ES2586381T3

ES2586381T3 - Composiciones que contienen compuestos de amonio cuaternario

Info

Publication number: ES2586381T3
Application number: ES11165011.5T
Authority: ES
Inventors: Laura Rabinovich-Guilatt; Grégory LAMBERT; Frédéric Lallemand; Betty Philips
Original assignee: Santen SAS
Current assignee: Santen SAS
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2016-10-14
Anticipated expiration: 2027-07-27
Also published as: SI2049079T1; US20200000924A9; AU2007278141B2; EP2404593A1; JP2009544667A; LT2049079T; PL2049079T3; IL241753B; US20130337019A1; EP2049079B1; HK1165993A1; US20190022231A1; KR20090047496A; US10842873B2; JP5441058B2; HUE029987T2; KR101507465B1; WO2008035246A2; US20210038721A1; US9220694B2

Abstract

Una emulsión de aceite en agua que comprende: - 1 % a 5 % p/p de una fase oleosa seleccionada del grupo que consiste en triglicéridos de cadena media y aceites minerales; y - 0.0005 % a 0.1 % p/p de cloruro de cetalconio, en peso por peso de la emulsión.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones que contienen compuestos de amonio cuaternario

Esta invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas, oftalmicas o cosmeticas que contienen compuestos de amonio cuaternario, con mayor preferencia, con emulsiones oftalmicas que son utiles para el cuidado de los ojos o para el tratamiento de afecciones de los ojos. Esta invencion se relaciona ademas con composiciones que incluyen al menos un compuesto de amonio cuaternario como agente cationico.

Los compuestos de amonio cuaternario son compuestos organicos que usualmente se usan como un agente antiseptico o antimicrobiano. Por ejemplo, el cloruro de benzalconio es un agente cationico nitrogenado de accion de superficie que pertenece al grupo amonio cuaternario. El cloruro de benzalconio generalmente se define como una mezcla de compuestos de formula general C6H5CH2N(CH3)2RCl, en donde R es un grupo alquilo C12-C24.

El cloruro de benzalconio, como usualmente se suministra por los fabricantes que desean cumplir con la Farmacopea Europea y/o la de Estados Unidos, es una mezcla de cloruros de dimetilbencilamonio n-alquil de varias longitudes de cadena de alquilo. Por ejemplo, FeF Chemicals A/S (Dinamarca) suministra, bajo la referencia 8100301U (BAK USP/NF), una mezcla de tres cloruros de dimetilbencilamonio de alquilo, que incluye: (1) del 60 al 70 % de C12-cloruro de alquildimetilbencilamonio (2) del 30 al 40 % de C14-cloruro de alquildimetilbencilamonio, y menos del 5 % de C16- cloruro de alquildimetilbencilamonio

El cloruro de benzalconio, como una mezcla de alquildimetilbencilamonio que tienen diversas longitudes de cadena de alquilo, se usa como agente conservante en productos oftalmicos topicos. El cloruro de benzalconio tiene ademas propiedades de agente cationico, y se uso como agentes cationicos para emulsiones, especialmente para emulsiones oftalmicas.

Cuando mezclas de cloruros de benzalconio que tienen diversas longitudes de cadena de alquilo se usan en emulsiones, pueden actuar tanto como agentes conservantes como agentes cationicos.

El Solicitante trabajo en compuestos de amonio cuaternario de cadena larga, y se percato de que la longitud de la cadena alquilo fue importante con respecto a la funcion realizada por los compuestos de amonio cuaternario: actuar sobre la longitud de la cadena alquilo resulto en el incremento o en la reduccion de la potencia cationica de los compuestos de amonio cuaternario. Sin querer estar vinculado por ninguna teorla, el Solicitante observo en el trabajo en emulsiones de aceite en agua, que los compuestos de amonio cuaternario de cadena larga se localizan, preferentemente, en la interfase aceite/agua de las emulsiones, lo que resulta en (1) emulsiones con mayor potencial zeta y (2) emulsiones mas estables. Como el amonio cuaternario puede considerarse como indeseable o toxico, es as! un objetivo de esta invencion, proporcionar una composicion cationica que tenga un contenido reducido de compuesto de amonio cuaternario.

El Solicitante observo ademas que, en emulsiones, de compuestos de amonio cuaternario que tienen cadenas de alquilo largas, por ejemplo los compuestos de amonio cuaternario que tienen cadenas de alquilo C14-C18, en comparacion con cadenas C12-alquilo, no tenlan una buena actividad bactericida, mientras que conferlan una mayor potencia cationica.

Por otra parte, el Solicitante observo que los compuestos de amonio cuaternario de cadena larga estuvieron presentes preferentemente en la interfase aceite/agua de las gotitas de emulsion, y menos en la fase acuosa. El hecho de que los compuestos de amonio cuaternario pueden estar presentes en la fase acuosa en una cantidad muy pequena solamente, o no estar presentes, conduce a una perdida del efecto conservante o pobre efecto conservante, as! como tambien a emulsiones menos toxicas.

Sin embargo, uno de las objetivos de esta invencion es proporcionar emulsiones cationicas estables que comprenden una cantidad reducida de cloruros de benzalconio, y aun cuando se usan dichos cloruros de benzalconio como fuente, o la unica fuente, de agentes cationicos, dichas emulsiones se conservan o no.

Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar emulsiones que no sean toxicas, incluso si comprenden compuestos de amonio cuaternario.

Preferentemente, las emulsiones de la invencion son utiles para fines oftalmicos.

En el sentido de esta invencion,

"Emulsiones cationicas" son emulsiones que tienen un potencial zeta positivo, preferentemente un potencial zeta mayor que 10 mV;

"alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado;

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"Cadena de alquilo larga" son porciones de alquilo que tienen al menos 12 atomos de carbono;

"Compuestos de amonio cuaternario" se refiere a haluros de amonio en los que el atomo de nitrogeno se sustituye por uno o al menos un grupo alquilo que tiene al menos 12 atomos de carbono; los compuestos de amonio cuaternario, ademas, pero no exclusivamente, incluyen el cloruro de dimetilbencilamonio n-alquilo tambien llamado cloruro de benzalconio (en adelante referido ademas como BAK o ADBAC); bromuro de dimetilbencilamonio n-alquil; bromuro de trimetilbencilamonio n-alquil (tambien referido como ATAB), el n-alquilo significa un grupo alquilo de al menos 12 atomos de carbono;

"Haluros de amonio C14-alquilo" significa haluros de amonio en el que el atomo de nitrogeno del grupo amonio esta sustituido con al menos un grupo alquilo que tiene al menos 14 atomos de carbono.

"BAK C12" se refiere a cloruro de benzododecinio (CAS 139-07-1);

"BAK C14" se refiere a cloruro de miristalconio (CAS 139-08-2);

"BAK C16" se refiere a cloruro de cetalconio o CKC (CAS 122-18-9);

"ATAB C12" se refiere a bromuro de lauriltrimetilamonio (CAS 1119-94-4); "ATAB C14" se refiere a bromuro de miristaltrimetilamonio (CAS 1119-97-7); "ATAB C16" o "CTAB" se refiere a bromuro de cetiltrimetilamonio (CAS 57-090),

"MCT" significa trigliceridos de cadena media; para la experimentacion, Mygliol 812 (Sasol, Alemania) fue el MCT usado; "ND" significa "no determinado".

La invention se relaciona con una emulsion cationica de aceite en agua que comprende una composition de haluro de amonio como agente cationico. La composicion de haluro de amonio incluye en una modalidad preferida un haluro de amonio solamente, que es el haluro de amonio cuaternario C16-alquilo.

La emulsion de aceite en agua de la invencion presenta las ventajas de ser muy estable y no toxica, en comparacion con emulsiones que comprenden cloruros de benzalconio.

Por emulsion cationica de aceite en agua se entiende una emulsion de aceite en agua que tiene un potencial zeta positivo. La emulsion de la invencion tiene un potencial zeta positivo y es estable, lo que significa que mantiene el potencial zeta positivo un tiempo extra.

En una modalidad preferida, la emulsion de aceite en agua de acuerdo con la invencion incluye gotas de tamano de 100 a 500 nm, preferentemente de 200 a 300 nm.

En una modalidad preferida, la emulsion de aceite en agua de la invencion es util para el cuidado de los ojos o para el tratamiento de enfermedades oculares o afecciones de los ojos.

En una modalidad preferida de la presente invencion, las enfermedades oculares o afecciones de los ojos significa una afeccion de ojos secos.

Una disminucion de la cantidad de lagrimas producidas y distribuidas a traves de los conductos lacrimales o una disminucion en la estabilidad de la pellcula lagrimal producida, resulta en una afeccion de los ojos que se refiere a ojos secos. Las afecciones de ojos secos actuan para disminuir la agudeza visual, producir molestias, que varlan desde leves a intensas y, finalmente, si se dejan sin tratar y sin corregir, resultan en un dano permanente y la degradation de los tejidos oculares expuestos, con una ruptura completa del tejido de la cornea que requiere, en los extremos, los trasplantes de cornea.

Los slntomas asociados con ojos secos se agravan a menudo en los sujetos con el uso de lentes de contacto.

Una afeccion de ojos secos en este contexto, por lo tanto se refiere al ojo seco que acompana la reduction del fluido lacrimal, la deficiencia de lagrimas, xerosis del ojo, slndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca (KCS), queratoconjuntivitis atopica seca (AKC), queratoconjuntivitis vernal (VKC), slndrome de Stevens-Johnson, penfigoide del ojo, blefaritis marginal, dificultad en el cierre de los parpados, o entumecimiento de los nervios sensoriales, ojos secos que acompanan la conjuntivitis alergica, ojos secos despues de la conjuntivitis viral, ojos secos despues de la cirugla de cornea que incluye queratomileusis con laser in situ (LASIK), ojos secos despues de la cirugla de cataratas, ojos secos asociados con el uso de lentes de contacto, u ojos secos asociados con tareas VDT

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Con mayor preferencia, la emulsion de aceite en agua de acuerdo con la presente invencion comprende:

a) una fase oleosa,

b) 0.0005 % de 0.1 % p/p preferentemente de 0.001 a 0.02 % p/p o del peso de la emulsion de una composicion de haluros de amonio de acuerdo con la presente invencion, como se describe aqul anteriormente, para el peso de la emulsion

c) surfactantes,

d) opcionalmente agentes antioxidantes, tonificantes, de viscosidad, de ajuste de pH, tampones, conservantes, solubilizantes, quelantes o espesantes,

e) agua.

En una modalidad de la presente invencion, dicha composicion de haluros de amonio comprende haluro de amonio cuaternario al menos una de amonio, en el que el atomo de nitrogeno del grupo amonio se sustituye por uno o al menos un grupo alquilo que tiene al menos 12 atomos de carbono, dicha composicion incluye:

- al menos 20 % en peso por peso de la composicion total de haluros de amonio en el que el atomo de nitrogeno se sustituye por uno o al menos un grupo alquilo que tiene al menos 14 atomos de carbono, preferentemente 14 o 16 atomos de carbono y

- mas de 5 %, preferentemente mas de 7 % en peso por peso de la composicion total, de haluros de amonio en el que el atomo de nitrogeno se sustituye por uno o al menos un grupo alquilo que tiene al menos 16 atomos de carbono.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invencion, la composicion de haluros de amonio comprende solamente haluro de amonio cuaternario C16-alquilo, con mayor preferencia cloruro o bromuro de amonio, en el que el atomo de nitrogeno del grupo amonio se sustituye por uno o al menos un grupo alquilo que tiene 16 atomos de carbono.

Preferentemente, la composicion de haluros de amonio comprende haluro de amonio C16-alquilbencilo, haluro de amonio, preferentemente C16-alquilbencildimetilamonio, preferentemente BAK C16.

De acuerdo con una modalidad de la presente invencion, la composicion de haluros de amonio comprende un haluro de amonio cuaternario C16-alquilo, en el que el atomo de nitrogeno del grupo amonio se sustituye con dos o tres grupos alquilo inferiores, preferentemente por dos o tres grupos metilo.

Asl, en una modalidad preferida de la presente invencion, dicha emulsion de aceite en agua comprende de 0.0005 a 0.1 % de haluro de amonio cuaternario C16-alquilo, en peso por peso de la emulsion.

De acuerdo con una modalidad preferida, la emulsion de la invencion comprende una fase oleosa, que comprende aceite mineral, aceite de ricino, MCT, aceite de malz, aceite de oliva, aceite de soja o de cualquier aceite vegetal adecuado, preferentemente dicha fase oleosa comprende aceite mineral, aceite de ricino o MCT.

De acuerdo con una modalidad preferida, la emulsion de la presente invencion comprende ademas tiloxapol.

De acuerdo con una modalidad preferida, la emulsion de la presente invencion comprende ademas un agente de tonicidad tal como, por ejemplo, glicerol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio; otros surfactantes tales como poloxamero; y opcionalmente al menos un agente amortiguador tal como por ejemplo citrato, fosfato, tris, borato, acetato, carbonato, complejos de borato-poliol, histidina, gluconato y lactato.

En una modalidad preferida de la presente invencion, dicha emulsion comprende manitol como agente de tonicidad.

En otra modalidad preferida de la presente invencion, dicha emulsion comprende glicerol como agente de tonicidad.

Preferentemente, la emulsion incluye 1 a 5 % de fase oleosa, preferentemente de aceite de ricino MCT o aceite de mineral, en peso por peso de la emulsion.

Preferentemente, la fase de aceite mineral es una mezcla de aceite mineral pesado y ligero.

El nucleo principal esta compuesto por 50 % de gotitas de aceite mineral ligero y 50 % de aceite mineral pesado.

El aceite mineral es una mezcla de hidrocarburos clclicos y alifaticos saturados llquidos refinados (C14-C18) y obtenidos del petroleo. El aceite mineral ligero es menos viscoso y tiene una gravedad especlfica mas baja que el aceite mineral pesado. El aceite mineral pesado y el ligero son excipientes bien conocidos, usados en una variedad de formulaciones farmaceuticas que incluyen preparaciones orales, y topicas (hasta 95 %). En unguentos oftalmicos, el aceite mineral puede encontrarse como un excipiente en concentraciones de hasta 60 %.

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Una combinacion de aceite mineral ligero y pesado en oftalmologla se ha reconocido por las autoridades de Estados Unidos como que tiene propiedades emolientes particularmente adaptadas para el tratamiento de ojos secos (21 CFR 349 ).

Preferentemente, la emulsion incluye 0.1 a 1 % de agentes surfactantes, tales como tiloxapol y opcionalmente poloxamero 188 y/o polisorbato 80 y/o polietilenglicol succinato de tocoferol y/o monolaurato de sorbitan, en peso por peso de la emulsion.

Preferentemente, la emulsion comprende 0.3 % de tiloxapol y opcionalmente 0.1 % de poloxamero 188, en peso por peso de la emulsion.

Preferentemente, la emulsion comprende de 0.1 % a 5 % de agente(s) de tonicidad, con mayor preferencia de 0.5 % a 4 % y aun con mayor preferencia 0.9 % a 3.3 %, en peso por peso de la emulsion.

En una modalidad, la emulsion comprende de 0.1 % a 5 % de manitol, con mayor preferencia de 0.5 % a 4 % y aun mas preferentemente 0.9 % a 3.3 %, en peso por peso de la emulsion.

En otra modalidad, la emulsion comprende de 0.1 % a 2.5 % de glicerol, con mayor preferencia de 0.19 % a 1.6 %, en peso por peso de la emulsion.

En una modalidad preferida de la presente invencion, la emulsion comprende aceite mineral ligero y pesado, tiloxapol, poloxamero 188, manitol y cloruro de cetalconio. Preferentemente, dicha emulsion comprende 0.5 % de aceite mineral ligero, 0.5 % de aceite mineral pesado, 0.3 % de tiloxapol, 0.1 % de poloxamero 188, 3.3 % de manitol, y 0.002 % de cloruro de cetalconio, en peso por peso de la emulsion.

En otra modalidad preferida de la presente invencion, la emulsion comprende aceite mineral ligero y pesado, tiloxapol, poloxamero 188, glicerol y cloruro de cetalconio. Preferentemente, dicha emulsion comprende 0.5 % de aceite mineral ligero, 0.5 % de aceite mineral pesado, 0.3 % de tiloxapol, 0.1 % de poloxamero 188, 1.6 % de glicerol, y 0.002 % de cloruro de cetalconio, en peso por peso de la emulsion.

De acuerdo con una modalidad preferida de la invencion, la emulsion es hipotonica con respecto a la tonicidad normal de las lagrimas.

De acuerdo con una modalidad preferida, la emulsion de aceite en agua de la presente invencion es menos toxica que una solucion que comprende la misma cantidad del mismo haluro de amonio cuaternario C16-alquilo, en peso por peso de la solucion. Por ejemplo, la toxicidad se puede evaluar mediante una prueba de enrojecimiento o una prueba de Draize como se muestra en los ejemplos.

De acuerdo con una modalidad preferida, la emulsion de aceite en agua de la presente invencion es menos toxica que una emulsion que comprende de 0.01 a 0.1 % de BAK en peso por peso de la emulsion, dicha BAK es una mezcla de haluro de amonio cuaternario C12, C14 y C16-alquilo que cumpla con las especificaciones de la Farmacopea de Estados Unidos o Europea.

De acuerdo con una modalidad preferida, la emulsion de aceite en agua de la presente invencion no induce enrojecimiento en la conjuntiva de conejo albino antes de la administracion de 9 gotas de 50 pl, dichas gotas se administran cada 5 minutos, preferentemente antes de la administracion de 11 gotas, y con mayor preferencia antes de la administracion de 13 gotas.

De acuerdo con una primera modalidad, la emulsion no contiene ningun principio activo. En esta modalidad, la emulsion es particularmente util como lagrimas artificiales, o para el tratamiento de afecciones de ojos secos tal como por ejemplo el Slndrome del Ojo Seco o la Enfermedad Cronica del Ojo Seco (CDED), ambas cllnicamente conocidas como queratoconjuntivitis seca.

De acuerdo con una segunda modalidad, la composicion de la presente invencion contiene un principio activo.

En una modalidad, dicho principio activo se selecciona de secretagogos, tales como pilocarpina o celamelina, agentes inmunosupresores tales como ciclosporinas naturales o sinteticas, tacrolimus o sirolimus, secretagogos mucina tales como 15(S)-HETE, ecabet o diquafosol, mimeticos de androgenos, suplementos de aceite de linaza, esteroides, agonistas del receptor de adenosina A3, escualeno, la vitamina A; dicho principio activo es preferentemente ciclosporina.

En otra modalidad, dicho principio activo se elige entre las sustancias activas capaces de tener efectos terapeuticos adicionales o sinergicos para el tratamiento de KCS.

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Preferentemente, dicho principio activo puede seleccionarse en el grupo que comprende astringentes tales como sulfato de zinc, demulcentes que incluyen derivados de la celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa; hipromelosa, metilcelulosa, dextran 70, gelatina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80, propilenglicol, alcohol de polivinilo y povidona tal como polietilenglicol 6000, emolientes tales como preparaciones de lanolina o ingredientes oleaginosos, vasoconstrictores tales como nafazolina, efedrina, tetrahidrozolina y sales de fenilefrina.

En una modalidad de la invencion, la emulsion de aceite en agua se conserva.

En otra modalidad de la invencion, la emulsion de aceite en agua no se conserva; en una modalidad, la emulsion se envasa en dosis unitarias; en otra modalidad, la emulsion se envasa en recipientes multidosis adecuados.

La presente invencion se relaciona ademas con la emulsion de aceite en agua como se ha descrito en la presente descripcion anteriormente, que tiene una alta viscosidad, y se dispensa al paciente en la forma de un gel adecuado para uso oftalmico.

Otro objetivo de la presente invencion es ademas un medicamento que comprende la emulsion de aceite en agua como se ha descrito en la presente descripcion anteriormente.

La presente invencion se relaciona ademas con un kit para el tratamiento de ojos secos que comprende una primera emulsion tal como se describe en la presente descripcion anteriormente, que no comprende un principio activo, y una segunda emulsion que contiene un principio activo, preferentemente ciclosporina.

De acuerdo con una modalidad, dicha segunda emulsion comprende un principio activo que es una emulsion de acuerdo con la presente invencion.

De acuerdo con otra modalidad, dicha segunda emulsion que comprende un principio activo es cualquier emulsion adecuada para uso oftalmico.

Otro objetivo de la invencion es un preconcentrado de la emulsion terapeutica de aceite en agua de la invencion y un proceso para fabricar dicho preconcentrado.

De acuerdo con la invencion, un preconcentrado se define como una emulsion que tiene una cantidad de aceite mayor que la cantidad de aceite de la emulsion terapeutica que se administra a un paciente. En una primera modalidad, la cantidad de aceite en el preconcentrado es de al menos 4 % v/v. En una segunda modalidad, la cantidad de aceite en el preconcentrado es de al menos 8 % v/v. En una tercera modalidad, la cantidad de aceite en el preconcentrado es de al menos 10 % v/v., preferentemente de al menos 20 % v/v, con mayor preferencia de al menos 30 % v/v.

El preconcentrado puede estar en una forma llquida o en forma de gel, o en cualquier forma adecuada en vista de su posterior dilucion con agua.

De acuerdo con una modalidad, el preconcentrado de emulsion oftalmica de aceite en agua de acuerdo con la presente invencion puede esterilizarse, por ejemplo, por calor, tal como por tratamiento en autoclave, o por colada o filtracion, o por irradiacion, o por esterilizacion con gas. En otra modalidad, el concentrado de la emulsion oftalmica se prepara de una manera aseptica.

Esta invencion se relaciona ademas con un proceso para la fabricacion de un preconcentrado de una emulsion terapeutica de aceite en agua que comprende las etapas de emulsionar/mezclar la fase oleosa con una fase acuosa y con componente(s) activos de superficie, en donde opcionalmente el principio activo se disuelve en la fase oleosa. El proceso para la fabricacion de dicho preconcentrado comprende emulsionar una cantidad de aceite con una fase acuosa y con surfactantes adecuados, para obtener una emulsion que tenga una cantidad en aceite mayor que la cantidad en aceite de la emulsion correspondiente para administrarse con fines terapeuticos.

Antes de comenzar el proceso de fabricacion, la emulsion terapeutica de aceite en agua se disena, con una concentracion deseada de aceite, el tipo de aceite (adecuado para uso oftalmico, tales como por ejemplo aceite mineral, aceite de ricino, o MCT) el tipo de elementos necesarios para la emulsion tales como, por ejemplo surfactantes, y opcionalmente un principio activo. La concentracion del concentrado se decide despues, en dependencia de los volumenes industriales necesarios.

Esta invencion se relaciona ademas con un proceso para la fabricacion de una emulsion terapeutica de aceite en agua que comprende (1) fabricar un preconcentrado de una emulsion oftalmica de aceite en agua, dicho preconcentrado tiene un contenido en aceite de al menos 4 % v/v, preferentemente de 10 % v/v o mas, con mayor preferencia de 20 % v/v o mas, aun con mayor preferencia de 30 % v/v o mas, al emulsionar/mezclar un aceite adecuado para uso oftalmico seleccionado en el grupo que comprende aceite mineral, aceite de ricino y MCT, dicha fase oleosa que contiene

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opcionalmente uno o mas principios activos y un haluro de amonio cuaternario C16-alquilo y con componente(s) activos de superficie, con una fase acuosa y despues, (2) diluir un volumen del preconcentrado resultante con 2 a 50 volumenes de agua.

De acuerdo con una modalidad, la emulsificacion es tal que el tamano de las gotitas o la distribucion del tamano de gota en el preconcentrado es aproximadamente el mismo como el tamano de las gotitas o la distribucion del tamano de las gotas de la emulsion terapeutica de aceite en agua.

De acuerdo con una modalidad, el agua de dilucion puede comprender aditivos seleccionados del grupo que comprende agentes de tonicidad, tales como por ejemplo NaCl, glicerol o manitol, agentes viscosificantes, agentes amortiguadores, conservantes, antioxidantes o colorantes.

De acuerdo con una modalidad, el agua de dilucion tambien puede comprender un haluro de amonio cuaternario C16- alquilo.

Despues, de acuerdo con la invencion, un preconcentrado de esta emulsion deseada se produce al mezclar el aceite adecuado para uso oftalmico, con una fase acuosa y con componente(s) activos de superficie; el balance hidrofllico- lipofllico promedio (HLB) de componente(s) activos de superficie puede ventajosamente ser aproximadamente igual al HLB o al HLB del requerimiento promedio de la emulsion del aceite o aceites usados en las presentes composiciones.

Una ventaja de esta invencion es producir grandes volumenes de emulsiones sin tener que extrapolar el proceso de emulsion.

Esta invencion se relaciona con un procedimiento para la fabrication de una emulsion terapeutica de aceite en agua de acuerdo con la invencion, que comprende la fabricar un concentrado de acuerdo con el proceso antes mencionado y luego diluir dicho concentrado, mediante la mezcla de 1 volumen de concentrado con 2 a 50 volumenes de agua, para obtener una emulsion terapeutica final que tiene un contenido en aceite de 5 % v/v o menos, preferentemente de 3 % v/v o menos, con mayor preferencia de 2 % v/v o menos, aun con mayor preferencia de 1 % v/v o menos.

Esta invencion se relaciona ademas con un metodo para el tratamiento de enfermedades o afecciones oculares que consisten en la administration a un paciente de una emulsion oftalmica preparada a partir de un preconcentrado, de acuerdo con el proceso descrito anteriormente.

La invencion tambien se relaciona con emulsiones de aceite en agua obtenenibles por el procedimiento de la invencion, es decir, mediante la fabricacion de un concentrado que incluye opcionalmente un principio activo, y a continuation, la dilucion de dicho concentrado con 2 a 50 volumenes de agua, dicha agua opcionalmente comprende aditivos, tal como por ejemplo agentes de tonicidad, agentes viscosificantes, agentes amortiguadores, conservantes, antioxidantes o colorantes.

Una ventaja de la invencion es que las emulsiones de aceite en agua obtenidas por dilucion de los concentrados se forman con aporte reducido de energla.

Los siguientes ejemplos y figuras ilustran la invencion y no deben interpretarse en modo alguno como la reduction del alcance de esta invencion.

La Figura 1 se refiere a los tiempos de aparicion de enrojecimiento de la superficie ocular.

La Figura 2 se refiere a la evaluation de la Prueba Draize.

EJEMPLOS:

Todas las concentraciones en las formulas de emulsion se expresan en peso/peso de la formulation total, a menos que se indique de modo diferente.

Ejemplo 1: Reduccion de la toxicidad de aminas cuaternarias cuando se incorporan en las emulsiones Materiales:

1. Solution al 0.02 % de BAK (BAK Sol)

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Excipientes: Z01SOL472

BAK US: 0.02

NaCl: 0.612

Amortiguador Tris 5 mM pH 7.1: 0.069 % de Tris HCl

0.006 % de Tris Base

Agua: Ad 100

2. Emulsion al 0.02 % BAK (BAK Em)

Excipientes: Z01EM471

Aceite mineral pesado: 0.500

Aceite mineral ligero: 0.500

Tiloxapol: 0.300

BAK US: 0.02

Amortiguador Tris 5 mM pH 7.1: 0.069 % de Tris HCl

0.006 % de Tris Base

Poloxamero 188: 0.100

Glicerina: 1.6

Agua (hasta 100): Ad 100

3. Solucion al 0.002 % CKC (CKC Sol)

: Z01SOL473

CKC: 0.002

NaCl: 0.626

Amortiguador Tris 5 mM pH 7.1: 0.069 % de Tris HCl

0.006 % de Tris base

Agua: Ad 100

4. Emulsion al 0.002 % CKC (CKC Em)

Excipientes: Z01EM264

Aceite mineral pesado: 0.500

Aceite mineral ligero: 0.500

Tiloxapol: 0.300

CKC: 0.002

Amortiguador Tris 5 mM pH 7.1: 0.069 % de Tris HCl

0.006 % de Tris Base

Poloxamero 188: 0.100

Glicerina: 1.6

Agua (hasta 100): Ad 100

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5. PBS Metodos:

Conejos albinos se administraron con 1 gota (50 |jl) cada 5 minutos, durante 15 veces.

1/ Evaluacion de la toxicidad por el tiempo de enrojecimiento y los puntos analizados por la prueba de Draize en H4 y D1.

Se evaluo el tiempo de inicio del enrojecimiento en la conjuntiva en las siguientes 15 veces de instilaciones (Figura 1). PBS no indujo ningun enrojecimiento durante todo el perlodo de la instilacion (datos no mostrados). BAK Sol indujo enrojecimiento conjuntival muy rapido, de aproximadamente 10 a 15 minutos despues de la primera instilacion (despues de 2 a 3 gotas). Los grupos instilados con BAK Em, CKC Sol mostraron enrojecimiento en aproximadamente 25 a 35 minutos posteriores a la primera instilacion de gotas para los ojos (despues de 5 a 7 gotas). CKC Em presento un enrojecimiento visible casi al final de la experimentacion: 60 a 65 minutos despues de la primera instilacion (despues de 12 a 13 gotas).

La prueba de Draize mostro claramente que a las cuatro horas (H4) despues de la ultima instilacion ocular, la irritacion fue lo mas importante en el grupo instilado con BAK Sol, que fue superior a los grupos BAK Em y CKC Sol (sin diferencia entre estos dos grupos). BAK Sol, BAK Em, CKC Sol todos mostraron mayor irritacion ocular que Em CKC, que no presento diferencia con el grupo instilado con PBS (Figura 2).

Un dla despues de que las administraciones (D1), PBS, BAK Em, CKC Sol y CKC Em todos regresaron al aspecto normal, sin diferencias entre ellos. Pero BAK Sol indujo irritacion ocular aun mas importante que todos los otros grupos

(p <0.0001).

Ejemplo 2: Estabilidad de las emulsiones de la invencion

1. Composicion de las emulsiones A continuacion se describen algunas emulsiones:

: Z01EM206 Z01EM209

MCT: 2 % 2 %

Tiloxapol: 0.3 % 0.3 %

BAK C16 (CKC): 0.02 % 0.025 mM

Poloxamero 188: 0.1 % 0.1 %

glicerina: 2.25 % 2.25 %

agua: csp100 csp100

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Composition: Z01EM419 Z01EM264 Z01EM387 Z01EM418 Z01EM418

Aceite mineral ligero: 0.5 % 0.5 % 0.5 % 0.5 % 0.5 %

Aceite mineral pesado: 0.5 % 0.5 % 0.5 % 0.5 % 0.5 %

Tiloxapol: 0.3 % 0.3 % 0.3 % 0.3 % 0.3 %

Poloxamero 188: 0.1 % 0.1 % - - -

PG: - - 0.19 % - -

PEG 300: - - 0.19 % - -

PEG 400: - - 0.19 % - -

Manitol: 3.3 % - 2 % 2.5 % 2.9 %

Glicerina: - 1.6 % 0.19 % 0.19 % -

Cloruro de cetalconio (CKC): 0.002 % 0.002 % 0.002 % 0.002 % 0.002 %

Trometamina: 0.006 % 0.006 % - - -

Tris HCl: 0.071 % 0.071 % - - -

Agua: Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 %

Composicion: Z01EM393-4 Z01EM395-6

MCT: 1-2 % 1-2 %

Tiloxapol: 0.3 % 0.3 %

PG: 0.4 % -

Manitol: - 0.9 %

Glicerina: 1 % 1 %

Cloruro de cetalconio (CKC): 0.01 % 0.01 %

Agua: Hasta 100 % Hasta 100 %

2. Preparacion de la emulsiones

Las fases oleosas y acuosas de la emulsion, que pueden contener o no un principio activo, pueden calentarse por separado a una temperatura adecuada. Esta temperatura puede ser la misma en ambos casos. Los surfactantes pueden disolverse en el aceite, en la fase acuosa o en ambos. Una primera emulsion gruesa se genera mediante agitacion magnetica, y el tamano de las gotitas se reduce por el alto cizallamiento de mezclado, homogeneizacion a alta presion, o ambos.

Las emulsiones de aceite en agua de la presente invention pueden esterilizarse despues de la preparacion mediante el uso de calor, por ejemplo, esterilizacion por autoclave a vapor.

3. Impacto de la longitud de la cadena en las caracterlsticas de las emulsiones

a) Tamano de las gotas en la emulsion

El diametro medio de las gotitas de aceite se determina por la dispersion dinamica de la luz mediante el uso de un Medidor de Partlculas de Alto Rendimiento tipo HPPS 5001 (Malvern Instruments, Worcestershire, GB). Las mediciones se realizaron a 25 °C despues de la dilution de la emulsion en agua doblemente destilada.

Tabla 1: Valores del tamano de gota de las emulsiones (nm)

Las emulsiones de la Tabla 1 y la Tabla 2 contienen 2 % de MCT, 0.3 % de Tiloxapol y 0.1 % de Poloxamero 188 y 2.25 % de glicerol y composiciones de BAK; Las concentraciones BAK en un intervalo de 0.001 a 0.1 % en peso respecto al peso de la emulsion.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

: 0.001 % 0.0025 % 0.005 % 0.01 % 0.02 % 0.04 % 0.1 %

BAK C12: - - 198 263 230 225 180

BAK C14: - 204 190 190 155 238 185

BAK C16: 220 210 148 180 155 188 183

b) Potencial zeta de la emulsion

El potencial zeta puede medirse por un zetametro tal como Zetasizer 2000, Malvern Instruments Ltd, Reino Unido. El potencial zeta de la superficie de la gotita de emulsion se determina mediante movilidad electroforetica. Las mediciones se realizaron a 25 °C despues de la dilucion a 1:250 de la emulsion en agua doblemente destilada. La movilidad electroforetica se convierte en valores de potencial zeta a traves de la ecuacion de Smoluchowsky. La siguiente tabla y el grafico muestran la evolucion del potencial zeta (indicativo de la carga superficial) en concentraciones crecientes de QA. Puede observarse que para mayores longitudes de cadena lipofllicas (mas largas), las cargas positivas se alcanzan mas rapidamente y en concentraciones mas bajas, lo que sugiere una partition preferencial dentro de la superficie de gotitas de aceite.

Tabla 2: Valores de potencial zeta de las emulsiones (mV)

: 0.001 % 0.0025 % 0.005 % 0.01 % 0.02 % 0.04 % 0.1 %

BAK C12: - - -6.9 +4.2 +7.9 + 16.8 +23.8

BAK C14: - + 11.4 + 19.6 +22.9 +28.4 +39.3 +44.5

BAK C16: + 16.2 +24.4 +31.4 +36.7 +44.1 +47.2 +48.9

c) Estabilidad de la emulsion en el tiempo

La estabilidad de las emulsiones puede evaluarse por la evolucion de su aspecto, con una puntuacion visual que va desde 13 - mejor aspecto a 1- separation total de la fase.

Puede observarse en la siguiente tabla que, a una concentration equimolar, QA de longitudes de cadena mas largas (mas lipofllicos) resultan en emulsiones mas estables.

Tipo y conc. de QA: Despues de la preparation (TO) Despues de 3 meses a 40 ° C

0.25 mM BAK C12: 12 2

0.25 mM BAK C14: 13 7

0.25 mM BAK C16: 13 9

0.5 mM BAK C12: 10 2

0.5 mM BAK C14: 13 7

0.5 mM BAK C16: 11 9

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Reivindicaciones

1. Una emulsion de aceite en agua que comprende:

- 1 % a 5 % p/p de una fase oleosa seleccionada del grupo que consiste en trigliceridos de cadena media y aceites minerales; y

- 0.0005 % a 0.1 % p/p de cloruro de cetalconio, en peso por peso de la emulsion.
2. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con la reivindicacion 1, que ademas comprende poloxamero, preferentemente en una cantidad de 0.1 % peso/peso, en peso por peso de la emulsion.
3. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que ademas comprende tiloxapol, preferentemente en una cantidad de 0.3 % peso/peso, en peso por peso de la emulsion.
4. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la fase oleosa son trigliceridos de cadena media, preferentemente en una cantidad de 2 % peso/peso, en peso por peso de la emulsion.
5. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de aceite mineral es 1 % peso/peso.
6. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde la fase oleosa es aceite mineral, dicho aceite mineral es una mezcla de aceite mineral pesado y aceite mineral ligero en donde la cantidad de aceite mineral ligero es 0.5 % p/p y la cantidad de aceite mineral pesado es 0.5 % peso/peso.
7. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en donde la cantidad de cloruro de cetalconio es 0.001 % a 0.02 % peso/peso, preferentemente 0.001 %, 0.0025 %, 0.005 %, 0.01 %, 0.02 %, 0.04 % o 0.1 % peso/peso.
8. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, que ademas comprende agentes amortiguadores y/o al menos un agente de tonicidad, preferentemente manitol o glicerol.
9. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, dicha emulsion tiene un potencial zeta positivo.
10. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, dicha emulsion tiene un tamano de gotitas de 100 a 500 nm.
11. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, dicha emulsion es hipotonica.
12. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicha emulsion esta en la forma de un gel adecuado para uso oftalmico.
13. La emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, en donde dicha emulsion ademas comprende un principio activo, preferentemente ciclosporina.
14. Una emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 que comprende:

- 0.5 % p/p de aceite mineral ligero;

- 0.5 % p/p de aceite mineral pesado;

- 0.002 % p/p de cloruro de cetalconio;

- 0.3 % p/p de tiloxapol; y

- 0.1 % p/p de poloxamero 188.
15. Una emulsion de aceite en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 que comprende:

- 1 % a 2 % p/p de trigliceridos de cadena media;

- 0.001 % a 0.02 % p/p de cloruro de cetalconio;

- 0.3 % p/p de tiloxapol; y

- 0.1 % p/p de poloxamero 188.