ES2565082T3 - Inmunosupresor basado en la interrupción de la interacción TCR-Nck - Google Patents

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ES2565082T3 ES09772589.9T ES09772589T ES2565082T3 ES 2565082 T3 ES2565082 T3 ES 2565082T3 ES 09772589 T ES09772589 T ES 09772589T ES 2565082 T3 ES2565082 T3 ES 2565082T3
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Balbino ALARCÓN SÁNCHEZ
Ángel RAMÍREZ ORTIZ
Aldo Borroto Revuelta
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula estructural (I) y sus derivados, para su uso como medicamento. Preferiblemente como agente inmunosupresor basado en la interrupción de la interacción TCR-Nck.

Description

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DESCRIPCION
Inmunosupresor basado en la interrupcion de la interaccion TCR-Nck La presente invencion se refiere a un compuesto de formula estructural (I)
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y sus derivados, para su uso como medicamentos. Son preferiblemente agentes inmunosupresores con mecanismo de accion basado en el bloqueo de la interrupcion de la interaccion TCR-Nck.
Tecnica anterior
Los linfocitos T desempenan un papel central en el rechazo de alotrasplantes y, de forma mas o menos directa, participan en la generacion de enfermedades autoinmunes. Por ello, el mecanismo de accion de los farmacos inmunosupresores actuales se basa en la inhibicion de la activacion de los linfocitos T. Estos inmunosupresores presentan alta toxicidad, debido a que no inhiben vfas linfocitarias de modo especifico.
Los linfocitos T son activados a traves del receptor para antigeno (TCR) que reconoce al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del organo trasplantado como extrano. El TCR esta formado por 6 subunidades, dos de las cuales (TCRa y TCRp) son responsables del reconocimiento de MHC unido a peptidos antigenicos, mientras que las otras cuatro (CD3y, CD38, CD3e y CD3 Q son responsables de la transmision de senales al citoplasma del linfocito (revisado en Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191, 38-46). Uno de los procesos iniciales que ocurren tras la union del TCR por parte del MHC es la activacion de las tirosina quinasas de la familia src, Lck y Fyn, que fosforilan las tirosinas de los ITAM de las subunidades de CD3, que a su vez se convierten en sitios de union de las tirosina quinasas de la familia Syk (ZAP70 y Syk). Hasta hace poco se pensaba que este era el esquema lineal de transmision de senales, y que a partir de las quinasas de la familia Syk (especialmente ZAP70) se produda la divergencia en la cascada de activacion que resulta en la activacion de diversos factores de transcripcion, incluido NFAT, la diana de los farmacos inmunosupresores ciclosporina A y FK506 (Lin, J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sci, 114, 243-244). Hace algunos anos, los autores de la presente invencion descubrieron que, para activarse, el TCR sufre un cambio conformacional que resulta en el reclutamiento del adaptador Nck directamente a una secuencia rica en prolinas (PRS) de la subunidad CD3e (Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912,). Esta interaccion TCR-Nck se mostro que era esencial para la activacion de TCR mediante experimentos que implicaban la expresion en exceso del dominio SH3.1 del extremo amino de Nck (que se une a CD3e) y mediante la introduccion en los linfocitos T del anticuerpo APA1/1, que se une a PRS y lo bloquea.
El documento WO 03/096982 desvela derivados de 4H-cromeno que pueden usarse para controlar el crecimiento de celulas alteradas y que puede aplicarse en enfermedades que implican un aumento de linfocitos T, tal como enfermedades inmunitarias.
El documento WO 03/062272 desvela una estrategia para modular la interaccion entre NcK y CD3e bloqueando el dominio SH3.1 de NcK.
Descripcion de la invencion
Un problema importante con los agentes inmunosupresores actuales es su toxicidad, debido a que no inhiben vfas linfocitarias de modo especifico.
La presente invencion proporciona un compuesto inmunosupresor mas especifico de linfocitos T y con menos efectos secundarios que los actualmente existentes, basado en el bloqueo de la interaccion TCR-Nck.
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Se ha tenido en cuenta tanto el cambio conformacional del TCR, como el mecanismo de inicio de la transmision de senales, un paso fundamental para el reclutamiento de protemas efectoras, en la seleccion del compuesto de la presente invencion.
El cambio conformacional en el TCR, que ocurre tras la union de anticuerpos estimuladores y de MHC, se puso primeramente de manifiesto mediante un ensayo de “pull-down”, donde el TCR se une de forma inducible a una matriz de la protema de fusion GST-Nck. Este ensayo bioqmmico no permite identificar de forma individual aquellas celulas cuyo TCR esta sufriendo el cambio conformacional. Sin embargo, los autores de la presente invencion demostraron que el anticuerpo APA1/1 tambien reconoce el cambio conformacional (Risueno, R.M., Gil, D., Fernandez, E., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2005J Blood, 106, 601-608). El anticuerpo puede usarse en preparaciones de linfocitos T en cultivo y tambien en cortes inmunohistoqmmicos. Este reactivo permite demostrar por otro procedimiento distinto al “pull-down” la existencia del cambio conformacional, ademas de demostrar que el cambio conformacional ocurre in vivo. Es mas, el anticuerpo reconoce las sinapsis inmunitarias formadas entre linfocitos T y celulas presentadoras de antigeno cargadas con un peptido agonista, pero no las sinapsis formadas por un agonista parcial/antagonista. Estos datos sugieren que el cambio conformacional en el TCR podna estar detras de la distincion entre agonistas fuertes y debiles por parte de los linfocitos T y podna activar cascadas de activacion espedficas durante el reconocimiento de ligandos fuertes. Esta hipotesis parece corroborada por el hecho de que durante el desarrollo tfmico el cambio conformacional (visualizado mediante tincion con APA1/1) ocurre durante el reconocimiento de ligandos que inducen seleccion negativa, pero no durante el reconocimiento de ligandos que inducen seleccion positiva (Risueno, R.M., van Santen, H.M. and Alarcon, B. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A., 103, 9625-9630). La unica consecuencia conocida del cambio conformacional en el TCR es la exposicion de la PRS en CD3e, aunque no se descarta que el cambio conformacional se transmita tambien a las regiones citoplasmaticas de las otras subunidades CD3 e influya globalmente en todo el proceso de iniciacion de la transmision de senales por el TCR, incluyendo la fosforilacion de las tirosinas de los ITAM (Minguet, S., Swamy, M., Alarcon, B., Luescher, I.F. and Schamel, W.W. (2007) Immunity., 26, 43-54). Sin embargo, el reclutamiento de Nck a la PRS de CD3e constituye un posible mecanismo de la transmision del cambio conformacional a rutas de activacion intracelulares (Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912).
Con el fin de demostrar la importancia de la interaccion Nck-CD3e en la activacion de linfocitos T y validar esta interaccion como diana de agentes inmunomoduladores, se disenaron peptidos sinteticos que mimetizaran la secuencia del PRS y que podnan bloquear el sitio de union en Nck a CD3e. Se obtuvo un peptido, denominado 11R085, que es 300 veces mas potente que el peptido con la secuencia silvestre en la inhibicion de la interaccion de CD3e con el dominio SH3.1 de Nck. Usando este peptido, se consigue inhibir de forma espedfica la proliferacion de linfocitos T humanos tanto CD4+ como CD8+ en respuesta a la estimulacion con anticuerpos anti-CD3, con una CI50 de aproximadamente 20 |iM, mientras que la proliferacion de linfocitos T humanos dependiente de un receptor diferente, el IL2R, no es practicamente afectada por este peptido, incluso a concentraciones 3 veces superiores.
Por tanto, el peptido 11R085 inhibe la activacion iniciada por el TCR, pero no la activacion mediada por otro receptor, y por ello, es espedfico de la diana molecular para el que se diseno.
El peptido 11R085 tambien inhibe la produccion de IL2 y la proliferacion inducida por antfgeno en linfocitos primarios de ratones transgenicos OT-I con una CI50 de aproximadamente 5 |iM. Queda asf validada la interaccion Nck-CD3e como diana molecular para el desarrollo de inmunosupresores.
Usando esta informacion y estrategias bioinformaticas de seleccion se realizo un cribado virtual de compuestos que se unen al dominio SH3.1, tal y como se describe en los ejemplos de la invencion. Tras este cribado, se seleccionaron los 10 candidatos que encajaron mejor en el bolsillo hidrofobo del SH3.1 y podna reconocer la secuencia PRS de CD3e (ver FIG. 1). Todos estos compuestos, estructuralmente muy diferentes tuvieron un cierto grado de actividad, pero el que muestra un mayor grado de actividad y menos toxicidad, incluso a dosis altas, (FIG.7), es el compuesto denominado CBM-1, el compuesto con la formula estructural (I).
El compuesto CBM-1 mostro buena actividad y capacidad inmunosupresora, inhibiendo la proliferacion de linfocitos T humanos inducida por anticuerpos anti-CD3, pero no la proliferacion dependiente de IL2. Tambien inhibio la proliferacion de linfocitos T de raton dependiente de antfgeno y la liberacion de IL2. Inhibio la produccion de IFNy, de IL-10 y de TNFp, asf como la generacion de celulas humanas productoras de IFNy en respuesta a anti-CD3 y anti- CD28 en linfocitos humanos estimulados con anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28. Estos datos verifican que este compuesto tiene una accion inhibidora de la activacion de linfocitos T, tanto de ratones como en humanos, a concentraciones tan bajas como 0.1 pM, y preferiblemente en el intervalo de entre 0,1 y 1 pM.
Por tanto, CBM-1 es activo como agente inmunosupresor.
Por todo ello, un primer aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I):
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(I)
o cualquiera de sus derivados, en el que se seleccionan derivados de sus sales, isomeros o mezclas de isomeros, formas cristalinas, etc., para su uso como medicamento, preferiblemente como agentes inmunosupresores. Entendiendose por isomeros o mezclas de isomeros en la presente invencion isomeros opticos o enantiomeros, originados por la presencia de centros quirales (atomos unidos a cuatro sustituyentes diferentes) que provocan la diferenciacion entre enantiomeros respecto a su actividad optica (rotacion de la luz polarizada al pasar a traves de una solucion del enantiomero).
La definicion de derivados tambien incluye “formas cristalinas” de los compuestos de formula (I) en estado libre o como solvatos. El termino “solvato”, tal como aqu se utiliza, incluye tanto solvatos que puedan ser utilizados en la composicion de un medicamento, como solvatos utiles en su preparacion. Los solvatos pueden obtenerse por metodos convencionales de solvatacion bien conocidos en el estado de la tecnica.
En la presente invencion se entiende por “sales” tanto las farmaceuticamente aceptables como las que no sean farmaceuticamente aceptables que pueden ser utiles en la preparacion de farmacos. Por tanto, todas las sales de los compuestos de la invencion, sean o no farmaceuticamente aceptables, estan incluidas en el ambito de la presente invencion.
Por ultimo, la definicion de “derivados” se incluye aquellos compuestos de la invencion que contienen uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos con una de las formulas de la invencion en las que uno o varios atomos de hidrogeno han sido sustituidos por atomos de deuterio o de tritio, uno o varios atomos de de carbono han sido sustituidos por atomos de 13C o 14C o uno o varios atomos de nitrogeno han sido sustituidos por 15N.
El compuesto de formula (I) es capaz de unirse al dominio SH3.1 de Nck, bloqueando la interaccion TCR-Nck y, por tanto, es un agente inmunosupresor espedfico de linfocitos T, que presenta ventajas claras frente a otros agentes inmunosupresores, una de las cuales es que origina menos efectos secundarios.
Por todo ello, un aspecto de la invencion es el compuesto de formula estructural (I) o cualquiera de sus derivados para uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que estan asociadas a la hiperproliferacion de linfocitos T.
Preferiblemente estas enfermedades son enfermedades autoinmunitarias, enfermedades asociadas a rechazo de alotrasplantes o xenotrasplantes de organos o tejidos, o linfomas y/o leucemias T.
Mas preferiblemente, las enfermedades autoinmunitarias son aquellas donde la activacion de linfocitos T juegue un papel importante en la fase de induccion y/o efectora, y mas preferiblemente las enfermedades autoinmunitarias sistemicas espedficas de organo de la lista que comprende: esclerosis multiple y sus variedades, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, vitiligo, artritis reumatoide, asma, hepatitis autoinmunitaria, diabetes de tipo I, miastenia grave, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, etc.
Otro aspecto de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula estructural (I), o cualquiera de sus derivados anteriormente descritos, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En cada caso la composicion se adaptara al tipo de administracion usada. Por ello, la composicion anterior puede presentarse en una forma farmaceutica para administracion por via oral, bien como un solido (por ejemplo, comprimidos, grageas, capsulas, etc.) o bien como un lfquido (por ejemplo, disoluciones, suspensiones, emulsiones, etc.), para administracion parenteral ((por ejemplo, intramuscular, subcutanea, intravenosa, etc.), administracion rectal, etc., o cualquier otra forma de administracion clmicamente permisible y en una cantidad terapeuticamente eficaz.
Los adyuvantes y veldculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en estas composiciones son los vedculos habitualmente utilizados en el estado de la tecnica. La composicion farmaceutica proporcionada por esta
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invencion puede administrate por cualquier v^a de administracion, para lo cual esta composicion se formulara en una forma farmaceutica adecuada para la via de administracion seleccionada.
A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones, la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caractensticas tecnicas, aditivos, componentes o etapas. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caractensticas de la invencion seran evidentes en parte de la descripcion y en parte de la practica de la invencion. Las siguientes figuras y ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invencion.
Descripcion de las figuras
FIG 1. Modelo del dominio SH3.1 y cribado virtual de compuestos con potencial de union.
Cribado virtual de compuestos que se unen al dominio SH3.1 de Nck. Modelo teorico de estructura del dominio SH3.1 de Nck (panel A). El panel B muestra como encaja uno de esos compuestos en la parte superior del modelo virtual.
FIG 2. Efecto selectivo de los compuestos resultantes del cribado virtual en la proliferacion inducida por anti-CD3.
Se evaluo la proliferacion por citometna de flujo de acuerdo con la perdida de fluorescencia verde (CFSE) dentro de la poblacion CD8+. Los distintos compuestos se representan mediante el codigo NSI, seguido de un numero. CBM-1 es el compuesto NSI-65.
FIG 3. Efecto selectivo del compuesto CBM-1 en la proliferacion inducida por anti-CD3.
Inhibicion por CBM-1 de la proliferacion de linfocitos T humanos en respuesta a estimulacion con anticuerpos anti-CD3. Se comparan estos resultados con los de proliferacion de linfoblastos humanos dependientes de IL2. FIG 4. Inhibicion de la liberacion de citoquinas por CBM-1.
Inhibicion por CBM-1 de la secrecion de citoquinas por linfocitos T humanos en respuesta a estimulacion con anticuerpos anti-CD3. Se estimularon celulas mononucleares de la sangre periferica (CMSP) purificadas de donantes sanos durante 72 h sobre placas recubiertas con anticuerpos anti-CD3 OKT3 en presencia de distintas dosis de CBM-1. La concentracion en el sobrenadante de las citoquinas indicadas (IL-10, IFN-y y TFN-p) se evaluo mediante citometna de flujo multiparametrica (matriz de perlas citometricas de BD). El compuesto CBM-1 no mostro efecto sobre la liberacion de IL5, IL1-P e IL6, mientras que IL2 e IL4 no fueron detectables.
FIG 5. Inhibicion de la produccion intracelular de IFNy
Expresion intracelular de IFNy en respuesta a la estimulacion con una mezcla de anti-CD3 y anti-CD28. La figura muestra la expresion de IFNy intracelular (como el producto del porcentaje de celulas positivas y de la fluorescencia promedio) en funcion de la concentracion de CBM-1.
FIG 6. Estructura por RMN del dominio SH3.1 y desplazamientos producidos tras la union del peptido de alta afinidad 11R085.
Estructura por RMN del dominio SH3.1 de Ncka (A). Las cinco laminas p estan numeradas en forma consecutiva. N y C indican los extremos amino- y carboxi-terminal, respectivamente. (B) Comparacion de los residuos desplazados por la union del peptido de alta afinidad 11R085 al dominio SH3.1 de Ncka (en negro), con los residuos correspondientes de Nckp.
FIG 7. Estructura por RMN del dominio SH3.1 y desplazamientos producidos tras la union de CBM-1.
Desplazamientos de residuos de aminoacidos en el dominio SH3.1 producidos por la interaccion con el compuesto CBM-1. Se representan las cadenas laterales de los aminoacidos que cambian su posicion tras unirse el compuesto. Los cambios son consecuentes con la union del compuesto CBM-1 al bolsillo visualizado en el cribado virtual.
FIG 8. Toxicidad de CBM-1.
Se incubaron la lmea celular de linfocitos T humanos Jurkat y la lmea celular linfoblastoide B humana Raji con las concentraciones indicadas de CBM-1 durante 48 horas. La toxicidad del compuesto se estimo mediante exclusion de yoduro de propidio y citometna de flujo. Las dos lmeas celulares permanecieron con el 100 % de viabilidad tras 48 h, incluso a la dosis mas alta de compuesto.
FIG 9. Comparacion de la secuencia primaria del dominio SH3.1 de Ncka con las del dominio SH3.1 de Nckp, asi como con las de los dominios SH3.2 y SH3.3 de Ncka.
Se indican las posiciones de las laminas p y los bucles conectores en el dominio SH3.1 de Ncka. Las flechas negras indican los residuos fuertemente desplazados tras la union de CBM-1.
Ejemplos
A continuacion se ilustrara la invencion mediante algunas pruebas realizadas por los inventores, que ilustran el trabajo llevado a cabo para identificar el compuesto de la invencion y comprobar su eficacia.
Ejemplo 1
Efecto de peptidos que inhiben la interaccion Nck-CD3e en la activacion de linfocitos T.
Con el fin de demostrar la importancia de la interaccion Nck-CD3e en la activacion de linfocitos T y validar esta
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interaccion como diana de agentes inmunomoduladores, se disenaron peptidos sinteticos que mimetizaran la secuencia del PRS y que podnan bloquear el sitio de union en Nck a CD3e. Se obtuvo un peptido, denominado 11R085, que es 300 veces mas potente que el peptido con la secuencia silvestre en la inhibicion de la interaccion de CD3e con el dominio SH3.1 de Nck. Usando este peptido, se inhibio espedficamente la proliferacion de linfocitos T humanos, tanto CD4+ como CD8+, en respuesta a la estimulacion con anticuerpos anti-CD3 con una CI50 de 20 |iM, mientras que la proliferacion de linfocitos T humanos dependiente de un receptor diferente, el IL2R, no fue practicamente afectada por este peptido, incluso a concentraciones 3 veces superiores. Esto sugena que el peptido 11R085 inhibe la activacion iniciada por el TCR, pero no la activacion mediada por otro receptor, y que por lo tanto era espedfico de la diana molecular para el que esta disenado. El peptido 11R085 tambien inhibio la produccion de IL2 y la proliferacion inducida por antigeno de linfocitos primarios de ratones transgenicos OT-I con una CI50 de 5 |iM. Quedaba asf validada la interaccion Nck-CD3e como diana molecular para el desarrollo de inmunosupresores.
Ejemplo 2
Seleccion por cribado virtual de compuestos con potencial de bloqueo de la interaccion Nck-CD3e y evaluacion de su capacidad inmunosupresora.
Se usaron tecnicas de modelado molecular (Fiser, A., Feig, M., Brooks, C.L., 3rd and Sali, A. (2002) Acc Chem Res., 35, 413-421) para obtener por homologfa la estructura del dominio SH3.1 de Ncka basandose en su secuencia y en la estructura de unos 50 dominios SH3 conocidos de otras protemas. De esta forma se obtuvo un modelo teorico de estructura que puede considerarse que es muy similar a la estructura real del dominio. Partiendo de esta estructura se hizo un cribado virtual con software propio de una coleccion de mas de 300.000 compuestos puestos a disposicion por la empresa norteamericana Chembridge y se seleccionaron los diez compuestos que teoricamente encajaban mejor en un bolsillo hidrofobo del SH3.1, que se cree que es el responsable del reconocimiento de la secuencia PRS de CD3e (ver FIG. 1). Estos compuestos se usaron posteriormente para realizar los ensayos de inhibicion de la proliferacion de linfocitos T humanos estimulados con anticuerpos anti-CD3.
Ejemplo 3
Efecto selectivo de los compuestos resultantes del cribado virtual en la proliferacion inducida por anti-CD3.
Para la siguiente ronda de seleccion de los compuestos resultantes del cribado virtual con potencial de bloqueo de la interaccion Nck-CD3e, CMSP purificadas de donantes sanos se marcaron con fluorescencia y se incubaron durante 5 dfas sobre placas recubiertas con anticuerpos anti-CD3 OKT3 en presencia de distintas dosis de estos compuestos. La proliferacion de los linfocitos T se evaluo por citometna de flujo de acuerdo con la perdida de fluorescencia verde (CFSE) dentro de la poblacion CD8+.
Todos los compuestos ensayados tuvieron un cierto grado de actividad bloqueante de la proliferacion de los linfocitos, pero el mejor y menos toxico fue el compuesto denominado CBM-1 (compuesto de formula estructural (I)), como se muestra en la FlG. 2, donde CBM-1 esta representado por el compuesto NSI-65.
Ejemplo 4
Efecto selectivo de CBM-1 en la proliferacion inducida por anti-CD3.
Se marcaron CMSP purificadas de donantes sanos con CFSE y se incubaron durante 5 dfas sobre placas recubiertas con anticuerpo anti-CD3 OKT3 en presencia de distintas dosis de los compuestos indicados, entre ellos CBM-1. La proliferacion se evaluo por citometna de flujo de acuerdo con la perdida de fluorescencia verde (CFSE) dentro de las poblaciones CD4+ y CD8+. Se realizo en paralelo un experimento de proliferacion de linfoblastos humanos dependientes de IL2. Se estimularon CMSP purificadas de donantes sanos con PHA durante 48 h y se marcaron con CFSE. Posteriormente se cultivaron durante 3 dfas en presencia de 100 Ul/ml de IL2 humana recombinante en presencia de las concentraciones de los compuestos usados, particularmente de CBM-1.
El compuesto CBM-1 inhibio la proliferacion inducida por anti-CD3 de linfocitos CD4+ con una CI50 de 2 |iM y la de linfocitos CD8+ con una CI50 de 3 |iM (FIG. 3). El efecto inhibidor de los otros compuestos fue ligeramente inferior. Sin embargo, CBM-1 no inhibio significativamente la proliferacion de linfoblastos humanos dependientes de IL2 a concentraciones de 20 |iM, indicando su especificidad por la proliferacion dependiente de la activacion de TCR, pero no la dependiente de IL2R. Este dato apoya un mecanismo de accion selectivo sobre el TCR.
Ejemplo 5
Inhibicion de la secrecion de citoquinas por linfocitos T humanos en respuesta a estimulacion con anticuerpos anti-CD3.
Se midio el efecto de CBM-1 sobre la produccion de citoquinas en un ensayo en el que CMSP humanas se
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estimularon con anticuerpos anti-CD3. El sobrenadante de estas celulas se recogio a las 72 h y se midieron simultaneamente varias citoquinas por un ensayo de citometna de flujo. Estos experimented demostraron que el compuesto tuvo un potente efecto inhibidor sobre citoquinas Th1 y IFNy (CI50 de 0,3 |iM), TNFp (CI50 de 0,2 |iM) e IL10 (CI50 de 0,2 |iM) y no tuvo efecto sobre la produccion de IL5 e IL6 hasta concentraciones de 30 |iM (FIG 4). Los datos indican por lo tanto que CBM-1 inhibe selectivamente la produccion de algunas citoquinas por linfocitos T, pero no de otras. Es decir, CBM-1 muestra un grado de selectividad en la inhibicion de rutas intracelulares de transmision de senales.
Ejemplo 6
Inhibicion de la expresion de IFNy intracelular por celulas T CD4+ de raton en respuesta a la estimulacion con anticuerpos anti-CD3.
Para demostrar si los inhibidores pueden prevenir la diferenciacion de linfocitos Th0 a Th1, se realizaron ensayos de diferenciacion in vitro. Se estimularon celulas de bazo de ratones C57BL/6 con anticuerpos anti-CD3 + anti-CD28 durante 48 h en presencia de las concentraciones de CBM-1 indicadas y se incubaron 6 horas mas con brefeldina A. Se encontro que CBM-1 inhibio la generacion de linfocitos Th1 secretores de IFNy con una CI50 de 0,8 |iM. Las celulas se tineron primero con CD4-PE y despues de fijarlas y aclararlas se tineron con anticuerpo anti-IFNy. La figura (FIG. 5) se muestra la expresion de IFNy intracelular (como el producto del porcentaje de celulas positivas y de la fluorescencia promedio) en funcion de la concentracion de CBM-1.
Ejemplo 7
Determinacion por RMN de la estructura tridimensional del dominio SH3.1 de Ncka
Se determino en paralelo la estructura tridimensional del dominio SH3.1 de Ncka, en presencia y en ausencia del peptido 11R085 (en colaboracion con el laboratorio de los Prof. Marfa Angeles Jimenez y Manuel Rico, del Instituto de Qmmica-Ffsica Rocasolano, CSIC, Madrid) (FIG. 6). Esto permitio validar la prediccion del modelo por ordenador estructural usado para el cribado virtual. Ademas, permitio medir los desplazamientos qrnmicos ocasionados en la estructura por el compuesto CBM-1 (FIG. 7).
Los resultados indicaron que CBM-1 interacciona estructuralmente con la protema aproximadamente en la forma predicha por los estudios bioinformaticos. El compuesto se une a un bolsillo hidrofobo con la participacion de residuos Trp41 y Tyr50/Phe53, provocando una distorsion y desplazamiento de la lamina p2 y de residuos en el bucle distal (FIG. 7 y FIG. 9). Los desplazamientos de residuos en el dominio SH3.1 validan la prediccion de la interaccion del dominio SH3.1 con CBM-1 a nivel molecular y son consecuentes con el modelo.

Claims (8)

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    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula (I):
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    y cualquiera de sus derivados para su uso como medicamentos, en el que se seleccionan derivados de sus sales; mezcla de enantiomeros; formas cristalinas y cualquier compuesto anteriormente mencionado que contenga uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos.
  2. 2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades que estan asociadas con la activacion de linfocitos T o con su hiperproliferacion o proliferacion anormal.
  3. 3. Compuesto para uso segun la reivindicacion 2, en el que las enfermedades que estan asociadas con la activacion de linfocitos T son enfermedades autoinmunitarias.
  4. 4. Compuesto para uso segun la reivindicacion 3, en el que las enfermedades autoinmunitarias se seleccionan de la lista que comprende: esclerosis multiple y sus variedades, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, vitiligo, artritis reumatoide, asma, hepatitis autoinmunitaria, diabetes de tipo I, miastenia grave, espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn.
  5. 5. Compuesto para uso segun la reivindicacion 2, en el que las enfermedades que estan asociadas con la activacion de linfocitos T son enfermedades asociadas con rechazo de alotrasplantes o xenotrasplantes de organos o tejidos.
  6. 6. Compuesto para uso segun la reivindicacion 2, en el que las enfermedades que estan asociadas con la activacion de linfocitos T son linfomas o leucemias de linfocitos T.
  7. 7. Composicion farmaceutica que comprende el compuesto segun la reivindicacion 1 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  8. 8. Uso de la composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7 para su uso como un agente inmunosupresor.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2379242B1 (es) * 2010-09-28 2013-03-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Derivados de cromeno.
ES2534318B1 (es) 2013-10-18 2016-01-28 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck
ES2534336B1 (es) * 2013-10-18 2016-01-28 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck
EP3322715B1 (en) * 2015-07-14 2023-10-18 BioNTech SE Peptide mimotopes of the cd3 t-cell co-receptor epsilon chain and uses thereof
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU781986B2 (en) * 1999-11-05 2005-06-23 Cytovia, Inc. Substituted 4H-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1392283A4 (en) * 2001-05-16 2004-10-20 Cytovia Inc COUMARINS AND SUBSTITUTED QUINOLINES USED AS CASPASE ACTIVATORS
WO2003062272A1 (es) * 2002-01-24 2003-07-31 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Nueva estrategia moduladora de la activacion de los linfocitos t basada en la regulación de la interaccion cd3e- nck.
TWI324064B (en) * 2002-04-03 2010-05-01 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
AU2003241482A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Cytovia, Inc. Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof

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