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque un fungicida esta seleccionado del grupo de fluopicolida y

   tebuconazol.