BR112019023882A2 - Biomarcadores e métodos para detecção de convulsões e epilepsia - Google Patents

Biomarcadores e métodos para detecção de convulsões e epilepsia Download PDF

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Abstract

convulsões epiléticas são de difícil diagnóstico e são frequentemente difíceis de distinguir de várias condições com apresentações similares e, portanto, o diagnóstico de convulsões é frequentemente um processo longo, caro e não confiável. essa invenção fornece biomarcadores para a identificação de convulsões e epilepsia, ensaios para a medição e avaliação da concentração do biomarcador, modelos preditivos baseados em biomarcadores e sistemas computacionais para a detecção, avaliação e diagnóstico de alterações fásicas e tônicas associadas com convulsões e epilepsia em todos os ambientes clínicos e de atendimento médico. os métodos de diagnóstico e de tratamento, sistemas, kits e modelos preditivos fornecidos nesse relatório descritivo fornecem avaliação quantitativa e/ou qualitativa a fim de permitir que os pacientes procedam imediatamente para protocolos diagnósticos e/ou de tratamento, e avaliam a eficácia do tratamento terapêutico.

Description

BIOMARCADORES E MÉTODOS PARA DETECÇÃO DE CONVULSÕES E EPILEPSIA
REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Esse pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente U.S. Provisório N° 62/506.878, depositado em 16 de maio de 2017, que é incorporado por referência nesse relatório descritivo em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] As presentes invenções estão geralmente dirigidas aos biomarcadores associados com inflamação e convulsões, e indicam métodos de caracterização de condições biológicas por pontuação de conjuntos de dados quantitativos derivados de uma amostra individual, bem como várias outras modalidades, como descrito nesse relatório descritivo.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0003] Convulsões e epilepsia são distúrbios neurológicos muito comuns que estão associados com morbidade significante, custos do sistema de saúde, e até mesmo mortalidade. A epilepsia é o quarto distúrbio neurológico mais comum, atrás da enxaqueca, acidente vascular encefálico e doença de Alzheimer. A epilepsia é uma enfermidade neurológica comum que afeta mais de 2,3 milhões de pacientes nos Estados Unidos e 65 milhões de pacientes em todo o mundo, com carga financeira significante. Estimativas atuais são de que a epilepsia afete aproximadamente 1% da população mundial. A prevalência de casos ativos totais que estão sendo tratados atualmente para epilepsia é de 17,8 milhões, com índia (7,5 milhões), China (4,9 milhões) e os Estados Unidos (2,3 milhões) liderando outros parses. A carga financeira dos cuidados com epilepsia é substancial, com um custo
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2/342 importante contribuído por testes necessários ao diagnóstico apropriado. As estimativas são de que a epilepsia e as convulsões nos Estados Unidos incidam em um custo anual de 17,6 bilhões de dólares, em termos de custos diretos e indiretos. Uma limitação importante no fornecimento de cuidados para pacientes com convulsões é a ausência de um teste diagnóstico sanguíneo para identificar eventos clínicos como convulsões, que a diferenciem de outros distúrbios como, por exemplo, ataques isquêmicos transitórios, desmaio, transtornos do sono e eventos psicogênicos.
[0004] A epilepsia, definida por convulsões espontâneas e recorrentes, é um problema de saúde pública altamente prevalente. Também conhecida como distúrbio convulsivo, a epilepsia não é diagnosticada até depois que o paciente tenha tido duas convulsões não causadas por uma condição médica conhecida. Em 70% dos novos casos, nenhuma causa é aparente. Aproximadamente, 30-50% das pessoas que tiveram uma única convulsão não provocada desenvolverão convulsões recorrentes (epilepsia). Um terço das pessoas com epilepsia vivem com convulsões não controladas, pois nenhum tratamento disponível funciona bem para elas.
[0005] Embora muitas pesquisas tenham sido dedicadas ao desenvolvimento de novos fármacos antiepiléticos (AEDs) , o protocolo diagnóstico padrão-ouro - que frequentemente depende de EEGs - permaneceu constante e inadequado. Quando os pacientes se apresentam com uma convulsão suspeita, o processo para diagnosticar se o evento foi causado por epilepsia ou outro distúrbio é mais frequentemente longo e dispendioso. Os pacientes passam por uma longa série de
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3/342 exames que regularmente incluem testes sanguíneos, estudos de imagem, EEGs, e vídeo-EEGs quando disponíveis. Frequentemente o diagnóstico é por exclusão quando outras condições médicas são excluídas, e o diagnóstico definitivo de epilepsia tipicamente é feito se um EEG registra um evento de convulsão epilética enquanto ele está ocorrendo, normalmente durante uma permanência longa e cara e uma unidade de monitoramento epilepsia com o paciente internado.
[0006] Além do alto custo associado com um compromisso longo com o sistema de saúde, o estado atual do diagnóstico de epilepsia apresenta outra questão crucial: na ausência de uma boa ferramenta de triagem para o diagnóstico precoce, pacientes que apresentam convulsões suspeitas por causa de outras condições subjacentes podem ser super- ou subtratados erroneamente com AEDs, e durante esse tempo suas condições subjacentes permanecem não tratadas, enquanto os pacientes apresentam efeitos colaterais indesejáveis de medicações desnecessárias. Dessa forma, o diagnóstico oportuno da condição do paciente (seja epilepsia ou não) permanece a necessidade médica não atendida significante.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] Em uma modalidade, o EvoScore™ da invenção inclui um teste diagnóstico feito no sangue, que avalia eficazmente o plasma de pacientes para identificar alterações mensuráveis em proteínas selecionadas após convulsões. Múltiplas proteínas ligadas a processos inflamatórios são usadas para gerar um algoritmo preditivo com uma pontuação associada (EvoScore Predictive Models™) que pode ser traduzido em um teste diagnóstico para
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4/342 convulsões. Os algoritmos, que combinam níveis de proteína, demonstraram, com forte desempenho diagnóstico, predições de alterações tanto fásicas quanto tônicas (agudas e crônicas) em pacientes com convulsões e epilepsia - tanto excluindo pacientes quanto confirmando pacientes com convulsões e epilepsia, com a habilidade para monitorar pacientes ao longo do tempo e ao longo da evolução do tratamento. 0 EvoScore pode ser usado em todos os ambientes clínicos e de atendimento médico, incluindo uso direto por um paciente. 0 teste e os biomarcadores podem ser utilizados em qualquer momento incluindo, sem limitação, antes de uma convulsão, depois de uma convulsão, durante uma convulsão, durante um período de ausência de convulsões, durante um período de múltiplas convulsões, durante um período de convulsões controladas com fármacos, e durante um período de convulsões refratárias a fármacos. 0 teste pode ser realizado em qualquer momento em quaisquer pacientes ou indivíduos incluindo, sem limitação, pacientes a serem diagnosticados com epilepsia, pacientes com epilepsia controlada com fármacos e pacientes refratários a fármacos. A pontuação do teste e os biomarcadores podem ser analisados e comparados entre pacientes, grupos de pacientes, outras indicações e controles normais, e através de um paciente individual ao longo do tempo para uma medicina personalizada.
[0008] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para o diagnóstico de epilepsia e/ou uma convulsão em um indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar a expressão
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5/342 de um biomarcador. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nivel de expressão de um biomarcador e o desenvolvimento de um algoritmo diagnóstico. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar a expressão de dois biomarcadores. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de dois biomarcadores e o desenvolvimento de um algoritmo diagnóstico. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar a expressão de três biomarcadores. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de três biomarcadores e o desenvolvimento de um algoritmo diagnóstico. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar a expressão de três ou mais biomarcadores. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma
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6/342 sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de três ou mais biomarcadores e o desenvolvimento de um algoritmo diagnóstico. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0009] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para o tratamento de epilepsia em um paciente, o método incluindo: (a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra IL-16; (b) medição da concentração de IL-16 na referida amostra; (c) comparação da concentração de IL-16 na referida amostra com a concentração de IL-16 em um controle; (d) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de IL-16 estão alteradas na referida amostra em relação ao controle; e (e) tratamento do referido paciente para epilepsia. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0010] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para o tratamento de epilepsia em um paciente, o método incluindo: (a) contato de uma amostra de sangue obtida do
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7/342 referido paciente com um anticorpo contra TARC; (b) contato da referida amostra com um anticorpo contra IL-16; (c) medição da concentração de TARC na referida amostra; (d) medição da concentração de IL-16 na referida amostra; (e) comparação da concentração de TARC na referida amostra com a concentração de TARC em um controle; (f) comparação da concentração de IL-16 na referida amostra com a concentração de IL-16 em um controle; (g) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de TARC e IL-16 estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (h) tratamento do referido paciente para epilepsia. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0011] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para o tratamento de epilepsia em um paciente, que compreende o direcionamento de dois biomarcadores selecionados da Tabela 2, o método incluindo: (a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra o biomarcador 1; (b) contato da referida amostra com um anticorpo contra o biomarcador 2; (c) medição da concentração de biomarcador 1 na referida amostra; (d) medição da concentração de biomarcador 2 na referida amostra; (e) comparação da concentração de biomarcador 1 na referida amostra com a concentração de biomarcador 1 em um controle; (f) comparação da concentração de biomarcador 2 na referida amostra com a concentração de biomarcador 2 em um controle; (g) em que o referido paciente possui epilepsia quando as
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8/342 concentrações de biomarcador 1 e biomarcador 2 estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (h) tratamento do referido paciente para epilepsia. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0012] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para o tratamento de epilepsia em um paciente, que compreende o direcionamento de três biomarcadores selecionados da Tabela 2, o método incluindo: (a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra o biomarcador 1; (b) contato da referida amostra com um anticorpo contra o biomarcador 2; (c) contato da referida amostra com um anticorpo contra o biomarcador 3; (d) medição da concentração de biomarcador 1 na referida amostra; (e) medição da concentração de biomarcador 2 na referida amostra;
(f) medição da concentração de biomarcador 3 na referida amostra; (g) comparação da concentração de biomarcador 1 na referida amostra com a concentração de biomarcador 1 em um controle; (h) comparação da concentração de biomarcador 2 na referida amostra com a concentração de biomarcador 2 em um controle; (i) comparação da concentração de biomarcador 3 na referida amostra com a concentração de biomarcador 3 em um controle; (j) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de biomarcador 1, biomarcador 2 e biomarcador 3 estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (k) tratamento do referido paciente para epilepsia. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu
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9/342 uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0013] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para o tratamento de epilepsia em um paciente, que compreende o direcionamento de três ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2, o método incluindo: (a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra biomarcadores; (b) medição da concentração de biomarcadores na referida amostra; (c) comparação da concentração de biomarcadores na referida amostra com a concentração de biomarcadores em um controle; (d) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de biomarcadores estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (e) tratamento do referido paciente para epilepsia. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0014] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para o tratamento de epilepsia em um paciente, que compreende o direcionamento de três biomarcadores selecionados da Tabela 2, o método incluindo: (a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra TARC; (b) contato da referida amostra com um anticorpo contra IL-16; (c) contato da referida amostra com um anticorpo contra o biomarcador TNF-alfa; (d) medição da concentração de TARC na referida amostra; (e) medição da concentração de IL-16 na referida amostra; (f) medição da concentração de
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TNF-alfa na referida amostra; (g) comparação da concentração de TARC na referida amostra com a concentração de TARC em um controle; (h) comparação da concentração de IL-16 na referida amostra com a concentração de IL-16 em um controle; (i) comparação da concentração de TNF-alfa na referida amostra com a concentração de TNF-alfa em um controle; (j) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de TARC, IL-16 e TNF-alfa estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (k) tratamento do referido paciente para epilepsia. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0015] Em uma modalidade, a invenção inclui um método de tratamento de epilepsia em um paciente que necessita de tratamento para epilepsia, o método compreendendo: contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do paciente com um ou mais anticorpos contra um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2; medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e tratamento do paciente para epilepsia; em que o paciente está necessitado de tratamento para epilepsia quando as concentrações dos (um ou mais) biomarcadores estão elevadas nas (uma ou mais) amostras de sangue em relação aos (um ou mais) controles. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um
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11/342 biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0016] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para prever se um indivíduo terá uma convulsão, o método compreendendo: contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do indivíduo com um ou mais anticorpos contra um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2; medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; e comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; em que é previsto que o paciente tenha uma convulsão quando as concentrações dos (um ou mais) biomarcadores estão elevadas nas (uma ou mais) amostras de sangue em relação aos (um ou mais) controles. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores
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12/342 e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o indivíduo já sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo já sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo já sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0017] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para prever se um indivíduo precisa de tratamento que inclui um agente terapêutico eficaz para tratar convulsões, o método compreendendo: contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do indivíduo com um ou mais anticorpos contra um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2; medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; e comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; em que é previsto que o paciente necessita de tratamento que inclui um agente terapêutico eficaz para tratar convulsões epiléticas quando as concentrações dos (um ou mais) biomarcadores estão elevadas nas (uma ou mais) amostras de sangue em relação aos (um ou mais) controles. Em algumas modalidades, os (um ou mais)
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13/342 biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano. Em algumas modalidades, um agente terapêutico eficaz para tratar convulsões epiléticas inclui um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HCI de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados
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14/342 destes .
[0018] Em uma modalidade, a invenção inclui um método de seleção de um agente terapêutico eficaz para tratar convulsões epiléticas em um indivíduo, o método compreendendo: contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do indivíduo com um ou mais anticorpos contra um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2; medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; e comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; em que a proporção (ou proporções) das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores das (uma ou mais) amostras de sangue em relação aos (um ou mais) controles é preditiva da eficácia de um agente terapêutico especifico. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas
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15/342 modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano. Em algumas modalidades, um agente terapêutico eficaz para tratar convulsões epiléticas inclui um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoína, fosfenitoína, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoína, piracetam, nitrazepam, paraldeído, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes .
[0019] Em uma modalidade, a invenção inclui um método de ajuste da dose de um agente terapêutico eficaz para tratar convulsões epiléticas em um indivíduo, o método compreendendo: contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do indivíduo com um ou mais anticorpos contra um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2; medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; e comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; em que a proporção (ou proporções) das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores das (uma ou mais) amostras de sangue em relação aos (um ou mais)
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16/342 controles é preditiva de uma necessidade para ajustar a dose do agente terapêutico. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano. Em algumas modalidades, um agente terapêutico eficaz para tratar convulsões epiléticas inclui um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico,
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17/342 zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes .
[0020] Em algumas modalidades, um método de tratamento de epilepsia em um paciente inclui a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, ο paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0021] Em uma modalidade, a invenção inclui um método de tratamento de epilepsia em um paciente com probabilidade de se beneficiar de tratamento para epilepsia, o método incluindo a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol,
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18/342 vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, a probabilidade de se beneficiar do tratamento para epilepsia é determinada por um método analítico baseado no soro, que inclui as etapas de: contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do paciente com um ou mais anticorpos contra um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2; medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; e comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; em que o paciente tem probabilidade de se beneficiar do tratamento para epilepsia quando as concentrações dos (um ou mais) biomarcadores estão elevadas nas (uma ou mais) amostras de sangue em relação aos (um ou mais) controles. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em
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19/342 algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0022] Em uma modalidade, a invenção inclui um método de tratamento de epilepsia em um paciente que possui um nível sanguíneo elevado de um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2, o método incluindo a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoína, fosfenitoína, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoína, piracetam, nitrazepam, paraldeído, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HCI de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, ο nível sanguíneo elevado dos (um ou mais) biomarcadores é determinado por um método analítico baseado no soro, que inclui as etapas de: contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do paciente com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores; medição das concentrações dos
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20/342 (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; e comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o paciente sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o paciente sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0023] Em uma modalidade, a invenção inclui um sistema para determinação de uma probabilidade de que um indivíduo será responsive a um regime de tratamento que inclui a administração ao indivíduo de um agente terapêutico para epilepsia, o sistema incluindo: memória; um ou mais processadores; e um ou mais módulos armazenados em memória e configurados para execução pelos (um ou mais) processadores, os módulos compreendendo instruções para: (a) obtenção da concentração de um ou mais biomarcadores em uma
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21/342 amostra de sangue obtida do indivíduo por contato da amostra de sangue com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores; (b) comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e (c) fornecimento de instruções para o tratamento do indivíduo para epilepsia ao indivíduo ou a um profissional encarregado pela assistência ao indivíduo. Em algumas modalidades, concentrações elevadas dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue comparadas com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores nos (um ou mais) controles indicam uma probabilidade positiva de que o indivíduo será responsive ao regime de tratamento. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados da Tabela 2. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoína,
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22/342 fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, ο indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0024] Em uma modalidade, a invenção inclui um sistema para predição de uma probabilidade de que um indivíduo terá uma convulsão, o sistema incluindo: memória; um ou mais processadores; e um ou mais módulos armazenados em memória e configurados para execução pelos (um ou mais) processadores, os módulos compreendendo instruções para: (a) obtenção da concentração de um ou mais biomarcadores em uma amostra de sangue obtida do indivíduo por contato da amostra de sangue com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores; (b) comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e (c) fornecimento de instruções ao indivíduo ou a um profissional encarregado pela assistência ao indivíduo que é provável que o indivíduo tenha uma convulsão. Em
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23/342 algumas modalidades, concentrações elevadas dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue comparadas com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores nos (um ou mais) controles indicam que o indivíduo terá uma convulsão. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados da Tabela 2. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoína, fosfenitoína, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoína, piracetam, nitrazepam, paraldeído, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HCI de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos
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24/342 à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, ο indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0025] Em uma modalidade, a invenção inclui um sistema para determinação de uma probabilidade de que um indivíduo necessita de um regime de tratamento que inclui a administração ao indivíduo de um agente terapêutico para epilepsia, o sistema incluindo: memória; um ou mais processadores; e um ou mais módulos armazenados em memória e configurados para execução pelos (um ou mais) processadores, os módulos compreendendo instruções para: (a) obtenção da concentração de um ou mais biomarcadores em uma amostra de sangue obtida do indivíduo por contato da amostra de sangue com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores; (b) comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e (c) fornecimento de instruções para o tratamento do indivíduo para epilepsia ao indivíduo ou a um profissional encarregado pela assistência ao indivíduo. Em algumas modalidades, concentrações elevadas dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue comparadas com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores nos (um ou mais) controles indicam que o indivíduo necessita do regime de tratamento. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados da Tabela 2. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados
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25/342 do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeído, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, ο indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0026] Em uma modalidade, a invenção inclui um sistema
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26/342 para a seleção de um agente terapêutico específico para um regime de tratamento em um indivíduo, o sistema incluindo: memória; um ou mais processadores; e um ou mais módulos armazenados em memória e configurados para execução pelos (um ou mais) processadores, os módulos compreendendo instruções para: (a) obtenção da concentração de um ou mais biomarcadores em uma amostra de sangue obtida do indivíduo por contato da amostra de sangue com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores; (b) comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e (c) fornecimento de instruções para a seleção de um agente terapêutico específico ao indivíduo ou a um profissional encarregado pela assistência ao indivíduo. Em algumas modalidades, concentrações elevadas dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue comparadas com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores nos (um ou mais) controles indicam que o indivíduo necessita de um agente terapêutico específico. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados da Tabela 2. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNF
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27/342 alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, ο indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0027] Em uma modalidade, a invenção inclui um sistema para o ajuste da dosagem de um agente terapêutico para um regime de tratamento em um indivíduo, o sistema incluindo: memória; um ou mais processadores; e um ou mais módulos armazenados em memória e configurados para execução pelos (um ou mais) processadores, os módulos compreendendo instruções para: (a) obtenção da concentração de um ou mais biomarcadores em uma amostra de sangue obtida do indivíduo por contato da amostra de sangue com um ou mais anticorpos
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28/342 contra os (um ou mais) biomarcadores; (b) comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e (c) fornecimento de instruções para o ajuste da dosagem do agente terapêutico ao indivíduo ou a um profissional encarregado pela assistência ao indivíduo. Em algumas modalidades, concentrações elevadas dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue comparadas com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores nos (um ou mais) controles indicam que a dosagem do agente terapêutico precisa ser ajustada. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados da Tabela 2. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido,
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29/342 estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HCI de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, ο indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0028] Em uma modalidade, a invenção inclui um meio de armazenamento legivel por computador não transitório para determinação de uma probabilidade de que um indivíduo será responsive a um regime de tratamento que inclui a administração ao indivíduo de um agente terapêutico para epilepsia, o meio de armazenamento legivel por computador não transitório armazenando um ou mais programas para execução por um ou mais processadores de um sistema de computador, os (um ou mais) programas de computador incluindo instruções para: (a) obtenção da concentração de um ou mais biomarcadores em uma amostra de sangue obtida do indivíduo por contato da amostra de sangue com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores; (b) comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e (c) fornecimento de instruções para o tratamento do indivíduo para epilepsia ao
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30/342 indivíduo ou a um profissional encarregado pela assistência ao indivíduo. Em algumas modalidades, concentrações elevadas dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue comparadas com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores nos (um ou mais) controles indicam uma probabilidade positiva de que o indivíduo será responsive ao regime de tratamento. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados da Tabela 2. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNFalfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam,
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31/342 lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, ο indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano. A invenção também inclui meios de armazenamento legiveis por computador não transitórios para determinação das probabilidades, como descrito nesse relatório descritivo, como parte de diversos métodos, ou seja: i) métodos de avaliação de um indivíduo para determinar a probabilidade de que o indivíduo terá uma convulsão no futuro; ii) métodos de avaliação da probabilidade de que um indivíduo precisa iniciar um regime de tratamento; iii) métodos de avaliação da probabilidade de que o indivíduo precisa de um ajuste, por exemplo, um aumento, em um regime de tratamento ou dosagem do agente terapêutico; e/ou iv) métodos para a seleção de um agente terapêutico especifico como sendo mais eficaz do que outros agentes terapêuticos em um regime de tratamento para convulsões epiléticas. Como descrito nesse relatório descritivo, os métodos são igualmente aplicáveis aos indivíduos que nunca tiveram uma convulsão no passado, indivíduos que tiveram uma ou mais convulsões no passado, indivíduos que receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado, e indivíduos que nunca receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado.
[0029] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou
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32/342 de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de IL-16. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de IL-16 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0030] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de TARC. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de TARC com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo,
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33/342 sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0031] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de TRAIL. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de TRAIL com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0032] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de MCP-4. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de MCP-4 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no
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34/342 indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0033] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de IL-7. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de IL-7 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0034] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou
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35/342 de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de P-Caderina. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de PCaderina com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0035] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de Osteoactivina. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de Osteoactivina com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas
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36/342 medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamifero é um indivíduo humano.
[0036] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de ICAM-1. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de ICAM-1 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0037] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de MMP-3. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de MMP-3 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades,
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37/342 o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0038] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de M-CSF. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de M-CSF com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0039] Em algumas modalidades, o método pode incluir a
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38/342 etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de MCP-2. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de MCP-2 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0040] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de GM-CSF. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de GM-CSF com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou
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39/342 realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0041] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de MCP-1. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de MCP-1 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0042] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de VCAM-1. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de VCAM-1 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou
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40/342 realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0043] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de MIP-Ιβ. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de ΜΙΡ-1β com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0044] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de TNF-α. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de TNF-α com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou
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41/342 realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0045] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de IL-8. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de IL-8 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0046] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de SAA. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de SAA com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse
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42/342 relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0047] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de outros marcadores definidos nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de outros marcadores definidos nesse relatório descritivo com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0048] Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou
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43/342 de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de CRP. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de CRP com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, ele pode ser combinado com um ou mais biomarcadores como definidos nesse relatório descritivo, e pode ser incorporado em um algoritmo diagnóstico. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
[0049] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para o diagnóstico de epilepsia e/ou uma convulsão em um indivíduo mamífero que pode incluir a etapa de contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de TARC. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de contato da referida amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida do indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de IL-16. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das concentrações de TARC e IL-16 com concentrações normais de controle. Em algumas modalidades, o método pode incluir a etapa de comparação das proporções
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44/342 da concentração de TARC e IL-16 para proporções da concentração normais de controle. Em algumas modalidades, as medições podem ser realizadas em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório, que pode incluir a etapa de diagnóstico de epilepsia no indivíduo mamifero. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o indivíduo mamifero é um indivíduo humano.
[0050] Em uma modalidade, a invenção inclui um kit para a geração de dados quantitativos para um paciente. Em algumas modalidades, o kit pode incluir um reagente diagnóstico que pode medir um nivel de expressão de IL-16 em uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo retirada do paciente. Em algumas modalidades, o kit pode incluir um reagente diagnóstico que pode medir um nível de expressão de TARC na amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo retirada do paciente. Em algumas modalidades, o kit pode incluir um reagente diagnóstico que pode medir um nível de expressão de TNF-α na amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo retirada do paciente. Em algumas modalidades, o kit pode incluir uma unidade de análise para comparação dos níveis de expressão de IL-16, TARC e TNF-α com os níveis de expressão de controles normais. Em algumas modalidades, o kit pode incluir uma unidade de análise para comparação dos níveis de expressão de IL-16, TARC e TNF-α e qualquer um ou mais
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45/342 biomarcadores contidos e definidos nesse relatório descritivo incluindo, sem limitação, IL-1B, IL-2, IL-6, IL8, IL-10, IL-12p70, IFN-γ, IL-13, IL-4, IL-17A, GM-CSF, IL12/IL-23p40, IL-15, IL-Ια, IL-5, IL-7, TNF-β, VEGF-A, MCP1/CCL2, Eotaxina, Eotaxina-3, IP-10, MCP-4, MDC, ΜΙΡ-Ια, MIP—1β, sICAMl, sVCAMl, CRP, SAA, MMP-9, MMP-3, Calbindina, Eotaxina-2, MIP-5, MMP-1, Osteoactivina, P-caderina, TNF-RI, TNF-RII, MIF, Citoqueratina-8, MCP-2, M-CSF, Nectina-4, Osteonectina, SCF e TRAIL, por exemplo, com niveis de expressão de controles normais. 0 método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0051] Em uma modalidade, a invenção inclui um sistema para a pontuação de uma amostra, o referido sistema comparando niveis de expressão de um ou mais biomarcadores para determinar epilepsia de controles normais. O método também pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0052] Em uma modalidade, a invenção inclui um computador que possui um software, com o referido software comparando niveis de expressão de um ou mais biomarcadores para determinar epilepsia de controles normais. O método também
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46/342 pode incluir a administração de uma terapia para convulsão e/ou epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório. Em algumas modalidades, o paciente é um indivíduo humano.
[0053] Em uma modalidade, a invenção inclui um método de tratamento de um distúrbio de convulsão em um paciente com niveis no plasma sanguíneo ou no soro sanguíneo alterados de expressão de um ou mais biomarcadores, um produto de ou uma proporção de uma combinação destes, em relação a um controle normal, o método incluindo a administração de uma terapia para epilepsia ao paciente. Podem ser efetuadas medições em múltiplas localizações incluindo, sem limitação, direto pelo paciente, no ponto de atendimento, em um consultório médico ou realizadas em um laboratório.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0054] O sumário apresentado anteriormente, bem como a descrição detalhada da invenção a seguir, serão mais bem compreendidos quando lidos em conjunto com os desenhos em anexo.
[0055] A FIG. 1 ilustra critérios para tipos diferentes de convulsões.
[0056] A FIG. 2 ilustra os objetivos do algoritmo e resultados implementáveis finais.
[0057] A FIG. 3 ilustra um exemplo de utilização de 1 biomarcador para um algoritmo com IL-16.
[0058] A FIG. 4 ilustra um exemplo de utilização de produtos biomarcadores para um algoritmo com MMP-3 e TNFa.
[0059] A FIG. 5 ilustra um exemplo de utilização de 2
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47/342 biomarcadores para um algoritmo com TARC e IL-16.
[0060] A FIG. 6 ilustra um exemplo de utilização de 3 biomarcadores para um algoritmo com TARC, IL-16 e SAA.
[0061] A FIG. 7 ilustra um exemplo de utilização de 5 biomarcadores para um algoritmo que inclui TARC, IL-16, SAA, M-CSF e MCP-4.
[0062] A FIG. 8 ilustra um exemplo de utilização de 5 biomarcadores que incluem TARC, TNFa, Nectina-4, IL-16 e SAA.
[0063] A FIG. 9 ilustra um exemplo de utilização de uma árvore de classificação para prever convulsão concentrações do biomarcador.
[0064] A FIG. 10 ilustra um exemplo de utilização de uma árvore de classificação para prever convulsão - com o uso de produtos de biomarcadores escalados.
[0065] A FIG. 11 ilustra um exemplo de utilização de 7 biomarcadores em um algoritmo, incluindo
IL-16, TARC, TNF-α, MIP-1B, TRAIL, MMP-3, P-Caderina.
[0066] A FIG. 12 ilustra uma topologia de sistema exemplar para um sistema para avaliação de um indivíduo para determinar a probabilidade de que o indivíduo será responsive a um regime de tratamento que compreende a administração ao paciente de um agente terapêutico para epilepsia, de acordo com uma modalidade da presente revelação.
[0067] A FIG. 13 ilustra um sistema exemplar para avaliação de um indivíduo para determinar a probabilidade de que o indivíduo será responsive a um regime de tratamento que compreende a administração ao paciente de um agente terapêutico para epilepsia, de acordo com uma modalidade da presente revelação.
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[0068] A FIG. 14 ilustra estruturas de dados exemplares, de acordo com uma modalidade da presente revelação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0069] Convulsões epiléticas são de difícil diagnóstico e são frequentemente difíceis de distinguir de várias condições com apresentações similares e, portanto, o diagnóstico de convulsões é frequentemente um processo longo, caro e não confiável. Modelos Preditivos (EvoScore™) dão aos médicos a habilidade para triar rapidamente pacientes por exclusão de epilepsia. Modelos Preditivos permitirão que os pacientes procedam imediatamente para protocolos diagnósticos que têm maior probabilidade de resultar em tratamento eficaz, economizando significantemente tempo e dinheiro e poupando os pacientes de testes desnecessários.
[0070] Esse pedido é dirigido a um teste sanguíneo para diagnóstico de convulsão e epilepsia e classificação da etiologia em todos os cenários clínicos. Em algumas modalidades, são fornecidos biomarcadores individuais e painéis/arranjos de biomarcadores indicativos de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão, incluindo métodos para detecção de convulsão, métodos para avaliação da eficácia de um tratamento de convulsão, de uma tendência para ter convulsão ou tratamento de qualquer distúrbio subjacente que resulta em convulsão, e kits diagnósticos. Em outras modalidades, são fornecidos Modelos Preditivos, que fornecem pontuações tanto quantitativas quanto qualitativas que predizem alterações fásicas e tônicas associadas com convulsões e epilepsia. A pontuação pode ser usada para classificar e/ou medir as alterações fásicas e tônicas, excluir ou confirmar um evento, avaliar a qualidade de vida
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49/342 do paciente e a eficácia terapêutica, por fornecimento de resultado numericamente Positivo ou Negativo quantitativo ou qualitativo alto, médio ou baixo.
Metodologias diagnosticas de epilepsia
[0071] O diagnóstico preciso de epilepsia é muito desafiador e demorado, pois os médicos raramente observam a convulsão real, e ainda há muitos tipos diferentes de convulsões e síndromes de epilepsia com apresentações diferentes. Além disso, outros distúrbios neurológicos podem mimetizar convulsões levando a diagnóstico errôneo, tratamentos inapropriados com eventos adversos potenciais significantes, prognóstico incorreto e desperdícios significantes recursos de assistência médica. Eventos clínicos como distúrbios do movimento por exemplo, tremores, tiques, discinesias, desmaios/síncope, ataques isquêmicos transitórios (TIA), transtornos do sono/parassônias, e distúrbios psiquiátricos somatiformes podem ser confundidos com convulsões, até mesmo por médicos experientes. A definição de um diagnóstico definitivo de convulsões é crucial para a saúde de longo prazo paciente e o resultado final levará ao tratamento precoce, subsequente acompanhamento e vigilância, aconselhamento e suporte. Atualmente, a obtenção de um diagnóstico definitivo de convulsões ou epilepsia é caro e inconveniente para os pacientes, já que pode necessitar de avaliação com o paciente internado e uma bateria de testes caros. O diagnóstico de epilepsia se baseou por anos em uma avaliação médicaneurológica dispendiosa e frequentemente trabalhosa que inclui:
- O teste de padrão-ouro é a eletroencefalografia
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50/342 (EEG). Se uma convulsão é capturada durante o registro, a atividade de convulsão aparecerá como ondas de pico rápidas no EEG. Lesões cerebrais, ou seja, tumores, acidentes vasculares encefálicos, podem causar lentidão dos ritmos elétricos cerebrais normais. O desafio com o EEG é que ele é tipicamente realizado como um ensaio post hoc, ou seja, após o evento clinico ter terminado, e pode, na verdade, estar normal. Um EEG continuo é um EEG de 24 horas feito no hospital para obter um padrão prolongado e tentar capturar a convulsão quando ela ocorre. Isso exige uma internação hospitalar cara, e não há meios de saber com certeza de que um evento clinico ocorrerá durante a internação. Obviamente, isso apresenta um desafio logístico significante aos profissionais de saúde nos ambientes do setor ambulatorial e de emergência (ED) , na medida em que a maioria dos pacientes vem à emergência após o evento ter terminado e só é obtida informação histórica; o diagnóstico definitivo de uma convulsão única é basicamente impossível e empirico, na melhora das hipóteses. O EEG só é, na melhora das hipóteses, aproximadamente 30 a 50% sensivel (proporção de medições de positivos que são corretamente identificados).
- História médica para determinar as circunstâncias que circundam o primeiro evento do tipo convulsão, a duração e frequência do evento, e idade do surgimento. Frequentemente os pacientes ou profissionais de saúde não podem fornecer o nivel de detalhe necessário para o diagnóstico preciso. A informação ausente regularmente inclui o tempo do surgimento e duração do evento, pois ou um profissional de saúde não estava presente ou não manteve registros precisos. Eventos do tipo convulsão são eventos traumáticos para os pacientes,
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51/342 profissionais de saúde e responsivos, em que a primeira reação é cuidar do paciente e não registrar o momento ou outra informação necessária para o diagnóstico.
- Estudos laboratoriais incluem contagem sanguínea completa (CBC), painel metabólico quimico (CMP) e testes de pesquisa de toxicologia. Estes não diagnosticam a convulsão propriamente dita, mas, ao invés disso, podem fornecer pistas para explicar a disfunção neurológica. A medição dos niveis de prolactina não é confiável. 0 EEG é usado para avaliar vários tipos de distúrbios cerebrais.
- A ressonância magnética nuclear (MRI) é uma técnica usada para criar uma imagem ou varredura do cérebro. Varreduras por MRI podem ser usadas para examinar a estrutura cerebral de uma pessoa. Uma varredura por MRI não pode, por si só, determinar se a pessoa possui epilepsia, mas quando considerada com outra informação, pode ajudar o médico a decidir se a epilepsia é uma causa provável dos eventos do tipo convulsão.
- A varredura por tomografia por emissão de positron (PET) pode ser usada para localizar a parte do cérebro que causa eventos do tipo convulsão, na medida em que fornece aos médicos informação adicional sobre como as células no corpo estão funcionando. As varreduras por PET são úteis em alguns casos; elas frequentemente exibem anormalidades que não estão relacionadas à epilepsia e são menos frequentemente parte do processo diagnóstico.
- A punção lombar é um procedimento no qual o liquido que circunda a medula espinhal é retirado através de uma aspiração por agulha e analisado no laboratório. Ela é realizada para excluir infecções, por exemplo, meningite ou
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52/342 encefalite, como a causa de eventos do tipo convulsão.
Diagnóstico oportuno: uma necessidade não atendida
[0072] O processo diagnóstico pode levar vários meses antes que os eventos clínicos sejam apontados como convulsões epiléticas, e frequentemente os cuidados clínicos são em grande parte empíricos, com base no suporte, mas não evidência definitiva - frequentemente resultando em sub- ou sobrediagnóstico e sub- ou sobretratamento. Dessa forma, o diagnóstico oportuno e preciso de convulsão permanece uma necessidade médica não atendida. Não apenas o processo diagnóstico é longo, mas há uma carga significante sobre o sistema de saúde com cifras anuais para metodologias diagnosticas para epilepsia totalizando mais de 15 bilhões de dólares apenas nos Estados Unidos. Dessa forma, uma lacuna crítica em nossa avaliação clínica de convulsões em praticamente qualquer cenário clínico é um teste diagnóstico sanguíneo preciso para convulsões que possa ser usado para eventos únicos ou recorrentes para identificar alterações tanto fásicas quanto tônicas na atividade cerebral. Podem ser previstos vários cenários clínicos nos quais um teste diagnóstico clínico para convulsões seria inestimável para explicar a condição clínica de um paciente: 1) um indivíduo é levado à emergência após sofrer um colapso em casa; 2) um indivíduo é encontrado confuso e vagando pelas ruas; 3) um paciente hospitalizado apresenta um episódio breve de não responsividade ou alteração no estado mental; 4) pacientes em países do terceiro mundo nos quais EEG, CT ou MRI não estão prontamente disponíveis. Um teste sanguíneo simples que pudesse fornecer uma explicação imediata e definitiva do evento clínico com resultados implementáveis seria um avanço
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53/342 diagnóstico enorme e poderia dirigir estudos adicionais em a favor (confirmar) ou contra (excluir) epilepsia, economizando recursos, tempo e gastos. Resumidamente, um teste sanguíneo simples para convulsões seria uma inovação importante.
[0073] O diagnóstico preciso de epilepsia é muito desafiador e demorado, pois os médicos raramente observam as convulsões e há muitos tipos diferentes de convulsões e síndromes de epilepsia com apresentações diferentes. O diagnóstico de epilepsia por anos se baseia em um padrãoouro que inclui história médica do paciente (inclusive contagem sanguínea completa e perfil de química metabólica) e eletroencefalografia (EEG). Após esses serem realizados, o médico também pode realizar imageamento por ressonância magnética (MRI) e vídeo-EEG contínuo (vEEG), quando disponível. Técnicas diagnosticas adicionais podem incluir varredura por tomografia por emissão de positron (PET) e punção lombar. Um desafio importante no diagnóstico de epilepsia com o uso do padrão-ouro EEG é o fato de que o EEG possui uma sensibilidade baixa para epilepsia, variando entre 25-56%. A especificidade é melhor, mas também variável em 78-98% - já que a especificidade depende dos conhecimentos do médico que lê o EEG. Adicionalmente, embora frequentemente adequados para o diagnóstico apropriado de um distúrbio de convulsão, EEGs podem aparecer persistentemente normais para pacientes com epilepsia. Na verdade, em nossos estudos, o EEG demonstrou ter uma sensibilidade de 37-55%, especificidade de 98-99%, PPV de 98% e NPV de 64-66%, o que valida a necessidade por um teste que maximize a sensibilidade quando se diagnostica uma convulsão.
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[0074] Vale ressaltar, embora os pacientes passem meses realizado exames diagnósticos para epilepsia, como descrito acima, eles são tipicamente submetidos a um período de tentativa e erro da medicação AED para determinar quais - se necessárias - medicações controlam suas convulsões. Especialmente quando se considera a carga de efeitos colaterais e, em alguns casos, consequências teratogênicas de AEDs, esse custo com medicação desnecessária é grande e, quando combinado com o processo diagnóstico longo, há uma carga a significante no sistema de saúde com cifras anuais para metodologias diagnosticas para epilepsia totalizando mais de 15 bilhões de dólares apenas nos Estados Unidos.
[0075] Em um esforço para agilizar o diagnóstico de epilepsia, foi observado que os níveis de prolactina eram elevados subsequente a uma convulsão. Avaliação clínica adicional da aplicação de prolactina para diagnóstico de convulsão indicou que a prolactina é apenas um biomarcador viável para convulsão se uma amostra fosse coletada dentro de 10 e 20 minutos após uma convulsão. Adicionalmente, a prolactina só é aplicável a um subconjunto de convulsões, incluindo convulsões tônico-clônicas primárias ou secundariamente generalizadas e convulsões complexas parciais originárias do lobo temporal. Consequentemente, a curta janela de viabilidade (minutos depois), acoplada uma sensibilidade, especificidade e precisão diagnosticas inadequadas, impedem a prolactina de ser um biomarcador de convulsão prático, e é raramente, ou nunca, usada atualmente em cenários clínicos.
Ligação entre inflamação e convulsões
[0076] Convulsões induzem uma resposta inflamatória no
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55/342 tecido cerebral onde a convulsão se inicia. Por exemplo, deve haver uma resposta inflamatória robusta nas amostras cerebrais ressecadas de pacientes com epilepsia intratável, incluindo a expressão de citocinas e quimiocinas próinflamatórias cruciais como, por exemplo, fator de necrose tumoral alfa (TNFa, interleucina-8 (IL-8), interleucina-6 (IL-6) e interferon gama (IFNy). Níveis aumentados de TNFa, IL-8, IL-6 e IFNy também foram detectados em modelos de convulsão em camundongo ressaltando a ideia de que processos inflamatórios no cérebro contribuem para a patogênese de convulsões e para o estabelecimento de um foco epilético crônico. Além disso, muitas dessas citocinas foram detectadas no liquido cerebroespinhal de pacientes com convulsão imediatamente após convulsões. A expressão de vários subtipos de receptor de citocina também está supraregulada em neurônios e astrócitos, sugerindo um mecanismo para sinalização intracelular ativada, ressaltando ações autócrinas e parácrinas de citocinas no cérebro. Interações funcionais entre citocinas e neurotransmissores clássicos como, por exemplo, glutamato e GABA, sugerem a possibilidade de que essas interações estejam subjacentes a alterações mediadas por citocina estabelecidas na excitabilidade neuronal promovendo, dessa forma, convulsões. Também há evidências claras de que convulsões agudas podem induzir permeabilidade aumentada da barreira hematencefálica. Foi demonstrado que o efeito facilita a passagem de células T ativadas e macrófagos para dentro do tecido cerebral, facilitando uma resposta inflamatória no cérebro, e fomentando o extravasamento de citocinas e quimiocinas inflamatórias específicas para o cérebro no sangue
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56/342 periférico .
[0077] TARC (quimiocina regulada pelo timo e por ativação; CCL17) é uma quimiocina (ou seja, citocina que é responsável pelo movimento de linfócitos T e B, monócitos, neutrófilos, eosinófilos e basófilos, em condições alérgicas e em outras condições inflamatórias) que é expressa principalmente no timo e em células mononucleares do sangue. TARC funciona como uma citocina pró-inflamatória e quimioatraente de linfócitos que se liga especificamente aos receptores de CCR4 em células T e induz quimiotaxia em linhagens de célula T. Como TARC se liga ao CCR4, ela é considerada uma quimiocina do tipo Th2. TARC é produzida por vários tipos de células, incluindo células dendríticas, células endoteliais, queratinócitos e fibroblastos. Os níveis séricos de TARC demonstraram ser um ensaio útil para atividade de doença em dermatite atópica, um distúrbio inflamatório da pele que afeta crianças e adultos. Na verdade, TARC é um reostato sistêmico estabelecido para inflamação. TARC exibe expressão em nível baixo no plexo coróide no cérebro, mas possui expressão mínima por neurônios ou astrócitos. No entanto, sabe-se pouco sobre alterações na expressão de TARC no plasma como uma consequência de convulsões .
[0078] TNF-α é uma citocina secretada que foi implicada em uma gama de distúrbios neurológicos, incluindo acidente vascular encefálico, doença de Alzheimer, câncer e autismo. Vários estudos examinaram os níveis de TNFa tanto em sistemas experimentais de modelo de epilepsia quanto em amostras humanas, incluindo CSF e soro. Convulsões induzidas por cainato no rato induzem expressão de TNF-α no hipocampo. Em
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57/342 cães com convulsões espontâneas, os níveis de TNF-α estão elevados no CSF e a manipulação das cascatas de sinalização de TNF-α em modelos de convulsão em camundongo pode atenuar a convulsão. Os níveis de TNF-α estão robustamente elevados em pacientes com epilepsia do lobo temporal, sugerindo que seja um marcador amplo de inflamação no cérebro, especialmente no cenário de convulsões.
[0079] Interleucina (IL)-16, também conhecida como fator quimioatraente de linfócito, é uma citocina pró-inflamatória produzida por diversas células imunes (células T, eosinófilos e células dendríticas) e não imunes (fibroblastos, epiteliais e neuronais). IL-16 pode ser produzida em uma forma precursora (pró) que é clivada por caspase-3 e depois secretada como IL-16 e interage com seu receptor, CD4. IL-16 atua como um imunomodulador, contribuindo para recrutamento de células CD4+ e ativação em locais de inflamação. IL-16 foi associada com asma, doença inflamatória do intestino, câncer e doenças autoimunes, incluindo esclerose múltipla. No cérebro, IL-16 pode ser produzida em neurônios como uma pró-forma diferente, NIL-16, ou por microglia, e pode interagir com CD4 expressa em neurônios ou microglia. É relatado que os níveis de IL-16 se correlacionam com o tempo de convulsão durante terapia eletroconvulsiva para depressão, e também foi demonstrado que microglia IL-16-positiva se acumulam no cérebro após infartos cerebrais focais. Antes do trabalho atual, IL-16 não foi investigada diretamente em relacionamento com epilepsia.
[0080] O amilóide sérico A (SAA) é uma família de apolipoproteínas homólogas que respondem à inflamação aguda
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58/342 e se ligam à lipoproteína de alta densidade (HDL) . SAA é produzida predominantemente no fígado em resposta às citocinas inflamatórias, por exemplo, IL-Ιβ, IL-6 e TNF-a. SAA foi implicado em várias condições patológicas, incluindo aterosclerose, artrite reumatóide, doença de Alzheimer e câncer. Aumentos nos níveis de SAA foram observados previamente após lesão cerebral e epilepsia.
[0081] O ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL), também conhecido como Apo2L e TNFSF10 (ligante do fator de necrose tumoral superfamília 10), é uma citocina que produz morte apoptótica da célula por meio de ligação aos receptores de morte e ativação de caspase-8, NF-κΒ e BID. A principal função de TRAIL é na defesa e proteção de tumores contra malignidades. TRAIL também pode mediar a morte celular em vários outros tipos de células e foi implicado na morte celular associada com doença de Alzheimer e esclerose múltipla. A expressão aumentada de TRAIL foi identificada no tecido cerebral de pacientes com epilepsia.
[0082] A proteína quimiotática de monócito (MCP)-4, também conhecida como ligante de quimiocina (motivo C-C) (CCL)-13, é um quimioatraente potente para eosinófilos, monócitos, linfócitos e basófilos. MCP-4 se liga aos receptores de quimiocina, através dos quais recruta leucócitos para os tecidos inflamados. MCP-4 foi implicada principalmente em doenças inflamatórias como, por exemplo, asma, artrite reumatóide e doença pulmonar obstrutiva crônica. Não foi identificada previamente nenhuma associação com epilepsia ou lesão neuronal.
[0083] A molécula de adesão intercelular (ICAM)-l é uma
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59/342 glicoproteína da superfície celular estruturalmente relacionada às imunoglobulinas. A expressão de ICAM-1 é supra-regulada em resposta à inflamação, resultando em proliferação de células T e liberação de citocina. ICAM-1 também está envolvida na angiogênese, cicatrização de feridas e metabolismo ósseo. Formas solúveis de ICAM-1 (sICAM-1) podem ser geradas por meio de divagem proteolítica. Níveis elevados de sICAM-1 estão associados com doença cardiovascular, diabetes tipo 2, artrite reumatóide, e certos cânceres. sICAM-1 reduzida foi observada previamente em pacientes esquizofrênicos. Em um estudo separado, foi observado que os níveis de sICAM são maiores em pacientes epiléticos do que em controles neuróticos.
[0084] Metaloproteinase da matriz (MMP)-3 é uma enzima proteolítica envolvida na remodelagem da matriz extracelular. A principal função de MMP-3 é em lesão e reparo de tecido. MMP-3 foi implicada em artrite, artrosclerose, fibrose neurodegeneração e câncer. Um estudo prévio encontrou níveis diminuídos de MMP-3 em pacientes com epilepsia versus controles.
[0085] A proteína inflamatória de macrófago (ΜΙΡ)-Ιβ, também conhecida como CCL4, é um quimioatraente para células natural killer, monócitos e várias outras células imunes. MIP-Ιβ é um dos principais fatores supressivos de HIV produzidos por células T CD8+. MIP-Ιβ foi adicionalmente implicada no diabetes, artrite e artrosclerose. A expressão aumentada de MIP-Ιβ foi encontrada no cérebro de pacientes com epilepsia.
[0086] P-Caderina é uma molécula de adesão celular
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60/342 clássica, localizada em tecidos isolados. A designação P indica sua expressão na placenta, mas P-caderina é adicionalmente encontrada em tecidos como, por exemplo, folículos pilosos, queratinócitos, mioepitélio mamário, melanócitos, próstata, retina, soro e pele. Em função de uma ausência relativa de caracterização, comparada com outras caderinas, a expressão e os dados funcionais são limitados. P-Caderina foi implicada em câncer de mama e outras malignidades. P-Caderina ainda está por ser ligada à epilepsia.
[0087] Osteoactivina, também conhecida como glicoproteína da proteína do melanoma não metastático B (GPNMB), é uma glicoproteína transmembrana envolvida na regulação da matriz extracelular de vários tipos de células. As funções incluem regulação da proliferação, adesão e diferenciação celulares, e síntese de proteínas da matriz extracelular. Osteoactivina é crucial para a diferenciação e função de osteoclastos e osteoblastos. A expressão alterada de osteoactivina foi relatada em osteoartrite, câncer de mama, melanoma e glioblastoma. Os efeitos neuroprotetores de osteoactivina foram observados em ALS e lesão isquêmica. Osteoactivina não foi ligada diretamente à epilepsia.
[0088] O fator estimulante de colônia de macrófagos (MCSF) , também conhecido como fator estimulante de colônia (CSF)-l, é uma citocina que estimula a proliferação, diferenciação e sobrevida de macrófagos. M-CSF sérico aumentado foi observado durante a gravidez e na púrpura trombocitopênica imune. Níveis anormais de M-CSF também foram associados com doenças neurológicas, tumores cerebrais e outras malignidades. M-CSF ainda não foi ligado à
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61/342 epilepsia .
[0089] IL-7 é uma citocina secretada principalmente por células estromais, mas também pode ser produzida por queratinócitos, células dendríticas, hepatócitos, neurônios, e células epiteliais. Sua principal função é para a diferenciação, crescimento e sobrevida de linfócitos. IL-7 desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de célula T, homeostasia de células T periféricas e tolerância imune. IL-7 foi implicada em doenças autoimunes, hipertrofia muscular e câncer. A expressão aumentada de IL-7 foi encontrada em tecido cerebral de pacientes com epilepsia.
[0090] MCP-2, também conhecida como CCL8, é uma quimiocina que atrai monócitos, linfócitos, basófilos e eosinófilos, recrutando células T para locais de inflamação. Foram observados aumentos de MCP-2 na tuberculose, artrite, esclerose múltipla, rejeito de aloenxerto e artrosclerose. MCP-2 não foi investigada previamente no relacionamento com epilepsia.
[0091] A abreviação IP-10 se refere à proteina induzida por interferon gama 10, pequena citocina induzível B10, quimiocina de motivo C-X-C 10 (CXCL10), ou variantes destas. IP-10 é um quimioatraente para monócitos, células T, células NK e células dendríticas.
[0092] Eotaxina, também conhecida como eotaxina-1, se refere ao ligante de quimiocina (motivo C-C) 11 (CCL11), ou variantes deste. Eotaxina é um quimioatraente potente para eosinófilos.
[0093] Eotaxina-2 se refere ao ligante de quimiocina (motivo C-C) 24 (CCL24), ou variantes destes. Eotaxina-2 é um quimioatraente para eosinófilos.
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[0094] Eotaxina-3 se refere ao ligante de quimiocina (motivo C-C) 26 (CCL26), ou variantes deste.
[0095] A abreviação VCAM-1 se refere à molécula de adesão à célula vascular 1 ou agrupamento de diferenciação 106 (CD106). VCAM-1 medeia a molécula de adesão celular de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos ao endotélio vascular. VCAM-1 pode ser detectada em forma solúvel (sVCAMl).
[0096] A abreviação VEGF-A se refere ao fator de crescimento endotelial vascular A. VEGF-A é um fator de crescimento para células endoteliais.
[0097] Interleucina 5 (IL5) é uma interleucina produzida por células T auxiliares tipo 2 e mastócitos. MIP-5 se refere à proteina inflamatória de macrófago 5, também conhecida como CCL15 ou quimiocina CC do hemofiltrado-2. MIP-5 é uma quimiocina primariamente expressa no coração e músculo esquelético.
[0098] TNF-β se refere ao fator de necrose tumoral β, também conhecido como Linfotoxina-alfa. TNF-β é uma citocina envolvida em proliferação, sobrevida, diferenciação e apoptose celulares.
[0099] MIF se refere ao fator inibidor da migração de macrófagos, também conhecido como fator de inibição da glicosilação (GIF), L-dopacromo isomerase ou fenilpiruvato tautomerase. MIF é um regulador importante da imunidade inata.
[0100] Nectina-4 é uma molécula de adesão celular.
[0101] TNF-RI se refere ao receptor do fator de necrose tumoral 1, também conhecido como membro IA da superfamília do receptor do fator de necrose tumoral (TNFRSF1A) ou CD120a.
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TNF-RI é um receptor ubíquo que se liga ao TNF-a.
[0102] TNF-RII se refere ao receptor do fator de necrose tumoral 2, também conhecido como membro 1B da superfamília do receptor do fator de necrose tumoral (TNFRSF1B) ou CD120b. TNF-RII é um receptor de membrana que se liga ao TNF-a.
[0103] IL-8 se refere à interleucina 8, também conhecida como ligante de quimiocina (motivo C-X-C) 8 (CXCL8). IL-8 é uma quimiocina produzida por macrófagos e outros tipos de células.
[0104] MCP-1 se refere à proteína quimioatraente de monócitos-1, também conhecida como ligante de quimiocina (motivo C-C) 2 (CCL2) e pequeno ligante induzível A2 . MCP-1 recruta monócitos, células T de memória e células dendríticas para os locais de inflamação.
[0105] CRP se refere à proteína C-reativa, uma proteína inflamatória da fase aguda produzida pelo fígado.
[0106] Calbindina se refere às proteínas de ligação ao cálcio.
[0107] MMP-1 se refere à metaloproteinase da matriz-1, também conhecida como colagenase intersticial e colagenase de fibroblasto. MMP-1 está envolvida na degradação da matriz extracelular.
[0108] MMP-9 se refere à metaloproteinase da matriz-9, também conhecida como colagenase tipo IV de 92 kDa, gelatinase de 92 kDa ou gelatinase B. MMP-9 está envolvida na degradação da matriz extracelular.
[0109] Osteonectina se refere a uma glicoproteína no osso que se liga ao cálcio, também conhecida como proteína ácida secretada e rica em cisteína (SPARC) ou proteína da membrana basal 40.
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[0110] IL-12/IL-23p40 se refere à subunidade p40 de interleucina-12 e interleucina-23, que são heterodimeros que compartilham a subunidade p40.
[0111] IL-la se refere à interleucina-l-alfa, também conhecida como hematopoietina 1. IL-la é uma citocina que produz inflamação e promove febre e sépsis.
[0112] SCF se refere ao fator de célula-tronco, também conhecido como KIT-ligante ou fator de aço. SCF é uma citocina que se liga ao receptor de c-KIT.
[0113] Citoqueratina-8 se refere à queratina citoesquelética tipo II 8, também conhecida como queratina8.
[0114] IL-17A se refere à interleucina-17A, uma citocina pró-inflamatória produzida por células T ativadas.
[0115] IL-15 se refere à interleucina-15, uma citocina que induz a proliferação de células natural killer.
[0116] MDC se refere à quimiocina derivada de macrófago, também conhecida como ligante de quimiocina (motivo C-C) 22 (CCL22). MDC é uma quimiocina secretada por células dendriticas e macrófagos.
[0117] IL-10 se refere à interleucina 10, também conhecida como fator inibidor da sintese de citocina humana (CSIF). IL-10 é uma citocina anti-inflamatória produzida por monócitos e linfócitos.
[0118] MIP-1 alfa ou MIP-la se refere à proteina inflamatória de macrófago-1, também conhecida como ligante de quimiocina (motivo C-C) 3. MIP-la está envolvida na resposta inflamatória aguda, recrutando leucócitos.
[0119] GM-CSF se refere ao fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago, também conhecido como fator
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65/342 estimulante de colônia 2 (CSF2). GM-CSF é uma glicoproteína monomérica que funciona como uma citocina.
[0120] IFN-γ se refere ao interferon-gama, uma citocina que é crucial para imunidade inata e adaptiva.
[0121] IL-13 se refere à interleucina-13, um mediador de inflamação alérgica.
[0122] IL-1B se refere à interleucina-l-beta ou IL-Ιβ, também conhecida como pirogênio de leucócito, mediador endógeno de leucócito, fator de célula mononuclear e fator de ativação de linfócitos. IL-1B é uma citocina importante que medeia respostas inflamatórias.
[0123] IL-12p70 se refere ao heterodimero de interleucina-12, também conhecido como IL-12, fator de maturação de linfócito citotóxico, fator estimulante de morte natural. IL-12p70 é uma citocina compostas por produtos protéicos de dois genes separados, IL12A e IL12B. IL-12 está envolvida na diferenciação de células T em células Thl.
[0124] IL-2 se refere à interleucina-2, uma citocina que regula as atividades de leucócitos.
[0125] IL-4 se refere à interleucina-4, uma citocina que induz diferenciação de células ThO em células Th2.
[0126] IL-6 se refere à interleucina-6, uma citocina com funções tanto pró-inflamatórias quanto anti-inflamatórias.
[0127] Como indicado na descrição de algumas das proteínas, alguns marcadores não foram investigados previamente em relação à epilepsia, e outros podem ser sido investigados em modelos animais ou em tecido cerebral dissecado ou post-mortem. Esse trabalho fornece, portanto, vários biomarcadores novos que podem ser detectados no plasma do paciente que se relacionam a um paciente com epilepsia.
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Além disso, a combinação de biomarcadores fornece um novo mecanismo para a identificação de pacientes com epilepsia.
[0128] Como mostrado nesse relatório descritivo, a invenção descrita melhora as deficiências no campo. Na verdade, com base em uma ligação entre inflamação e convulsões tanto em modelos experimentais quanto em humanos com epilepsia, uma avaliação proteômica inicial em plasma de pacientes foi usada para sondar um painel de biomarcadores ligados às citocinas inflamatórias, quimiocinas, enzimas e moléculas de adesão celular que supostamente exibem alterações fásicas ou tônicas em resposta às convulsões em nossos estudos. Foi especulado que alterações mensuráveis nos níveis de proteínas plasmáticas específicas poderiam gerar um teste diagnóstico sanguíneo para convulsões.
[0129] Na epilepsia, uma resposta imune é gerada dentro da região de surgimento da convulsão. Em vários tipos distintos de lesão tecidual como, por exemplo, esclerose tuberosa (TSC) e esclerose mesial temporal (MTS), citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, IL-Ιβ, IL-6, TNF-α, Fas e Fas-ligante, são ativadas. Além disso, há fixação e deposição de complemento, permeabilidade alterada da barreira hematencefálica e infiltração de macrófagos. A inflamação pode gerar uma ampla variedade de efeitos a jusante, incluindo supra-regulação da produção de IL-Ιβ, ativação de cascatas de TLR4, NFkB, mTOR e MAPK, atração de linfócitos ativados, microglia e macrófagos, e alteração da fisiologia de astrócitos. Adicionalmente, o equilíbrio relativo com citocinas anti-inflamatórias também pode ser modulado, demonstrando uma alteração nos níveis de citocinas como IL-4, IL-10 e IL-13. Sem se prender pela teoria, essas
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67/342 alterações podem resultar de um processo de doença que leva às convulsões, causadas por convulsões, e/ou podem resultar de convulsões (veja FIG. 1). Os testes e algoritmos diagnósticos desenvolvidos são capazes distinguir convulsões de uma ausência de convulsão, e epilepsia de normal (veja FIG. 2). 0 presente pedido aborda uma necessidade na técnica por marcadores associados com convulsões.
Definições
[0130] Os termos que compreende e que inclui são usados de forma intercambiável, salvo indicação em contrário.
[0131] O termo criptogênica é usado nesse relatório descritivo para se referir a uma convulsão ou epilepsia de origem desconhecida.
[0132] O termo fásica é usado nesse relatório descritivo para se referir a uma alteração em biomarcadores sanguíneos diretamente relacionada a um evento ou convulsão imediata ou súbita. A alteração no sangue é de curta duração e se resolve dentro de um período de tempo específico após o evento.
[0133] O termo tônica é usado nesse relatório descritivo para se referir às alterações persistentes ou constantemente em biomarcadores sanguíneos relacionadas à condição principal de um paciente. Os níveis são distinguíveis daqueles em indivíduos de controle e não flutuam acentuadamente com base em se o paciente apresentou um evento sintomático de sua condição.
[0134] O termo aguda é usado nesse relatório descritivo para se referir a uma alteração em biomarcadores sanguíneos diretamente relacionada a um evento ou convulsão imediata ou
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68/342 súbita. A alteração no sangue é de curta duração e se resolve dentro de um periodo de tempo especifico após o evento.
[0135] O termo crônico é usado nesse relatório descritivo para se referir às alterações persistentes ou constantemente em biomarcadores sanguíneos relacionadas à condição principal de um. Os níveis são distinguíveis daqueles em indivíduos de controle e não flutuam acentuadamente com base em se o paciente apresentou um evento sintomático de sua condição.
[0136] Os termos doença, distúrbio ou condição são usados nesse relatório descritivo para se referirem a quaisquer manifestações, sintomas, ou combinação de manifestações ou sintomas, reconhecidos ou diagnosticados como que levam, causam ou influenciam a convulsão. Os termos incluem, sem limitação, traumas, respostas inflamatórias e autoimunes, malformações fisiológicas e defeitos genéticos.
[0137] O termo ictal se refere a um estado ou evento fisiológico como, por exemplo, uma convulsão.
[0138] O termo indicativo (ou indicativo de) engloba tanto a predição/previsão (incluindo tendência), quanto detecção (próxima à ocorrência de uma convulsão) e, salvo indicação em contrário, modalidades que englobam o termo visam definir e englobar modalidades específicas para predição, específicas para detecção e para predição, bem como para detecção de um evento passado ou atual. O uso do termo indicativo em conjunto com o termo tendência é exclusivamente para ênfase de evidência de um evento passado versus a tendência, predição ou previsão em direção a um evento futuro, mas o uso exclusivamente de indicativo visa englobar tendência, salvo indicação em contrário.
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[0139] O termo amostra é usado nesse relatório descritivo para se referir a uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo, salvo indicação em contrário. Em cada modalidade descrita nesse relatório descritivo, o uso de plasma sanguíneo é contemplado como uma modalidade independente da alternativa de plasma sanguíneo ou soro sanguíneo. Em cada modalidade descrita nesse relatório descritivo, o uso de soro sanguíneo é contemplado como uma modalidade independente da alternativa de plasma sanguíneo ou soro sanguíneo. Em cada modalidade descrita nesse relatório descritivo, o uso de outra amostra biológica incluindo, sem limitação, liquido cerebroespinhal (CSF), uma amostra de tecido obtida por ressecção, saliva e urina, é contemplado de acordo com metodologias convencionais na técnica para obtenção da amostra e para sua análise. A amostra pode ser tratada antes do uso, por exemplo, preparação de plasma do sangue, diluição de fluidos viscosos, e semelhantes. Métodos de tratamento podem envolver filtração, destilação, extração, concentração, inativação de componentes interferentes, a adição de reagentes, e semelhantes .
[0140] Os termos convulsão e epilepsia são usados de forma intercambiável, sendo necessárias duas convulsões não provocadas para um diagnóstico clinico de epilepsia, salvo indicação em contrário. O termo epilepsia também pode ser definido pela compreensão de, ou teorias de, convulsão como subentendido quanto à data de depósito do pedido. Epilepsia inclui, sem limitação, todas as formas de epilepsia.
[0141] Os termos indivíduo, pessoa e paciente são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo
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70/342 para se referirem a um mamífero do qual uma amostra é retirada, salvo indicação em contrário. Os termos visam englobar modalidades específicas aos humanos. Uma pessoa, indivíduo ou paciente pode sofrer de, estar em risco para, ou ser suspeito de ter uma tendência para ter convulsão ou um distúrbio para o qual a convulsão é sintomática. O termo também inclui animais domésticos criados para alimentação ou como animais de estimação, incluindo cavalos, vacas, carneiros, porcos, gatos, cães e animais de zoológico. Indivíduos típicos para tratamento incluem pessoas suscetíveis a, que sofrem de ou que sofreram uma ou mais convulsões. Em particular, indivíduos adequados para tratamento de acordo com a invenção são pessoas que são suscetíveis ou que sofreram uma ou mais convulsões.
[0142] O termo tendência, por exemplo, tendência para ter convulsão, visa se referir a uma probabilidade médica razoável de que um evento, por exemplo, convulsão ocorra ou recorra. O termo também engloba a frequência com a qual esses eventos podem ocorrer antes, depois ou durante um tratamento em andamento.
[0143] Como usado nesse relatório descritivo, o termo tratar ou tratamento se refere a qualquer método usado para aliviar, melhorar, inibir, evitar, retardar o surgimento, reduzir a severidade e/ou reduzir a incidência parcialmente ou completamente de um ou mais sintomas ou característica de uma condição particular, em qualquer cenário clínico, por exemplo, convulsão ou um distúrbio relacionado à convulsão. O tratamento pode ser administrado a um indivíduo que não exibe sinais de uma condição e/ou exibe apenas sinais iniciais da condição com o objetivo de
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71/342 diminuir o risco de desenvolvimento da patologia associada com a condição. Dessa forma, dependendo do estado do indivíduo, o termo, em alguns aspectos da invenção, pode ser referir à prevenção de uma condição, e inclui a prevenção do surgimento, ou a prevenção dos sintomas associados a uma condição. 0 termo também inclui a manutenção da condição e/ou sintoma, de modo que a condição e/ou sintoma não progrida em termos de severidade. Um tratamento pode ser realizado de uma forma aguda ou crônica. 0 termo também se refere à redução da severidade de uma condição ou sintomas associados a essa condição antes de sofrer da condição. Essa prevenção ou redução da severidade de uma condição antes de tê-la se refere à administração de uma terapia a um indivíduo que, no momento da administração, sofre da condição. A prevenção também inclui a prevenção da recorrência de uma condição, sua frequência, ou de um ou mais sintomas associados a essa condição. Os termos tratamento e terapeuticamente se referem ao ato de tratamento de, como tratamento é definido acima. 0 objetivo da intervenção é combater a condição e inclui a administração de terapia para evitar ou retardar o surgimento dos sintomas ou complicações, ou aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a condição. Por exemplo, um tratamento pode ser usado para melhorar sintomas ou sua frequência (por exemplo, frequência de convulsão) associados a um distúrbio. 0 tratamento pode ser um dispositivo terapêutico, um dispositivo externo ou dispositivo interno ou implantável que ajuda a controlar e minimizar convulsões e epilepsia.
[0144] Os termos esclerose tuberosa, complexo de esclerose tuberosa, e as abreviações/acrônimos TS e
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TSC, são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.
IL-16
[0145] IL-16 também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzido em pacientes com convulsão.
[0146] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar à IL-16 no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de IL-16 em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0147] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
MMP—3
[0148] MMP-3 também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzida em pacientes com convulsão.
[0149] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar à MMP-3 no plasma
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73/342 sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de MMP-3 em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0150] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
TRAIL
[0151] TRAIL também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzida em pacientes com convulsão.
[0152] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar ao TRAIL no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de TRAIL em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0153] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
P-Caderina
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[0154] P-Caderina também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzida em pacientes com convulsão.
[0155] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar à P-caderina no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de Pcaderina em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0156] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
TARC
[0157] TARC também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação a pacientes saudáveis e foi demonstrado que está elevada em pacientes com convulsão.
[0158] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar à TARC no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de TARC em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
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[0159] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas
TNF-a
[0160] TNF-α também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzido em pacientes com convulsão.
[0161] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar ao TNF-α no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de TNF-α em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0162] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
MIP—1β
[0163] MIP-Ιβ também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzida em pacientes com
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76/342 convulsão .
[0164] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar à MIP-Ιβ no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de T ΜΙΡ-1β em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0165] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
MCP-1 ou CCL2
[0166] MCP-1 também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzida em pacientes com convulsão.
[0167] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar à MCP-1 no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de T MCP-1 em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0168] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de
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77/342 unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
VCAM-1 ou sVCAMl
[0169] VCAM-1 também é um marcador eficaz, distribuído diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzida em pacientes com convulsão.
[0170] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar à VCAM-1 no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de VCAM-1 em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0171] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
Outros marcadores contidos nesse relatório descritivo
[0172] Outros marcadores contidos nesse relatório descritivo também podem ser marcadores eficazes, distribuídos diferencialmente no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de pacientes com epilepsia em relação aos pacientes saudáveis e foi demonstrado que está reduzida em pacientes com convulsão.
[0173] Em outra modalidade, é fornecido um painel ou
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78/342 arranjo de expressão de polipeptídeo, o painel ou arranjo compreendendo uma sonda capaz de se ligar a outros marcadores contidos nesse relatório descritivo no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de outros marcadores contidos nesse relatório descritivo em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão.
[0174] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
Proporções de biomarcadores
[0175] Em modalidades adicionais, um polipeptídeo ou arranjo que compreende uma sonda capaz de se ligar a um, dois ou mais biomarcadores no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo de um indivíduo mamífero, em que uma alteração na proporção da concentração plasmática ou sérica em indivíduos testados em relação ao controle (saudável, não epilético / sem convulsão) está alterada em relação aos controles saudáveis e é indicativa de uma convulsão ou uma tendência para ter convulsão. Em algumas modalidades, os biomarcadores podem ser qualquer combinação daqueles biomarcadores descritos nesse relatório descritivo incluindo, sem limitação, TARC, TNF-α, IL-16, MMP-3, TRAIL e P-caderina.
[0176] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de
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79/342 unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
Combinação de medições e proporções individuais
[0177] Em modalidades adicionais, um polipeptídeo ou arranjo que compreende uma sonda capaz de se ligar a um, dois ou mais biomarcadores no plasma sanguíneo ou soro sanguíneo em que uma alteração na concentração plasmática ou sérica de dois ou mais biomarcadores e a alteração da proporção de dois ou mais biomarcadores em indivíduos testados em relação ao controle (saudável, não epilético / sem convulsão) está alterada em relação aos controles saudáveis e é indicativa de uma convulsão ou uma tendência para ter convulsão. Quaisquer combinações de concentrações e proporções individuais podem ser usadas.
[0178] Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
Características demográficas dos pacientes
[0179] Em outra modalidade, quando combinadas quaisquer concentrações de biomarcadores para um ou mais biomarcadores medidas no plasma sanguíneo ou soro, combinadas com dados demográficos do paciente ou outras características associadas ao paciente incluindo, sem limitação, idade, sexo e/ou raça podem indicar que uma convulsão ocorreu ou uma tendência para ter uma convulsão em comparação com relação a controles normais ou saudáveis.
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[0180] Quando combinadas com características demográficas do paciente, as medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
Outros biomarcadores
[0181] Marcadores adicionais que são úteis incluem, isoladamente ou em combinação, IL-1B, IL-2, IL-6, IL-8, IL10, IL-12p70, IFN-γ, IL-13, IL-4, TNF-α, IL-17A, GM-CSF, IL12/IL-23p40, IL-15, IL-16, IL-la, IL-5, IL-7, TNF-β, VEGFA, MCP-1/CCL2, Eotaxina, Eotaxina-3, IP-10, MCP-4, MDC, MIP1α, MIP-Ιβ, TARC, sICAMl, sVCAMl, CRP, SAA, MMP-9, MMP-3, Calbindina, Eotaxina-2, MIP-5, MMP-1, Osteoactivina, Pcaderina, TNF-RI, TNF-RII, MIF, Citoqueratina-8, MCP-2, MCSF, Nectina-4, Osteonectina, SCF e TRAIL. Ainda outros marcadores adicionais que são úteis incluem, isoladamente ou em combinação, IL-1 alfa, IL-3, IL-9, IL-22, IFN-alfa, CCL11, CX3CL1, HMGB1, bFGF, PDGF-beta, Fas, Fas-ligante, BDNF, substância P e prostaglandina E2, fator de crescimento nervoso (NGF), CCL-5 (RANTES). Sondas podem ainda incluir, isoladamente ou em combinação, alAT e HGF. Sondas também podem incluir um ou mais componentes da cascata do complemento, por exemplo, Clq, C3c e C3d. Ainda outros marcadores adicionais que podem ser úteis na invenção, e que podem fornecer informação sobre resposta anti-inflamatória incluem, isoladamente ou em combinação, antagonista do receptor de IL-1, IL-11, IL-13, fator inibidor de leucemia, interferon-alfa e membros da família de TGF-β (TGF-βΙ a
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81/342 β5) . Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
[0182] Os painéis ou arranjos da invenção também podem incluir uma ou mais sondas capazes de se ligar a um ou mais dos biomarcadores listados nesse relatório descritivo, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de um ou mais em relação a um controle saudável é indicativa de convulsão ou de uma tendência para ter convulsão. Ainda outros marcadores adicionais que são úteis incluem, isoladamente ou em combinação, IL-1 alfa, IL-3, IL-9, IL-22, IFN-alfa, CCL11, CX3CL1, HMGB1, bFGF, PDGF-beta, Fas, Fasligante, BDNF, Eotaxina-3, Eotaxina, substância P e prostaglandina E2, fator de crescimento nervoso (NGF), CCL5 (RANTES). Sondas podem ainda incluir, isoladamente ou em combinação, alAT e HGF. Sondas também podem incluir um ou mais componentes da cascata do complemento, por exemplo, Clq, C3c e C3d. Ainda outros marcadores adicionais que podem ser úteis na invenção, e que podem fornecer informação sobre resposta anti-inflamatória incluem, isoladamente ou em combinação, antagonista do receptor de IL-1, IL-4, IL-11, IL-13, fator inibidor de leucemia, interferon-alfa e membros da família de TGF-β (TGF-βΙ a -β5). Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades
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82/342 lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
[0183] Em outra modalidade, é fornecido um método para predição ou detecção de uma convulsão, que compreende o contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida de um indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de um ou mais biomarcadores, em que uma alteração na concentração plasmática ou sérica de um ou mais biomarcadores em relação a um controle saudável indica que uma convulsão ocorreu ou uma tendência para ter convulsão. Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
[0184] Em outra modalidade, é fornecido um método para predição ou detecção de epilepsia, que compreende o contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida de um indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de um ou mais biomarcadores, em que uma alteração na concentração plasmática ou sérica de um ou mais biomarcadores em relação a um controle saudável indica epilepsia. Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas. O método pode ainda incluir o contato da primeira amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo e da segunda amostra
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83/342 de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo com um ou mais reagentes diagnósticos que podem medir ou detectar a expressão de IL-1 alfa, IL-3, IL-9, IL-22, IFN-alfa, CCL11, CX3CL1, HMGB1, bFGF, PDGF-beta, Fas, Fas-ligante, BDNF, Eotaxina-3, Eotaxina, substância P e prostaglandina E2, fator de crescimento nervoso (NGF), CCL-5 (RANTES). Sondas podem ainda incluir, isoladamente ou em combinação, alAT e HGF. Sondas também podem incluir um ou mais componentes da cascata do complemento, por exemplo, Clq, C3c e C3d. Ainda outros marcadores adicionais que podem ser úteis na invenção, e que podem fornecer informação sobre resposta anti-inflamatória incluem, isoladamente ou em combinação, antagonista do receptor de IL-1, IL-4, IL-11, IL-13, fator inibidor de leucemia, interferon-alfa e membros da família de TGF-β (TGFβΐ a -β5). Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
[0185] Ainda em outra modalidade, é fornecido um método para avaliação da eficácia de um tratamento de convulsão ou um distúrbio para o qual a referida convulsão é sintomática, o método incluindo o contato de uma primeira amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida de um indivíduo mamífero antes do tratamento com um ou mais reagentes diagnósticos que podem medir ou detectar o nível de expressão de um ou mais biomarcadores e o contato de uma segunda amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida de um indivíduo mamífero subsequente ao tratamento com um
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84/342 reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nivel de expressão de um ou mais biomarcadores, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de um ou mais biomarcadores em relação à primeira amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo indica eficácia no tratamento de convulsão ou um distúrbio para o qual a convulsão é sintomática. 0 método pode ainda incluir o contato da primeira amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo e da segunda amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo com um ou mais reagentes diagnósticos que podem medir ou detectar a expressão de Fas, Fas-ligante, IL-1 alfa, IL-3, IL-9, IL-22, IFN-alfa, CCL11, CX3CL1, HMGB1, bFGF, PDGFbeta, Eotaxina-3, Eotaxina, substância P e prostaglandina E2, fator de crescimento nervoso (NGF), CCL-5 (RANTES). Sondas podem ainda incluir, isoladamente ou em combinação, alAT e HGF. Sondas também podem incluir um ou mais componentes da cascata do complemento, por exemplo, Clq, C3c e C3d. Ainda outros marcadores adicionais que podem ser úteis na invenção, e que podem fornecer informação sobre resposta anti-inflamatória incluem, isoladamente ou em combinação, antagonista do receptor de IL-1, IL-4, IL-11, IL-13, fator inibidor de leucemia, interferon-alfa e membros da família de TGF-β (TGF-βΙ a -β5). Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
[0186] Ainda em outras modalidades adicionais, é fornecido um método para determinar se uma ou mais convulsões
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85/342 são ou não resultantes de inflamação, que compreende o contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida de um indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de um ou mais biomarcadores e/ou o contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida de um indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de um ou mais biomarcadores, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de um ou mais biomarcadores em relação a um controle saudável indica uma base ou componente inflamatório de convulsão. 0 método pode ainda incluir o contato da primeira amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo e da segunda amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo com um ou mais reagentes diagnósticos que podem medir ou detectar a expressão de IL-1 alfa, IL-3, IL-9, IL-22, IFN-alfa, CCL11, CX3CL1, HMGB1, bFGF, PDGF-beta, Fas, Fas-ligante, BDNF, Eotaxina-3, Eotaxina, substância P e prostaglandina E2, fator de crescimento nervoso (NGF), CCL-5 (RANTES). Sondas podem ainda incluir, isoladamente ou em combinação, alAT e HGF. Sondas também podem incluir um ou mais componentes da cascata do complemento, por exemplo, Clq, C3c e C3d. Ainda outros marcadores adicionais que podem ser úteis na invenção, e que podem fornecer informação sobre resposta anti-inflamatória incluem, isoladamente ou em combinação, antagonista do receptor de IL-1, IL-4, IL-11, IL-13, fator inibidor de leucemia, interferon-alfa e membros da família de TGF-β (TGFβΐ a -β5). Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de
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86/342 unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
[0187] Ainda em outras modalidades, é fornecido um método para determinar se há ou não probabilidade de ocorrer uma convulsão em um indivíduo, que compreende o contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida de um indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de um ou mais biomarcadores e/ou o contato de uma amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo obtida de um indivíduo mamífero com um reagente diagnóstico que pode medir ou detectar um nível de expressão de um ou mais biomarcadores, em que uma concentração plasmática ou sérica alterada de um ou mais biomarcadores em relação a um controle saudável indica uma tendência para ter convulsão. O método pode ainda incluir o contato da primeira amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo e da segunda amostra de plasma sanguíneo ou de soro sanguíneo com um ou mais reagentes diagnósticos que podem medir ou detectar a expressão de IL-1 alfa, IL-3, IL-9, IL-22, IFN-alfa, CCL11, CX3CL1, HMGB1, bFGF, PDGFbeta, Fas, Fas-ligante, BDNF, Eotaxina-3, Eotaxina, substância P e prostaglandina E2, fator de crescimento nervoso (NGF) , CCL-5 (RANTES) . Sondas podem ainda incluir, isoladamente ou em combinação, alAT e HGF. Sondas também podem incluir um ou mais componentes da cascata do complemento, por exemplo, Clq, C3c e C3d. Ainda outros marcadores adicionais que podem ser úteis na invenção, e que podem fornecer informação sobre resposta anti-inflamatória incluem, isoladamente ou em combinação, antagonista do
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87/342 receptor de IL-1, IL-4, IL-11, IL-13, fator inibidor de leucemia, interferon-alfa e membros da familia de TGF-β (TGFβΐ a -β5) . Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logaritmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logaritmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logaritmicas também podem ser usadas.
[0188] Para qualquer biomarcador selecionado, medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logaritmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logaritmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logaritmicas também podem ser usadas.
[0189] Em modalidades adicionais das acima, a convulsão pode ser associada com epilepsia do lobo temporal. Em uma modalidade adicional, a epilepsia do lobo temporal pode ser esclerose mesial temporal (MTS). Em outras modalidades, a convulsão pode ser associada com complexo de esclerose tuberosa (TSC).
[0190] Em modalidades adicionais, a convulsão pode ser classificada de acordo com a: Operational Classification of Seizure Types by the International League Against Epilepsy, que está localizada no seguinte endereço da Internet: www.ilae.org/visitors/centre/documents/ClassificationSeizur eILAE-2016.pdf.
[0191] Ainda em outras modalidades específicas adicionais das acima, a convulsão pode ser criptogênica. Em modalidades adicionais, a convulsão não está associada com resposta imune a um patógeno.
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[0192] As modalidades, incluindo as sondas e painéis/arranjos de sondas, descritas nesse relatório descritivo podem ser usadas para detectar se uma convulsão ocorreu (ou se é provável que ocorra). Elas também podem ser usadas para prever a probabilidade de convulsão posterior. Adicionalmente, elas podem ser usadas para prever se é ou não provável uma convulsão após uma lesão cerebral ou trauma craniano. Elas também são úteis para identificar se uma convulsão é ou não o resultado de um processo inflamatório. Além disso, elas podem ser usadas para avaliar se um tratamento é ou não eficaz.
[0193] Apenas como exemplo não limitante, os seguintes painéis ou arranjos de polipeptídeos são modalidades do pedido (os termos alterados, elevados e modificados se referem ao nivel de expressão no paciente epilético versus aquele em um indivíduo saudável):
- TARC;
- TNF-a;
- IL-16;
- MMP-3;
- TRAIL;
- P-Caderina
- MIP—1β
- MCP-1
- VCAM-1
- Mais qualquer combinação de um ou mais de TARC, TNFa, IL-16, MMP-3, TRAIL, P-Caderina, MIP-Ιβ, MCP-1 e VCAM-1.
[0194] Outros painéis ou arranjos de polipeptídeos são modalidades do pedido, e podem incluir os citados acima e, adicionalmente, um ou mais dos seguintes:
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- IL—IB, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IFN-γ, IL13, IL-4, IL-17A, GM-CSF, IL-12/IL-23p40, IL-15, IL-16, IL1α, IL-5, IL-7, TNF-β, VEGF-A, MCP-1/CCL2, Eotaxina, Eotaxina-3, IP-10, MCP-4, MDC, MIP-la, MIP-Ιβ, sICAMl, sVCAMl, CRP, SAA, MMP-9, Calbindina, Eotaxina-2, MIP-5, MMP1, Osteoactivina, TNF-RI, TNF-RII, MIF, Citoqueratina-8, MCP-2, M-CSF, Nectina-4, Osteonectina, SCF
- IL-1 alfa, IL-3, IL-9, IL-22, IFN-alfa, CCL11, CX3CL1, HMGB1, bFGF, PDGF-beta, Fas, Fas-ligante, BDNF, Eotaxina-3, Eotaxina, substância P e prostaglandina E2, fator de crescimento nervoso (NGF), CCL-5 (RANTES), alAT, e HGF
- um ou mais componentes da cascata do complemento, por exemplo, Clq, C3c e C3d.
- Ainda outros marcadores adicionais que podem ser úteis na invenção, e que podem fornecer informação sobre resposta anti-inflamatória incluem, isoladamente ou em combinação, incluem antagonista do receptor de IL-1, IL-4, IL-11, IL-13, fator inibidor de leucemia, interferon-alfa e membros da familia de TGF-β (TGF-βΙ a -β5).
[0195] Podem ser obtidas amostras de pacientes por técnicas convencionais. Essas técnicas podem incluir aquelas cobertas por um protocolo aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB), incluindo sangue, urina, saliva e CSF. Em uma modalidade, as amostras são anticoaguladas usando citrato de sódio. Em uma modalidade adicional, plasma é preparado por centrifugação das amostras, por exemplo, a 5.000 g (g = gravidade) por 15 minutos a 4°C. Amostras de controle também podem ser adquiridas de vendedores comerciais.
[0196] Os niveis (concentrações) do polipeptideo a serem
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90/342 quantificados no plasma podem ser obtidos por qualquer um de inúmeros métodos conhecidos na técnica, com o procedimento particular não sendo uma limitação das modalidades nesse relatório descritivo. Por exemplo, ELISA, ELISA Indireto, ELISA em Sanduíche, Elisa Competitivo e ELISA Múltiplo e Portátil (M&P), podem ser usados. Sondas específicas para o antígeno (polipeptídeo ou marcador) a ser detectado podem ser obtidas comercialmente ou projetadas por metodologias conhecidas na técnica. Diversos anticorpos de captura e detecção podem ser usados para detectar biomarcadores por aqueles habilitados na técnica. Kits de sonda única e multissonda estão disponíveis por fornecedores comerciais, por exemplo, Meso Scale Discovery. Esses kits incluem os kits citados nos Exemplos desse relatório descritivo. Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
[0197] Também são descritos nesse relatório descritivo métodos de tratamento ou prevenção de convulsão ou um distúrbio para o qual a convulsão é sintomática em um indivíduo mamífero ou paciente, que compreendem a liberação de anti-inflamatórios ou outros agentes terapêuticos direcionados a um ou mais dos biomarcadores incluídos nesse relatório descritivo. Em uma modalidade adicional, o mamífero é um humano. O tratamento de pacientes com convulsões e epilepsia com anti-inflamatórios ou outros agentes terapêuticos direcionados a um ou mais dos
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91/342 biomarcadores incluídos nesse relatório descritivo a fim de reduzir sintomas de convulsões ou epilepsia.
[0198] Um agente anti-inflamatório ou outro tratamento ou prevenção com agente terapêutico direcionado a um ou mais dos biomarcadores incluídos nesse relatório descritivo pode ser feito por via intravenosa ou por meio do intra-líquido cerebroespinhal (intra-CSF) por metodologias conhecidas por aqueles habilitados na técnica. A liberação de um agente anti-inflamatório ou de outro tratamento ou prevenção com agente terapêutico direcionado a um ou mais biomarcadores incluídos nesse relatório descritivo também pode ser feita por qualquer meio adequado incluindo, sem limitação, por via oral, por via oral com carreador ou excipiente adequado, liberação com dosagem estendida ou controlada, emplastros cutâneos ou outro mecanismo externo de liberação estendida, absorção através da pele, mecanismos de liberação de fármacos, por via intravenosa, sistemas de liberação direcionada, sistemas de liberação projetados para atravessar a barreira hematencefálica, por via intravenosa por meio de bomba ou mecanismo similar para liberação sob demanda ou automatizada, inalado, injetado, injeções de emergência (por exemplo, Epi-Pens) e liberação intranasal ao CSF com um carreador ou excipiente adequado.
[0199] Um agente anti-inflamatório outro tratamento com agente terapêutico direcionado a um ou mais dos biomarcadores incluídos nesse relatório descritivo pode ser administrado por um dispositivo que determina os níveis de concentração dos biomarcadores definidos nesse relatório descritivo, faz uma avaliação dos marcadores em relação aos controles normais ou níveis medidos previamente de um paciente, e faz
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92/342 determinações para aumentar, diminuir ou permanecer a mesma com relação à dosagem terapêutica e/ou protocolos correntes.
Outras aplicações
[0200] Em algumas modalidades da invenção, biomarcadores e algoritmos que formam um teste diagnóstico baseado no sangue, por exemplo, EvoScore, como descrito nesse relatório descritivo, podem ser alavancados para predição de convulsão; eligibilidade, pontos finais e eficácia de experimento clínico de fármaco antiepilético (AED); múltiplas combinações diagnosticas, incluindo EEG, MRI, Genômica, Genética e proteômica, diagnóstico complementar; e identificação potencial de produtos terapêuticos e resposta por inflamação. Em algumas modalidades, o teste diagnóstico baseado no sangue descrito nesse relatório descritivo pode ser usado para determinar alterações absolutas nos níveis de biomarcador em um evento, bem como alterações relativas em biomarcadores em um paciente ao longo do tempo. Em algumas modalidades, os biomarcadores e algoritmos no teste diagnóstico baseado no sangue descrito nesse relatório descritivo em pacientes sabidamente com epilepsia que estão bem controlados com medicações, pode ser usado para preparar uma pontuação correspondente e um usuário pode determinar se a pontuação se correlaciona com responsividade ao AED e, por extensão, prever crises de convulsões subsequentes e intratabilidade médica. Similarmente, o teste diagnóstico baseado no sangue descrito nesse relatório descritivo pode ser usado para prever resposta ao AED em pacientes com epilepsia recém identificados para avaliar rapidamente a resposta terapêutica. Em pacientes medicamente refratários após
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93/342 cirurgia para epilepsia, o teste diagnóstico baseado no sangue descrito nesse relatório descritivo pode, em algumas modalidades, ser preditivo de sucesso cirúrgico. Em algumas modalidades, o teste diagnóstico baseado no sangue descrito nesse relatório descritivo pode ser usado para avaliar pacientes em risco para convulsões após, por exemplo, lesão craniana ou acidente vascular encefálico para determinar se seu risco de convulsões está aumentado. Além disso, há um uso potencial importante em experimentos clínicos de AED para assegurar critérios de inclusão mais robustos, resultando em experimentos mais rápidos, menores, permitindo que novos medicamentos alcancem os pacientes mais cedo. Em algumas modalidades, o teste diagnóstico baseado no sangue descrito nesse relatório descritivo pode ser usado como um diagnóstico médico personalizado, para permitir tratamento e rastreamento de convulsões e epilepsia ao longo do tempo, em intervalos definidos, para estabelecer resposta individualizada às terapias, eficácia, controle e predição de eventos futuros a fim de aumentar a qualidade de vida do paciente e reduzir a carga sobre o sistema de saúde. Em certas modalidades, o teste diagnóstico baseado no sangue da invenção citado anteriormente é EvoScore.
Métodos de teste
[0201] Sangue foi coletado de pacientes humanos neurológicos ou controles normais em tubos de coleta de sangue Vacutainer com tampa lavanda contendo K2EDTA como um anticoagulante (BD Biosciences). Os tubos de coleta de sangue foram invertidos oito vezes, e depois colocados em gelo úmido a 4°C por 10-15 minutos antes da centrifugação. O sangue foi centrifugado a 1.000 RCF por 10 minutos a 4°C. O sobrenadante
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94/342 de plasma foi dividido em alíquotas em microtubos de 2 ml estéreis (Sarstedt, Tipo I) e congelado a -70°C até -80°C.
[0202] Os níveis de proteína no plasma humano foram medidos por ELISA em sanduíche com detecção eletroquimioluminescente usando placas de ensaio multiplexadas de Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, MD) e analisados no MSD Sector Imager 2400. As seguintes placas de ensaio foram usadas: Painel pró-inflamatório 1, Painel de citocina 1, Painel de quimiocina 1, Painel de lesão vascular 2, Painel de avaliação A, e Painel de avaliação B. Em conjunto, os painéis avaliaram os níveis das seguintes proteínas: IL-1B, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IFN-γ, IL-13, IL-4, TNF-α, IL-17A, GM-CSF, IL-12/IL-23p40, IL-15, IL-16, IL-la, IL-5, IL-7, TNF-β, VEGF-A, MCP-1/CCL2, Eotaxina, Eotaxina-3, IP-10, MCP-4, MDC, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-1β, TARC, sICAMl, sVCAMl, CRP, SAA, MMP-9, MMP-3, Calbindina, Eotaxina-2, MIP-5, MMP-1, Osteoactivina, P-caderina, TNF-RI, TNF-RII, MIF, Citoqueratina-8, MCP-2, M-CSF, Nectina-4, Osteonectina, SCF e TRAIL.
[0203] Cada placa foi revestida com anticorpos de captura específicos com até 10 spots distintos por poço em um formato de 96 poços. MSD forneceu os anticorpos e revestiu as placas, de acordo.
[0204] Para todas as etapas de incubação, as placas foram seladas com lacres adesivos de placas e as incubações foram realizadas em temperatura ambiente (RT) com rotação (705 rpm) em uma agitadora de placas de microtitulação (Denville 210A #C0210). Em todas as etapas de lavagem, os poços foram esvaziados e depois lavados três vezes com 300 μΐ de solução salina tamponada com fosfato (PBS) com Tween-20 0,05% (Tampão
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95/342 de Lavagem, MSD) . Pipetagem reversa foi empregada para evitar a produção de bolhas ao longo do ensaio.
[0205] Para processar as amostras, as placas revestidas foram removidas de 4°C e foi permitido que equilibrassem até a temperatura ambiente por 30 a 60 minutos, e depois cada placa foi lavada três vezes com tampão de lavagem antes da adição de padrão de proteína e amostra para o ensaio.
[0206] Padrões de proteína para cada um dos marcadores foram fornecidos por MSD e preparados pelas diretrizes do ensaio de MSD. Padrões de proteína e amostras de plasma humano foram diluídas no mesmo diluente, mas variaram por painel de ensaio. A seguinte diluição de amostra e diluente foi usada para cada painel de ensaio: diluição de 2 vezes em diluente 2 para o Painel pró-inflamatório 1, diluição de 2 vezes em diluente 43 para o Painel de citocina 1, diluição de 4 vezes em diluente 43 para o Painel de quimiocina 1, diluição de 1.000 vezes em diluente 101 para o Painel de lesão vascular 2, diluição de 10 vezes e diluente 7 para o Painel de avaliação A e diluição de 2 vezes e diluente 2 para o Painel de avaliação B. Cinquenta μΐ de padrão de proteína ou amostra diluída foram plaqueados em duplicata em cada placa, de acordo com as diretrizes do ensaio de MSD. Padrões e amostras foram incubados por duas horas em temperatura ambiente.
[0207] Após incubação, as placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem. Anticorpos de detecção marcados com SULFO-TAG para cada proteína-alvo foram fornecidos por MSD. Os anticorpos foram combinados de acordo com o protocolo do ensaio de MSD em diluente 3 para todos os painéis de ensaio, exceto para o Painel de lesão vascular 2, no qual diluente
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101 foi usado. Cem μΐ de anticorpos de detecção diluídos foram adicionados a cada poço de modo multiplexado (separadamente para cada placa de ensaio-alvo). Os anticorpos foram incubados por duas horas em temperatura ambiente.
[0208] As placas foram então lavadas com tampão de lavagem antes do desenvolvimento e leitura do ensaio.
[0209] 4X Tampão de Leitura T MSD foi diluído até 2X com H2O esterilizada por osmose reversa. As placas foram desenvolvidas por adição de 150 μΐ de 2X Tampão de Leitura T em RT a cada poço, e depois lidas imediatamente no MSD Sector Imager 2400 acoplado com o software de MSD Discovery Workbench 4.0. O software de MSD Discovery Workbench 4.0 foi usado para determinar as concentrações de proteína das amostras de plasma, as concentrações finais dos valores de proteína foram determinadas por multiplicação pelo fator de diluição para cada ensaio.
Inclusão de pacientes
[0210] Foi feito um experimento clínico para determinar se EvoScore pode ser usado eficazmente e com precisão para diagnosticar pacientes com convulsões, e para estabelecer o limiar para diagnóstico. Todos os indivíduos internados e ambulatoriais tinham 18 anos de idade ou mais e eram cognitivamente capazes de fornecer autorização informada. Indivíduos com idade de 18-20 forneceram consentimento, e um representante legalmente autorizado consentiu em seu nome. Não houve limitações étnicas ou de sexo para esses estudos, e todos os pacientes elegíveis foram recrutados para assegurar que não houvesse viés na seleção.
[0211] Pacientes internados admitidos em uma unidade de
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97/342 monitoramento de epilepsia (EMU) foram convidados a fornecer uma amostra única de 15 ml de sangue a cada manhã e uma amostra de sangue adicional de 15 ml após uma convulsão ou evento do tipo convulsão. Os resultados de EvoScore de indivíduos internados foram comparados com todos os seus diagnósticos individuais de evento durante sua estadia na EMU, e seu diagnóstico final do paciente na conclusão de sua estadia na EMU.
[0212] Pacientes ambulatoriais eram elegíveis para inclusão no estuado somente se estivessem em sua primeira consulta na clínica de neurologia para pacientes ambulatoriais para avaliação de suas convulsões suspeitas; esses pacientes ainda não tinham um diagnóstico de seus eventos como epiléticos ou não epiléticos. Os pacientes ambulatoriais deram uma única amostra de sangue de 15 ml para pesquisa, e a equipe do estudo coletou toda a informação clínica relevante disponível para seus exames diagnósticos por aproximadamente 6 meses após eles entrarem no estudo. Após seis meses, uma equipe de neurologistas independentes avaliou sua história médica relevante e diagnosticou os indivíduos, e esse diagnóstico foi comparado com os resultados de EvoScore para determinar a precisão diagnostica (concordância entre dois especialistas em epilepsia era suficiente).
[0213] Indivíduos com 21 anos de idade ou mais que acompanhavam pacientes para as consultas no centro de epilepsia foram considerados como sendo controles normais e eram elegíveis para entrar no estudo caso fossem cognitivamente capazes de fornecer autorização informada, não houvessem sido diagnosticados com epilepsia, e não
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98/342 estivessem tomando nenhum fármaco antiepilético por qualquer razão. Um total de 401 indivíduos do estudo foi incluído como um todo. Duzentos e quarenta pacientes ambulatoriais, 131 pacientes internados, e um adicional de 30 controles foram incluídos tanto na EMU de internação quanto na clínica de neurologia para pacientes ambulatoriais. Para os indivíduos internados e ambulatoriais, a idade média foi de 36,5 (faixa de 18-82) e 52% eram do sexo feminino (n = 209) .
Explicação do Diagnóstico de Evento Individual (IED) e Diagnóstico do Paciente (PD)
[0214] Pacientes internados iniciaram e terminaram suas estadias na EMU. Pacientes ambulatoriais foram recrutados de uma clínica ambulatorial de neurologia, mas alguns retornaram para uma estadia na EMU. Para todos os pacientes internados na EMU, os relatórios da EMU foram examinados e o tempo foi registrado para qualquer evento neurológico observado imediatamente antes da retirada de sangue. A descrição do evento também foi registrada, e neurologistas diagnosticaram independentemente cada evento individual (Diagnóstico de Evento Individual). Os eventos foram caracterizados como Eventos Não-Epiléticos (IED0), Eventos Epiléticos (com um EEG positivo) (IED1), Evento de diagnóstico incerto (IED2), ou nenhum evento registrado (quando não houve registro de nenhum evento no relatório da EMU durante aquela estadia na EMU) (IED3). Quando não houve concordância sobre o evento diagnóstico, os relatórios da EMU foram consultados e um consenso foi alcançado. Caso não fosse obtido um consenso, o evento era classificado com um diagnóstico incerto (IED2) . O diagnóstico de evento individual é considerado avaliação de alterações fásicas. O
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99/342 evento diagnóstico individual também pode ser chamado evento diagnóstico.
[0215] O diagnóstico global do paciente final registrado na seção Diagnóstico de Epilepsia do relatório da EMU foi usado para cada paciente para o Diagnóstico do Paciente (PD) . Os pacientes receberam um diagnóstico de Não-Epilepsia (PDO), Epilepsia (PD1), Epilepsia + Outra condição NãoEpilética PD2), ou um Diagnóstico incerto (PD3) . O diagnóstico do paciente é considerado avaliação de alterações tônicas.
Modelos e pontuação preditivos
[0216] Como usado nesse relatório descritivo, um modelo preditivo, cujo termo pode ser usado de forma sinônima nesse relatório descritivo com modelo multivariado ou simplesmente um modelo, é uma construção matemática desenvolvida usando um algoritmo ou algoritmos estatísticos para a classificação de conjuntos de dados. Modelos preditivos podem fornecer uma função de interpretação; por exemplo, um modelo preditivo pode ser criado por utilização de um ou mais algoritmos ou métodos estatísticos para transformar um conjunto de dados dos dados observados em uma determinação significativa de atividade de doença ou do estado de doença de um indivíduo. Os algoritmos desenvolvidos nesse relatório descritivo, com base em concentrações e proporções de biomarcadores, e/ou combinados com características demográficas do paciente, identificam as alterações fásicas e tônicas (agudas e crônicas) associadas a um evento de convulsão. Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por
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100/342 utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
[0217] O modelo preditivo pode ser usado em todos os cenários clínicos para uma ou mais das seguintes finalidades: (a) confirmar ou excluir convulsão; (c) avaliação da qualidade de vida do paciente por predição de quando e se as convulsões continuarão a ocorrer; e (c) a habilidade de uma terapêutica ou protocolo terapêutico para controlar as convulsões ao longo do tempo.
[0218] Como usada nesse relatório descritivo, uma pontuação é um valor ou conjunto de valores selecionados de modo a fornecer uma medição quantitativa de uma variável ou característica da condição de um indivíduo, e/ou discriminar, diferenciar ou de algum outro modo caracterizar a condição de um indivíduo. O valor(es) que compreende a pontuação pode se basear, por exemplo, em uma quantidade medida de um ou mais constituintes da amostra obtida do indivíduo ou de parâmetros clínicos ou de avaliações clínicas ou qualquer combinação destes. Em certas modalidades, a pontuação pode ser derivada de um único constituinte, parâmetro ou avaliação, enquanto, em outras modalidades, a pontuação é derivada de múltiplos constituintes, parâmetros e/ou avaliações. A pontuação pode se basear ou ser derivada de uma função de interpretação, por exemplo, uma função de interpretação derivada de um modelo preditivo particular usando qualquer um dos vários algoritmos estatísticos conhecidos na técnica. Uma alteração na pontuação pode se referir à alteração absoluta na pontuação, por exemplo, de um ponto do tempo até o seguinte, ou ao percentual de
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101/342 alteração na pontuação, ou à alteração na pontuação por unidade de tempo. Por exemplo, uma pontuação citada nesse relatório descritivo pode ser fornecida por um teste diagnóstico baseado no sangue da invenção (por exemplo, EvoScore).
[0219] A pontuação pode ser usada para classificar e/ou medir as alterações fásicas e tônicas, excluir ou confirmar um evento, avaliar a qualidade de vida do paciente e a eficácia terapêutica, por fornecimento de resultado numericamente Positivo ou Negativo quantitativo ou qualitativo alto, médio ou baixo ou outra forma para transmitir resultados de alterações fásicas e/ou tônicas na identificação de convulsão e epilepsia.
[0220] Os modelos e pontuações preditivas podem ser usadas em combinação com qualquer uma das técnicas diagnosticas padronizadas atuais, incluindo EEG e MRI, para desenvolver um diagnóstico final do paciente. A pontuação preditiva adicionaria precisão aumentada em termos de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo quando combinada com outras técnicas diagnosticas padronizadas.
Objetivos, limiares e Resultados acionáveis do algoritmo
[0221] Os algoritmos de pontuação incluídos nos testes diagnósticos baseados no sangue descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, EvoScore) foram desenvolvidos pelas seguintes metodologias: (a) Para diagnóstico de evento individual de convulsão ou não: Árvore de Classificação e Análise de regressão e / ou Regressão Logística Múltipla, que pode incluir grupos de risco definidos pela análise por
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102/342 árvore de classificação; e (b) Para diagnóstico do paciente de epilepsia ou não: Regressão logística e Regressão Logística Múltipla, incluindo grupos de risco definidos por análise por árvore de classificação.
[0222] Algoritmos e metodologias EvoScore tanto para diagnóstico de evento individual de convulsão ou não quanto de diagnóstico do paciente de epilepsia ou não foram determinados como sendo uma função de alterações mensuráveis da concentração, alterações escaladas do logaritmo natural na concentração, proporções dos biomarcadores e proporções das concentrações escaladas de um ou mais biomarcadores e podem incluir características físicas do paciente, incluindo idade, sexo e informação de prescrição.
[0223] Todas essas metodologias e resultados geraram algoritmos que atendem ao desempenho clínico e de mercado e aos objetivos de precisão do teste diagnóstico. Os resultados preditivos dos algoritmos são projetados para maximizar sensibilidade e Positivos Verdadeiros, e minimizar FalsoNegativos, e maximizar a classificação com precisão e corretamente. A especificidade e Negativos Verdadeiros também podem ser maximizados com falso-positivos mínimos.
[0224] Limiares ou limites quantitativos podem ser ajustados tanto para maximizar valores diagnósticos individuais e/ou para otimizar combinações de valores diagnósticos, incluindo sensibilidade, especificidade e valores positivos e negativos preditos. Modalidades diferentes dos algoritmos podem usar limiares diferentes, dependendo dos objetivos do algoritmo. Os limiares podem, no fim, determinar como uma pontuação é interpretada como a pontuação do teste individual pode ser usada para classificar
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103/342 e/ou medir as alterações fásicas e tônicas, excluir ou confirmar um evento, avaliar a qualidade de vida do paciente e eficácia terapêutica, por fornecimento de resultado numericamente Positivo ou Negativo quantitativo ou qualitativo alto, médio ou baixo. As seleções finais de limiares são dirigidas pela maximização e/ou otimização de uma ou mais características de precisão diagnostica, como desejado para o desempenho.
[0225] A FIG. 1 define parâmetros diagnósticos entre convulsões epiléticas, convulsões não epiléticas, e nenhuma convulsão.
[0226] A FIG. 2 define os objetivos do algoritmo e resultados implementáveis finais.
[0227] O teste e os biomarcadores podem ser utilizados em qualquer momento incluindo, sem limitação, antes de uma convulsão, depois de uma convulsão, durante uma convulsão, durante um período de ausência de convulsões, durante um período de múltiplas convulsões, durante um período de convulsões controladas com fármacos e durante um período de convulsões refratárias a fármacos. O teste pode ser realizado em qualquer momento em quaisquer pacientes ou indivíduos incluindo, sem limitação, pacientes a serem diagnosticados com epilepsia, pacientes com epilepsia controlada com fármacos e pacientes refratários a fármacos. A pontuação do teste e biomarcadores podem ser analisados e comparados entre pacientes, grupos de pacientes, outras indicações e controles normais, e através de um paciente individual ao longo do tempo para uma medicina personalizada.
Diagnóstico de combinação e abordagens terapêuticas
[0228] Para obter os benefícios terapêuticos máximos para
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104/342 casos individuais, é importante ser capaz de quantificar e avaliar especificamente a carga de doença do indivíduo em qualquer momento particular, determinar os efeitos do tratamento sobre a atividade da doença, e prever resultados finais futuros. As modalidades dos presentes ensinamentos identificam múltiplos biomarcadores séricos para avaliação clinica precisa da atividade de doença em indivíduos com doença aguda e crônica.
[0229] As abordagens terapêuticas atuais para epilepsia, incluem, sem limitação, uma dose terapeuticamente eficaz de um composto antiepilético selecionado do grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HCI de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Novas abordagens terapêuticas estão atualmente em desenvolvimento e são aplicáveis à avaliação diagnostica e podem ser uma combinação de abordagens diagnosticas e terapêuticas.
[0230] Em algumas modalidades, um teste diagnóstico baseado no sangue da invenção (por exemplo, EvoScore) pode avaliar pacientes sabidamente com epilepsia que estão bem controlados com medicações para determinar se a pontuação se correlaciona com a responsividade ao AED e, por extensão, se
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105/342 as alterações no EvoScore prevêem crises de convulsões subsequentes e intratabilidade médica. Em algumas modalidades, um teste diagnóstico baseado no sangue da invenção (por exemplo, EvoScore) pode prever resposta ao AED em pacientes com epilepsia recém identificados para avaliar rapidamente a resposta terapêutica. Em algumas modalidades, um teste diagnóstico baseado no sangue da invenção (por exemplo, EvoScore) pode ser usado para avaliar pacientes medicamente refratários após cirurgia para epilepsia para determinar se a pontuação pode prever sucesso cirúrgico. Em algumas modalidades, um teste diagnóstico baseado no sangue da invenção (por exemplo, EvoScore) pode ser usado para avaliar pacientes em risco para convulsões após, por exemplo, lesão craniana ou acidente vascular encefálico, para determinar se seu risco de convulsões está aumentado. Em algumas modalidades, um teste diagnóstico baseado no sangue da invenção (por exemplo, EvoScore) pode ser usado como um diagnóstico médico personalizado, para permitir o tratamento e rastreamento de convulsões e epilepsia ao longo do tempo, em intervalos definidos, para estabelecer resposta individualizada às terapias, eficácia, controle e predição de eventos futuros a fim de aumentar a qualidade de vida do paciente e reduzir a carga sobre o sistema de saúde.
[0231] Em algumas modalidades, um teste diagnóstico baseado no sangue da invenção (por exemplo, EvoScore) pode ser usado em combinação com EEG, MRI e outras abordagens diagnosticas descritas nesse relatório descritivo.
[0232] Em outras modalidades, EvoScore isoladamente, ou em combinação com outros biomarcadores como descritos nesse relatório descritivo e/ou outros testes clínicos, pode ser
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106/342 utilizado em outras doenças/indicações neurológicas, incluindo enxaqueca, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, infecções e resposta imune a em patógeno, resposta autoimune, resposta imune, tumores e outras doenças/indicações neurológicas com um componente e/ou efeito de inflamação.
Kits
[0233] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit diagnóstico que compreende um painel ou arranjo de expressão de polipeptideo. O kit também pode ser preditivo, útil na determinação de risco iminente de convulsão ou recorrência de convulsão, ou na avaliação do risco de recorrência. O kit também pode conter uma seringa para retirada de sangue. O kit também pode conter um cartão de sangue ou outro repositório para abrigar sangue e uma lanceta a fim de retirar sangue para que o paciente forneça uma gota ou gotas de sangue em um cartão ou outro repositório para análise. O kit pode conter uma ou mais sondas que correspondem aos marcadores de polipeptídeo do painel ou arranjo. O kit também pode conter uma placa de ELISA baseada em tecnologia quimioluminescente, por iluminação ou equivalente. Um ELISA múltiplo e portátil (M&P) também pode ser fornecido como parte de um kit de uma modalidade. Ainda outros componentes adequados serão do conhecimento daqueles habilitados na técnica, e são aqui englobados. Os kits podem incluir software, computadores e instrumentos para apresentação do resultado diagnóstico.
[0234] Outros aspectos da presente invenção fornecem um kit, o kit compreendendo: (a) ensaio (b) instruções (c)
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107/342 computador ou sistema de computador para realizar um método da presente invenção ou, (d) em outras modalidades, um algoritmo que forma parte de um método da presente invenção.
[0235] Outras modalidades compreendem reagentes de detecção de biomarcador embalados juntos na forma de um kit para a realização de qualquer um dos ensaios dos presentes ensinamentos. Em certas modalidades, os kits compreendem oligonucleotídeos que identificam especificamente um ou mais ácidos nucleicos biomarcadores com base em homologia e/ou complementares com ácidos nucleicos biomarcadores. As sequências de oligonucleotídeos podem corresponder a fragmentos dos ácidos nucleicos biomarcadores. Por exemplo, os oligonucleotídeos podem ter mais do que: 200, 150, 100, 50, 25, 10, ou menos do que 10 nucleotídeos de comprimento. Em outras modalidades, os kits compreendem anticorpos para proteínas codificadas pelos ácidos nucleicos biomarcadores. Os kits dos presentes ensinamentos também podem compreender aptâmeros. O kit pode conter em recipientes separados um ácido nucleico ou anticorpo, formulações de controle (positivo e/ou negativo), e/ou um marcador detectável. Instruções para realização do ensaio, incluindo opcionalmente instruções para a geração de uma pontuação, podem ser incluídas no kit. O ensaio pode estar na forma de ELISA, como conhecido na técnica.
[0236] Adicionalmente, concentrações de biomarcadores podem ser determinadas por outros meios, como disponíveis por métodos técnicos equivalentes ao ELISA. Para meios pelos quais os biomarcadores conhecidos e emergentes podem ser avaliados, biomarcadores e algoritmos adicionalmente se aplicam e podem ser alavancados para aplicações definidas
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108/342 nesse relatório descritivo. Por exemplo, medições instantâneas podem ser feitas para avaliar imediatamente os niveis de biomarcador de um paciente.
[0237] O teste e os biomarcadores podem ser utilizados em qualquer momento incluindo, sem limitação, antes de uma convulsão, depois de uma convulsão, durante uma convulsão, durante um periodo de ausência de convulsões, durante um periodo de múltiplas convulsões, durante um período de convulsões controladas com fármacos, e durante um período de convulsões refratárias a fármacos. O teste pode ser realizado em qualquer momento em quaisquer pacientes ou indivíduos incluindo, sem limitação, pacientes a serem diagnosticados com epilepsia, pacientes com epilepsia controlada com fármacos e pacientes refratários a fármacos. A pontuação do teste e biomarcadores podem ser analisados e comparados entre pacientes, grupos de pacientes, outras indicações e controles normais, e através de um paciente individual ao longo do tempo para uma medicina personalizada.
Sistemas, Software, instrumentos e computadores
[0238] Os modelos preditivos podem ser realizados manualmente ou automaticamente com o uso de software projetado para realizar essa tarefa. A análise de concentrações de biomarcadores selecionados pode ser realizada manualmente ou, alternativamente, a análise pode ser realizada usando software projetado para realização dessa tarefa. Em modalidades preferidas, um algoritmo forma parte de um método preditivo da presente invenção analisa as concentrações dos biomarcadores selecionados para apresentar o resultado ou pontuação diagnostica. O algoritmo pode ser realizado manualmente ou automaticamente por meio de
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109/342 software projetado. O software projetado pode ser parte do instrumento que lê as concentrações dos biomarcadores selecionados ou pode ser parte de um computador externo. Em outras modalidades, o software mencionado anteriormente é carregado em um computador. O computador também faz interface com os dados de entrada do instrumento diretamente do instrumento manualmente ou automaticamente. Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas, com e/ou sem características demográficas do paciente. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas. Em algumas modalidades, o computador pertence ao usuário final, enquanto, em outras modalidades, o computador ou processador é fornecido como parte do kit. Em modalidades preferidas, o software projetado dirige o computador para (a) acessar um arquivo que contém dados do instrumento e (b) analisar esses dados usando um algoritmo da invenção. Em outras modalidades, o software projetado apresenta os resultados em um formato amigável ao usuário para interpretação dos resultados diagnósticos.
[0239] Em algumas modalidades, métodos e sistemas da invenção podem ser corporifiçados como um processo ou processos implementados por computador para realização desse processo ou processos implementados por computador, e também podem ser corporifiçados na forma de um meio de armazenamento tangível (ou seja, meio legível por computador não transitório) que contém um programa de computador ou outras instruções legíveis por máquina (nesse relatório descritivo
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110/342 programa de computador), em que, quando o programa de computador é carregado em um computador ou outro processador (nesse relatório descritivo computador) e/ou é executado pelo computador, o computador se torna um aparelho para a prática do processo ou processos. Meios de armazenamento para conter esse programa de computador incluem, por exemplo, discos flexíveis e disquetes, disco compacto (CD)-ROMs (seja ou não gravável), discos digitais-DVD, memórias RAM e ROM, discos rígidos e discos de back-up de computador, discos rígidos externos, discos em estado sólido, pendrives, e qualquer outro meio de armazenamento legível por um computador. O processo ou processos também podem ser corporifiçados na forma de um programa de computador, por exemplo, esteja ele armazenado em um meio de armazenamento ou transmitido ao longo de um meio de transmissão como, por exemplo, condutores elétricos, fibra ótica ou outros condutores luminosos, ou por radiação eletromagnética, em que, quando o programa de computador é carregado em um computador e/ou é executado pelo computador, o computador se torna um aparelho para a prática do processo ou processos. O processo ou processos podem ser implementados em um microprocessador de uso geral ou em um processador digital configurado especificamente para a prática do processo ou processos. Quando um microprocessador de uso geral é empregado, o programa de código do computador configura os circuitos do microprocessador para criar arranjos específicos do circuito lógico. O meio de armazenamento legível por um computador inclui o meio que é legível por um computador por si ou por outra máquina que lê as instruções do computador para fornecer aquelas instruções a um
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111/342 computador para o controle de sua operação.
[0240] Uma descrição detalhada de um sistema 48 para avaliação de um indivíduo para determinar a probabilidade de que o indivíduo será responsive a um regime de tratamento que inclui a administração de agentes terapêuticos para epilepsia é apresentada em conjunto com as FIGS. 12, 13 e 14. Assim sendo, a FIGS. 12 até a 14 ilustram coletivamente a topologia do sistema de acordo com a presente revelação. Na topologia, há um sistema de descoberta para avaliação de um indivíduo para determinar se ele possui uma probabilidade para responder ao tratamento (sistema de descoberta 250) (FIGS. 12 e 13), um ou mais dispositivos de coleta de dados 200, dispositivos para obtenção de sangue e/ou amostras derivadas do sangue 102, e dispositivos para obtenção de assinaturas analíticas legíveis por computador, por exemplo, concentrações de biomarcadores, dessas amostras 104 (FIG. 12) . Ao longo da presente revelação, os dispositivos de coleta de dados 200 e o sistema de descoberta 250 serão referenciados como dispositivos separados exclusivamente para fins de clareza. Ou seja, a funcionalidade revelada do dispositivo de coleta de dados 200 e a funcionalidade revelada do sistema de descoberta 250 estão contidas em dispositivos separados, como ilustrado na FIG. 12. No entanto, será observado que, na verdade, em algumas modalidades, a funcionalidade revelada dos (um ou mais) dispositivos de coleta de dados 200 e a funcionalidade revelada do sistema de descoberta 250 estão contidas em um único dispositivo. Do mesmo modo, em algumas modalidades, o dispositivo de coleta de dados 200 e os dispositivos para obtenção de sangue e/ou amostras derivadas do sangue 102
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112/342 e/ou os dispositivos para obtenção de assinaturas analíticas legíveis por computador dessas amostras 104 são os mesmos dispositivos. Como descrito nesse relatório descritivo, os sistemas revelados são igualmente aplicáveis para: i) métodos de avaliação de um indivíduo para determinar a probabilidade de que o indivíduo terá uma convulsão no futuro; ii) métodos de avaliação da probabilidade de que um indivíduo precisa iniciar um regime de tratamento; iii) métodos de avaliação da probabilidade de que o indivíduo precisa de um ajuste, por exemplo, um aumento, em um regime de tratamento ou dosagem do agente terapêutico; e/ou iv) métodos para a seleção de um agente terapêutico específico como sendo mais eficaz do que outros agentes terapêuticos em um regime de tratamento para convulsões epiléticas. Como descrito nesse relatório descritivo, os métodos são igualmente aplicáveis aos indivíduos que nunca tiveram uma convulsão no passado, indivíduos que tiveram uma ou mais convulsões no passado, indivíduos que receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado, e indivíduos que nunca receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0241] Em referência à FIG. 12, o sistema de descoberta 250 avalia um indivíduo quanto à probabilidade de que o indivíduo será responsive a um regime de tratamento que inclui a administração de agentes terapêuticos para epilepsia. Para fazer isso, o dispositivo de coleta de dados 200, que está em comunicação elétrica com o sistema de descoberta 250, A) adquire uma primeira assinatura analítica legível por computador de uma amostra do indivíduo, por exemplo, uma concentração do biomarcador, B) insere a
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113/342 primeira assinatura analítica legível por computador do indivíduo em um painel-modelo treinado de controles obtendo, dessa forma, um primeiro valor de saída do modelo treinado para o indivíduo, e C) classifica o indivíduo com base no primeiro valor de saída do modelo treinado com uma classe de probabilidade em um conjunto enumerado de classes de probabilidade. Cada respectiva classe de probabilidade no conjunto enumerado de classes de probabilidade está associada com uma probabilidade diferente de que o indivíduo responderá ao regime de tratamento. Além disso, a probabilidade inclui um efeito discernível de fornecimento de um agente terapêutico para epilepsia ao indivíduo classificado com uma classe de probabilidade. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0242] Em algumas modalidades, o dispositivo de coleta de dados 200 recebe esses dados diretamente do(s) dispositivo(s) 102 e do(s) dispositivo(s) 104. Por exemplo, em algumas modalidades, o dispositivo de coleta de dados 200 recebe esses dados por comunicação sem fio por meio de sinais de radiofrequência. Em algumas modalidades, esses sinais estão de acordo com uma comunicação 802.11 (Wi-Fi), Bluetooth, ZigBee, ou por comunicação RFID. Em algumas modalidades, o dispositivo de coleta de dados 200 recebe esses dados diretamente, analisa os dados, e passa os dados analisados para o sistema de descoberta 250. Em algumas modalidades, o dispositivo de coleta de dados 200 e/ou o sistema de descoberta 250 não está próximo aos dispositivos
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102 e/ou aos dispositivos 104 e/ou não possui capacidades diretas de comunicação sem fio ou essas capacidades de comunicação sem fio não são usadas para o objetivo de aquisição de dados. Nessas modalidades, uma rede de comunicação 106 pode ser usada para comunicar medições da primeira assinatura analítica legível por computador (e/ou segundas assinaturas analíticas legíveis por computador) dos dispositivos 102 e dos dispositivos 104 ao dispositivo de coleta de dados 200 e/ou ao sistema de descoberta 250. Exemplos de redes 106 incluem, sem limitação, a World Wide Web (WWW), uma intranet e/ou uma rede sem fio, por exemplo, um telefone celular network, uma rede de área local (LAN) e/ou uma rede de área metropolitana (MAN), e outros dispositivos de comunicação sem fio. A comunicação sem fio opcionalmente usa qualquer um de diversas padrões, protocolos e tecnologias de comunicações incluindo, sem limitação, Global System for Mobile Communications (GSM), Enhanced Data GSM Environment (EDGE), acesso a pacotes de downlink de alta velocidade (HSDPA), acesso a pacotes de uplink de alta velocidade (HSUPA), Evolution, Data-Only (EV-DO), HSPA, HSPA+, Dual-Cell HSPA (DC-HSPDA), Long Term Evolution (LTE), comunicação em área próxima (NFC), Wideband Code Division Multiple Access (W-CDMA), Code Division Multiple Access (CDMA), Time Division Multiple Access (TDMA), Bluetooth, Wireless Fidelity (Wi-Fi) (por exemplo, IEEE 802.11a, IEEE 802.11ac, IEEE 802.11ax, IEEE 802.11b, IEEE 802.11g e/ou IEEE 802.11η), Voice Over Internet Protocol (VoIP), Wi-MAX, um protocolo para e-mail (por exemplo, Internet Message Access Protocol (IMAP) e/ou Post Office Protocol (POP)), mensagens instantâneas (por
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115/342 exemplo, Extensible Messaging and Presence Protocol (XMPP), Session Initiation Protocol for Instant Messaging and Presence Leveraging Extensions (SIMPLE), Instant Messaging and Presence Service (IMPS)) e/ou Short Message Service (SMS), ou qualquer outro protocolo de comunicação adequado, incluindo protocolos de comunicação ainda não desenvolvidos até a data de depósito da presente revelação.
[0243] Outras topologias do sistema 48 são possíveis. Por exemplo, ao invés de se basear em uma rede de comunicações 106, os (um ou mais) dispositivos 102 e os (um ou mais) dispositivos 104 podem transmitir por comunicação sem fio informação diretamente ao dispositivo de coleta de dados 200 e/ou sistema de descoberta 250. Além disso, o dispositivo de coleta de dados 200 e/ou o sistema de descoberta 250 pode constituir um dispositivo eletrônico portátil, um computador servidor ou, na verdade, constituir vários computadores que estão interconectados em uma rede ou ser uma máquina virtual em um contexto de computação na nuvem. Assim sendo, a topologia exemplar mostrada na FIG. 12 serve meramente para descrever as características de uma modalidade da presente revelação de uma forma que será prontamente compreendida por aqueles habilitados na técnica.
[0244] Em referência à FIG. 13, em modalidades típicas, o sistema de descoberta 250 compreende um ou mais computadores. Para fins de ilustração na FIG. 13, o sistema de descoberta 250 é representado como um único computador que inclui tudo da funcionalidade para avaliação de um indivíduo para determinar sua probabilidade para responder ao regime de tratamento. No entanto, a revelação não é assim limitada. Em algumas modalidades, a funcionalidade para
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116/342 avaliação de um indivíduo para determinar se ele possui uma probabilidade para responder ao tratamento, uma probabilidade para ter uma convulsão, uma probabilidade para necessitar de tratamento, uma probabilidade para responder a agentes terapêuticos específicos, ou uma probabilidade para ajustar a dosagem de um agente terapêutico, está espalhada através de diversos computadores em rede e/ou reside em cada um de vários computadores em rede e/ou está abrigada em uma ou mais máquinas virtuais em uma localização remota acessível através da rede de comunicações 106. Aqueles habilitados na técnica observarão que qualquer um de um amplo arranjo de topologias de computador diferentes é usado para a aplicação e todas essas topologias estão dentro do escopo da presente revelação.
[0245] Em relação à FIG. 13 considerando o exposto anteriormente, um sistema de descoberta exemplar 250 para avaliação de um indivíduo compreende uma ou mais unidades de processamento (CPUs) 274, uma rede ou outra interface de comunicações 284, uma memória 192 (por exemplo, memória acesso aleatório), um ou mais dispositivos de armazenamento em disco magnético e/ou persistente 290, opcionalmente acessado por um ou mais controladores 288, um ou mais barramentos de comunicação 213 para interconexão dos componentes mencionados anteriormente, uma interface do usuário 278, a interface do usuário 278 incluindo um monitor 282 e dispositivo de entrada 280 (por exemplo, teclado, teclado numérico, tela sensível ao toque), e uma fonte de energia 276 para energizar os componentes mencionados anteriormente. Em algumas modalidades, dados na memória 192 são continuamente compartilhados com memória não volátil 290
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117/342 usando técnicas de computação conhecidas como, por exemplo, cache. Em algumas modalidades, a memória 192 e/ou a memória 290 inclui armazenamento de massa que está localizado remotamente com relação à unidade (ou unidades) de processamento central 274. Em outras palavras, alguns dados armazenados na memória 192 e/ou na memória 290 podem, na verdade, estar abrigados em computadores que são externos ao sistema de descoberta 250, mas que podem ser acessados eletronicamente pelo sistema de descoberta 250 sobre uma Internet, intranet, ou outra forma de rede ou cabo eletrônico (ilustrado como elemento 106 na FIG. 13) usando interface de rede 284. Como descrito nesse relatório descritivo, a avaliação pode ser feita como parte de diversos métodos, ou seja: i) métodos de avaliação de um indivíduo para determinar a probabilidade de que o indivíduo terá uma convulsão no futuro; ii) métodos de avaliação da probabilidade de que um indivíduo precisa iniciar um regime de tratamento; iii) métodos de avaliação da probabilidade de que o indivíduo precisa de um ajuste, por exemplo, um aumento, em um regime de tratamento ou dosagem do agente terapêutico; e/ou iv) métodos para a seleção de um agente terapêutico específico como sendo mais eficaz do que outros agentes terapêuticos em um regime de tratamento para convulsões epiléticas. Como descrito nesse relatório descritivo, os métodos são igualmente aplicáveis aos indivíduos que nunca tiveram uma convulsão no passado, indivíduos que tiveram uma ou mais convulsões no passado, indivíduos que receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado, e indivíduos que nunca receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
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[0246] Em algumas modalidades, a memória 192 do sistema de descoberta 250 para avaliação de um indivíduo, armazena:
um sistema operacional 202 que inclui procedimentos para manipulação de vários serviços de sistema básicos;
um módulo de avaliação 204 para avaliação de um indivíduo para determinar se ele tem probabilidade de responder ao tratamento para epilepsia;
um conjunto de controles 206 que compreende um ou mais controles 208, cada controle compreendendo uma ou mais assinaturas analíticas 210, para cada respectiva assinatura analítica, (i) uma ou mais concentrações de biomarcadores de uma amostra de uma entidade de controle de treinamento e (ii) uma classe de probabilidade 212 da entidade de controle de treinamento 208;
um conjunto de teste 213 que compreende uma assinatura analítica 216 para cada indivíduo de teste 214 em diversos indivíduos de teste e, para cada respectiva assinatura analítica 216, (i) uma ou mais concentrações do biomarcador 218 obtidas de uma amostra do indivíduo de teste correspondente e (ii) uma classe de probabilidade 219 do indivíduo de teste 214;
um painel-modelo treinado de primeiro nível 218 para avaliação de um indivíduo para determinar se ele tem probabilidade de responder ao tratamento para epilepsia;
um painel-modelo treinado de segundo nível 220 opcional para avaliação de um indivíduo para determinar se ele tem probabilidade de responder ao tratamento para epilepsia; e dados para um indivíduo-alvo 222, que inclui uma assinatura analítica para o indivíduo-alvo.
[0247] Em algumas modalidades, o módulo de avaliação 204
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119/342 é acessível dentro de qualquer navegador (telefone, tablet, laptop/desktop). Em algumas modalidades, o módulo de avaliação 204 é executado em frameworks nativas do dispositivo, e está disponível para download no sistema de descoberta 250 que executa um sistema operacional 202 como, por exemplo, Android ou iOS.
[0248] Em algumas modalidades, o conjunto de controles 206 é referenciado na FIG. 2. Em algumas modalidades, o conjunto de teste de indivíduos 213 é referenciado na FIG. 2 .
[0249] Em algumas modalidades, o painel-modelo treinado de primeiro nível consiste em uma única máquina de vetor de suporte. Em algumas modalidades, o painel-modelo treinado de primeiro nível consiste em diversas máquinas de vetor de suporte.
[0250] Em algumas modalidades, os biomarcadores são selecionados da Tabela 2. Em algumas modalidades, os biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores. Em algumas modalidades, os biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, o biomarcador é IL-16. Em algumas modalidades, o biomarcador é TARC. Em algumas modalidades, o biomarcador é TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TARC. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são IL-16 e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa. Em algumas modalidades, os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNFalfa. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes
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120/342 terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoína, fosfenitoína, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoína, piracetam, nitrazepam, paraldeído, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma ou mais convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo nunca sofreu convulsões.
[0251] Em algumas modalidades, um programa descrito nesse relatório descritivo ainda compreende instruções para: treinamento, antes da comparação, de um ou mais modelos para, desse modo, formar um modelo treinado de primeiro nível. Em algumas modalidades, o treinamento compreende: obtenção de um conjunto de treinamento que representa diversos indivíduos de treinamento, em que alguns indivíduos de treinamento nos diversos indivíduos de treinamento possuem epilepsia e, para cada respectivo indivíduo de treinamento, o conjunto de treinamento compreende (i) uma assinatura analítica legível por computador de uma amostra do respectivo indivíduo de treinamento e (ii) um efeito que o fornecimento de um agente terapêutico para epilepsia teve sobre a
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121/342 epilepsia, e utilização do conjunto de treinamento para treinar os (um ou mais) modelos formando, dessa forma, ο painel-modelo treinado de primeiro nivel. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes compreende i) é provável que responda ao tratamento, e ii) é improvável que responda ao tratamento. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes consiste em: i) é provável que responda ao tratamento, e ii) é improvável que responda ao tratamento. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes compreende i) é provável que tenha uma convulsão, e ii) é improvável que tenha uma convulsão. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes consiste em: i) é provável que tenha uma convulsão, e ii) é improvável que tenha uma convulsão. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes compreende: i) é provável que necessite tratamento, e ii) é improvável que necessite tratamento. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes consiste em: i) é provável que necessite tratamento, e ii) é improvável que necessite tratamento. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes compreende: i) é provável que necessite de agente terapêutico especifico, e ii) é improvável que necessite de agente terapêutico especifico. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes consiste em: i) é provável que necessite de agente terapêutico especifico, e ii) é improvável que necessite de agente terapêutico especifico. Em algumas modalidades, o conjunto enumerado de classes compreende: i) é provável que necessite de alteração da dosagem do agente terapêutico, e ii) é improvável que necessite de alteração da dosagem do agente terapêutico. Em algumas modalidades, o conjunto
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122/342 enumerado de classes consiste em: i) é provável que necessite de alteração da dosagem do agente terapêutico, e ii) é improvável que necessite de alteração da dosagem do agente terapêutico. Em algumas modalidades, o conjunto de treinamento compreende um conjunto diferente de indivíduos de treinamento para cada classe no conjunto enumerado de classes. Em algumas modalidades, o conjunto de treinamento compreende: um primeiro subconjunto de indivíduos que receberam tratamento para epilepsia e responderam ao tratamento, e um segundo subconjunto de indivíduos que receberam tratamento para epilepsia e não responderam ao tratamento. Em algumas modalidades, o conjunto de treinamento compreende: um primeiro subconjunto de indivíduos que tiveram convulsões no passado, e um segundo subconjunto de indivíduos que não tiveram convulsões no passado. Em algumas modalidades, o conjunto de treinamento compreende: um primeiro subconjunto de indivíduos que tiveram tratamento no passado, e um segundo subconjunto de indivíduos que não tiveram tratamento no passado. Em algumas modalidades, o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do seguinte grupo, que inclui, sem limitação, o grupo que consiste em fenitoína, fosfenitoína, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoína, piracetam, nitrazepam, paraldeído, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HCI de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital,
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123/342 primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu uma convulsão. Em algumas modalidades, o indivíduo sofreu duas convulsões. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0252] Em referência à FIG. 14, em algumas modalidades, o indivíduo-alvo 222 possui uma primeira assinatura analítica legível por computador 302 que compreende uma ou mais concentrações de biomarcadores 304. Por exemplo, em algumas modalidades, a primeira assinatura analítica legível por computador 302 compreende uma ou mais concentrações do biomarcador para um ou mais biomarcadores fornecidos na Tabela 2. Em algumas modalidades, a entidade-alvo 222 possui uma segunda assinatura analítica legível por computador 306 que compreende uma concentração de biomarcador separada 308.
[0253] Como descrito nesse relatório descritivo, em referência à Tabela 2, em algumas modalidades, uma concentração do biomarcador pode estar em uma faixa definida como (valor médio - desvio-padrão) até (valor médio + desviopadrão). Por exemplo, em algumas modalidades, uma concentração do biomarcador descrita na Tabela 2 como concentração de biomarcador do indivíduo (ou paciente), pode estar em uma faixa desde (média do paciente com convulsão desvio-padrão de convulsão) até (média do paciente com convulsão + desvio-padrão de convulsão). Em algumas modalidades, uma concentração do biomarcador descrita na Tabela 2 como concentração de biomarcador de controle, pode estar em uma faixa desde (média do controle - desvio-padrão
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124/342 do controle) até (média do controle + desvio-padrão do controle).
[0254] Em referência à FIG. 14, em algumas modalidades, o classif icador de probabilidade 310 é um único classificador. Em algumas modalidades alternativas, o classificador de probabilidade 310 é um composite de diversos subclassificadores 312. Nessas modalidades, cada subclassificador 312 compreende, como dado de entrada, uma concentração selecionada do biomarcador 314 (subconjuntos). Por exemplo, em algumas modalidades cada concentração do biomarcador 314 corresponde a uma ou duas das faixas de subconjuntos 304 da primeira assinatura analítica legível por computador. Em algumas modalidades, cada classificador de probabilidade é treinado usando um subconjunto diferente do conjunto de controles de treinamento 206. Como descrito nesse relatório descritivo, probabilidade se refere a um ou mais de: é provável que responda ao tratamento, é improvável que responda ao tratamento, é provável que tenha uma convulsão, é improvável que tenha uma convulsão, é provável que necessite tratamento, é improvável que necessite tratamento, é provável que necessite de agente terapêutico específico, é improvável que necessite de agente terapêutico específico, é provável que necessite de alteração da dosagem do agente terapêutico, e é improvável que necessite de alteração da dosagem do agente terapêutico.
[0255] Em algumas modalidades, cada classificador de probabilidade 310 é uma análise do vizinho mais próximo contra o conjunto de teste de indivíduos 213. Ou seja, concentrações selecionadas das faixas de subconjuntos de biomarcador é uma assinatura analítica de um indivíduo-alvo
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222 servem como dado de entrada no painel-modelo treinado de primeiro nível 218 e/ou painel-modelo treinado de segundo nível 220 e a análise do vizinho mais próximo é usada para determinar os indivíduos mais similares no conjunto de teste 212 ao indivíduo-alvo 222. A seguir, as classes de probabilidade desses indivíduos de teste mais similares são reunidas em pool e combinadas para formar a classe de probabilidade chamada pelo painel-modelo treinado de primeiro nível 218 e/ou painel-modelo treinado de segundo nível 220 para o indivíduo-alvo 222.
[0256] Em algumas modalidades, cada classificador de probabilidade 310 é um painel de análises do vizinho mais próximo contra o conjunto de teste de indivíduos 213. Nessas modalidades, cada análise do vizinho mais próximo no painel é um subclassificador 312. Nessas modalidades, concentrações selecionadas das faixas de biomarcador 314 em uma assinatura analítica 302/306 do indivíduo-alvo 222 servem como dado de entrada em cada subclassificador 312 e análise do vizinho mais próximo é usada por cada subclassif icador 312 para determinar as entidades mais similares no conjunto de teste de indivíduos 213 ao indivíduo-alvo 222. A seguir, as classes de probabilidade desses indivíduos de teste mais similares são reunidas em pool e combinadas para formar a classe de probabilidade chamada por cada respectivo classificador de probabilidade 310 para a entidade-alvo 222.
[0257] Em algumas modalidades, o primeiro painel-modelo treinado 218 e/ou segundo painel-modelo treinado 218 é uma rede neural artificial. Em algumas modalidades, o primeiro painel-modelo treinado 218 e/ou o segundo painel-modelo treinado 218 é regressão linear, regressão não-linear,
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126/342 regressão logística, análise multivariada de dados, classificação usando uma árvore de regressão, projeção parcial de quadrados mínimos para variáveis latentes, computação de uma rede neural, computação de um modelo bayesiano, computação de um modelo aditivo generalizado, uso de uma máquina de vetor de suporte, ou modelagem que compreende reforço ou reforço adaptive. Veja, por exemplo, Duda e cols., 2001, Pattern Classification, Segunda Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York; Hastie, 2003, The Elements of Statistical Learning, Springer, Nova York; e Agresti 1996, An Introduction to Categorical Data Analysis, John Wiley & Sons, Nova York, cada um deles incorporado nesse relatório descritivo por referência nesse relatório descritivo para tal finalidade.
[0258] Em algumas modalidades, o primeiro painel-modelo treinado 218 e/ou segundo painel-modelo treinado 218 compreende diversos subclassificadores 312 e cada respectivo subclassificador é uma rede neural artificial. Em algumas modalidades, o primeiro painel-modelo treinado 218 e/ou segundo painel-modelo treinado 218 compreende diversos subclassificadores 312 e cada respectivo subclassificador é uma regressão linear, regressão não-linear, regressão logística, análise multivariada de dados, classificação usando uma árvore de regressão, projeção parcial de quadrados mínimos para variáveis latentes, computação de uma rede neural, computação de um modelo bayesiano, computação de um modelo aditivo generalizado, uso de uma máquina de vetor de suporte, ou modelagem que compreende reforço ou reforço adaptive. Veja, por exemplo, Duda e cols., 2001, Pattern Classification, Segunda Edição, John Wiley & Sons, Inc.,
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Nova York; Hastie, 2003, The Elements of Statistical Learning, Springer, Nova York; e Agresti 1996, An Introduction to Categorical Data Analysis, John Wiley & Sons, Nova York, cada um deles incorporado nesse relatório descritivo por referência nesse relatório descritivo para tal finalidade. Nessas modalidades, os subclassificadores são combinados para formar um valor final para o respectivo primeiro painel-modelo treinado 218 e/ou segundo painelmodelo treinado 218.
[0259] Em algumas implementações, um ou mais dos elementos de dados ou módulos do sistema de descoberta 250 identificados acima para avaliação de um individuo-alvo para determinar se ele tem probabilidade de responder ao tratamento para epilepsia são armazenados em um ou mais dos dispositivos de memória descritos previamente, e correspondem a um conjunto de instruções para realização de uma função descrita acima. Os dados, módulos ou programas (por exemplo, conjuntos de instruções) identificados acima não precisam ser implementados como softwares, procedimentos ou módulos separados e, dessa forma, vários subconjuntos desses módulos podem ser combinados ou de algum outro modo rearranjados em várias implementações. Em algumas implementações, a memória 192 e/ou 290 opcionalmente armazena um subconjunto dos módulos e estruturas de dados identificados acima. Além disso, em algumas modalidades, a memória 192 e/ou 290 armazena módulos e estruturas de dados adicionais não descritas acima. Como descrito nesse relatório descritivo, a avaliação de um indivíduo pode ser feita como parte de diversos métodos, ou seja: i) métodos de avaliação de um indivíduo para determinar a probabilidade de
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128/342 que o indivíduo terá uma convulsão no futuro; ii) métodos de avaliação da probabilidade de que um indivíduo precisa iniciar um regime de tratamento; iii) métodos de avaliação da probabilidade de que o indivíduo precisa de um ajuste, por exemplo, um aumento, em um regime de tratamento ou dosagem do agente terapêutico; e/ou iv) métodos para a seleção de um agente terapêutico específico como sendo mais eficaz do que outros agentes terapêuticos em um regime de tratamento para convulsões epiléticas. Como descrito nesse relatório descritivo, os métodos são igualmente aplicáveis aos indivíduos que nunca tiveram uma convulsão no passado, indivíduos que tiveram uma ou mais convulsões no passado, indivíduos que receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado, e indivíduos que nunca receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0260] Em algumas modalidades, um sistema de descoberta 250 para avaliação de um indivíduo-alvo para determinar se ele tem probabilidade de responder ao tratamento para epilepsia é um smartphone (por exemplo, um iPhone), laptop, computador tablet, computador desktop, ou outra forma de dispositivo eletrônico (por exemplo, um console de videogame). Em algumas modalidades, o sistema de descoberta 250 não é móvel. Em algumas modalidades, o sistema de descoberta 250 é móvel.
[0261] Em algumas modalidades, o sistema de descoberta 250 é um computador tablet, computador desktop, ou outra forma ou dispositivo em rede com fio ou sem fio. Em algumas modalidades, o sistema de descoberta 250 possui qualquer um ou todos dos circuitos, componentes de hardware e componentes
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129/342 de software encontrados no sistema de descoberta 250 retratado nas FIGS. 12 ou 13. No interesse de brevidade e clareza, somente alguns dos possíveis componentes do sistema de descoberta 250 são mostrados a fim de melhor enfatizar os módulos de software adicionais que estão instalados no sistema de descoberta 250.
[02 62] Agora que os detalhes de um sistema 48 para avaliação de um indivíduo-alvo para determinar sua probabilidade para responder ao tratamento para epilepsia foram revelados, detalhes em relação aos aspectos de métodos para avaliação de um indivíduo-alvo para determinar se ele tem probabilidade de responder ao tratamento para epilepsia são revelados abaixo. Como descrito nesse relatório descritivo, a avaliação de um indivíduo pode ser feita como parte de diversos métodos, ou seja: i) métodos de avaliação de um indivíduo para determinar a probabilidade de que o indivíduo terá uma convulsão no futuro; ii) métodos de avaliação da probabilidade de que um indivíduo precisa iniciar um regime de tratamento; iii) métodos de avaliação da probabilidade de que o indivíduo precisa de um ajuste, por exemplo, um aumento, em um regime de tratamento ou dosagem do agente terapêutico; e/ou iv) métodos para a seleção de um agente terapêutico específico como sendo mais eficaz do que outros agentes terapêuticos em um regime de tratamento para convulsões epiléticas. Como descrito nesse relatório descritivo, os métodos são igualmente aplicáveis aos indivíduos que nunca tiveram uma convulsão no passado, indivíduos que tiveram uma ou mais convulsões no passado, indivíduos que receberam tratamento para convulsões epiléticas no passado, e indivíduos que nunca receberam
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130/342 tratamento para convulsões epiléticas no passado. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0263] Em algumas modalidades, o dispositivo 104 obtém abundância, níveis ou concentrações de biomarcadores a serem quantificadas no plasma por qualquer um de inúmeros métodos conhecidos na técnica, o procedimento particular não sendo uma limitação das modalidades nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, a assinatura analítica 210 de um controle 208, a assinatura analítica 216 de um indivíduo de teste 214, e/ou a assinatura analítica 302 ou 306 de um indivíduo-alvo é adquirida com o uso de qualquer método conhecido na técnica. Por exemplo, ELISA, ELISA Indireto, ELISA em Sanduíche, Elisa Competitivo e ELISA Múltiplo e Portátil (M&P), podem ser usados. Sondas específicas para o antígeno (polipeptídeo ou marcador) a ser detectado podem ser obtidas comercialmente ou projetadas por metodologias conhecidas na técnica, e diversos anticorpos de captura e detecção podem ser usados para detectar biomarcadores por aqueles habilitados na técnica. Kits de sonda única e multissonda estão disponíveis por fornecedores comerciais, por exemplo, Meso Scale Discovery. Esses kits incluem os kits citados nos Exemplos desse relatório descritivo. Medições individuais podem ser feitas e analisadas individualmente ou em qualquer combinação usando unidades lineares ou logarítmicas, ou por utilização de proporções de unidades lineares ou logarítmicas. As recíprocas de proporções de unidades lineares ou logarítmicas também podem ser usadas.
EXEMPLOS
[0264] Será feita referência agora aos exemplos
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131/342 seguintes, os quais, junto com as descrições acima, ilustram certas modalidades da invenção de uma forma não limitante. Esses exemplos são fornecidos apenas para fins ilustrativos e a revelação englobada nesse relatório descritivo não deve ser considerada como estando limitada a esses exemplos, mas sim deve ser considerada como englobando quaisquer e todas as variações que se tornam evidentes como resultado dos ensinamentos fornecidos nesse relatório descritivo.
EXEMPLO 1: Dados demográficos de pacientes e dados de biomarcadores: pacientes internados, pacientes ambulatoriais e controles normais
[0265] Os dados demográficos dos pacientes estão definidos na Tabela 1. Os dados demográficos indicam o número total de pacientes, o número de amostras retiradas, e a idade média para cada grupo, e também indicam a fração de pacientes em cada categoria. Os biomarcadores analisados com parâmetros diagnósticos cruciais são mostrados nas Tabelas e 3. Esses biomarcadores podem ser usados isoladamente ou em combinação para a determinação de convulsão ou não e epilepsia ou não. Adicionalmente, esses biomarcadores servem como a base para a determinação do algoritmo.
TABELA 1. Dados demográficos de pacientes
;..........................................................................................................................................
Convulsão Evogen Controle Evogen
Pacientes 23 29
Amostras 31 29
Idade (%) <18 0 0
18-29 211 20,7
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30-44 34,8 10,3
45-59 30,4 20,7
>59 13, 0 48,3
Sexo (%) Masculino 31 34,8 31
Feminino 65, 2 69
Raça (%) Branca 60, 9 ND
Negra 26,1
Asiático 0,0
Desconhecida 13, 0
# de AEDs (%) 0 8,7 100
1 21,7 0
2 34,8 0
3+ 34,8 0
Classificação da convulsão Focal 87,0 0
Generalizada 13, 0 0
Frequência de convulsão Média 5, 62 0
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TABELA 2: Concentrações, valores-p e habilidade diagnostica para cada biomarcador.
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TABELA 3: Concentrações, valores-p e habilidade diagnostica para cada biomarcador, incluindo concentrações escaladas de biomarcadores.
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TABELA 3 (Continuação): Concentrações, valores-p e habilidade diagnostica para cada biomarcador, incluindo concentrações escaladas de biomarcadores.
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3.753321 8 2938*7 &-£5>S6í3 3.ÍS6774 '3.5655172
eiaasificados'es teisâTias de nive: .8 -detect aveis
** Todos os valores relatados es pg/sssl, exceto c-lassificadores binários
EXEMPLO 2: Capacidade diagnostica de interações de biomarcadores
[0266] A capacidade diagnostica de interações de
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136/342 biomarcadores e desempenho de todos os biomarcadores são mostrados na Tabela 4.
EXEMPLO 3: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores
[0267] Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores são mostrados na Tabela 5.
EXEMPLO 4: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores
[0268] Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de cinco biomarcadores são mostrados na Tabela 6.
EXEMPLO 5: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de cinco biomarcadores
[0269] Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de cinco biomarcadores são mostrados na Tabela 7 .
EXEMPLO 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de cinco biomarcadores, em que TARC está incluído
[0270] Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de cinco biomarcadores em que TARC está incluído, são mostrados na Tabela 8.
EXEMPLO 7: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de cinco biomarcadores, em que TARC e TNF-α estão incluídos
[0271] Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de cinco biomarcadores, em que TARC e TNF-α estão incluídos, são mostrados na Tabela 9.
EXEMPLO 8: Parâmetros diagnósticos detalhados para múltiplos algoritmos para um ou mais biomarcadores
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137/342
[0272] A FIG. 3 ilustra um exemplo de utilização de 1 biomarcador para um algoritmo com IL-16.
[0273] A FIG. 4 ilustra um exemplo de utilização de produtos biomarcadores para um algoritmo com MMP-3 e TNFa.
[0274] A FIG. 5 ilustra um exemplo de utilização de 2 biomarcadores para um algoritmo com TARC e IL-16.
[0275] A FIG. 6 ilustra um exemplo de utilização de 3 biomarcadores para um algoritmo com TARC, IL-16 e SAA.
[0276] A FIG. 7 ilustra um exemplo de utilização de 5 biomarcadores para um algoritmo que inclui TARC, IL-16, SAA, M-CSF e MCP-4.
[0277] A FIG. 8 ilustra um exemplo de utilização de 5 biomarcadores que incluem TARC, TNFa, Nectina-4, IL-16 e SAA.
[0278] FIG. 11 ilustra um exemplo de utilização de 7 biomarcadores em um algoritmo, incluindo
IL-16, TARC, TNF-α, MIP-1B, TRAIL, MMP-3, P-Caderina.
EXEMPLO 9: Parâmetros diagnósticos detalhados para múltiplos algoritmos para um ou mais biomarcadores que alavancam árvores de classificação
[0279] A FIG. 9 ilustra um exemplo de utilização de uma árvore de classificação para prever convulsão concentrações do biomarcador.
[0280] A FIG. 10 ilustra um exemplo de utilização de uma árvore de classificação para prever convulsão - com o uso de produtos de biomarcadores escalados.
EXEMPLO 10: EEG e EvoScore
[0281] Foi demonstrado que EEG possui uma sensibilidade de 37%, especificidade de 99%, PPV de 98%, e NPV de 66%. Verificamos que EEG pode perder eventos de convulsão,
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138/342 resultando em falso-negativos significantes e potencial correspondente de subtratamento de pacientes com epilepsia. Nossos resultados são refletivos da amplitude reconhecida desse teste (sensibilidade de 25-56% e especificidade de 78%-98%). EvoScore demonstrou melhor sensibilidade e valor preditivo negativo, e especificidade e valor preditivo positivo quase equivalentes quando se avaliam alterações fásicas versus EEG.
[0282] EvoScore pode ser usado em combinação com EEG para o diagnóstico e tratamento do paciente. Adicionalmente, EvoScore pode ser usado em combinação com outras abordagens diagnostica e de teste, como definido nesse relatório descritivo.
[0283] É observado que certas características da invenção, que são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Inversamente, várias características da invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[0284] Os coeficientes matemáticos e algoritmos fornecidos nesse relatório descritivo são ilustrativos e exemplares e são fornecidos apenas para fins de ilustração, a fim de demonstrar a eficácia da alavancagem de um ou mais biomarcadores em múltiplos algoritmos diagnósticos potenciais com desempenho para atender às necessidades diagnosticas. A revelação englobada nesse relatório descritivo não deve ser, de modo algum, considerada como estando limitada a esses exemplos de coeficientes e
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139/342 algoritmos, mas sim deve ser considerada como englobando quaisquer e todas as variações que se tornem evidentes como resultado dos ensinamentos fornecidos nesse relatório descritivo. Em particular, coeficientes e algoritmos alternativos podem se tornar aparentes como resultado do uso de dados clínicos diferentes.
[0285] Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com modalidades específicas desta, é evidente que muitas alternativas, modificações e variações serão evidentes para aqueles habilitados na técnica. Consequentemente, ela visa englobar todas essas alternativas, modificações e variações que se enquadrem no espírito e escopo amplo das reivindicações em anexo. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são incorporados nesse relatório descritivo em sua totalidade por referência nesse relatório descritivo, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado nesse relatório descritivo por referência. Além disso, a citação ou identificação de qualquer referência nesse pedido não deve ser considerada como uma admissão de que essa referência está disponível como técnica estabelecida para a presente invenção.
[0286] Qualquer documento (incluindo, sem limitação, qualquer patente, pedido de patente, publicação e website) listado nesse relatório descritivo é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade. Embora esses desenvolvimentos tenham sido revelados com referência às modalidades específicas, é evidente que outras modalidades e variações dessa invenção são previstas por
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140/342 aqueles habilitados na técnica sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo dos desenvolvimentos. As reivindicações em anexo incluem essas modalidades e variações destas.
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141/342
TABELA 4; CspaosadE diegrióstice cie <ntE.-eçôsi de bíaTa-xsdores e deiempenhc sê o -eJatesos.
Produtos íiêdo?5 btomarcõccrésforarj·'. usadüs para ca:cu:ar a rAéd:a e dísvjs-padrâc· dos produtos, vaicres-p· eaSgorêtoto
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142/342
TABELA 4: CapacíriadE siagnóssza de •rtfsçÕES ds biomafcadcres e dEseinpEnho saz ••eiatacíos.
Produtos dedo:s biorrtarca dores fcram usados para ca-cuiar a rrédia s des^c-osclrão dos pyodLiÇos, ^aíores-p e a:gor:Trr>o
Média do· paciente Bentrapadrão de Media do Deswcpadrae do
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Figure BR112019023882A2_D0004
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143/342
TABELA 4: Capacidade diagnóstico de interõçoes de biorparcaderes e deí^mpenns são re-atadus.
Produtos de dc^s bicfoarcadores toraro usados para caictdar a méd:a e desvío-sadràodoa produtos, vaicres-p e aÀgo^trr.o
Média do
Bíomarcaítor com convulsac «MM ‘ ?-C«t)tohK
AvU/:1-2Sí.-4Í « Λ-5
MCM* VCAté4 YCM * ítfíNj TRAA * VCAM-i ?t-icv ti-is •Ι’λί/ΙΙ-ϋϊρΑΰ * ?-ísUbsr-rt £-X5 * &W4 * ΜΜΡ-Λ iCAM-l * M-C5Í íírèswri-3. A íl-7 •w 12Λΐ·ϋρ4ί * *?Ί?·δ ?i^2S *TAftC í.>!bindtK* ICAM-I :í-ÀS * MP’5 ·< * ííí.JS :l-7 * MiH’ X·? * KF* MVÍM 4-UA * TM^8 1-3* MCM * úsTWü-LÍvtt CalhQXlrtU ciX’i ft \<!f ♦WiMS S£- * INF-8 :CAM'i * SCr TARC ç T*jP^ Ti&'Ri * TRA!:L 4·« TAKL W-fc * MMP-3 OíitÇujS !· fd.íSJ :£AM-Í * :L-? tfiM x TAfit WP'i * S'lVP-.i :vl7A* 1L-7 ;l-7 * :44’>
* Κ:Ψ4ίι
TNFRí?4 TRAI:, CftP * CytokarjliKd? :lrií*W<C :VU ' TRAfi * hW-$ :l-?'' Mi?
s.-K?^ ' íimta-A
SAVP-'i s C;<kit?fHx.t;ci » tra:1 :V8'' M:F 0ytoi<i5í'4ti^S Ύ M :P-S & £írt&xlr.<í ’ Jtf'CSF :CAM4 *
MCNi * Csteonc-aw ί«?:?ηΛ * Ríxíf M?<4P-S s ΤΝΓ-8 Sfcc$!H-« * TARC :1·8 * Sfrj.AtK4 :P<i3 Gs íljvih M-WP* NNP-Si
MMÍ-S :14¾ * L-5 MMf>4 » TN?’ W1 4Rv*T«f-Ríf Á.-S * ΜΜΡΊ A V ST.F iL·jíápAiU :i.-L*í * MfP-2 íL·^ ? VÍAM4 Cí'· * 3L·* r.FP Λ :MtF4®· :l-7 * 7ΝΡ·Α iCAM-X 1 íWW il.'S * %<AM4 :i,-S ' MiX íiÁCSr^VriSf -Ã 'L.JJ3 .«Mil :V12/! Ι'&^ύ{Ostetfârávh it-Lt < MCM >ac<entc
Figure BR112019023882A2_D0005
D«5WQpacirão do· contrate
t.43S7>Çí?·
Vekjf-P Parfrêo do vck-r-’-p
2135x1705
ΓΑ’Σ/δΙ?*
AUC SemFMRdade Espedrícídade
Figure BR112019023882A2_D0006
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 150/363
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TABELA 4: Cspaoriads siagoóssza de • rtraçÔES ds bioty.arcadcres e dEsernpEoho saz ••eiatacíos .
Produtos dedois biorrtarcadores foram usados para caxuiar a roédia s des^c-psdrao dos py&dLiÇos, ^atores-p e a:gor;Trr>o oaciente
B-;omarta-dor < < v L· >
CRF* «eu;:i-a
Média do DesxiüDesvíonadràode Mediado oadrãcr do
Eonvulsao «nrtnole «roí role vytOkfefilih-S* WCf'-4 5U1$ ·· TNf-9 TAFí * VCAíA-i ί<Λ4Χ1Λ·Λ ’ tàOM \ί_·ϊ§ ' VrI:FA * WF MjW-3 j 1-3 < MCA? W ^TARC CaíL4KKÍ>!’ A fú-J.-:
? TARC W-iS * $AA MlF<c ’ MMP-3 MJVtP-S > OrttWAiwn Sttox5«a ’’itólíM» JL·? * RÍMP-3 MCP-2 * IWF-S M53C ’ MíMS íL-ÍS *TNr-ít ÍU3?A ·:’ Wc í?4í>K
ÜU& * fòsctíM ^:?-2 ? vtAkM ΜΓ * MiM í^UiP^cJl·'} * V W>1 Ϊ ÍL-S * MíR-5 C^Ü^vÍti '' S£r (ζ-S ' ÍKHkwívS :US * ViiíAA MsF * MaiÑ»4 £1·Ρ 5 is.4I^5 SU30 ' MST· í.
ML’P-4 * TW ·:υΐ <’.·37Α * P-Cuiterirt !ζ·ί'· OstSíOtíLiwin ^p-S^VCAM-l η-ίά'ΜίΓ íL-S * SAA S/SF *íí>f,Kp;ÈOLíw« £y Uf ke!« tiH-3 ’* Osí«j iitítin r.y'Cikvrcttlfl’B* M!F <Ρ·23 * MOf SAiF*·’.* * NféCÜ-νΛ MCR.2 s Njxt^A SAIP-S * Oítcooscdn £«14X1« 4 1NF-U W * ij.45 sacm *mc 5 OrieüPSiíift 4 P-C^dh<?ift >;ΰ«ΡΧί>7ΐ KCíoxbyZ' SAA SL'?ú ΪΝΡ-ΗΙ M0< 4 TW-B <i..3? íWtyiPú
MC?-Í * MMR-S ?r.A&kí' tf >V^F x VWíVJ. TÂJiC ·- VCÚF-A >?M0 ? TARC MF*W-RÍ íct * tárc Cas&ihdtK* MCR'1 ¥íd’>íiw ® !ν·Ί-Λ <i.úí/it-25p4íi ® :U7 Jl· 4 SK^'i
MCr -2 * MIF fersajft * TRÍFs wCtsxhvZ * íbl/A ' TAEC Wt-CSf * P-Cidhw;i JtfiP-S '- T^r- fô
W;.J í'i AS-US z':.$3Jsd 7447072¼
Figure BR112019023882A2_D0007
J 1 1
Figure BR112019023882A2_D0008
AUC^ SisrcsífeílklôEle Especificidade
Figure BR112019023882A2_D0009
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 151/363
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TABELA 4: CapacsQade· QisgriGsiicõ de inierõçòes de biarrarcaderes e deí^mpenns sãa reíatadus.
Produtos de do^s biomarcadores toraro usados para caíctdar a rrté<l;a e desvío-oadràoclos produtos, vaicres-p e aÀgo^ítr.o
Bíomarcactor :5.-S*^F-S U&M ·'' IWi :1-12/11..73^405 WMf-5 :5.- '3 a 5TW'-.} S-KP-Jj δ Tftff-Ê
P'd’-KtbsfiJi ' TNFH± :5.-15 * íl-1a
4.-1:1: ' P-Cadftftrtft :L-S*?KF.RII fSP*TNF.J?j
X-45 A ίί-·δ :1.-15 *· PíacVrt-é fcO-i * SCF 5ΛΙ?·5 5 SAA *AMF-1 ?· TNT-íj CAibíKrfto * fVSr.JP-H tfttojüaò?4 &·1δ ;ι·λ$*ί·.-5 TARC ‘• TBr-á Caí b:r»d b: * $CfCAiSíná to ‘ TABC :<-? - VÍGí-A ;caãm y 5wup-a.il. MMM * foxún4
MS>< * ·; <:vdÍ5<.‘<ri'· MCi3-2 :P*J4 *
W-Bit •Λϊΰ’ύΑ-.χOitiiffttxtin ΪΛΜ-Ι » TAHC WM-M τ YAfcC ^4Κί<!>4 7 Tí*4?.fii :UV? * MÍM 'PlSKift * CAW-l Egumía< * Λ- íS :ίΆΑ«Μ *
CVükfcrat it> S * SAA :ί·$ί A ifíF-ri' M5X ' SA.\ MÍF ' TSf-R5Í
Clip 5 WtX »TARC ηΛΑ.« “KF-Rtl V8CP-4 * SÇr :ΐ·Λ7Α*Μί-Λ4 MCM * MüM VSP-1ÍJ Csi^ndir; 'f ÍWMM crp »' ur-i'-i
MMP-9 * $CF >isc;5i>4 *7fiAii. ÚÂ-teíü-itcfari ftTARC. Caítertèr* * fcW-í CAX f SCf :CAM-1 * :V1» 1 Mitt :5.»7 * Ev:r íp> :j.<j* ¥?«·>.§ we *WC EtítWíi·3. ‘ W>F iv7>»3 :Μ2,/ι:.·73ρ$.Ί * S^CSF :^12/Ε·Ϊ3ρ4£ι + TíStlC tMf-s *VCAM-i CRP* ífrtqxirbi i’.U *
WA4P-·; * ?*í::jdh.^í!5 CAP * VCAM-J. 1-1S * MWP-S naf.iv ví.Çf.A :L· Í7Á * OstoVàC^iifir· * {((•rJ-.Kp.g SAA*VSCF*A
Figure BR112019023882A2_D0010
Vefctr-P Pa-drêc da vèlc.-p ;4ξ
Figure BR112019023882A2_D0011
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 152/363
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TABELA 4; Capaddade diagross^ç <l:e • •rtraçÔES ds bio-y.arcadcres e dEsernpEnho sac relatados.
Produtos dado:5 bi Girtar ca do-res fcra>T. usados para caicuiar a rrédia s des-.f:c-osclrao dos produtos, ^aiores-p e a:gor:Trr>o
Biomarta-dor ν£Ρ·$ΐ5' <hrl>:<s.-tctW:n çrp “ :ί.-1ΐ.?-ί.-Λΐ:<*ίί :L·?* SBA'L MOC * W«a «>ί^·η< * Vi.'ANM :t.iZ/K-Xif>W<:L47à 5-ΛΑ ·* VCA.M-Í δοΐ.ΐίίο+ 0είί·:ΐΗ:5Νη i-12/ii.* SCF :1.1a *' MjP’S !£<$?·* ΤΜ?···>
Ostcoíx-tww^TAfiC * TPíí>-RR Mfiííío-iS P’f.adte^R Cftp < TSeF-3 'v V&’F-A P-tâJíiWiíi * VéCíF -í. cftííí-s-j ’ TRtel :^λ2/ίί.κχ%^ + :1Ί» <· MiP-ií
S.$IF * :μ·1£>? í^-Cj * ?ARÍ i'ARr; * TR^ii CiW-fti * ΤιΐΜ ryRf * $€?: :GÁ$ * ORte'W£i¥i« *0-2 * TB·-IV Mcífir,-^ ' VCAM’l :bla*W*:«
SrtF* VSÇyA :5.46 * k-S íúi5>.ix Λ lAftC :VA3 * M«P-i teifetodlft» Μ*Γ fS!P - JG W Ca! tone? i»* Wir-lfc ?:R0h5w * ;P·1ο :^Λν<ΑΜ4 :U7A*«O-i ÍMÍ-fíi: * !«?·& Cytokí: 3ΐίΛ·δ * >:,-8 S'3%5X,ÍX* MvP-A :L4à*VrAM<t ΜίΡ·Χύ·;' Ϊί41'·« CAP ? jP-15 CsAíxlx * MV^P·!
MáF * R<ASP-9 :ΐ42/!ί.23ρ4ΰΛ MGM SAIp-5 * ΪΝ- AiF Ms\íP-X * ÔstRoartiYÍn ‘ JNF-fíi xKjM - νε·βΓΆ 5ίΚ? .Λ * MCP-.2 MíP-lJ 0 P’ilsiihsLSft :V45*5AA !L-17A* JP'W ríüoítiü * FuíWp.í ll-:;:’·: x OjXÊOfWnir·
SKP-2 ’ TWMFI □tF> ieíaxlrt -ΙΛ3Γ * Làibtndin * ÔltíU * CstefvxtlvM
TW-B K VtAMH ΰτΡ * iOTAJ, :ϊϊΡ * ·3ί<έ{χ·;«1ν:η ryiiíkLTsiift.» v ::M6. sOtíjítò “ MlP-3.3 WC:·1'! * Csi<2üi>bítír» * SS’^ ty;c!i.ü!'áirt-3 * M;P-5 :X'*.-5Xj* * Χ-Γ i^iijtndin ·' £<Jtiaxtrt
Média do &esw>Desviü-
Figure BR112019023882A2_D0012
Vaíor-P Padrão do vator-p
G.G27S7?r.·!?. ;?,J.<77íí;!W
G.ÍSSb>;:9113 C.Sitf.slíSSí ^2^^94/ v.J -Idi.;·;^
G2Ú745.'.i7ft J./-:3:^524 >
0.5:77^-^ afr;<CSZ;f5 ;>.fjy^77S.«A Í.;4yc?1íi4«4
5.:613 ?<:56 C.
14321661 Í.3vl7«á-S4
7vl7>3íl
ΧΊ17-4-.6 úi^AdAY í'P.76m' f: IJ.fhWKS '•$73148.Vi f: lS6G33S.ríO ?>62«:^.L5 r:.3ífí«13.>6 •SÍ«:;:Slg L 1SS$££21S :7ί57,Τ.,lí f: .797 >7 ;8.:6 i321S':824 Í.29u81:-?z4
Ι249?β·ί’·& f:.xi?Çl?e;3 .81)142’í-í? ! x$íS?i3:.': ÃkÜCriíi.S.· L1?!:SL.7?16 •$24à<426 £10^219
AU'
14;
i:!>íljdade
Especificidade '41
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Figure BR112019023882A2_D0013
TABELA 4: Cspacíriads diogrossca <l:e ••rtraçÔES ds bioty.arcadcres e dssernpEnro saz ••eiatados.
Produtos dedois í>orrtarcado-res fcram usados para ca«cu:ar a roédia s dese:c-osdrão d-os pyodLiÇos, ^atores-p e aígorhrr.o
Ertomarta-dor =1-15 * MfJ’-i =ιΑ1$Γ * ΪΜΓ- it
-2e :'νΚί:·1 coixcio í ?Λ€»·Λ sots^bl·-! * :!.,-S =:.-5 * ífecí·?:· 4 =iAX * Qstonaítjvir-i ίίιίλςϊο ” =1-1? A * O5f>XiftO:Si=rí =i’7 * tr^b =CWW =»,f TARC
WiÁ^TK^Ri Cidh-rttííft'5’ M£X =ϊ.’Λ6 * Wlt:M8 =<ΑΜ-ί * :ΝΡ·ί;1 WW-à W*$Ã ' 5ΑΛ •x^o.ç;'.!1 íw ? TMf-Ri L-lü * fcíectírM =ÇWí * MBC :1,1G * =i.-.'i.ü 1 T!í?-:tlf
S'yPx'i * TNr& CftP * SAA =1·^/ΙΗ’^* 5<M * WDC S<:tí:nix * IÍ.--17A CRP * íílf-ü :i.-12/i UiS ístô * W-/i; l =1.5.¾ * l=. $ :?-30>i^ir =i-lS '- IN--Í: :P-lí * t?y;^-sí.<üM ^y-Ntw^oc·· ΕοίίχΪΛ * SAA JCA«-5*M!P-Xs * =M:P-.i> l-S^TARC so-i *·<Ν:Γ.:> XW45 * *Λ.ύ OilPDacjr/Hi * SAA Cilbirsdi:»’· ll-g faifc-iwlbv * MÜVJA
5ΛΜΡ-3 '·- = Afir. :Ώ>-:κί:;A iVilí SflMS * VÇSP-A fJlP’ibC-dtarH íyíoker ji i:i’â * TMr Ri=l SrtiP-lS e firtMP-S * ¥Γ.ΑΓςΜ :1.-;2?ίΙ’ϊ3:>Λ·>’: ΪΝΪ-Η: Í-17.A * ftlM M í^btrtsúft’5 tó£P-S MC?-2 MíX :l-WP-Í3ílkR:n SrVítM A TNÍ^il í'díicdcçi-h VSfíF -Λ £]RP ’ VSÍSE= -ή kycvkvfiíjrbB ÍA-íSr * MMM •'ídbrHfita '* ££?
MO·: · •CA=M’.t ’ l-lfi * M£A-.2 •í. -jTA ” li-8 MCP-2 * ΜίΛΜ =L-lé * l·.·.?
WCiM * P-Csd^rin MIX'' Osteuftfcítkt OyiwsCÚxto v k-T-AM-l •L-3Ô * TN-Jf
Figure BR112019023882A2_D0014
Vafor-P Padrão do vator-p
Figure BR112019023882A2_D0015
G.Ó:í8?.G8.ií’5 S. 2.5-8^:¾ 4
Figure BR112019023882A2_D0016
Figure BR112019023882A2_D0017
Figure BR112019023882A2_D0018
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TABELA 4: CapacíriadE siagnóssza <l:e • rtraçÔES ds biomarcadcres e dEsernpEnho saz reiatacíos.
Produtos dédois b-orrtarca dores foram. usados para oaícuiar a media: s des e:c- padrão dos prodLiÇos, ^aíores-p e aigorirrwa
Ertomarta-dor CK? ' WMP-ÍJ jt-17ë $CF j»OC ' M::üeiUruito4 Γ.ΠΡ-ΊΝΕν f.RP· * TRAtl Ο?Α·1 4 INF-»;
1-KT-Í ' WM íVb-CSF* W :i,-la 4 FUS ?íMy * MiP4o MMM 4 1ÂA ' -jfr * WS: £o’.pk1i>? * 4 fcW-1 VíM -5 SCf ?ί&«« 146 ra; WvIM * MWP -S MCN2 4 $£F ^ι?α*λιμμ * ΤΛΡ-iS
Xf · S<W*A ' VCÃ.M-3 ;l4?ím f -.ias ΐ.ΑΜ4*νΕ6Μ &À<? < ίκ-.13/«.*.Χ.1ρ« &·»4 KCF ;VÜP-la ' Cw*Q5CÍÍ\<fi OstflttWSMf! ·'ft fcíCM * SAA.
&tsw*-25 tóMP’5 tí/Wfjft e Ottaonsctin •CAM-i *VCAM4 Vfx: * V«M4 LWrtdfe^SAA * V5-SF4 Oetít^NtC! ^TPíF-ftt: <ν.:7^ί;ρ.·δ ' ã.n x 5cr ^IJ/lL^íStó^íMâ VfWf'4 * VCAM4
EírtàXÍA·?.s TN~iJ W * F4.çctteD:5 MlP.^’iWa V?:P-S s W..J XMK * SM * TP#?·.»: MíJC’irt-Λ -* ϊ'ΝΤ-tF MBC. * «βί*ί:ι4 WMF··:. 5'7p-;F-ft:l $,84 :i..y4 QSieo.2«w!-> WCF4 * fcwRppaiyk» Ç£F 4 WF'RJi :b84 SIMM C/Et^acúrir. *Va;N>.
*TKF-í> esabtotfft'·· rsASF 3,-W'íVW^ Ç:Aaxj:< * vW'$>. :F4* * 5M :L ie * ÍL·?
:υϋ/ΐ143?4!> * SÁA :L-í?Á * ÍWÍ3C 5Λ’Μ 5
S(A3XÍroi » tólP-$ :<ΜΉ s C-ftfcQtiRÇL·’» :ζ-1$ 4 F147A PFú-tRwfifl v WCôSlÜWte* IL47?< :Μ2/ΐΙ.^ρ&}' fertwrin-7 v MDC iiWÀÂ :ζ4$ * W-Si:
Figure BR112019023882A2_D0019
Vafor-P Padrão do vafor-p
Figure BR112019023882A2_D0020
Figure BR112019023882A2_D0021
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 155/363
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TABELA 4; Capacidade siagnóssea d:e «‘rEfeçoES de biomarcadores e desempE^ho são reiatacíos.
Produtos de d ois b-orrtarcadores foram. usados para caicuiar a média: e desric-padrão dos prodi-iios. raíores-p e aigoriirr>o
Média do DesvloDesirfcBiomartador narii^nte iwdrão de csm convuísso ronuulsáo
Mediado padrao eÍo coolnole cooírole
Vaícr-F Padrac do vater-p
AUv ^enstbtbddde Espectftcida.de
5:,-se * TAÍK TARC’W-S Mjp.18 f SíiMP^ MFM8* ΐΝΓ-ίϊ 4 YftAíi.
Jícciin-d * SCS W * TNGii :YCK iCAM-i > :L-S
MJP.13 « »9 ílS * MfP’lS MF*Wa * TW-ft:: ÍPl.êxijt-2 v MW:-1 SV$O ' M<3>4 MÇP-2 > vKF-A H.-lí SrtP'5 * P<2dh6rín CylaktÍXtitbS’* ScríOx^-í £θί>χίπ··ΐ ’ VtAMJ. iNM: ’ VWíF-A ^ÍSKijy?
il-i7A*ÍW1F <;pjt»!WÍtís4 U-IS Α.-17Α * VgCsFA ?W-S * MMNí >L'S * -VKM i« * 'iCF MC?< * VS6PA W$φ CfSU :i e IGB ?irlí: * O&lwoRõívrt ÊOYS.xifl 4 IL-S OjW^íAin-S* :CAW-1. 'CAM-Í * sech;t‘4 * WMS MMP-i f W-& ÍL-Í7A * 5AA ^»4 * WWP-3 íL-lí/lL-23p4fi e Ü:-latínectift CWrKÍíK* VW-A C^toto-xalin-fG MCM :W * Íi.d2/:i -13^0 ÜVSC * MSjf.
N<8* MMM Sutíxia * MIX ;;..57.a * w-ia MIP^ * VfGF A ívl& * ÍMS sL-S.í/lΪ.-Λ3|Xhl * íl-iâ Ítfmís ' M:P‘ is íVS* ívB ÍLS * M:F Tfff’fgJ · y&F-A ít-3?A'' M<5F Cy> TfeF'B Jl-SO ‘
SP-10 e tôü»4 $AC?*1 'W·^ ívKfU S MjF * Ti'Atk SL-SÜ ' 30' SAMP-i' VCAM-l Εΰϊ&χΐπ ' TN1R.d <1,S * MCM <P-.iít * ííetíx.4
Í3slso?ie;-Íin * P-r.jÇbsrin KF * YCAW-3 £ei>x5fr?*!P-10
Figure BR112019023882A2_D0022
fRJ- ‘ ftíMP4 toCSf Λ Α'1ΜΡ·3 Si.’iXS * Mtf-4
WP-S * SAA >M3 *
MCr-í * THF-s
Figure BR112019023882A2_D0023
Figure BR112019023882A2_D0024
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 156/363
150/342
TABELA 4; Capacidade siagoóssza de • rtfaçÕES ds biO'y.afcadcrcs e dEsernpEoho soa ••eiatacíos .
Produtos dadois b-omarcado-res fcra>T. usados para caJcuiar a rrédias des^c-padrao dos pyodLíÇos, ^aiores-pe a:gor!Trr>o
B-iomarta-dor
Média do· oaciente < < v L· >
<Rí; * &·*
MMM. f JteúÉnA WiP-it * tóritari* &t5Xta * VCAM-i 51.-17 A * ΪΝΡ-ήίΙ V8P-1Í!·'' :ím * TWf-e» :L-lS < $G: * TMF-& vntsvíft * IM-fÜ :017A*TMÍ-fit mò<. e WS * SM vw rvw·.' Çvtpb+xelio-S * $C :017/11-2^ «:1-8 icitSvift-l ’ iW-áíS :V10 ’ iMQ Wí;a-·: ' ’O ‘RAIL CftF* 1L4í :<AM -i * ii.40 :<ΑΜ·; }Λΐ;ΡΛ M:X » VÇÜF-A frjtsiüft * ?<rt!P-5 :V1« * MíF :015 * M-CSF ^toW>r->1 ir.>8 -' :1.-1:1 :0U * -SC? SO-i * MIM Cytokf>ortirv& x ?’CadhRrt<j fstaflft-à “ OySÊvíKtívtH <;jÚ-x:.v2 ·· TWF-R5F :<-1?/ΐ0£ϊίΧ0 ‘ νΤ-ΑΜ'Λ :0Í$ * MSÍPsj.
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Vafor-P Padrãc do valor-p 5?94
Figure BR112019023882A2_D0027
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151/342
TABELA 4: Cspaoriads siagoóssza d:e •rtfsçÕES ds bio-y.arcadores e dEsernpEoho saz ••eiatacíos .
Produtos dedo:s biorrtarcadores fcram usados para ca-cuiar a n>ãd:a s des v:c-padrão dos py&dLiÇos, vaíores-p e aígorhrr.c-
Média do· oaciente Bentran-adrào de Média do Desvícoadrào do
Eliomarta-dor «in u {Bovulsao Eort vulsa-σ «roí role tooírole
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152/342
TABELA 4: Cspac-dadE d:agnóst:ca :íe tníEraçoer- de !>:οτ·3·χξ<γογε2 e de5E>T:pen:hosâo tete todas.
produtos de do:s btomarTadores íoram usados pata caícuía’ a tr.édja e desvío-padrâo dos produtos, va:ores-pe aigorítoio
Média do paciente Desvtonnrfrào de Média; rio DesviortwkSn rin
Biomarcador com ccnvofeao conwiHsao coo,trote rontroie Valor -P Padrào do valor-p
CRP«?yW<U > \ 13'tfír'3'jfà L'.'jaSK'Hi'··· 6'1 ϊ· z8’> -twí?
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Tabela 5: Exempios ds algcritm&s diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores, incluindo as métricas de desempenho (ROC AUC, sensibilidade e especificidade). Em que Cl e C2 são os coeficientes do algoritmo; 81 e 82 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Ci* [Cone. Bi] + C2* [Cone, S2] + Intercept
a si 82 intercept .A.LíC Sensibiiidede Especifícidsde
t.iW39 Catbindin 9.87Ê-O8 CRP 0.311369 0.537931 0.419355 0.896552
-8.00265 Caibindin 1.55E-05 Cytokeratín-8 0.614567 0.60901 0.870968 0.310345
-Ü.002S Caíbíüdín •0.003910919 Eotaxin 1.262576 0.594549 0.622903 0.586207
-0.0034 Cafeirsdin 0.900234147 Eotaüin-2 0.640566 0.540155 0.483871 0.758621
-0.902:1? Calbmdin -6.828--06 ICAM-1 3.402788 0.56574 (1709677 0.62069
-0.00276 CaHtdsdin •0.19357335 !l-10 0.917947 502792 0.612.903 0.5862.07
-0.00287 Ca&mdin -0.604209542 IJ.42/ll-Z3p40 1.406675 0.56129 0.612903 0.7S31B3
-0.6030? Cslbmdio 0.382639263 31-25 -0.18867 ÍL636819 0.83871 0.48275S
-O.Offi. IS Calbindin -0.011373649 31-16 2.878725 0.766407 0.677419 0.827286
-0.00256 Caibindin -0.096453854 3147A 0.918929 0.592881 0.516129 0.655172.
-0.00247 Catbindin -D. 004377163 31-13 0.783295 ü.619577 0.451613 0.758521
•0.00241 Calbisditi •1.025244501 31-5 1.244324 C. 656841 0.677419 0.65517 2
•0.00253 Cafemdin 0.142302416 31-7 005005 O.70S228 0.645161 0.793103
-0.0033 Calbtodin 0,19937582 il-8 0.44621 0.675751 0.387®7 1
-0.00287 Calbindin 0,000286929 3P-10 0,7.28131 0.57564 O..9C3226 0.275862
-0.00237 Cafbindin •0.011023497 MCP-l 1.772093 C.51GS79 0.387097 0.862069
-0.00275 Calbindln 0.040435813 MCP-2 -0.22228 0.680756 0.612003 0.827586
•0.00203 Calbindin 0.010057532 MCP-4 0.33632 0.686318 0.516129 0.896552
0.00.368 Caibindin 0.057'565069 M-CSF -0.08521 G.778543 0.709577 0.862969
-0.00268 Catblndin -0.000152278 MDC 0.933395 0.S88S88 0.903226 0.275852
•0.00238 Caibmdin ô.3fi&06 0.304112 0,5902x1 0.645161 0.758621.
0.00244 Calbmdin -0.00230464 S MIP-la 0.7827« 0.616796 0.451613 0.758521
-0.00342 C;.4tedm 0.021052261 MiP-lB •0.37031 0.751402 0.677419 0.896552
-0.00273 Caibmdin 0.000152407 MÍP-S -0.30049 0.620® 0/63871 0.758621
-0.602 71 Catbindin -4.036-05 MMM 0.855856 0.575083 0.870966 0.275852
-0.00064 Caibindin -0.060103539 MMP-3 1.384664 0.712458 0.451613 0.965517
-0.09255 Caibindin -3.2ÍE-06 MMP.ã íMIVJ“'7S β. 9.28162 0.608454 0.451613 0.793103
-0.90278 Caibindin 0.001004114 NectÉs-4 -0.23416 0.639043 0.419355 0.965517
-0.00201 Caibindin -0.000123799 Üsteoactivin 3.23667 0.67297 0.806452 0.517241
•0.00255 Caibindin 6,166-06 Osteonectin 0,10668 0.656841 0.548387 0.8275SÕ
·0.®253 Calbiedin -9.326-05 P-Cadherir? .2,550082 0.687987 0.549387 0.896552
•0.00473 Caibindin 8.0SE-08 5AA 0.6375152 0.66129 0.516129 0.86206«
-0.00242 Catbindin •0.012205635 SCF 1.230643 0.522914 0.451613 0.793103
-0.00168 Gdbíiídifi 0.008217466 TARC -0.35024 0.671858 0.483871 0.965517
-0.00297 Calbindin 0.000164402 TNF-RI 0.479187 0.643493 0.548387 0.724138
-0.Ü9254 Caíbindin 4.55E-Q6 TNF-RH 0.749498 0.602336 0.4S1613 9.724133
-0.0922 Catbindín -0.405003672 TNF-a 1.888635 C.726363 0.516129 9.955517
0.00272 Caibindin •3,546860733 TNF-â 1.584449 0,564071 0.483871 0.827586
-0.00105 Calbindin 0.007439413 TRAÍL 2.540521 0.739155 (1580645 0.86206S
-0.002.91 CalÈMn 1.818-06 VCAM-1 Ό.19781 0.584538 0.298323 0931034
-0,00248 Caibindin -0.001621708 VEGF-A 0.840102 0,561179 0.935434 0.206897
9.58E-O8 CRP 2.855-05 Cytokgratin-8 -0.85089 0.534058 0.322.581 1
8 75E O8 CRP -B.fKE-03 Eotaxin •0.10526 0.61.84® 0.354839 0.965517
9..14E-08 CRP 1.576-04 Ecjtaxín-2. O.753S1 0.614572 0.290323 1
8.040-08 CRP -S.40E-06 ICAM-1 2.088315 0.72525 0.548387 0.862059
8 586-08 CRP -1.91E-01. suo -0.-40536 0.604004 0.290323 1
8.91t-O8 CRP •1.16E-03 IL-líM-ZW 0.36743 0,601224 0.290323 1.
S.40fc-0g CRP 3.72E-O1 iL-15 4.59699 0.630145 0.516139 0.827586
5.236-08 CRP -1.04E-O2 ΪΜ6 1,900.171 0,?842(fi 0.741935 0.724138
8.89E-08 CRP -8.86M2 il-lZA -0.37103 0.620® 0.290323 1
1.045-0? CRP -1.26ΕΌ2 it-la -0.47186 0,645717 0.322.581 0.965517
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 160/363
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Tabela 5: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo es métricas de desempenho (ROC AUC, sensibilidade e especificidade). Em que Cl e C2 são os coeficientes do algoritmo; 81 e 82 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Ci* [Cone. Bi] + C2* [Cone. S2] + Intercept
α si C2 82 Intercept AUC Sensi fa i i idade
8.42E-Ü8 CRP -6.99E-01 II--5 -0.124S7 C.67185S 0.70S677 8.586207
1.26E-O7 CRP 1.98E-Q1 «.-7 4.85674 0.799221 0612903 0.931Ü34
9.9OE-O8 CR? 2.43E-Q1 0.-8 2.21893 0.707453 0.418355 1
8,98ε·08 CRP l.yÇÊ-fM ÍP-10 -06927 0.605117 0.354839 0.965517
9.26E-O8 CRP -1.O2E-O2 MCP-1 0.45Ê069 0.655723 0.322581 0.965517
l.fJfsfc-07 CRP S.51E-O2 MCP-? -2.05825 0.74863. 0.645161 0.85205«
1.16E-O7 CRP 1.44E-02 MCM -2.06647 0.7842® 0.612903 0.931034
1.O8E-O7 CR? 7.461-02 M-CSF -2077S6 0.81257 0.9(3226 0.7.58621
9.07E-Ü8 CRP 2.O0M4 MOC -0.7621 0.629S88 0.419355 0.896552
1.O9E-Ô7 CR? i.ooe-os 4.28215 0.736374 0.677419 0,724138
9.O5E-O8 CRP 2.77E-O3 MIP· 18 0.46143 0.633482 0.290323 1
8.18E-08 CRP 1.62E-02 MSP-18 4.53606 0.719589 0.645151 0.793103
8.7OE-O8 CRP 1.661-04 MIM •1.71886 C.7U9Ü2 0.677419 0.724138
8.95E-08 CRP -1.291-05 MMP-1. -0.50987 0.8179Í® 0.290323 1
7.45E-08 CRP -8.6.1 MS MMP-3 0,508104 0.731368 0.7C9577 0.689655
’3.O5E-O8 CRP -2.991-06 MMP-9 •0.36668 0.595662 0.354839 Q.9S5517
1.21&-ÍT? CRP 2.111-03 Netílts-4 -2.92497 0.756903 0.645161 0.827586
7.O2E-O8 CRP -7.5EE-0S Osteoactivm 1.255577 C.671858 0.354339 0.965517
1.13E-O7 CRP 9.44 E-08 Osteonectin 4.67802 0.745273 0,483871 0.931034
8.83E-OS CRP -8.44E-05 P-Cadherin Í.136833 0.735261 O.7C9677 0.724138
7.40E-08 CRP 1.52MS SAA 0.58854 0.607341 0.322581 1
8.87E-O8 CRP -3.581-03 SCI 0,37575 0.602336 0.290323 1
1.52E-O7 CRP 1.26E-02 TARC -2.27313 6.835373 0.548387 1
5.D4E-08 CRP 1.051-04 TNF-RI -0.77753 0.608454 0,200323 1
9.O5E-O8 CRP 3.73E-05 TNF-RH 068112 6.60901 O.29C323 1
1Ό3Ε-07 CRP -4.02 E-01 TMF-a 0.606396 0.700779 0.548387 0.827585
8.091-08 CRP -2.32E+O0 W-B -0.00053 0.6^2937 0.587097 0.896552
7.2SE-O8 CRP -6.2SE-Ü3 TRAI1 1.266466 0.738042 0.548387 0.896552
8.93E-O8 CRP 1.11 £-06 VCAM-1 4.16404 0.61624 0.32258.1 0.965617
8.88E-O8 CRP •1.77E-Ü3 VEGF-ή •0.40558 0.61524 0322581 0,965517
1.26E-O5 CytokeratiM -3.811-03 Eoiaxín 0.468645 0.573415 0.741935 0.4827S9
1.66E-05 Cytckeratln-β 1.45E-04 Eotaxin-2 -0.29505 0.590656 0.677419 0551724
3.21E-O5 Cytokeratsn-8 -8.191-06 1CÂM-1 3.070637 04173525 0.774194 0.517241
1.52E-O5 Cytokeratin-8 -2.401-01 IH0 0.060963 0.541157 O.387ÜS7 0.793103
2.28Ε-Ο5 Cyíekftraíífs-8 -WE-03 11-12/(1-23^40 0476232 0.606785 0.354839 0.931034
1.52E-O5 CySokewa0n-8 3.11E-01 11-15 -0.94.372 0.542825 0.354039 0.827585
4.S3E-O5 Cytokeratm-8 -1.36Ε-Ο2 IL-1S 2.452584 0.788654 0.741935 0.793103
1 69E-O5 Cytokeratin-S -9.821-02 H.-17A 0,088936 0,547275 0.354839 0.827536
l.E3t-O5 Cysokíiratsn-S -4,531-03 ÍL-la -0.00386 0.614572 0,612903 0.62069
1.83E-O5 Cytofceratln-8 -I.09E-HX) 11-5 0,467047 0,794572 0.645161 0.793103
2.73E-05 Cytekeratín-β 1.531-01 11-7 4.04121 0.7080® 0.645161 0.758621
1.40E -05 Cytokerati M 1.821-01 11-8 4.2943? 0.626251 0.290323 1.
2,(®M? Cytoteratin-8 2.6:1-04 SP-10 -0.02805 0.570078 0.354839 0.793103
2.031-05 cytt&«atín>8 -1.3SE-02 MCP-1 1.173594 0.56574 0.580645 0.724138
7.35E-O6 Cytokeratin-8 3.96E-02 RIKP-Z -0.98876 0.630145 0.451613 0.862059
1.898-05 Cytckeratln-8 1.O3E-O2 MCP-4 4.0812 0.664527 0.516129 0.862059
2.241-06 CySokersíin -8 5,331-02 M-CSF 4.07802 0.748053 0.709677 0.758021
1.72E-O5 Cytoketatsn-8 4.66E-C4 MDC 0.083143 0.552836 0.577419 0.413793
2.C0E-O5 Cytokeratín-8 6.ÍMM6 MO -0.55215 0.6412® 0.451613 0862059
1511-05 Cytofceratm-8 -2.531-03 MIF-13 0.00145 0.568409 0.22580» 0.896552
127E-O5 Cytokeratin-R 1.89M2 MiP-lB 4 25216 0.745273 0.677419 0.793103
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 161/363
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Tabela 5: Sxempios ds algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores, incluindo as métricas de desempenho (ROC AUC, sensibilidade e especificidade). Em que Cl e C2 são os coeficientes do algoritmo; 81 e 82 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Ci* [Cone. Bi) + C2* [Cone, S2] + Intercept
01 1.02E-O5 8.1 Cytokmt0n-8 q 133Ê-04 82 MiP-5 intercept 0.98271 0.61067S 0.709677 0.58620?
1.S6E-O5 Cytokeratin-S -1.77E-O5 MMP-1 -0.04228 G.53S488 0.290323 0.896552
2.11E-O5 Cy'Íokeratai-6 -1.11E-04 MMP-3 Í.1Ü4579 0.726363 0.4S3871 0.931034
1.53 £-05 CyíoteraÊin-S -3.25&O6 MMP-9 0.111135 0.583420 0.645161 0.551724
7.9OE-06 Cytoteratin-8 9.03£-04 Nectfc-4 -0.93668 0.596774 0.548387 0.724138
2.9 7E-OS Cytckeratffl «8 -1.4.:5-04 OsteoactMn 2.80692S 0.700222 0.741935 0 5862.07
2.26E-O5 CySofceratin-â 6.63E-06 Osteonectin -0.8305 0.621802 0.580645 0.724138
2.71E-05 Cytokeratm-S -9.92E-05 P-Cadhem 1.760405 0.692992 0.612903 9.758521
1.52ΕΌ5 Cytokeratta-B 6.3SÊ-08 SAA -0.62136 0.601224 0.322581 0.965517
1.84E-O5 Cy-oksiíatin-8 1,52E-fâ SCF 0.5523 C.647386 0.548387 0.827586
2.14 E-05 Cytokeratm-8 8.56E-03 TARC 1.0377 0.685762 0.48387'.1 9.90551?
1-65E-OS Cyrcfera tir:-S -1.33 E-OS TNRRi •0.05747 0.529477 0.290323 0.862069
2.35E-O5 CytokmÜn-8 •l.UE-04 TNF-RH 0.270155 0.689544 0.612903 0.586207
2.85E- ® Cytskeratín« -4.7SE-01 TNF-a 1,029181 C.694105 0.548387 0.931034
2.51E-O5 Cytokeratin-8 -3.896+00 TNF-8 0,711655 0.625139 0.354839 0.S31034
7.91E-D5 Cytokeratsn-8 -1.2SE-Q2 TKAíl 2.660339 Q.783092 0.483871 0365517
1.08E-05 Cytckeratfo-B 1.3SE-06 VCAM-1 -0.80551 0.587319 0.612903 0.586207
1.45E-O5 CySokeratón-8 -1.78E-03 VEGF-A 0.050207 0.547831 0.193548 0.896552.
-0.00503 Eotawn 0.000248311 Eotaxip-2 0.4100.55 0.553404 0.83871 0.310345
-0.00525 E-ítsitki -7.93E-06 SCAM-L 3.980304 0.674638 0.612903 0.724138
•0.00422 Eotaxín •0.199248384 1L-W 0.763803 0,542269 0,774194 0.448276
-0.00464 Eotaxin •0,004380143 11-12/(1-23^40 1.303® 0..531201 0.903226 0.275862
•0.0043 Eotaxin 0.353522252 Sl-15 -0.32624 0.559522 0.344828
-0.60247 Eoiam -0.011861325 íl-16 2.893543 0.7719® 0.870968 9.055172
-O.®384 fotaxín -0.008459854 JI-17Â 0.751124 0.534483 0.769677 0.413793
-Ü.0039S Eotaxír· -0.004532065 ÍL-la 0.675596 0.572303 0.774194 0.482759
-0.00.374 Eaiaxin -1.000365001 a-5 1.09963 0.676745 0.580645 0,724133
-0.00382 Eotaxin ft 141055836 !l-7 0.19662 ü. 790222 0.612903 0.758621
-Ü.ÍJÍJ58 Eoíaxírí 0.232442935 k-8 •0.67227 C.S41268 O.29G323 1
•0.00418 Eotaxin •0.000115818 3 M0 0,67566 O.S3337 0.677419 0.482759
-0.00296 Eotaxin -0,008750022 MCM 1,324714 0.594549 0.709677 0.551724
-0.00473 Eotóxíti 0.043203589 MCM -0..36522 0.66125 0580645 0.862069
-0.00695 Ecrtaxin 0.012057438 MCM -0.12902 0.597998 0.548337 0.758621
-0.00325 Eoíaxit? 0.05735Õ86 M-CSF -0.5803 0.725806 0.677419 0.793103
-0.00409 Eosaxirt -0.00011546 MDC 0.746907 0.532814 0.774194 0.37931
-0.00437 Etôaxin S 82E-O6 Mff 0.237722 G.6357O6 0519355 0.931034
-0.0037 Eirtaxin -0.002312645 MB»-ls 0.639264 0.S344S3 0.741935 0.448276
-0.0048 Êotaxto 0.018869965 MÍM6 0.43826 0,742492 0.677419 9.793193
0.00498 Eotaxirt 0.000175937 MiP-5 -0.51906 0.6412® 0.774194 0.SS1724
-0.00408 Ectassin -3.17E-O5 MMM 0,688191 0.534483 0.741935 0,482759
43.fôB2 Eolaxitt -0.900W3049 MMP-3 1,650031 0.701891 0.935434 0.482759
-0.00423 EotãXíín 4.57E-06 SiMM 0.906233 0.5684® 0.870968 Q.2758bZ
•0.0054.3 Eotaxín 0.001217176 ^ctm-4 •0.45862 0.623471 0.774194 0.448276
-0.00198 Emaxin -0.000119912 Oste&aaivin 2.912201 0.687987 0.741935 0.5,51724
-0.00388 Eoíaxin S.O1E-O6 Osteonectin -ΟΌ2903 0.629032 0.451613 0.793103
-0.0041 EertaxtR -9.44E-0S P-Cadhwin 2.472584 0.715795 0.80Ê4® 0.Ê89655
•0.00325 Ecsaxfa 6.07E-08 SAA •0,08946 0.594549 0,290323 1.
-0.00355 Eotasin 0.009443265 SCF 0,502527 0.557297 0.677419 0,551724
-0.0Ü583 eotaxln 0.008637922 TARC -0.0687 0.700222 0,451613 0.965517
-0.00435 Eataxtà 0.00013634 TNF-ftl 0.350811 C.547B1 0.774394 Õ. 37931
-0.00406 EsMaxw -1.5OE-05 THF-R0 0.674101 0,552814 0.741935 0.448276
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Tafaeis 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
ci 81 C7. 82 ÀJC Sensibilidade Especificidade
•0.00431 Eataxin -0.423121846 TNF-a 1.743S65 0.55406 0.516129 0.724238
-0.00507 Eotaxin -3.980049956 TNF-8 1..554364 0.624016 0.354839 0.8S2.059
-0.005 lí Eotaxisi -0.008077174 TRAIL 2.8977'3 C. 733598 0.645161 0.758621
0Á1O438 Eotaxía 1.620-96 VCAM-1 29596 0.57129 0.322581 0.8.31034
-0.00409 Eotaxin -0,00223736 VEGF-A 0,786709 0.543S38 0.741935 0.413793
0.000134 Eottxín-2 -6.95E-C6 KAM-1 2,6891.88 0.651835 0.741935 0.586207
O.OÜOÍ25 Eolaxin-Z -0.23398059 11-10 002672 0,554505 0.452613 0.758621
0.000121 Eotaxm-2 -0.00.4431959 U-12/ÈL-23p4Q 0.37215 0.602336 0.483872 0.7931.03
0.000166 Eaíaxta-2 0.343880704 11-15 -1.13426 C.5917ffl 0.742935 Ü.S17241
0.000171 Eotaxin-Z -0.012.159172 11-26 2,373565 0.769188 0.806452 0.655272
0.0001=9 Eotaxin-2 -0.090534065 11-17A 0.0-ílMl 0.575083 0.483871 0.827586
0.000132 Eotaxifi-2 •O.0C4529553 11-la -0.05052 0.5S7853 O.580S45 0.689655
0.000168 foiaxin-2 •1.214078746 11-5 0.415415 0,670745 0.483871 0.862069
0,000187 Eotaxin-2 0.144342483 11-7 -0.99547 0.722469 0.645262 0.724138
0,000202 Eetariri-Z 0.190568226 11-8 -1.50481 0.667» 0.622903 0.655172
0.ÍW153 Esrtaxm~2 0.000162289 18-10 -0.20181 0.531702 0.548387 0.655272
0.000157 Eataxirs-l -0.012110664 MCM 1.032137 0.593393 0.548387 0.7.24138
0.000312 Eouixjn-2 0.047904754 MCP-2 -1.5702 0.699666 0.S7C953 0.482759
6.000189 Eotaxin-Z 0.010549171 MCP-4 -1.18873 G. 582425 0.419355 0.931034
7.87Ê-05 Eolaxín-2 S.84E-02 M-CSF -1.15038 0.754727 O.7C9S77 0.758621
0.000144 Eotaxin-Z <00010433 MBC -002262 0.554505 0.580645 íl.68%55
o.oooi&e Eetaxín-Z 6.70E-06 MfF Õ.580S8 0.640256 0.41S35S 0.662059
0.000134 Eataxin-2 -Q.QC2308624 MlP-la -ΟΌ4877 0.547831 0.580645 0.724133
0.000143 Eotaxin-Z 0.015739361 MÍP-1B -1.38544 0.756407 0.612903 0.931034
0.000127 EotaxÍB-2 0.060144057 MtP-5 1.1411.9 0.640722, 0.83871 0.62069
0.000136 EataseK-2 -1.51Ê-05 MMP-2 -0.09147 0.554505 O.58C645 0.68955.5
0.060454 Eôtaxin-2 -0.000147783 MMP-3 1.073434 (1739155 0.580645 0.862069
0.000165 Eotaxín-Z -4.93E-06 MMP-9 0.120792 0.539488 0.451523 0 793103
7.48E-O5 Eot3xin-2 9.255-04 Nmín-4 -0.98867 0.632257 0.580645 0.724138
0.000283 Eotaxin-Z -0.000142377 üsteoactívta 2.729328 0.58743 0.612903 0.758621
0.000189 Eotaxin-2 6.3££-06 Osteonectin -Õ.8É6Q8 C.65S509 0.83871 0.482759
0.060293 Eatóxin-2 -0.000100977 FCadherin 1,651886 0.701335 0.677419 0.724138
0.000181 Esrtaxm-Z 5.97E-08 SM -0.71371 G.654516 0.645161 0.655172
0.009181 Eotaxír-2 -0.01661.3011 SCF 0.531358 0.591212 0.451613 04862069
0.000177 Eosaxirí-Í 0.008526165 TARC -3.063*7 0.69188 0.516129 0.862069
0.000139 Eotaxin-Z 3.89E-O5 TNF-Ri -0.21417 G. 568966 0.543387 0.589655
0.00915 Eotaxín-2 -4.01 E-OS TNF-RH 0.005886 0.541257 0.451623 0.827S86
9.52ΕΌ5 fotaxiíi-2 -4.05E-02 W-a 0.980355 β 63021’1 0.483871 0.331034
0.000151 EíAíwin-Z -3.423883974 THF-8 0,625637 ΰ.656285 0.580645 0.758621
Ο.ΟΟίΠΙ Ecrtaxin-2 -0.007620822 TRAIL 1.911851 0.750278 0.516129 0.932034
0.900102 Eataxta-2 1.42E-06 VCA^-1 -0.88988 0.557286 0.322581 0.896552
0.000131 Eíttaxm-Z -0.001912168 VEÓF-A 0.023266 0.550612 0.516129 0.6551.72
-7.27(706 -2.87E-O3.12-10 3.1304 C.6674Ü8 05261.29 0.793103
-6.706-06 iCAM-1 •1.618-03 12-22/11-23^40 2.997934 0.655184 O-322S81 0.965517
-7.39E-O6 íCAItt-l 4UE-0Í 11-25 1.311257 0.659622 0.83871 0 517241
-3.Ê96-O6 ICAM-S -1.075-()2 JL-1S 3.898362 0.7703 0.903226 0.62069
-6.78E-O6 ICAM-3. -6.63E-02 U-27A 2.93'1112 G.642937 0.677419 0.S86207
-7.059-00 1CAM-1 -5.37E-03 il-la 2.99548 0.652392. 0.677419 0.586207
-6.620-06 1CAM-1 •9.58E-Q1 11-5 3.252081 0.710234 0.452613 0.931()34
-7.256-06 OM-1 2.43E-02 H-7 2.189803 β 747497 0.645161 0.793103
-67:50-06 KAM-1 1.61 E-fíl >2-8 1.683683 0.698554 0.354839 0.965517
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 163/363
157/342
Tafaeia 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
α 61 C2 82 Intercept ÀJC Sensibilidade Especificidade
-7.541-06 iCAMl 5.49E-04 IP-10 2J2073S 0.658509 0.806452 0.4W76
-6.84E-06 ÍCAM-1 -9.876-03 MCP-1 3.790234 C. 657953 0.70967? 0.62069
-7.76E-OÉ íCAM-1 4.60E-02 MCP-Z 2.046039 C.716SO8 0.709677 0,589655
-6.408-06 1CAIW-1 9.88E-03 MtM 1.332217 6.721357 0.387097 0.965517
4 JX&-05 IttM-l 8.HE-02 M-CSF 2.628536 Ç.812ÍH3 0.870968 0.589555
-7.766-06 iCAM-1 4.7SE-04 M0C 2.69755 0.655729 0.743935 0.517241
-7.246-06 iCAM-1 6,02£-06 '70 F 2.566252 0.587987 0.548387 0.793103
7.12E-O5 IOM-1 2,396-03 MiP-13 3,020543 6,655841 0.709677 0.586207
-7.061-06 iCAM-1 1.91E-O2 MíP-lB 1.S93S 0.777531 Ü.548387 0.931034
7.361-06 iCAM-1 1.83EO4 MIP-S 1.740194 0.685762 Ü.S66452 0.5177.41
-7.Mt-0Ê iCAM-1 -5.3.1E-Q5 MIWF-1 3.043897 6.651279 0.709577 0.62069
-5.141-06 ICAM-l -9.Í7E-OS MMP-3 3.566815 0.71.5239 0580645 0.758S21
-6.941-06 iCAM-1 -8.94E-07 MMP-9 2.921938 0.546274 0.709677 0.55177.4
-8.69E-O6 iCAÍW-1 1.646-03 Msctm-4 1.891916 0.728031 0.645161 9.724138
-5.871-06 iCAM-1 -1.0SE-04 Osteoactivin 4.742934 0.716352 0.548387 0.827586
-7.341-06 iCAM-1 6.67E-06 Osteonectin 2,343462 0,581.863 0,870968 0.482759
-5.29E-O6 iCAM-1 •7.3CÊ05 P-Cadherin 3.643071 C.71.5795 0.548387 0.862069
-8.641-06 iCAMl 7.82E-O8 SAA 2.892431 0.742492 0.451613 0.931034
-6.82E-OS ÍCAM-l -9,556.-03 SCF 3.238284 0.652403 0.709577 0.551724
-8.981-06 tCAM-1 8.4ÍE-03 TARC 2.762416 0.77.3637 0.483871 1
-8.006.-06 iCAM-1 3.53E-Ô4 TNF-Kt 2.501636 0,586852 0,870968 0.448276
-8.33E-O6 iCÂM-1 1.82E-O4 TOF-Ríi 2,7134588 ü.66574 0.&Í6452 «3.517241
-5.78106 ICAM-1 -2.60E-01 TNF-a 3.095244 0.713571 0516129 0.931034
-6.316-06 iCAM-1 -1.94E-ÍÍH TNF-8 3.0528 0.5829S1 0.522903 0.724138
4 497-07 ÍCAM-1 -S.48E-03 TRAil 3.597588 G.74Ô385 0.483871 0.931034
-8.80E-06 iCAM-1 3.45E-0S VCAM-1 1.690641 0.651324 0548387 0.793103
-7..Ϊ4Ε-Ο6 iCAM-1 7.926-03 VEGF-A 3.164505 (1652948 0.709677 0.62Ό69
-0.20313 ÍL-18 -0.003S68342 Ji.-12/íl-23s40 0.896595 0.614016 0.483871 0.827586
-0.23416 11-10 0.335403486 ÍL-15 -0.7'3186 O.S2614 0.483871 0,62069
-().17831 ii-ie •0.012825323 a-16 2.876663 0.794772 0,645161 0.862069
-0.14045 11-10 -0.071480283 ii.UA 0.290725 C.525C28 0.419355 0.65S172
-0.24511 il-10 -0ÁÍ04927556 a-ia 0.277/52 0,559511 0.29(5323 0.827586
-0.17094 ÍU0 -1.029579396 il-5 0.71631 0.575195 0.387097 0.931034
-0.15049 1-10 0.135853579 Ά-7 -0.59515 G.699566 0.612903 0.758621
-0.2864 11-10 0.184827914 11-8 1.02176 0.637375 0,290323 1
-0.23546 ÍL-10 S.13E-O5 iP-10 0.184642 G.474972 1 0.0S8965
-0.19673 ÍL-18 -0.0115S4586 MCP-1 1.315098 C.S27364 0.580545 0.724138
-0.32683 )L-1Ô 0.040745725 MCP-2 -().78032 0.56129 0,5407 0.793103
-0.17534 11-10 0.009378039 MCP-4 -0.7618 0.581313 0,516129 >3.862069
-0,22733 1110 0.055193451 M-CSF -0.88118 0.761402 0,743935 0 758621
-0.22537 il-10 -7.201-05 MOC 0.275073 0,514461 0.354839 0.724138
-0,18492 ÍL-10 5.04E-06 MiF -0.19772 C.623471 0,483871 0.827536
•0,24706 il-10 -0.002332346 MlP-la 0.283198 C.532258 0,545151 0,551724
-0.42094 11-10 0.019568614 MiP-lB -0.97756 0.758065 0.741935 0.793103
-0.35207 11-10 0.000162075 MfP-5 -0.90873 C. 651835 0,645161 0.724138
-0.21868 11-18 -2.855-05 MMP-l 0.254345 0.523915 0.387097 0.758621
-0.12737 il-W 0.000104014 MMP-3 1.306335 0,719132 Ü,3S7S97 0.965517
0.25024 iHO -5.3^6-06 MMF9 0.519145 0.547831 0,645161 0,551724
-Ü. 36311 11-10 0.001044171 -0.82356 0.632369 0516129 0,827586
-0.16388 ίΙ.· ·0 -0.000125141 OsteoactMn 2.879912 0.692436 0,354839 0.931034
-0,17869 ÍL-10 5.7 7 6-06 Osteonectin -0,42293 0.605117 0,515129 0.758621
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 164/363
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Tafaeia 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
ci &i C2 82 fàteríepí ÀJC Sensibilidade Especificidade
-tj.lfWS <1-10 -8.69Ε-05 F~Cadherin 1.84317 <3.688543 0.612903 0.724138
-0.33377 ÍL-1Q 6.12Ε-08 SAA -029353 C. 615128 0.290323 0.965517
-0.18663 ÍL-1Ô -0.()134131 SCr 0.75997'5 C.505Ü95 0.290323 0,931034
-0.16317 1H0 0.007999219 TARC -0.68408 0.651835 0.419355 0.965517
-0 3271 H.-10 0.000169578 TNF-RI -0.14001 Ç.5684O9 0.677419 0.448278
-0.2347 Â Η,-10 ZW44J6 TOF-Ri! 0.494792 0.47.2192 1 0668366
4).13.361 iL-10 -0.399011009 TNF-a 1.178201 ΰG94661 0.451613 0.931034
-0.27258 ít-10 -.3.498/24517 TNF-8 1.0Ü6312 0,666852 0,774194 0.5í«207
•0.144Í54 SL-10 -0.007743542 TRAIL 2.208248 0.750834 Ü.58O645 0.896552
Õ.32762 il-10 1.88E-O6 VCAM-1 0.83585 C.594M9 Ü.483871 0.793103
-0.24804 ÍL-10 -0.002391636 VE6FA 0.381699 G.4oSW 1 0.137931
-0.00408 lL-12/il-2Jp40 0.357224216 ÍL-15 -0.36543 O.S639S 0.612903 0.62069
-0.00202 R-12/ÍL-23fM0 -0.()119()994 iHS 2.845871. 0.77475 0.774294 0.724138
-0.00374 11-12/81-23^0 -0.095.590193 1L47A 0.759046 0,598399 0.354939 9.362069
-0.00403 ΙΙ-1Ζ/Ι1-23ρ40 -0.0054363 Sl-la 0.700303 0,62069 0.483871 0.862.069
•0.00273 0.-12/11-23^48 -0.980533339 11-5 0,967256 0.671301 0,354839 1
-0.0055 IL-12/U-23p4Ô 0.151574764 IL-7 •0.01932 C.756352 0.83871 0.724338
0.0046 !1-12/(1-23ρ46 0.109553637 !l-8 -0.64031 0.658521 0.419355 0.895552
-O.W532 ίΙ·12/ϊΙ·2.3ρ40 0.000612097 IP-10 0.586749 0.58S095 0.516'129 0.758621
-0.00317 iL-12/(L-23p40 •0.010923136 MCP-1 1.571348 0.598309 0.419355 0.862069
•0.007? Ι1-12/Κ-2ίρ40 0.053242464 MCP-2 •0,20384- 0,725806 0,677419 0.689555
-0.ÍXM9S 1L-12/IL-23p40 0.010954327 MCM -0.27199 0.725806 0.580645 0.793103
-0.00551 0.-12/11-235140 0.07105274? M-CSF 0.011103 0.790323 0.709677 0.793103
-0.00417 IL-12M-2W 0.000155992 MDC 0.463508 0.615128 0516129 0.793193
•0.00397. ÍL-12/íl-23p48 6.81 E-06 MIE 0186029 0.70.5784 0.866452 0.586207
-0.00372 !1-12Μ·23ρ«1 -0.002215703 MIP-la 0.650513 0.559555 0.483871 0.827585
-0.0063/ 11-42/0.-23^40 0.0/4465392 MIP-1B -0.5096 0.772525 0.741935 0.724138
-0.00396 11-12/11-23?« 0.000156064 MIP-5 -0.50295 0.638487 0.741935 0.586207
-0.00379 1L-12/ll-23p4O -3.91E-0S MMP-1 0.670168 0.600667 0.483871 0.862069
-0,0053 11-12/11-23^0 -0.000114845 MMP-3 2.Ü702S4 0.727475 0.870368 0.5S1724
-0.00458 íl-12/ÍL-23p40 -6.5SÚ-06 MMP-9 1.076229 0.587875 0.419355 Ü.8275S6
-0.00491 IL-IZ/OW 0.00119479 -0.48536 0.669077 0.903226 0.413703
•0.00363 ÍH2/ÍL-23p4Q -0.000127143 Orteoactivln 3.306032 0,568521 0.290323 1
0.00423 iL-12/».-23?40 S.37E-O6 Osleotwctin 0.00884 0.7208Ü1 0.903226 0.62053
-0.00036 !ί.-12/11-23ρ40 -9.078-05 P-Caüherisí 1,90153 0,699655 0,612903 0.758821
0.0051 ίΙ-12/0.·23ρ40 5.39E-O8 SAA 0.277515 0.645161 0.612903 0.758621
-0.80301 1H2/ll-23p48 0.01Ü022449 SCF 0.913808 C.SS5ÍJ95 0.354839 0.896552
0.00786 11-12/11-23^0 0.009323362 TARC 0,14-4552 0.7736.37 0.774194 0.655172
-0.00426 ί1-12/ΙΙ-23ρ« 0.000173638 THF-RI 0.262708 0.628476 0.645161 >3.689655
-0,00391 α42/|1·23ρ40 3.ME-Q5 WF-RU 0.49238 0.605117 0,483871 0 793103
0.000325 11-12/Ι1-23ρ40 -0.426675186 TNF-a 1.122125 0,697442 0.45161a 0.031034
•0.00114 ίΙ·12/11-23ρ40 -3.030306598 TNF-8 0.905382 0.659522 0.451613 0.827585
-0.0003 11-12/η.-23ρ40 -0.007596370 TRAIL 2.1.04593 0.74082.3 0.677419 0,793103
-tl.00487 11-12/11-23^40 2.Á5E-O6 VCAM--1 -0.49169 G.57G634 0.322581 0.931034
-0.ÍXMOS ί1-12/8ί.-23ρ40 -0.002633086 VEGF-A 0.816268 0.601224 0.419355 0.9SS517
0.344104 11-15 -0.012124513 0,-16 1.629075 0.771413 0.677419 0.827586
0.31625 11-15 -0.09622007 ÍL-17A -0,63964- 0.518354 0,129032 1
0.337082 (1-1.5 -0.005205808 IL-la -0.75608 0.546162 0.322581 0.852063
0.387023 11-15 -1.157560351 11-5 -0.4342 0.6802 0,677419 0.655172
0.363939 11-15 0.142140447 il-7 -1.74786 0.692436 0.516129 0.8620S9
0.219509 11-15 0.Π7Ο47773 11-8 -1,73926 0.641268 0,354839 0.965517
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 165/363
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Tabela 5: Exemplas de aígoritmas diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
ci 01 C2 82 Intersept AJC Sensibilidade Especificidade
0.323251 IL-15 -7.68E-05 IP-10 -Ü.S0866 0.53059 0354839 0.862069
0.283823 IL-15 -0.013 275087 MCP-1 0.376301 0.596218 0.322581 0.931034
0.340691 ÍL-15 0.04117282 MCP-2 -1.91422 C.674G82 0.580645 0,862069
0461113 IL-15 0.011017864 MCP-4 -2.26255 C.597S98 0.483871 0.862069
0.260229 JUS 0,060310221 M-CSF -179584 0.736952 0.870968 6.589655
0315438 il-15 -Z179-E1S M0C -0.7803 0.521691 0322581 0 862069
0.415701 IL-15 7.32E-O6 MiF -154511 0.558509 0560645 0.758521
0.286936 IL-15 -0.002372275 -0.66414 (1.528365 0.580645 0.517241
0.43403 IL-15 0.02202752 MfF-lB -253583 0.771569 Ü.709677 0.793103
0.301021 IL-15 0.000143079 MIP-S -179614 0.623471 0.83871 0.41.3793
0.343423 ÍL-15 -4.89E-05 MMF-1 -0.79105 0.534505 0,870968 0.275852
0.469842 IL-15 •C.000121277 MMP-3 0.08455 0.733593 0.483871 0.331034
0.312395 IL-15 -362E-06 MMP-9 0.59627 0.578977 0.709677 0.5Π241
0.299854 ILIS 0.000964574 Heetm-4 -176281 (1627364 0.516129 O275SS
0.327773 IL-15 -0.000127572 Osteoactivin 1,89416 0,574638 0.806452 0517241
0.333367 IL-15 6.176-06 Osteonectin -250397 0522914 0.612903 0.758621
0.251841 11-15 -8.96ÊO5 PCadherii? 1.098649 C.682S81 0.83871 0.5Π241
0.03827 IL-15 6.12E-08 SAA 7)56912 0.583982 0.290323 0.965517
0.408661 ÍL-15 -0.018090799 SCF 0.25096 0.596218 0.415355 0.758621
0.31566 ILIS 0.008137512 TARC -1.68582 0.685762 0.577413 0.758621
0314-964 IL-15 LIOE-ÔS TMF-K! -0.83631 0.52614 0.290323 0.862069
0.317386 IL-15 -2.785-05 THF-RÍI -071741 0.521135 0.516129 0.62069
0.509492 11-15 0.486585122 TNF-a -0.03672 0.634038 0387097 0.896552
0.234024 IL-15 -3.231995907 TNF-8 -0.02156 δ.596774 0.463871 0.758521
0.321729 IL-15 -0.007573091 TRAIL 1.185627 0.738598 0.451613 8565517
0.450643 IL-15 2.28E-OS VCAM-1 -2.493 C.6W122 0306452 0.448276
0.306952 IL-15 -0.001935924 VEGF-A 4).64897 0.567553 0.83871 0.344828
-0.012 IL-16 -0.030893597 IL-17A 2.629221 0.766407 0.677413 0,793103
-0.01.2 IL-18 -0.003548244 IL-la 2.523239 0.756407 0.87Ü968 0.586207
-().01163 IL-16 0.596369513 IL-5 2.824323 0.770857 0,83871 0.62069
-0.01757 lL.-3.fi 0.303579478 IL-7 2.253047 C.88SS78 01935484 <3.724138
-0.0143 IL-16 0.28885079 11-8 1.158551 0,800334 0.870968 0.655172
-0 0126 IL-15 0.000631551 IMO 2.472603 0.774194 0.709677 0.79310.3
-0.011« IL-16 -0.005636986 MOM 3.105515 0.771413 0.741935 0.758621
-0.01648 IL-16 0.078787608 MCP-2 1.536428 0,852614 0,967742 0.724138
0.01679 IL-16 0.017767443 MCP-4 1.894076 0.875417 0.83871 0.758621
-0.01603 IL-IS 0.080215323 M-CSF 1.803726 C.84CS34 0.903225 0.724138
-0.01227 IL-16 0.000151444 M0C 2.463872 0,766663 0.677419 0.827586
-0.01828 IL-16 1.80E-05 MIF 2794092 0.831473 0.870968 0.724138
-0,01232 11-16 0.002543159 MlP-la 2.733448 0.779199 0.870968 0.62069
-0.01646 IL-16 0.02637561 MIP-1B 1.728782 0.828699 0.83871 0.758621
-0.01265 IL-16 0.CCC169749 MIP-5 1.484161 0.792547 0.903226 0.02069
•0.01526 IL-16 0.0003427.66 MMP-1 2.620504 0.792547 0.870968 0,655172
-0.01108 IL-15 -6.27E-05 MMP-3 3.08745 0,777531 0.935484 0.517241
-0.01222 IL-16 -7.19E-06 MMP-9 3.03915/ 0.771413 0.870968 0.655172
0.02064 IL-1S 0.003351396 Metótí-4 0.804612 C.836485 0.741935 0.827586
-0-0105 IL-16 -3.94E-05 OsteoBctivin 3.205688 0.771413 0,677419 0.793103
-0.01S42 IL-16 1.94E-O5 Osteonectin 2.292741 0.868743 0.935484 <3.689655
-0.02044 IL-16 -6.5SE-05 P-CadheriR 3558726 0,788654 0,903226 0.586207
-0.Ü11S4 ÍL-15 3.62E-08 Sáà 2.12387 0.791435 0.741935 0.793103
-0.01427 IL-16 0.024918575 SCF 1,952135 0..764182 0.870968 0.586207
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Tafaeia 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
ci 61 Q 82 Intercept ÀJC Sensibilidade Especificidade
•0.0237 1146 0.01599749 TARC 3.099654 0.900445 0.870968 0.793103
-0.0157 H.-1S 0.000871504 TNF-Rl 1.509461 6.798109 0.774194 0.758621
-0.01583 iL4õ 0.000439993 TNF-RH 1.913679 0.788098 0.870368 0.689555
.0.01138 ÍH6 -0.278290052 TNF-a 3.18332? 0.779755 0.709677 Ü.758S21
-0,01152 51-16 -212753865 TNF-3 3.056185 C.771969 0.806452 0.655172
0.01038 «46 -0.003895378 TRAIL 3.256453 0.779199 0.83871 9.02059
-0.01333 «46 3.O2E-Q6 VCAM-l 1.121233 C.786S86 0.83871 0,655172
-0,01265 (US 0.002207882 VEGF-A 2.551396 C.773081 0,677419 0.7931ÍB
-0.695S6 Í1-17A 0.004851672 Ma 0.312318 0.592325 0.483871 0.724138
-0.03949 ÍL-17A •0.988143212 IL-5 0.656972 0.679544 O.354S39 0.965517
-0.04317 ÍI-17A O.1386Q9285 IL-7 0.62082 0.684093 0.645161 0.758521
-0.28423 ÍL-17A 0.212869744 11-8 -0.88796 0.664071 0.483871 0.862053
0.09446 ÍÍ47A 3.448-05 IP-10 0.238195 0.531146 0.290323 0,896552
-0.07252 IL-17A -0.01084296 MCP-1 1.258443 0.51624 0.580645 0.589555
-0.10864 ÍL47A 0.042134592 MCP-2 -0.78154 0,635706 0548387 0.793103
-0,05384 IL-17A 0.010111327 MGM -0.76931 G.56S184 0.483871 0.896552
-0.10656 ÍL-17A 0.060049334 M-CSF -0.8766 0.739155 0.645161 0.793103
-0.09505 ÍÍ.-17A 8.77E-06 M3C 0.231S95 0.530033 0.290323 0.396552
-0.07535 R.-17A 6.31E-06 MÍF -0.18493 0.633482 0.548387 0.758521
•0.09382 ÍL-17A -0.002304538 MIP-la 0.310624 0.534483 0.225806 0.862069
•0.13352 IL-17Â (1020441302 MIP--J.B 6.99139 C·.745941 0.709677 0.793.103
-*114681 JL-17Á 0.000203932 M1P-S -1,09755 0.641824 0.709677 0.62069
0.09255 ÍL47A •’3.40E-05 MMP-2 0.255848 0.568409 0.290323 0.896552
-0.04576 1L-17A -0.000105571. MMM 131681'7 C.7O1891 0.387097 0.S65517
-0.09229 IL-17A -3.35E-06 MMP-9 0,428547 0.536151 02548387 0.551724
-0.14325 IL-17A O.OC1255438 Nectín-4 -0.97074 0.532325 0.483871 0.896552
-0.04087 ÍL-17A -0.0C0123733 Os teca cti vín 2.794513 0,672414 0354839 0331034
-0.07352 ÍL-17A 5.94E-05 Osteanectin -041133 0.582314 0.548387 0.758521
-0.00791 ÍL-17A -9.34 £415 P-Cadherin 1.876976 0.686874 0.515129 0.827586
-0.14548 I1-17A 7.17E O8 SAA 0.27122 0.634594 0290323 0.365S17
4107856 ÍL47Á -0.011270472 SCF 0.695589 0.560067 0387097 0.827586
-0.04818 ÍL47A 0.008260547 TARC -070954 0.6396 0.419355 0S65517
0.13883 ÍÍ.47A 0.000276507 TNF4W -0.29807 C.S88588 0.387097 0.852069
-0.1105? ÍL47A 5.39E-O5 TNF-Ríi 0.073173 C..540601 0.290323 0.896552
0.014853 1L47A 41429342182 TNF-a 1,147429 0,694651 0.451613 0.931034
-0.11548 IL-17A 3.592747108 TNF-B 1.083986 0.838487 0.808452 0.551724
0.01033 ÍH7A -0.007591018 TRAIL 2.080Ü8S 0.738598 0.709677 0.758521
•0.10832 ÍL-17A 1.876-06 VCAM-1 0.80558 0,5901 03S4839 0,862069
-0,09698 IL--17A -0.002183508 VEGF-A 0.402428 0.51168 0.451613 0.62069
-0.0EB14 iL4a -0.984271993 <1 ’5 0.627905 0,696885 0.483871 0.896552
-O.OOS51 il-ls 0.140239401 11-7 -0.6568 0,731368 0.612903 0.793103
-0.00494 !L-la 0.18958277 IL-8 •1.13306 0.527364 0.548387 0.724138
-0.004íw 0.-18 2.466-05 iF-10 0.127482 C..612347 0.903226 0.3103«
-0.00468 ií.-la 41011059088 MCP-1 1.27.1758 0.61524 0.645161 0.52069
-0.00476 IMa 0.04074S094 MCP-2 -0.88143 C.637S31 0.413355 0.8965S2
0.W455 IHa 0.010471374 MCP-4 -0.8416 0.589099 0.515129 0.931034
•0.00172 ÍL-ls 0.058327218 M-CSF 1.01476 045273 0.741935 0,758621
-100498 iUa -0.000138957 MDC 0.285866 0.628476 0.258065 0.931034
-0.00361 ÍI.-18 5.316-06 MiF -0.27116 0.655729 0.419355 0.896552
-0.00486 iHa -0.002367486 MÍMíí 0.208641 C.5S0612 0.870958 0,413793
-0.0048 8,-la 0.019448664 MIP-18 -1,09933 C..740823 0,709677 0.793103
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Tafaeia 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
α 81 Q 82 itileisepí ÀJC Sensibilidade Especificidade
-0.00398 il-la 0.000135966 &IP-5 -0.85658 í;.62Sü® 0.677419 0.655172
-0.00475 H.-13 -2.Ô3E-05 8ÍMP-1 0.176087 0.565072 0.83871 0.344828
-0.00483 il-la -0.000105912 ΙΛΜΡ-3 1.322193 0.71073 0.419355 0.965517
-0.00512 il-la 4.42 MS »9 0.394766 11621246 0.645161 0.5«6207
-0.00521 il-la 0.001022979 hectsft-4 -0.9195 0.620133 0580645 0.758621
-0.00445 íl-la -0.000124944 osteaactiwn 2.03 2522 C. 679644 0.38709? 0.931034
-e.owss -0.00424 íl-ls il-la 5.26E-06 Osteonectin -9.2Í)E-O5 P-Cadherin -0.50556 1.346219 C.635706 0.612903 0,724138 C..697S98 0,612903 0.7931ÍB
-0.16275 íl-la l.íJBM? SAA 0.283322 0.745273 1 0.448276
-0.00383 íl-la -0.011354131 SCF 0.609553 0.622358 0.419355 0.862069
0.00304 il-la O.OC82ffiO7S TAfiC -0.75698 0.657953 0.451613 0.965517
-6.00496 il-la 8.48E-O5 TNF-81 -0.05315 C.593437 0.967742 0.241373
6.00494 il-la -3.56M5 TNMÍI 0.267535 C..6W679 0.967742 0.Π2414
0.00427 il4a -0.409192156 W-a 1.184841 0,712458 0419355 0.965517
-6.00545$ il-la -3.513794775 TNF-8 0.93705 0.658509 0.709677 0.655172
8.05Ε-05 il-la -7.65E-03 TRAil 2.076067 0.741379 0.677419 0.793103
-0.00463 ÍL-18 1.56E-06 VCAM-1 0.75733 0.59733 0.483871 0.724138
-0.00498 il-13 9.24E-05 VEGF-A 0.131181 0.605117 0.903226 <3.275862
0.93945 il-5 0.139110184 11-7 -0.20677 0.73593 0.774194 0.655172
-2.40048 il-5 0.228211872 IL-8 -0.2654 0.784216 0.612903 0.931034
2.07390 il-5 0.00015384 IP-10 0,572157 0.691324 0.483871 M8ffi52
-6.39039 IL-S -0.00671682 MCM 1,18694 0.65406 0.451613 0.896552
4.21933 IL-5 0.044280349 MCP-2 0.4012 0.7297 0.516129 0.931034
-1.25977 il-5 0,010903446 MCP-4 -0,3'0071 0.733593 0.483871 0.931034
-1.55403 il-s 0.065657225 HÍ-CSF -0.37769 0.771413 0.645161 0.862059
-1.66149 il-5 3.9SM6 MDC 0.618618 0.688543 0.548387 0.82758S
-1.03386 IL-5 6.316-06 MO 0.212096 0.717464 0.677419 0.758621
-0.39413 il-5 -0.001743679 NHP-la 0.585362 0.6802 0.419355 0.331934
-1.61571 ÍL-5 0.023428768 MtP-lB -O.SiilSO C. 765851 0.612903 0.965517
1.23004 il-5 0.000190128 MH»-5 0.64356 0.696329 0.577419 0,793103
2.05335 il-S 2.050-05 MMP-1 0.S61Ü74 0.661846 OJ87O97 0.931034
-6.74483 IL-5 -9.8Í5M5 MMM 1.5572.64 0.73581B 0580545 0 827586
1.04823 il-5 -3.43E-0S MMP-9 0.314355 C.S79088 0.419355 0.931034
-1.50513 il-5 0.001585534 ?i!ectÊB-4 -0.7321 0.73693 0.774194 0.68955S
-0.87025 il-5 -0.000114477 Osteoaclivin 2.87960« 0.68743 0.483871 0.862069
-1.02895 il-5 6.0SE-06 Osteofsectín -0.01546 0.899566 0.612903 0,758621
-0.82079 il-5 -8.67E-05 P-Cadherin 2.197489 0.701891 O.S8O645 0.862059
1.18010 ÍL-5 7.1ÕEÍÍ8 SAA O..OÍ?%53 C.ÊS7987 0.516129 0,827585
-6.99445 il-5 -0.004421657 SCF ü,?7S53 0.681313 0.451613 0.S65517
-0.85703 il-S 0.008395019 TARC -0.34278 0.706897 0.483871 0.93W34
-1.34961 il-5 0.006344476 TNF-SI -0.60124 C.711902 0.577419 0,758621
1.13888 il-5 5.44E-05 TNF-RH 0.4278.14 0,719137. 0.645161 0.793103
0.70371 il-5 •0.33668698 TMF-a 1.304225 0..747497 0.948587 0.896552
-1.01298 :Í5 -3.312615751 TNF-8 1.346997 0.668521 0.48337.1 0.362069
-0.36312 il-5 -0.00714837 TRAIL 2.145271 0.74416 0.612903 0.827586
-1.13384 ÍL-S 1M-06 VCAM-1 -0.39185 0,575751 0.612903 0.793103
1.02355 ÍL-5 -0.00161767 VE6F-Á 0.720481 0.670745 0.516129 0,862069
0.12656 il-7 0.096538124 11-8 -1.30D79 0,794672 0.645161 0.793103
0.142853 íl-7 0.000240231 IP-18 0.8088 0.688874 0.645181 0.758621
0,139831 il-7 -0.009:447043 MCM 0.265287 0.707453 0.545151 0,724138
0.116975 il-7 0.021509053. MCP-2 -1.1222 C..73O812 0^06452 0.655172
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Tafaeia 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
α &i C2 82 Intercept ÀJC Sensibilidade Especificidade
0.105255 íl-7 0.Ü03934.51S MCP-4 -0.88448 C.712458 0.774194 0.62069
0.118434 ÍL-7 0.036838061 M-f.SF -1.30473 C. 753615 0.83871 0.655172
0.147023 ÍL-7 -0.000395563 MDC -0.32984 C. 714683 0.645151 0,758621
0.174941 11-7 -3.998-08 Mif -0.66341. 0.72 3026 0.612903 0.793103
0.172795 11-7 -0,002840179 W-U -0.75202 0.714127 0.612903 9.793103
0.130307 ÍL-7 0.011875517 W-10 -1.40899 C. 756852 0^39-484 0 586207
0.144654 ÍL-7 0.000151133 MiP-5 -1.81203 C.700779 0.87ÜS68 0.482759
0.204151 ÍL-7 -0.000241204 MMM -052549 {1771969 0.33871 0.655172
0.134352 ÍL-7 -3.27E-O5 MMP-3 0.371225 0,771969 0.677413 0.827586
0.142884 ÍL-7 -6.85Ε·0δ MMP-9 0.33S7 0.740823 0.645161 0.793103
0.134377 ÍL-7 Ü.0CÜ589S65 NectfcM -1.39283 0.702447 0,806452 0.586207
0.173074 ÍL-7 •0.000173087 Osteoactivín 2.773523 0.77919« 0.774194 0.639655
0.358805 11-7 -1S0E-05 Qsteonedàn 0,36743 0.752503 0.806452 0.589655
0.135415 11-7 -8,715-05 P-CadherÍB 1.032545 0,772525 0.83371 9.655172
0.198985 ÍL-7 1.062-07 SAA -1,91199 0,792547 0.580645 0.931,034
0.145027 ÍL-7 -0.015039454 SCF -0.07975 0.757508 0.83871 0.689655
O.Ô2S242 ÍL-7 0.007232101 TARC 0.84014 0.649055 0.516129 0.862069
0.142068 ÍL-7 8.69E-05 TNFRi 41.91604 0.704572 0.580645 0.753521
0.141737 ÍL-7 -3.21E-O5 TNF-RÍ! •0.60481 0.59911 0.709577 0.689655
0.127383 ÍL-7 -0.278296618 TNF-a 0.076876 0.724138 0.741935 0.724133
{). 15554 ÍL-7 •4.964.598004 W-8 0.310203 0,770857 0.709677 0.793103
0.146847 íl-7 -0.007295497 TRAIL 1.2Ü213 0.778087 0,677419 0.856552
0.148333 íl-7 2.28E-06 VC.AM-1 -2.0605 0.719132 0.708677 0.589555
0.236304 ÍL-7 -0.013988392 VEGF-A -0.24898 0.754216 0.645161 0.896552
0.194454 ÍL-8 •0 00933819 ÍP-10 -1.12323 0.62792 0.290323 1
0.295174 ÍL-8 -0.038521321 MCP-1 0,892064- 0,718576 0.451613 1
0.124548 il-8 0.029340495 MCP-2 -1.52351 6.556285 0.483871 0.862Ό59
0.036003 ÍL-8 0.008842014 ftlíOM -1.42771 0.698554 0516129 0.896552
0.101362 ÍL-8 0.049179718 M-CSF -1.56205 0.745273 0.612903 0.827886
0.193172 ÍL~8 -0.000329969 MDC 0.88271 0.624583 0.419355 0.896552
0.147306 ÍL-8 4.372-06 MIF -1.21033 0,649611 0,612903 0.724138
0.204335 ÍL-8 -0.002947434 MSP-la -1,21237 0,632925 0.290323 1
0.143565 ÍL-fi 0.012314364 M1P-1.B -171963 0.596329 0J35484 0.413793
0.159951 ÍL-8 6.67E-OS MÍP-5 -1.55739 0.S25595 0.256055 1
0.205198 ÍL-8 -8.916-05 MMP-1 -1,12859 0.622914 0,322581 0.831634
0.204391 ít-8 -0.000110469 MMP-3 -0.05561 0.748053 0.451513 0.9S5517
0.189125 ÍL-8 -7.74E-O6 «MM -0.76914 0,645161 0.322531 0.965S17
0.162386 ÍL-8 0.000675136 1.7324 0,651845 0,548387 0.758521
0.264057 íl-g -0,000153016 Osteoacfívm 1.64Ü1S6 0,729143 0,580645 0.327586
0.131443 11.-8 4.575-06 Osteonectin -1.30828 0.651279 0.545161 0724138
0.170457 ÍL-8 -8.256-05 P-Cadheriti 0.562506 0.71802 0.483871 0.896552
0.207997 ÍL-8 5.35E-08 SAA -1.84454 0,701891 0.548387 0.793103
0.212765 ÍL-8 •0 021951.22 SCF •0.40474 0,666296 0.677419 0,655172
0.092781 ÍL-8 0.007273737 TARC -1.36363 0.582981 0,483871 0.965517
0.209233 ÍL-8 41.00023034 TNF-Rl 0.81652 0,618465 Ο.58Ο&4Ϊ 0.758621
0.20614 ÍL-3 -0.000143017 TNMI1 -0.7'9322 0.642937 0.516129 0.758821
0.200568 ÍL-8 0.49930254? TNF-a 0.0036 0,733037 0,580645 0.862069
0.200563 ÍL-8 -3.811567501 TNF-B 0.4174 0.693548 0.709577 0.62069
Ü. 20898 ÍL-8 -0.008213742 TRAIL 0.821735 0,792547 0,800452 0758821
0.18304 ÍL-8 2.01E-06 VCAM4 -2.32614 0.66574 0.580645 0.724138
0.225988 ÍL-8 -0.005064103 VEGF-A -1.072 72 0.642937 0,580645 0.724138
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Tafaeia 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
α 61 C2 82 Intentept ÀJC Sensibilidade Especificidade
0.00023 IP-1Ü -0.0124283.82 MCP-2 1.199185 C.SÍJ347 0.612903 0.724138
-0,00078 iP-10 0.047307713 MCP-2 -0.S569 0.653835 Ü.419355 0.9.31034
0.000232 :p-W 0.01950746 MCM O.99S26 G.66629S O.S10129 0.896552
0.00220 líMO 0.07023061 MMSF •8.54213 0.764182 0.774194 0.7931.93
5.4OE-O5 iP-10 -9.646-05 MDC 0.156438 0.473304 0.806452 0.241379
&»«β ÍP-10 6.656-86 -0.40232 8.624533 0.451613 0,85205«
8,216-05 tP-lG -2.456-03 MÍF-la 0.11151 0.457731 1 0.034483
-ΟΛΧίΟΑ IP-10 0.021180962 MtF-lB 3.13434 0.708633 0.612903 0.896552
-1.246-05 ιρ-ΐδ 1.406-04 MIP-5 -0.98968 0.630701 0.709677 0,889055
4.02E-0S iP-10 -2.98E-05 MMP-1 0.114027 0.487764 0.096'774 0,965517
O.0ÜO4S6 ÍP-10 -0.000114454 MMP-3 1.17285 0.720245 0.483871 0.862069
-2.106-05 1P-10 -3.87E-06 MMP-9 0,296784 0.596774 0.645151 0.551724
-3.086-05 SP-10 9.956-O4 Hedfe-4 •0.94631 0.612347 0.580645 0.758621
2.6ÍOK fP-lG -1.276-04 Osteoacüvin 2.777959 0.679088 0307097 0.931034
8.000243 ÍP-18 6.28E-06 Osteonectin -0.6658S C.S0678S 0.580645 9,724138
O.OOQ255 1P-18 -9.336-05 P-Cadhefifí 1,808946 0.687987 0.58Õ64-S 0.793103
-9.00265 IP-10 6.380-00 SAA 0.345423 0.6S3S1& 0.548387 0.793103
0.000124 IP-1S •0.01438953? SCF 0.642747 0.57953.3 0.225800 1
0.000382 JF-10 0.00052887.1 TARC -0.96185 0.60129 0,548387 0.862009
4.18Ε-Ο7 iP-10 7.02E-05 TfttF-fO -0.0913 0.605S73 0.741935 0.448276
0.000121 IF-W -3.73MÍS TNF-RII 0,100841 0.416574 0.967742 0.103448
0.001078 IP-10 0.579567132 TNF-a 1.180262 0,676307 0,870968 0.413793
0.009951 ÍP-10 -4,953582048 TNF-8 0.852292 0.630145 0.253055 0.965517
0.00121 IMG -0.009166136 TRAIL 2,048554 0.730834 0,548387 0.965517
-00003 IP-10 1.906-86 VCAM-1 -0.91541 0,585651 0.548387 0.724138
4.18E-06 iP-10 -2.24E-03 VECF-A 0.220410 0.5139ÍM 1 0.068950
-0.01815 MCF-1 0.049067966 MCP-2 0.611578 0.704072 0.586645 0.862069
-0.02274 MCP-1 0.013219925 MCP-4 1.G48/27 0.710234 0.451613 0.96551?
-C.015O5 MCP-1 0.060845254 M-C5? 0,-472442 0.741379 0.077419 9.793103
•0.01236 MCP-1 9.98E-0S ill DO 1.166402 0.603448 0.548387 0.724138
-0.01131 MCP-1 S.49E-05 MIF 0.769772 0.653504 0.6451S1 0.75S521
-0.00950 MCP-1 -0.002003034 W-le 1,057803 C.S01224 0.548387 0.724138
0.02466 MCP-1 0.827959889 MÍP-1B 0,677098 0.791991 0.677419 0.8S2069
-9.01748 MCP-2 0.090223713 MiP-5 0,175924 0,709121 0.806452 0.S20&9
-0.01215 MCP-1 -4.1OE-05 MMM 1.336522 0.596774 0.483871 0.758621
-0,01972 MCP-1 -0.000104409 MMP-3 2.278043 0.696329 0.870968 0.5177'41
-Ü.0Í2B8 MCP-1 -5.51E-86 MMP-9 1.S50421 0.612347 0.483871 0.793163
•0.02664 MCP-1 0.002302934 Hectto-4 0,342287 0.664071 0.419355 0.896552
0,00433 MCP-1 0.000113977 Osteoactivm 3.065343 0.681869 0,580645 0,68965.5
-9.00977 MCP-1 5.83E-96 Osteooectin 0.418887 0.642937 0.451.613 0,827586
-0.0107 MCP-1 -9.21E-05 P-Cadhwín 2,901493 0.690211 0.645161 0.724138
0.01103 MCP-i 6.37E-98 5AÁ 0.603775 0.655841 0.483871 0.837586
-9.01066 MCP-1 -8,0()9940143 SCE 1.536042 0,611791 0.419355 0.862069
9.00955 MtP-1 0.0082725 TARC 0.136749 0.573.301. 0.580645 0.362069
-Ü.01475 MCP-1 0.068253024 W-RI 0.9.36873 0.620139 0.677419 0.655122
-0.01332 MCP-1 5.37E-05 TNF-mi 1,1334 0.601224 0.S80645 0.655172
-0.0076 MCP-1 -0.373970072 TMF-a 1,77'4567 0.695217 0.322581 1
-0.91157 MCP-1 -3322807527 TNF-S 1.944499 0.641268 0.512903 0.655172
0.00210 MCP-i -0.007485129 T8A8. 2.244730 0.740823 0.515129 0.931034
-0.01401 MCP-1 2.O5E-O6 VCAM-1 0.261275 0.608454 0.401613 0,793103
0.01185 MCP-i •0.082153.586 VESP-A 2.379755 0.570078 0.45161.3 0724138
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Tafaeia 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
Cl 81 C2 B2 Intercept AJC Sensibilidade Especificidade
0.019105 MCP-2 0.008311736 MCM 1.18386 0.690211 0.580643 0.862069
0.021462 MCM 0.048095393 M-CSF -1.37817 074861 0774194 0.724138
0.046652 MCP-2 -0.000557109 MDC -0.50357 0.671301 0.451613 0.896S52
0.03424? ftíO-2 2.43È-06 MIF -0.9361 0643493 0.516329 0.862058
0.051095 MCP-2 -0.003845891 NHP-la -1.07725 0.664071 0.4S1613 0.931034
0.030485 MCP-3 0.012077874 MÍP-IB -1.47286 0.695217 0348387 0.896552
0.037965 MCP-2 7.69E-05 MIP-5 -1.43029 0,540156 0,645161 0.758621
0.046375 MCP-2 0.0® 11561 MMP-1 •0.85495 0,679644 0,451613 0,896552
0.034022 MCP-2 -9.510-05 MMP-3 0768916 0.740823 0.645161 0.862069
0.04035 MCP-2 -S.11.F.-07 MMM -0.88913 0,624583 0.451613 0.396552
0.036731 MCP-2 0.000538037 Hectfc-4 -1.4072 0.622358 0.580545 0.793103
0.04948? MCP-2 -0.000143314 Ckteoactí^n 1.3I14S 0.764739 0.709677 0758521
0.025^73 MCM
0,04680s MCP-2 0.044777 MCP-2 0.Ü144S2 MCP-2
0.0427 MCP-2 0.045153 MCF-2 0.050933 MCP-2 0.050402 MCP-2 0.069527 MCP-2 0.040171 MCP-2
0.046223 MCP-2 0.008197 MCP-4 0.011726 MCP4 0.011298 MCF-4 0.014392 MCP-4 0.00903? MCP-4
0,009993 MCP-4
0.011791 MCP-4
0.008898 MCP-4 0.010369 MCP-4 0.009781 MCP-4 0.015504 MCP-4
0.01018 MCP-4
0.010198 MCP-4
0.015527 MCP-4
0.010851 MCP-4 0.ÜC0964 MCP-4
0.01043 MCP-4 0.010768 MCP-4 0.009174 MCP-4 0.010967 MCP-4 0.011014 MCP-4 0.010423 MCP-4
0.01345 MCP-4
0.06695 M--CSF
0.051184 M-CSF 0.060687 M-CSF 0 050597. M-CSF
3.75£-06 Osteonectin
-87/9-05 P-Cadherfc
S.10E-08 SAA
-0.020893776 SCF
0.007587214 TAftC
-0.000135397 TNF-Rt
0.000161.847 TNF-RH
-0.53468937 TNF-a
-4.988318214 W-8
-0.010378698 TRAIL
1.41E-0G VCAM-1
-0.004:-)81349 VEGF-A
0.038348909 M-CSF
-0.000525275 MDC
1.315-06 Mil·
-0.003542117 MBMa 0.011335545 M5P-1B
9,14 £-05 MIP-S
-0.000142022 MMP4
-8.82E-O5 MMF-3
-2.77E-06 MMP-9
0.000485401 Nertsn-4
-0.000212518 Osteoactfein
2.3SE-O7 Osteonectin
-9.041-05 P-CadheriB
1.03 £-07 SAA
-0.021468767 SCF
0.007905982 TARC
-3.69E-O5 TNF-R!
-0,000111703 TNF-Jtil •0.302968746 TNF-a
-3.885073427 TNF-8
-0.007511591 TRAIL
1,796-05 VCAM-1
-0.007923059 V£6F-A
-0.000578487 MDC
63E-05 MH=
4}.OÜSO73S1 MIMa 0,009057257 MtP-lB
-1,06014
0.8064Ô8
-2.76313
0.14818
-1.0894 •0.69352
0.49426 0.10317 -0.06259 1.W31S4 -1.74223 -0.73764 4.44753 -0.36156 -0.30708 -1.1S624 -1.495:11 -1.51759 -075156 0.211916 -0.74117 -1.34553 3.086888
-0.9076 0.896666 -2.27656 0,03730 -0,85509 -0.82482 0.53364 -0,01284 •0.08073
1.0584
-1.88227
-0.63248
-0.58091
-1.07512
0.99411 •1.45886
1660734 C. 756952
071802 C.688543 C. 637442 0.636819 0.655522 0.757508 0.69521.7
0.81257 C. 564071 0,658509 0.743604 0.534661
0.672414 0.697442 0.744715
0.651835 0.572414 C. 746941 0,677419
C.667S64 0.811457 0.654071 0.751402 0.794772 0.709677 0.552392
C.664Ü71 0.679088 C.727475 0.727475 0.782536 C. 684093 0.705784 0.751958 0.760845 0.765563 0.867564
0,516129 0.645161 0.677419 0.806452 0.774394 0.451613 0.580545 0.774194
0.645261 0.774194 Q.516129 0,516129 0.870968 0.419355 0.483871 0.483871 0.83871
0.419355 0.451&13 0.516129 0,516129 0.526129 0.774294 0.483871 0.645151 0,645261
0.419355 0.451613 0,483871 0.451613 Ü,774194 0.612903 0.741935 0.483871 0.483871
0.83871 0.774194 0.741935 0,741935
0.827588
0793103
0.793103
0.62069
0.689655
0.896552
0.724138
0.793103
0.793103
0,793103
0.793103
0793103
0.586207
0.SS6552 0.886552
0.931034
0.62069
0.931034
0.931034
0.5)31034
0.896552
0.852069
0.793103
0.396552
0.793263
0.896552
0,965517
0.931934
0.896552
0.896552
0.689655
0.793103
0.793103
0.827586
0.896552
0.655172
0758621 0793103 0793103
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 171/363
165/342
Tabela 5: Exemplas de algoritmas diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 sao as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
ci 61 C2 B2 InterteíJt ÀJC Sensibilidade Especificidade
ti.í)S67S M-CSF 6.949-05 MIP-S 1.50788 0.748053 0.741935 0.724138
0.059563 M-CSF -3.«9-05 MMM 4.00452 0.755284 0.774194 0.724138
0.054835 M-CSF -0.000112964 MMP-3 0.264728 C.774194 0.645151 0.895552
0.06778? M-ílSF -5.269-06 MMP-9 -0.79669 C.7S0&34 0.774194 0.724138
0.053119 M-CSF -0.000236349 Heafe-4 -0.88638 0.758065 0.677419 0.793103
0.077447 M-CSF -0.000181234 Osteoactívin 2.482514 0,800® OJ87O968 0.689555
0.04593? M-CSF 4,169-06 Osteonectin -1.24778 C.740267 0.806452 0.655172
0.0679% M-CSF -0.000115965 PCadheriB 1.051362 0,754205 0.903226 0.5WO7
0.067742 M-CSF 7.899-08 SAA 4.84504 0.799778 0.806452 0.827586
0.06263 M-CSF -0.024803795 SCF -0.05995 0.746385 0.612903 0.8965S2
0.Ü34485 M-CSF 0.0073937 TARC 4.3S324 Ü./580S5 0.806452 0.6551'2
0.070587 M-CSF -0.000511585 TOF-Ri -0.13829 0.725805 0.645361 0.827586
0.078844 M-CSF 0.000381583 TMF-RI) -O,Ü493? 0.760545 0.709677 0.793103
0.0522x5 M-CSF -0.537021898 TNF-a 0.421694 C. 764739 0.774154 0.793103
Ç.0867L M-CSF -8583431213 TNF-g 0.42145 C.815907 0.870963 0.689655
0.G55846 M-CSF -0.008589986 TRAit 1.253494 C.794216 0.806452 0,793103
0.060163 M-CSF -1.759-07 VCAM-1 -8.97584 0.754727 0.741935 0.758621
0.060325 M-CSF -0.002169075 VEGF-A -0.51576 0.753615 0.709677 0.793103
0.00023 MOC 6.859-06 MF -0.10536 0.655184 0.741935 0.52065
-8.749-05 MlSC -2.389-03 MÍP-la 0.231091 0.507730 0.709677 0.344828
-0.00043 M0C 0,021019782 MIP-1B -0.81768 (1.732481 0.705077 0.793103
0.00032 M0C 0.000167333. MIP-5 0.73523 0.605117 0.548387 0,655172
-9.57E-05 MDC -3.01E-05 MMP-1 0.23029 0.518354 0.322581 0.753521
-íj.OOOS MBC -0.000118563 MMP-3 1..9(14588 0.720801 0-580645 0.827536
-8.26E-O5 MDC -3.768-06 MMP-9 04708« G.562291 0,774194 0.37931
-0.00030 M0C 0.001155244 Nectm-4 -0.71526 0.600111 0.354839 0.8S6552
OOSKxS M0C 4X000127864 Ostenacllvín 2.686573 0.685762 0.387097 0.931034
0.00026 MOC 6.379-06 Osteonectái -0.31809 0.630701 0.516129 0.793103
0.000526 MOC -O.0COW56O1 P-Cadherin 1.503543 0.590211 0.S1S129 0.827586
0,009213 M0C 6.109-88 SAA -0.58614 0.591769 0,290323 0.96551?
-2.469-05 MDC -1.409-02 SCF 0.S93778 C.56S522 0,290323 0.931Ü34
-0.00079 MDC 0.0092123«® TARC -0.068()2 0.68465 0.451613 0.965517
-0,00015 MDC 9.39E-O5 TNF-Ri 0.089934 0,527253 0,258055 0.852069
-7.249-05 MDC 1.789-05 TNF-Ríi 0.208884 0.506118 0.129032 0.965517
0.000306 MBC -0.455901768 TNF-a 0.916825 0.720245 0.387097 1
2.91E-O5 MOC --3.39FXK1 1W-3 0.798583 G.63403S 0.774194 0551724
G.00OSO7 MDC -0.0C8288208 TRAIL 1.702336 0.732481 0.451613 0.931034
-0.00017 M0C 1.67E-06 VCAM-1 -0.7107 0.555061 0,387097 0.793103
•S.O15-O5 MDC -2,139-03 VEGF-Á 0.316782 0.519466 0.483871 0586207
7.35E-O6 !W -2.49E-03 MIP>U 0,30099 0.641824 0.419355 0.931934
4.919-06 MIF 1.55E-O2 MIP-1B 4.22474 C.73S155 0.709677 0.827586
6Q5E-O6 MtF 1.39E-O4 MlP-5 -1.1576 C.6S2948 0.677419 0.52069
7.589-06 MIF -9.24E-05 MMM -0.21213 C..684093 0,645151 0.724138
5.299-96 MíF 1.069-04 MMP-3 0.863154 G.749722 0.709677 0.758521
7.O2E-Ô5 MÍF -6.139-06 MMP-9 -0.01516 G.650723 0.645161 0.655172
5.859-06 MÍF 7.959-04 tetm-4 -l.llfiSz 0.650167 0.580645 0.793103
8.839-06 MíF -1.499-04 Osteoactívin 2.711734 0.779193 0.741935 0.862059
-2.219-07 MÍF 6.389-06 Osteonectin O.56S85 0.595106 0.516129 0 758621
5.529-06 Mff- -8 509-05 P-Cadherin 1.403324 0.713014 0.870963 0.517241
1.029-05 MíF 8.699-88 SAA 4.29972 0.738042 0.677419 0.724138
fi.709-06 MtF 4.449-02 SCF 0.274762 0,67.241.4 0.516129 0,852069
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Tabela 5: Exemplas de algoritmas diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são as coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biamarcadares.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
Cl 01 C2 82 Inteírept ÀJC Sensibilidade Especificidade
•8.87E-Ü6 MÍF 1.3ΌΕ-02 TARC -0.72832 G.676863 0.483871 0.931034
6.56E-06 MEF 5.08E-Q5 TNF-Rl -0.45334 0.629032 0.419355 0.896552
6.6SE-06 MEF -4.28E-05 TNF-RE! 0.18784 0.537375 0.645161 0.724138
5 .136-06 MEF -3.47E-O.1 TMF-a 0.M2815 0.715795 0.677419 0.862059
7.43ΕΌ6 MEF -3.94E+OQ TNF-S 0.490374 0.731308 0.580645 0.827566
5.87E-O6 MF •7.26E-O3 TRAEL 1.624396 8.760845 0,677419 0.931034
6.62E-0S Mff 1.716-06 VCAM-1 -1.32551 0.657397 0.612903 0.758621
8.91E-O5 MSP •5.93E-Q.3 VESF-A -0.06743 0.711346 0.709677 0.689655
-0.01128 MIMa 0.021061083 MEP-1B -1.05281 G.779199 0.645161 0.931034
0.00262 MEP-la 0.000144761. SMÍP-5 -0.89371 0.6396 0.709677 0.689055
-Ü.00246 -3.21E-O5 MMP-l 0.2G6339 0.533927 1 0.068S85
-C. 00245 MEP-la -0.000108527 MMP-3 1.349941 0.728031 0.419355 0.965517
0.00245 MEP-1.8 -3.54Ê-O6 MMP-9 0.343613 0.566741 0.774194 0.37931
0.0025 !W-13 0.000935952 Nectfn-4 -0.82519 0.624583 0.483871 0.SS20S9
-0.00227 MEP-la -0.00012134 QsteoactMn 2,735992 0.631869 0.387097 0,931034
9.00255 M!P4a 7.15E-06 Osteonectin •0.57383 0.810670 0.516129 0.793103
-0.00272 MB»-la -0.00010524 EMàdherin 2.2317S3 0.71/4S4 0.483871 0.896552
-0.01967 MSP-la 6.58E-08 SAA -3.15999 0.596218 0.2S8065 1
-9.00233 MEP-1B 0.015205652 5CF 0.794734 0.585551 0.322581 0.931034
-0.00232 MEP-Ib 0.008800259 TARC -0.76085 (1660178 0.451613 0.965517
0.09247 MEP-la 6.59Ê-OS WSÍ 0.00799 0.57842 0.774194 0.37931
9.00237 MEP-la •3.31EO5 TNF-RÍ1 026025 0.48S388 1 0.103443
-0.00208 MEP-la -0.428764812 TNF-a 3.244545 0.709121 0.451613 0.931034
-0.00205 MIMa -2,95 5726994 ΤΝΓ-Β 0.79154 0.640156 0.8C6452 0.482759
0.00186 MIMa -0.007407749 TKAil 2.O728S7 Ü746385 0,709677 0.758621.
-0.0026 MEP-la 1.566-06 VCAM-1 -5.75032 0.534 S3® 0.548387 0.S55172
-0.00242 MEP-la -0.(-0193598 VEGF-A 0.278829 0.523359 0.967742 0.103448
0.017747 MEP-1B 9.ÕBE-O5 MEP-S -1.70996 0.749722 0.709677 0.758621
0.019343 MÉP-1B -2.79E-OS MMP-1 -1.10558 0.742492 0.741935 0.793103
0.015908 MÈP-1B -0.00C1Ü214S MMP-3 0.175501 0.778087 0.645161 0.965517
0.019622 MEP-1B 8.098-07 »9 -1.22688 0.750834 0.774194 0.724138
0.018985 MfMB 0.000334227 Nectin-4 -1.42177 0.75S177 0.645161 0,827586
0.022829 MIP-1B -0.000176343 Osteoactivin 2,350428 0.779755 0.83871 0.639655
0.014836 MfP-lB 5.22£-05 Osteonectin 1.41494 0.72525 0.741935 0.689655
0.027956 MEP-1B -0,000.145793. FMCadherln 1.098106 0.777531 0.677419 0.327586
0.015389 MEP-1B 5.09E-08 SAA -1.4.374 0.736374 0.612903 0.827586
0.022058 MEP-1B -0.028257534 SCF -0.13307 (1741379 O.S129O3 0.862059
0,011392 MEP-1B 0.008009488 TARC 1.48399 0,746385 O.74193S 0.689655
0.024056 MEP-1B 0.000403512 TNF-Rt 0.55524 0.735818 ÍJ.74193S 0,758621
0.027535 MIMB -0.ÍW33549 TNF-Rli -0.47992 0.751547 0,612903 Q..82758Õ
0,027848 MEP-1B -0.56761283 W-a -0.22222 C. 803115 0.741935 0,827586
0.022711 MEP-1B •4.269559575 TOF-3 •0.4034 G.745385 0,580645 0.827586
0,023334 MfMB -0.00874622 TRAIL 0.872334 0.795328 0,7419.35 0,862059
0.018604 MEP-1B 5.20E-0? VCAM-1 -j. .41322 0.756952 0.677419 0.896552
0.020146 MEP-1B -0.002725745 VEGF-A -1.G14-14 0.754171 O.S77419 0.862059
ΟΌ0Ο148 MP-5 -2.93E-05 MMP-1 -0,9287 0.637375 0,741935 0.655172
0,000158 MEP-5 -0.0C0W9ÍM MMP-3 0,152764 0,761947 0.677419 0.8620&9
0.000146 MEP-5 3.53E-C6 MMP-9 0.77699 0.622914 0.741935 0.655172
9.87E-O5 MtP-5 7.44E-04 NectÉfs-4 -1.40553 0.634030 0.548387 0730103
0,000275 MEP-S -0,000158901 Osteoactivirs 1,519705 0.726363 0.806452 0.639655
0.000136 MK>-5 6.10E-06 Osteonectin 1.52955 0.65406 O.9C3226 037931.
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 173/363
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Tabela 5: Exemplas de aígoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + intercept
ci 81 C2 B2 Intercept ÀJC Sensibilidade Especificidade
0.050246 MíP-5 -8.000105785 P-Cadherfô 0.392681 0.71079 0.774194 0.689655
0.000153 MÍP-5 5.511-08 5AA -1.52 39 0.675751 0.516129 Ü.8275S6
0.000183 fW-5 -0.020319936 SCF •0.3686S 9..641824 0.451613 0.862069
7.9SE-O5 MÍP-5 8.13E-433 TARC -1.35453 C..670189 0,451613 0.931034
0.000175 MEP-5 -O.0OO14SO73 TNF-RÍ -0.8536 C.615128 0.612903 0.655272
0.9007.07 MÍP-5 -0.000165035 TNF-RH 0.81139 G.6218O2 0.483871 0.724’138
0.00025 MÍP-5 -0.534426933 TNF-a -0.33536 0,72525 0774194 0,655172
0.ÜÔO152 MÍP-5 •3.427796453 TNF-S -0.2504- C..S37Õ31 0,612903 0.758621
0.0®136 MíP-5 0.007543827 TRAIL 1.08514 0.731924 0,548387 0.S96552
0.00013 MÍP-5 1..75E-06 VCAM-1 -1.57647 0.63515 0.&H6452 0517241
0.00015 MÍP-5 -0.002323605 VE6F-A -0.84028 0.62069 0.709677 0.586207
-2.34E-O5 MMP-1 -1.O8E-O4 MMM 1.3087.59 0.715795 0.483871 0.931034
•341E-05 MMP-1 4.00E-06 MMP-9 0.367307 0.556174 0,387097 0,793103
-4.11E-05 MMP-1 1.02E O3 NectsM -0.69392 C.6Õ7341 (U87S97 0.896552
-1.62Ε-Ο5 MMP-1 -1.26E-O4 OsteoacHvin 2.811956 0.679644 0,354839 0.931034
-0,00025 MMP-1 1.03E-05 Osteonestin -0,48169 C.S952Í7 0.645151 0.758621
-5.74E-OS MMP-1 -9.46E-05 P-Cadherin 2.04106 0.688543 0.806452 0.S86207
9.848-06 MhíJP-1 6.04E-08 SAA -0.43947 0,578977 0.290323 0.955517
-2.O4E-Ü5 -1.37E-O2 SCF 0.697791 0.558409 0322581 0.331034
-0.0002 MMP-1 0.010319265 TARC -0.58521 0.419355 0.965517
3-38E-O5 MMP-1 8..34E-05 TNF-RI -0.05145 0,525584 O.2S8O55 0.862069
-205E-O5 MMM -2,486-05 TNF-Ríí 0.218405 0.525584 0,290323 0.862069
8.14E-4K MMP-1 •4.16E-01 TNF-a 1.154973 C.6852Q6 0.451513 0.931034
-6.82E-05 MMP-1 -167E+Ü0 TNF-3 1.028001 0.636813 0.645151 0.655172
1.626-05 MMP-1 -7.68E-03 TRAIL 2.053315 0.741379 0.515129 0.931034
-1.41Ε-05 MMP-1 1.57E-06 VCAM-1 -0.8031 0,573415 0.354839 0.827586
-8.74E-06 MKSP-1 -2,{ME-03 VEGF-A 0.232378 0.537264 0548387 0.586207
-0.00011 MP4P-3 -2.34E-07 MMP-9 1.273394 0.717464 0.451613 0.965517
-0.00013 MMP-3 0.003487294 Jfecísfs-4 -0.05987 0.74861 0.548387 0.931034
•7.35E-05 MMP-3 9.31E-0S Osteoactívifl 2.875347 0.720801 0.41935S 0,331034
0,0001 MMP-3 5.596-06 Osteonectin 0018732 0,734705 0,580545 0.862069
-9.64E-OS MMP-3 -8.55E-05 PCadherin 2.803164 0.746385 0,580645 0-931034
0.00021 MMP-3 5.22E-O8 SAA 0.819561 0763626 0.612903 0.896552
-0.60011 MMP-3 •0.00031026 SCF 1.272308 6.716352 0.451613 0.965517
-S.3ÜE-05 MMP-3 7.97E-03 TARC 0.274948 0,753615 0.709677 0.758621
-0.00012 wSyir-S 0.000374897 TNF-RI 0.599205 0.729 0.419355 1
0.00912 MMP-3 7.38E-O5 TNF-RH 1.03833 0.71S795 0.387037 1
-0.00011 MMP-3 -0.45 2776866 TNF-a 2.441132 0.74861 0709677 0,7586.21
-0.00011 MMP-3 -3.556277572 TNF-8 2.084577 0.766407 0.806452 0.689655
-8.12E-OS MMP-3 -fi 69E O3 TRAÍL 2.728246 0.743604 0.483871 0.9655Í7
-0.W012 MMP-3 2.67E-06 VCAM-Í -0,09866 0,746541 0.483871 0.9S55Í7
fj.cími MMP-3 -0.002654253 VEGF-A 1.461987 C..705784 0.419355 0.965517
-2.80E-O6 MMP-9 9.68E-M N.?cth-f-4 •0.7677 0.641268 0.483871 0.827586
?·.>; -õE MMP-9 -1.26E-04 Osteoadhrfn 2.94G287 0,630756 0.354839 0.985527
-4.00E-OS MMM 6.18E-0G Osteonectin -0.33019 G.841268 0.612903 0.689555
-5.7OE-06 MMP-9 -9.45E-05 P^Cadherin 2.25481 0.675751 0.741935 0.62069
-3,331-06 MMP-S 6.22 £-08 SAA -0.276 75 0.586207 0.250323 0,965517
-4.57h-O5 MMP-9 -.1.51E-02 SCF 0,382043 0.578977 O..2258G5 1
-5.90E-06 MMP-9 8.71 E-03 TARC -0,49408 0.69911 0.645161 0.7586 21
-3.72E-O6 MMM Ô.OüE-OS TNF-4M 0.145997 0.577308 0,451613 0,724138
-3.946-06 MMM -3.33(5-05 TNF-RÍÍ 0.415329 C..549499 0.83871 0.413793
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 174/363
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Tafaeis 5: Exemplas de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de dois biomarcadores^ incluindo as métricas de desempenho (ROC AUÇ. sensibilidade e especificidade). Em que Ci e C2 são os coeficientes do algoritmo; Bl e B2 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + Intercept
α 01 C2 82 Intensept AJC Sensibilidade Especificidade
S.97E-O6 MMP-9 -4.55E-O1 TNF-a 1.639587 0.692436 0.645161 0724133
-2.69EO6 MMM 3 2RE-H10 TNF-8 0.559604 α 630701 0,48387.1 0 827586
-6.75E-06 MMP-9 -7.84E-03 TRAIL 2.520598 C. 732481 0516129 0.896552
-2.1SE-O6 1.50E-Q6 VCÃM-1 •0 6661? C 572303 0.387097 0.793103
-3,710-06 tyí Jí!>r '2? -2.0SE-03 VEGF-A 0,431863 6.570634 0.483871 0,689655
0.00348» n i ._ Aíjkt^· Λ 0.000272839 Osteoactfotn 7.311717 0.783092 0.806452 0.724138
0.080755 Nectín-4 5.&2E-Ü6 Osteonectin •1.29474 0,625695 0.741935 0,62069
0,003347 tetin-4 -0,000186101 P^Cadherin 0.293152 0.773637 0.8C5452 0.6551.72
0.001415 ffectks-4 7.800-08 SAA 2.03972 0.762514 0.709677 0.793103
0.003121 ffecfe-4 -0.067130812 8CF -0.24933 0.738598 0.580645 0.827586
0.00015 Necttn-4 0.008273379 TARC -0.9538 0.656841 0.419355 0.965517
11001722 Nectin-4 -C.ÜG045353S TWF-RÍ -0.68666 0.508454 0.548387 0.896552
0.002153 Nedin-4 •0.000374332 TNM«! 4)78204 0.624583 0.483871 0.931034
0,001367 ffectííM -0.489125211 W-a 0.0768 0.745273 0.645161 0862059
0.001172 Nectío-4 -3.884159003 TNF-8 -0.26525 0.677976 0.580645 0.793103
0.032193 •0.010211812 TRAIL 0.408544 0.782536 0774194 0.793103
0.000849 «ectís-4 9.016-07 VCAM1 •1.32196 C.6040ÍM 0.483871 0.758621
O.0OOS99 NertírS'4 •0.002150592 VEGF-A -0.8024? G.605673 0.483871 0.79310.3
OXWlg Osteoactivin 7.61 E-05 Osteonectin 2.5852.67 0.744716 0.645161 0.753103
-S.41E-O5 Osteoactivin -6.91E-05 P-Cadhenr; 3.432213 0,721913 0580645 0.827586
-S.ffiE-íK Osteoactivín 4.208-08 SAA 1.761394 0,679644 0.290323 1
0.90015 Osteoactivirí 0.013743966 SCF 2.64263 0.680756 0397097 8.965517
-6.00022 Ostecactkin 0.011115523 TARC 3.535423 0.830367 0.806452 0.758621
-0.00017 □steoaclívin 0.000620214 TNF-Ri 2.338524 0.710234 0.645161 0.689655
-0.()0015 OsieeactMn 0.000218493 TNF-RH 2.587743 0.695773 0.677419 0.689655
-0.00013 Osteeactívin -0.442364744 TNRb 4.089913 0.690211 0.451613 0.965517
4).00032 OsíeeartMn -2.9624882).6 TMF-S 3.3816 is 6813® O.37G9S8 0.413793
-8.16E-OS Osteeactivin -6.33E-03 TRAIL 3.488055 0.723026 0.483871 0.862069
0.00015 □steaactívin 2.99K-06 VCAM-1 1.552282 0.70634 0.612903 0.733103
-0.00012 5.59E-0Ê OsteoadMn Osteonectin -0.001415614 VEGF-A -8.51 E-OS F-Cadte™ 2.845619 1.176385 0.676863 0,387097 0.931034 0.718576 0.774194 0.586207
9.41.E-O6 Osíeoneetin 9,716-08 SAA -170474 G.733Q37 0.451613 0.931034
6.32E-O6 Osteonectin -1.54ΕΌ2 §CF 0.080416 0677419 0.806452 0.517241
-6.4CE-O6 Osteonectin 1.36E-02 TARC -0.64457 0,664071 0.516129 0.931034
6.15E-06 Osteenectín 4Õ3E-05 TNF-RÍ -0.65814 0.600111 0,516129 0.7.58621
6.17E-O6 Osteonectin -3.46E-O5 TNF-RH -0.44354 0.591212 0.516129 0.793103
S.1SE-OS Osteonectin -3.41 Ml Tf4F-Si 0.407093 0.7080® 0.741935 0.758621
6.33E-O6 Osteonectin 3.59t’H)0 TNF-8 0.219556 0.70634 0.774194 0.S86207
6.14LGS Osteonectin •7.3g£-03 TRAil 1.,392753 0.7703 0.709677 0.931034
5.60E-05 Osteonectin 2.ΚΈ-Ο0 VC7W-1 -1.81473 0.645717 0.290323 0,965517
1.O3E-O5 Osteenecttn -1,006-02 VEGf-A -0.29397 0.539666 0.645161 0.724138
-«41)0-05 Miadhsrin 6.2IE-08 SAA 1.366554 0.753535 0.741935 0.758621
-o.íxmi Madhertn 0.015176134 SCF 1.54028 0.677976 0.769677 0.655172
-0.00033 P-Cadhedn 0.008363345 TARC 1.5.55389 C.809232 0.709677 0.793103
-0.00017 P-Cíírfherín 0.001204501 TNF-ffl 0.753296 0.754727 0.806452 0 655172
0.OÍXH6 P-Csdherin 0.000556773 TNF-RH 1.273209 0.731924 0380645 0.827586
-7.77E-05 P-Cadherin -1,956-02 W-a 2.096716 0.659633 0.612903 0.793103
-8.47E-05 P-Cadherin -2.32E+00 TNF-5 2.257124 0.705228 0.806452 0-586207
•6.2OE-O5 P-Cadherin -6.326453 IRA». 2.958036 C.737W 0.516129 0.96551?
-0.00033 Madherín 4.3SÊ-O6 VCA&.M 0.104169 0.731368 0,83871 0.58620?
-S. 776-05 F-CadheHn -3.61 E-03 VEGF-A 2.2Ã8436 0.703003 0.806452 0.655172
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169/342
Tabela 5: Exemples, de algoritmos diagnósticos para todas as eombinaçSes de dois biomarcadores, incluindo as métricas de desempenha (ROC AUC, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl e C2 são as coeficientes do algoritmo; SI e B2 sâo as concentrações de bfomareaderes.
Pontuação = Cl* [Cone. Bl] + C2* [Cone, 82} + Intercept
Cl 81 C2 02 Intercept AUC Sensibilidade Especificidade
5.2QE-Õ8 SAA -216E-Õ2 SCF 0.515708 0.621246 0.419355 (1931034
1.28E-O7 SAA 1.Í8E-O2 TARC *2.25032 0.80975® 0.709677 O.S965.52
6.3SE-Õ8 SAA -1.71E-04 TNF-ííi 0.10407 C.585096 0.258065 1
6.37E-O8 SAA -8.8OE-05 TNF-Rli •0.16186 (1592325 0.258065 1
1.03E-Ô7 SAA -8.14E-01 TNF-a 1.532957 0,773081 0.580645 0,931034
532E-08 SAA *4.406+00 TNF-8 0.57935 0.659066 0.290323 1
4J2&-O8 SAA -8.62E-Q3 TRAIL 1.898067 0.78198 0.580645 0.836552
S «4t-O8 SAA 7.39E-07 VCW-1 0.87086 0.622914 0.516129 0.758621
5.8OE-O8 SAA -2.01E-Õ3 VEGF-A -0.30084 0.593437 0.290323 0.965517
0.032S2 sa 0.005140055 TARC 0.501647 C.7S584 0.612903 0.862069
-0.03254 SQ 0000494463 TNF-RI 035619S Q.S9C656 0.38/097 0.896552
-0.01818 SC? 7.22E-05 TNF-RR 0.585198 G.578S77 0.387097 0.931034
-0.®306 SC? -0.404253479 W-a 1.240923 (1693548 (1451613 0.931034
•0,01283 SC? -3.296675385 TNF-S 136117 (1635706 0.774194 0.482759
0.004735 SC? -0.00785519 TRAIL 1.92591S 0.746941 0.483871 0.965517
-0.01858 SC? 2,018-05 OVM -0.28375 C.611235 0.387097 1
-0.01341 SC? •0.001335234 VE6F-A 0.,/88547 0.582314 0322581 1
0.008381 TARC -7.09E-O5 TNF-RI -O.6S625 0.641824 0.451613 1).965517
0.008436 TARC -0.000124742 TNF-RH 0.37471 0.656296 0.483871 0.896552
0.007745 TARC -0.292-359986 TNF-a 0.C06445 0.720245 0.677419 3.827585
0.008719 TARC -4,805361334 TNF-8 0,212157 0.768632 0580645 0,931034
0.008414 TARC -0.007193533 TRAIL 1.103323 0.790879 0.709677 0,836552
O.DQ91O2 TARC 21SE-06 VCAM-1 -2.11185 0.72.3025 0.483871 0.931034
0.01202 TARC -0.012557311 VEGF-A -0.30291 0.75584 0.645161 0.862069
0.0007S7 W-RI -0.000392074 W-RII •0.20188 (156.2291 0.258065 0.965517
0.000755 W-Ri -0.706440589 TNF-a 0.198405 C.73S155 0.S48387 0.896552
0.000163 THF-RI -3..566890596 TNF-S 0.-0/51.-, 0.6.2792 0.354839 0.931034
0.000516 TMF-RI -0.003101859 TRAIL 1.286768 0.760289 0.612903 0.896552
-7.59E-Ü5 W-RÍ 1,786-06 VCAM-1 •0.7822 0.558954 0.S16129 0.655172
6.98E-O5 TNF-RI -2,156-03 VEGF-A 0.06492 0Λ92214 0.612903 0.482759
0.000249 W-Ríl -0.584405558 TNF-a 0.66945 0.705228 0.612903 0.862069
4.78E-05 W-RII -3.55E+00 TNF-5 ÍJ.69W26 0.637931 0,774194 0.482759
0.000298 W-RH 0.000523912 TRAIL L496617 0.74.2192 0580645 0.896552
-0.00015 W-RII .2.406-00 VCAM-1 -0.75542 (1543382 0.354839 0.965517
-3.3K-O5 W-RI! -2.196-03 W4 0.348308 0.508343 1 0,034483
0.37546 THF*a -2.653260967 TNF-8 1.626556 0.756396 0.741935 0.758521
-0.14082 W-s -0.006970394 TRAIL 2.263444 C.7S0834 0.677419 0.86205«
-0.49508 W-8 2,086-06 VCAsVl-1 •0.18799 C. 71.2458 0.645161 0.7.58621
-0.43929 W-a -0.003014646 VEGF-Ã 1.419324 0.681318 0.387097 1
-LS4976 TNM -0.0C724Q836 TRAIL 2342431 0.740873 0.483871 0.965517
-4.97723 W-B 3,076-06 mi -0,57037 0.665184 0.463871 0.862069
3.43492 W-B -0.00240258 VEGF-A 1.0147 0.633482. 0.580645 0.724138
•0.00893 TRAIL 3,316-06 VCAM-1 0.53257 0,757508 0.612903 0.862063
-CUWfi TRAI! -0.000503114 VEGF-A 2.104652 0.739711 0.483871 5).955517
1.50E-0S VCAM-l -1.75E-C3 VEGF-A -O.6679S 0.554505 0.322S81 0.827586
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Tabela: 6: cxernpfos de algoritmos díagad-sifces para iodas as combinações de três biomarcadores, qte incfaem as métricas de desempenho {ROC Ab€, se«s<biíi:eiade e especificidade), Em qoe Cl, C2 e C3 sac os coeficientes do algorfime; Bi, B2 e B-3 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação = Ci* fConc. Bl] + C2X {Cone. B2J + + C3* {Cone. S3] > intercept
£.1 fl· a 82 <3 B3 t Cr„ AUt Semfbftidade Espectfictdafie
Ai f 0 t >i 1 Hi i 1υ:Ή77 i.W Z/Sirf Ί& CyífSoratin-dJ íí.mi$9!o:* 0.517 903226 0. :',59$2O59
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 177/363
171/342
Figure BR112019023882A2_D0030
Tabele: 6: Exemplos d-e algoritmos díagadsiicos pera todas as combinações de três biomarcadores, qu-e incfaem as métricas de desempenho {ROC AU€, sensibilidade e espedSddade). Eos que Cl, C2 e 03 são os coeficientes do algoritmo; Si, B2 e S3 são as concent rações de i>iomar<ador es.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 178/363
172/342
Tabela: 6: Exemplos de algaritmes diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores, que incíuem as métricas de desempenho {ROC AU€, semíblílidade e especrftcfdade), Eos cjue Cl, C2 e C3 são os coeficientes <Jo afgorftm-a; Si, B2 e 63 sào es concent rações de btomercador es.
Pcftttu:a<ão = Ci* JConc. 81] + C.2* {Cone. B2J + + C í’ {Cone. 33} + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 179/363
173/342
Tabela: 6: Exemplos de algo-rtimes díagadsiicos para todas as combinações de três biomarcadores, qte incluem as métricas de desempenho {ROC AU€, semíblírdade e especificidade), to> que Cl, C2 e C3 são os coeficientes do aigorftmcr; Si, B2 e 63 sào es concent rações de biomarcador es.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 180/363
174/342
Tabela: 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores, qte incfuem as métricas de desempenho {ROC AU€, settdbiífdade e especificidade), Em que Cl, C2 e C3 são os coeficientes do algoritmcr; Si, B2 e 63 sào es concent rações de hicnmarcador es.
Pontuação = Cl* JConc. 81 j + C.2* {Cone. B2J + + CB* {Cone. 33{ + intercept
α 0i α 52 α 83 ' 0' 1»·Ρκ AUC Sensibifidade Especificidade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 181/363
175/342
Tabela: 6: Exemplos de algarftmes diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores, qte incfuem as métricas de desempenho {ROC AU€, sensibilidade e especrScidadeb Eo> que Cl, C2 e C3 são os coeficientes do algoritm-G; Si, B2 e 63 são as concent rações de btonutrc adores.
Pontuação = Cl* JConc. 81] -s- C.2* [Cone. B2J + + CB* {Cone. 33} + intercept
α 61 a 82 α 83 ' V’ AUC Sensihiíidade Especificidade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 182/363
176/342
Tabela: 6: Exemplos de algorftmo-s diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores, qte incluem as métricas de desempenho {ROC AL'€, sensibilidade e. especrScfdade), Eos que Cl, C21 C3 são os coeficientes do algotâmct; Si, B2 e 83 são es concent rações de biemercador es.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 183/363
177/342
Tabela: 6: Exemplos de algarftme-s díagabsilcos para todas as combinações de três biomarcadores, qte incfuem as métricas de desempenho {ROC AU€, sensíblírdade e especificidade), to> que Cl, C2 e C3 são os coeficientes do algorítm-o; Si, B2 e 63 sào es concent rações de biomarcador es.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 184/363
178/342
Tabela: 6: Exemplos de atgorftme-s diagaásiicos para todas as combinações de três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {ROC AU€, sensibilidade e espeerScfdade), Eos que Cl, C2 e C3 são os coeficientes do algorftmo; Si, B2 e 63 sào as concent rações de bionsarcador es.
Pontuação = Cl* JConc. 81] + C.2* [Cone. B2J + + CB* {Ccmc. 33]: + intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 185/363
179/342
Tabela: 6: Exemplos de algarftme-s díagadsiicos para todas as combinações de três biomarcadores, qte incluem as métricas de desempenho {ROC AU€, sertsfoiírdade e especrScfdade), que Cl, C2 e C3 são os coeficientes do algorftmo; Si, B2 e 63 sào es concent rações de btonutrcador es.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 186/363
180/342
Tabela: 6: Exemplos de algarftme-s diagaásiicos para todas as combinações de três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {ROC AU€, sertsíbiíidade e especrScidadeb to> que Cl, C2 e C3 são os coeficientes do algoritmcr; Si, B2 e 63 sào as concent rações de biomarc adores.
Pontuação = Cl* (Cone. 81 j + C.2* {Corte. B2J + + CB* {Cone. 33{ + intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 187/363
181/342
Tabela: 6: Exemplos de algarftmo-s diagaó-siicos para todas as combinações de três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {ROC AUC, sensibilidade e especificidade), que Cl, C2 e C3 são os coeficientes do algorftmo; Si, B2 e B3 são as concent rações de biomarcador es.
Pontuação = Cl* JConc. 81] + C.2* {Cone. B2J + + 03’ {Cerne. 33] + intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 188/363
182/342
Tabela 6: Exemplos d-e algoritmos diagnósticos para todas as combinações de trés Ixomarcatfcres, que induem as métrkas de desempenho {ROC AUÍ, sensibilidade e- especiBckfodei. Em que €íz C2 e €3 sào os coeficientes do alg-erttmo; Bl,, B2 e 83 sac as concentrações d-e bie-marcadores.
Pontuação = Cl'· (Cena Bi] * €2* [Com. B2] + * CS* {Cone. 53j + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 189/363
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Tabela & Exemplo* de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de tré-s biomarcadores,, que incluem as métricas de desempenho (ROC AU€, sensiSifidade e espe-ciftcidadel·. Em que €íz C2 e <3 são os coeficientes do algoritmo; BI» B2 e 83 sac as concentrações de biomarcadores.
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184/342
Tabela & Exemplo* de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de trés ixomarcacfcres, que induem as métricas de desempenho (ROC AUG, sensiSifidatle e· espedftcldadel·. Em que €íz C2 e <3 são os coeficientes do algoritmo; ei, B2 e 83 sac as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* (Gene, Bi] * €2* [Cotx* B2] + * CS* fConc. 53j + intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 191/363
185/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de trés híomarcadcres, que incluem as métricas de desempenho (ROC AU€, sensibilidade e espe-ciftcidadei. Em que €1, C2 eCSsào os coeficientes do algoritmo; ei, B2 e 83 sac as concentrações debwmarcadores.·
Pontuação = Cl* (Cena Bi] * €2* [Cone. B2] + * CS* fConc. 53j + Intercept
BI C2 82 C3 &S » Ί AiJC Sensibilidade tspedfkidad
;j ,£·; cpí> 0 .-35 9 099278544 MIX X/· 0.851500459 o.x-x^i-cey O.RZXWG'
1 2OEÜ7 Cí? 0.907025035 -ÍS 1.17C-® Mif • 3.14350 3527 0.763187987 0 .57Οχ-’ΤA ? O.62C5ÍIS555
CRP ÍI..X&XS3X:· .‘•j.-o -6,.06283038^ M fp-lw .·: yib Ç.8 -9:-8298' 1 0.4^-8769 63 ilX/XrW
0.-42?$ a ?.8?1 «· *15 9.017X8271 MiF-lS IP&í 0.7<2$C27X 0.836545161 0.827591 >07
9 .X.É-Ü8 GiP G.:tOS48C<’$z O.üO!?14í$9C7 MiP«5 5940 0.724590195 0 7Ü9X >419 072418?931
9.32E-08 CRP 0.3716 lbc?t;7 11-Ϊ5 l.CÜEÍS MMP-2 0.56584 1234 0536242510 O.ryj 3S7X53 fl$27S.?íi23?
7.82P-08 CRP 6.4761384:18 ÍG35 -3,7(08 3878 0.7.55839822 íliWXXX 11KO%55
5.415*68 CR 9 Ü.íodiBbíüoü IMS 2.25^05 MMF-S -15404? 92?j 0.6429355% 0.4514=12903 ÍX62í£$%S
?v-26S-0y CRP 6.3GS44687 -xS S,BiizG927SB !MCt&4 X2';:. Ü..'e?379978 0.774393^43 o.yx-ccoip?
7. 36:i-0fi CRP (=.35735(-2% • 7.:££·í:5 OStWJiCÍWit: (?.2O5?z 0=16 C.7G1? 7BÍ-43 i).:i$i-í;45161 il?'X2X44S
3..29ΕΌ? CFP ij.?8WS+28d -Σ5 1.03n-C5 Osteanetôn ,. -. .. .„ - •S2?2 0.775^7575 0.83.370957? 0.67.0938655
9.96E-G: CRP 0.3203853 '-.-Cs 7224 117413/931 Í18X2Ó] ?2'~
s.siièü!· cgp G.246XB73 ,-3S J \SA À.í/t.saín'·^ e.S;7J$26;4 0.3228^48
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1.S2E-G? CRP 0,55^7.5505 .· 15 0..G s 7£y7 C..8520S7S42 O.74X35-X4 0,931034433
X^OE-Gí! CRP (:363434254 1G1S 4.58£G5 T?Sj:-Rf 8597 0.830700779 0.5-G 29032 O.8275962O7
5/4t ü8 CRP C.s? 23 23622 tiCC· J Σ - 'xbPI! 4-734 ϋ.·>429ΪΕ5% 0.548997-397 0 ,¥27598-20?
j ÍOt-Q? CRP 0.6-860 ?3§4 f-v •1?. 98139 t? .-»· -i 's:· ·-:·’ : ! 0 V:6X90 =X
(13=M?íií£X U-35 Μ X^1?.X7 TNF-9- -1.0::501 ?7fjí 0.8724137S9 0.XXS4339 0.9'955^:172^
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í.-XL-Üè CRP 0.502715020 11-15 Ί.81Ε !>-. VCAaad. s - 0.70%? ?419 0,055172413
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5.10ci:8 CRP •0.S15302253 1:15 0.-125053874-11'7 9033 6.9Ü6&:&>?4 0.X 7556-:/0 ?
CRP υ-Τ2iW5S '-· Ç.I8808 S-09ÍI Π PtStídJhí 0.9677--44.34 αχχΧ'Χΐ
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S.4OE-Ü8 CR? }· -0.064^ 57ÍC4 MOM 2X1 6 794773960 0.7094774 Γ? 0.793103448
C-IEE-Cd CRP 0.014X03% «L· !□ 0.6&OSS.?63 MCP-2 G5272.4 S22O 0£637.374ί;έ (151200.5276 [1X1034X3
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 192/363
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Tabela 6: Exemplo* d-e algoritmos diagnósticos para todas as combinações de tré* hiomarcadcíres, que inciuen* as n>étrkas de desempenho (ROC AU€, sensiQiíidatie e· espedBckfodei. Em que €1, C2 e €3 sào os coeficientes do algoritmo; BI» B2 e 83 sac as concentrações d-e biomarcadores.
Pontuação = Cl '- [Cone.. Bi] * €2* [Cotx, B2] + * CS* fConc. 53j + intercept
Bi. CZ 62 C3 &S ílMt-e ΓίΛΏΐ AiJC Sensibilidade tspedfkldad
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 193/363
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Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas es combinações de trás híom-arcadcres, que inckiem as métricas de desempenho (ROC AUC, sensibilidade e especiftctdad-el. Em que €1, C2 e<3 são es-coeficientes do algoritmo; BI» B2 e 83 sac as concentrações d-e biomarcadores.
Pontuação = Cl* {Ccnc, Bi] * €2* ECütx. B2] + * CS* fConc. 53j + Intercept
Bi. 8.::06-03 O# 4 ít-jn-Ofí CÍP S, :/36-08 04P 1.Mt-Or Cír 1.25E3O7 CRP •;,.30r<’ü? W .C26L-O7 CRP :.3?iiO7 CRP 1.-27E-G? a? L2ÍE.-O7 CRP :J?6-Ü7 GiP 1,226-02 OíP 1.22ΕΞ-Ο7 CAP- 1.13E-0? CS?' 1’3:10? ÜRP :.x8E't}7 ÇÍP M.5Í-M Ciír 1. L i- 0.·’’ ÍÂP CftP ϊ,-686-Οϊ Cfêr :.586-07 CRP 1,27Ε·£·? CKff L77Ç-.-O7 CRP i.2«l-q? ar LÕGE-O? CkP :.???: <17 CUr 1,496-Ü? Cíé6, 93: i-0tl CSP c :.$£·$? 1.26:1-07 CRP T I-ÍÍ--G? CAP 1.:.56107 CRP 1.O3EÜ7 CRP CRP CÈJ* 9.58F ü? Cs?’ ?M£-0§ cS-; ϊ< 9,7$:·,08 Çt;9 ·,·..ι.>γ· vr·: ι.κγ T2<£ 0? CRP a Ό ü L 1 ] l· IX e x x ií.20í.?5í:8213 8.20:31805? £’.?751Φ·'?9 Ü l Q 0 1 b, L 9 -4 0 A5 6 6 1 íU 6 1 L· D 0 L’ í íT33<W229 D V Ó 0 0 3 0 1 0. 2íft7OU23 ϋ.27!7&'«2 0.2.855659:4 C.ZtTKi· OaS-1 6.757^16? 0.125301:714 iU?4444??:L ü.?.3291tM3 G.27C'6?33> ü.:í.14O63«G12 0.230713993 0.2^5947733 $05 8.-9 1-7 i-7 M 1-7 M7 57 1-7 L·? 8.-7 07 07 57 <’7 57 L-? A-Z »<_.·; 8.-8 0-8 iz8 i-B 1-8 i‘g iE.â íiM 15-8 ii.-S li-5 ϊί.·8 Jp-B 15 S Jl-8 ii-B C3 •Í.38.Í-4 •o.oau b.OCCWl 0.FJ2BI. OOsiM Í?.O498 -4.1 -0.0052 6.0501 0.07 6.0151 .-1,/ •O.OlAíf •OX'S*: ík013 3 0.03 8..1 -6.0104 0.£>Ü!3 4.' • X? <•0161 0.01 Π 0.6502 &3 <3;?4 EAR 127C<i-VEGP'A J7431 ik-8 ΪΑ829 P IO R CP I * QM CP-4 ?A2Í??· WKSf· “73ϋί3 MBC IF r íp-iâ X$ií?l MtfHS IP'5 95Í4& ΜΡΛΡ-ί h fôf·-3 eç<·? tvw-s 51707 EtoCíífM JM5b Ost^-jçbvir’ 3CT-5 Gsteqnectjfj fôíihstfft Λ f IRC ÍE-RÍ IF-Elü :ÍM t?-S I.M1 1t-05VCA?M’3. íb!62 VEGF-Â ΐΙΟΙ^ IP40 iV CP-1 b CP - 2 CFM f CSF F PC IF 37781 MÍP4a 80-i M Í^IM.B ΙΡ^Ϊ 6505 MRÍEP4 9r.<5 !VS^?-3 2,f«í MA^-S *Ctíf!-4 05 Ofdec'ACiivir: 0£·ί$ Oslt-xibRcOn f CftchcdR lí. ikC 95224 TNF· Rl ;F-4UI Míf 'fttdri-ddf <aC1í-(íOM2“ : .:1-4 zút<55tõ T\$ 34476 53J -C,í6p.TiA'’.107 -2.029 14·? 91$ -05^54370^ '2.40674,3* ·£ -2..12985656? l.c?'bü306Ãl -3.0613660dl •:.:;2üS!?<Í-672 •.3.77?ddí)ÇA4 0,456:1.54721. -2.066^356 -2OÍOO1S313 ..: :iM‘, ..··' x ·-<,'.»: 4?.27085.<?J? -Mi 5354-:/302 •2.1067075.25 • 2.1553?S-]5GX ‘l.$531ü&248 -5.07055-435 0.2C0?.á532 •O.6361T-!7O6 •2.15&íiC:516 -1,88; 1 -1.796-857ί172 -0.91955^16 AiJC 0.ÍM7953ZÕ1 0,7408231-3? 6.580796127 O/i-Em7 ?>?;ó 0,832035555 0.734771905 0.81148? LIS oMíitóom O.íí44B27.j4(S 0.8-05114572 0-79-4219705 C.íOlíASlulS 0.801349051 íl?Wl:M5 0,3/421019* U.8Z(B59951 0.310346328 OM6A4O489 6-8G20EJ222S 0,?‘1M??lSi69 6.365S6EÍM9 0 80S' íí'] 3;I 0.7^1.03448 0.8-58-?31:?24 6.?·:μιιτ 0.7092 lllS? 0JiAíMiL4?Í?2 0.7647355^ 0.734145055 0.725261402 0.7324866:¼ õ.71412bW 0 720244716 O.7iiOlf£?!>3í E?.'?39 i54S 16 0.78308788:/ 0. -?u362$m 0.70800835^ 0.7:4582981. G.SM17G18O 0.76'8003899 0.700??2--w6 Sen-siõSidade 9.790522881 0 29OT7.3G8I ;', -At óírXsl· >?, 0.6:290322:: 0//· 29032 2í: iMííOO-t íM 0.5 Ç,5A8.48?:J9? ÜnOOlGUi) O.-ivfô :;7742 0.^^13484 i5,5í.'v!$*Slíil 1.153’ ‘685i 61 í?. ill 2.4082 28 0.&Λ51υ1??$ 0.742985084 9.-'···<->85Ί83ΰ ; ?.-λ ; ,·ι- : ·;>.·>’! Ç,‘)0^Z$Ü<18 P.Sly3;>A;j];$ O.S4í’38?>?7 Õ48887CÜÜS (M£s8?0yS« O.A;£*8?086Í! 0.48387 t?95ü 0.4=)1812903 9.527315855 0.8?>ί19Μ<8 9.Ί8387Ο9 $.a Õ.Mlf.i/lOi 0,40645 :ti 13 Especificidade 0 93103448.3 0565517241 1 1 0.93103448? 0.93:034483 (?.’:655k??41 Ü.%::9M241 0.(:0610588/ 0.931034482 OEOMMU 0.866551724 07241S3931 0,03108.14^8 9.9320344.83 098:384483 s -. (./75-38/069 í? ·?65Μ?24· 0.8'?595J.?2·· 0,92754820? 0,5655172-41 0.985¾ Í72Í-1 O.9ti3M?2A·· Í?,íi.6 209:::9 Í)S. 093::0^483 0-^318044-¾ ]. 0.93::004483 0.862062953 0.965517241 f'.7S342Cti3 0.9310344 39 0.965517281 0,06-551/2-41 O.965617241 1 0.9&55í7241 0262098960 1 9.8r'jz(xjt»f3-: O.3275S82O? í'Ó6S51?24l 0.96^:3241 0.3965S17M 0728131951
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 194/363
188/342
Tabela & Exemplo* d-e algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três hiomarcadcíres, que inckiem as métrkas de desempenho (ROC AU€, sensiSitidade e· espe-cihcidadel. Em que €1, C2 eCSsào os coeficientes do algoritmo; BI» B2 e 83 sac as concentrações d-e biomarcadores.
Pontuação = Cl* (Cena Bi] * €2* [Cone. B2] + * CS* fConc. 53j + intercept
Bi. C2 62 C3 &S ílMt-e ΓίΛΏΐ AiJC Srensibdidade· tspeiifkidade
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189/342
Tabela 6: Exemplos de ãlgorkmcs diagnósticos para todas es combinações de trés hiom-arcadores, que i:nciuen> as métricas de desempenho (ROC AUÍ, sensibilidade e especiftcidadel·. Em que €íz C2 e <3 sào os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e 83 sac as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* {Cone, Bi] * €2* B2] + * CS* fCotic. 53j + Intercept
Figure BR112019023882A2_D0052
C2 82 «CM 6.013193027 MCP-4 0.9:.456’?9<5 hl£M 0.015ί»&591 MCM 6.01652115:$ 5WCP-A 0O13.cib59fâ MCP-4 o. <j,f? r «cm L'.\J l ti JflCP-4 O.j i l 1 MCP-4
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Ü,?4-.l$ãS.4Í54 (.li-ir'oaSi/i
Q.?41S354S4 0.724137931
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 196/363
190/342
Tabela 6: Exemplo* de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três hiomarcadcíres, que inckiem as métrkas de desempenho (ROC AUÍ, sensiSifidatle e· espeaBckfodei. Em que €1, C2 e C3 são os coeficientes do algoritmo; Bi. B2 e 83 sac as concentrações de biomarcadores.·
Pontuação = Cl* (Cena Bi] * 72* [Cone. B2] + * CS* fConc. 53j + Intercept
Bi. ii.?/:t-Oi: C?r 1.ÜS-E-&7 £SP isse-o? i.®r-c··; cíp ϊ.ϋ$ε:··07 cbí> <_-0:--07 CSP 1.9 Gir llíiC-OÍ C8r -S.38t.qs r&P f’fip CFs? C-fí' 1.20(.-07 CBP 7.21E-C8 CRP 3.2/iGfi? Gí8 CSP 7..42É-O8 » 8.351-(:8 Gtf 155l-0? C8P '·)·> 3.®· 3 07 CÍ8 '7 -Ιη® CftP 8.22 o-® crp CfíP '’ -ΓίΙΡ £.?*L··® CKP 80; £-06 GiP 3..í3t-í·? CSF Z.SVn-Oti CfiP Qí> 7Ji?Ê-üS GíP 1.49:507 7>·£ξ·08 Gsr 4.72E-® Ç?P 8 ;'4£.Q£l í$? ÕÜÍJF-Í® CEP 8:.8E-® CRP 7ôl$E··® CRP O# ZOnr-Cti CSP S.Gf 08 CF:P 3,.:-kè0? CSP 5G:-?:I-0è CftP Í.14E-Ü7 CíP 8®f-os csp V 1“t> 08 C8P 8-548-® O:P 5.85G® CSP 8 578-(.4 CfiP LW-0? CS8 &?5L·® CSJ> ?.v?g Ü-? CrsP 8.,$:;E-Q8 GiP 2.56:5® CRP 8 66808 l.:«E-07 C&S> CkP l.l&GOy Gir 2.62:1-03 CRP C2 62 i.?..'jx· -ui cri if- -USH-CS Míf U<St-fô W 1..&Í-S5 Mi? 8.SI--ei M!f 5|ϊ: WG05 MÍ? iiíoí:-® mi$ lASfc-SS M1F -G.S21197O4Ô -0.9040713.83 MIM a liP-0.í< •O.OOiWíiGl MHs •H0Ô23742-2 M!Ma 4’006707446 W-U 45.002705227 MiP-la -Ο.ΟΟχδίό-’Λ* MiMa • 0.0(12:9^72 ?ΦΡ4··> -[?.007W5® MW>-U 4λϋϋ?:?ζζΐ:7 Mi?ia --0.002537125 SíiP-la ídJP-ía jliívía MÍP4s -Õ.ÓÕ2424053 MJP-U «nm mim» -O OiGxfOííl·'? ^liP-ia 0.014587.05 ΜΐΜΗ (Η)) $393(6)8 MJP48 0G148Í94& &ÍÍMS D.íí2 Õ8’3 6-3 39 MiMn MÍMB 0.030219849 MIM 8- 0.υ100?11·2 Mi?íí> C,02$2639:iS MJMB tkousiusi? w-ίδ (?,018693.$! MIMB 0.>3ü628Ú4í2 0.020834166 MJMB 0.®21$'£m MIMB ÍÍ.Õ2K54.Í9? MiPIS G.017-W47 MIMB x 4ÍM£ ijOl&31W5 MIP4.8. f3.01fi2vl.672 MBN18· 0.Í?0G57:í52 MíM 0.00017?^ w-s 0.0001'54871 fchP-S *2f3i; C$ Mi? 5 α &s 1 Õ\CÍ _ 0.0 *v-at -0.51·^ l·;..&'] > ' M:-S O.Oí 's 0 . PÃIL. o ^rasA-i 0.0 ' JirOF-À e.Olii’G MiP-18 O.G·· 1 t iWM , i \<iW'G g VfciF-3 0 Of l * ‘t c C*t£«3áiMn 1.050--05 ú<8vhni?c0n • 9,78E<:S P'Çatthf-!?ín l.$8't-'-4·? SA 0.0051^35 $σ :/.013448.302 TARC x ’’sHli 0.05-0-05 VfciHÍJ· -O..37ÍGT3<u8 TKFOLS&WWltfj] '=Μ·& xftil í.:j?€-C<. VCAM-4 ' ί-Γ-Α 0.00G117250 fcSEÍGi •2,hO£<S IWMP4 -8.50/-2-5 WlttlM l.Szii-ÍS O.Oíii?‘39^9 P&çt??|‘4· <í.í>Xrj.2 2 8Ί OsíftUíit't:\-3 n ., te-fcneciOs O/Oíi/y· 5'3444 P-CadfrftOft 1.2 j<2C4: SM -0.010020035 SCf T^RC 4k0Gú.S62S3S ‘S’NiF-fti ?Píí .0553.4^253 TiW-5 <5.Ο8Ο24κ2Ε:1 W-B -0 007400421 TRAIL •S..12Ç.ÍÍ8 VCAA-M L tSF*A G.35ÍÍ-05 8..0:-0-08 WMP-S ΛΡ-9 0.002000 ;2'3 •'-iirtl·, 4 -ό.0ί<>·:09··-?5 Cste«i5$c4iW5 9.22C-K:· Osteonecti* -05^5-05 P-Cadiwin \%Ct -C\0ÍÚ5?2372 SCF 00134300 TARC 43WG0? TiVF'iH -056424558 TW- a G 2xZ3Z44j4 T^F-& ii.OOtlOO ?3 γ^ΐί 8,140 417 VCAM-X t E5F-A MM?4 3. ]7r: ¢8 MMM 0.003.:25.:-^1 756E >j D$tc&sci:i¥in 1..8'.’E-t;5 Ostécsftêcíití •Sl-SE-OS P‘Cashfitfn ítMt-e Γί-φί -:.80íK?óí?5^ -2,2$'-!·ζ3Ο3.?3· -ί’,ί£θ&·3058 ^.3βΙ 50<ί8 >ί! -1.30410006-2 5 .::(4)484314 05:)75275-8) ΰ2ΰ·389ΐ03· 5./47547)58 3,49^054-732 -f?.48$8,52ÍA -0/23.4233033 •^6S65?5a -0.57^02:035 ι: λ:η,· lss/ s' i.zOO].? 5/i 4,485455 í£4 0.48ii;^0V L2tó42305 -2.23.014?7Ç5 05G40;Ç72 -1580383-28 252-807SS08 4090642?. ?Ô1 l.OkWW 0.45/328$83 -0.0229//265 055?0298SS -132-4274318 •;.·;?8ίθ.^038 0.32002$$72 •1.55128OG>?' 3.743938./4 ·' β ''^YÍ.tíX*? AiJC 0.7S5253648 0.747481657' 0,345282/6 C.?'3yjS4b'.b 0.71^-12013 í? 773Git®:3 C.lGfô 18134 0.7154708218 0,7®9í:455 0.754727475 0.7/35817-::8 053403282 ó. 7 363 30 749 v,:ã^6z'JDá L ? 0.768075^ ü5S02ü0222 076974416. 0.76781^004 05223981/5 Ü51S921135 9.852057842 Q.:Í25®5í;7 i).?2ÜSW?^ 0.784 ϊ 90178 W$ ÍÍJ&.U ÜG3E7Í8G4 0.7580435;,& 0.?174$3S49 0.79316344^ 0 7252:102/8 G?8!lG:i701l2 0.756467110 0..7525(:272- ç.?jej$1502 ü.8.37041157 0.?<rai37 0 73?^®$í. 11 .-;. < i<^> ,· .· Í/8C® 337(:4 6.7150213022 ¢.7252502,)8 0.229759264 6.724984105 9.77-.998594 Λ VtHTrAYÍK SensfbSída-de: 0.70:)677415 0.81x803229 Ü.5í;®$5161 0.208481613 0.458512.^03 0.7096774 L9 (?.W?O77 0.6^151291 0.205977^10 C.z:í4839/í 0.470384830 ίϊΜ19ΐ^4 0, .12x980945 0.23874^77 0.Z5C32S581 (? 2^64)25171 9.W85X10? Ϊ5.:$ΐκ3:ϊ1?:]97 0.,4<x$2ía49 á2ò®51G.3 O.-:k>48?®69 0.70:)9)7410 0.48 31i;09b8 116491$120 ü,70S-S?418 0.^)33:8^4 0.451922503 íí.539135-132 0G7C0$7742 0.7419^84 0.761® 5® 4 0.94·®$?® 7 0.7(18977418 O li-íSICizX 0.451917503 0.74-1935434 tspeíifkidade 0. ?OOM4$ 0.®:?55Ξ 1? 2 ®365SG18‘: 1 0.82753^07 0 82758.620? Ο.·'656Ϊ7241 0.79316244? 0 82 758620.C.630S3iiS55 Ο.ϊδ2ϋΟί955 07261:17031 J. 0.960951172 0.827581207 0.931034433 0 ^865517) [λ®10344® ΐ/?58620·&3· 1 Ί 0.862069969 ]. 0862986965 0.86,981724-1 0.96 8517241 Ó 6>ϋ£>ί®55 0.® W434 Ü.sO655Í72i 0.® 3034463 iVS-SO)® 0 ?Αί1®44* π. ΐ7 ·'·; t:? ; 0.627639207 O.9&5G324-1 O.633O344S3 0.809651172 0.724137®]. ίί ?2$Η?®1 0.®65$Π24· 0.66 208695 & 0.79.Ϊ102441 0.968517241 0.86/061:969 058:)955171 Í5.7831834-® Λ ·ι7λ l-r:n01
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 197/363
191/342
Tabela 6: Exemplos d-e algoritmos diagnósticos para todas as combinações de trés híomarcadcres, que ínckiem as métricas de desempenho (ROC AUÍ, sensibilidade e· especiRckfodei. Em que €1, C2 e C3 são os .coeficientes do algoritmo; BI» B2 e 83 sac as concentrações debiomarcadores.Pontuação = Cl* {Ccnc, Bi] * €2* [Cone, B2] + * CS* {Com·. o3j + Intercept
Bi.
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388-08 CEP
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Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de trés híomarcadcres, que inciuent as métricas de desempenho (ROC AU€, sensiSlildade e especificidade!·. Em que €íz C2 e <3 são os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e 83 sac as concentrações de blcmarcadores.
Pontuação = Cl* {Cone,. Bi] * €2* [Cone. B2] + * CS* fCanc. 53j + Intercept
a. BI a 62 a &3 (Kite ΓίΛΏΐ A-JC Sensibilidade· Especificidade
UtCO? al· ( *\F^ 03>4O6B t k -t 031390¾¾ (¾¾¾¾¾
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9.-3=¾½ CRP i c íftdueçtifj 99055:505¾ 'ΪΜίί GAi7W$63 0( 7 1 0.6363355 0.3386W
al· II Λ f Riç-onectm c' &Μ nr 1 0 93H3SO (36333241
1,¾¾¾ CR” [ s <. Recneciin -0..Ô1S4Ü557A VE6F-A --..433588-814 1 \ f \ } 5 0.82 7538207
8.556-0« CRP -AÊfít- £&t&™ j.hS't L-8 .WSA íl 4. u *· r 4 975362080
j..93EO? al· 0,í adborfo 1 5J 0304/31223 i / r6 3 03905517¾
130^0/ CRP •C.í Otáherh 9 1 \ XARC 0.412¾¾¾ f V rk χΐ- 3 (?8β2&ϊ85Βΰ
WE-0S CRP 4·.:) LL Cftdhftth 0 > f\F4ll I 1 jt :- < rm J X 5 0.8r>zft$è$!>6
crp -09 1 CftdjwRi ‘ Μ t Ϊ vtalí « 3 6 th7 ' ' « 0.639^44¾
§,77E-Gá CRP ts. > t5 Csdhenn t / 4Wü 3 -¾ 0 2¾ >1 ' t S· 03275382¾
9.86 E-00 áP .μ rvif. ? Cadherin TV-ij 1.37575093 1 f I > 1 z 0.<31ί^4&ϊ
7.508-08 al· üj F-Cãdbérh 4 Ά * - 1 03(351,2241
CRP • ¢..3001- ?(í CádbisnX í 9 VCAM -1 9 32 31333 Ê. a&3ftn:9í3
2.&5E-C2 CRP •9.Ü4E- •GS r &tdherm 99G '.99 ÍF-A l.$tMS4S83S 3 L· 1 9 2 O.93ÍO34433
RírOí-üe CRP 1631- 94í SAÍt 9.0W 12S5:j SCT O.;$2m:iE9 r > s < K > 5 1
13ÊE-Q? CR” ISSE- f iA 0919mg5 TARC > 2 1 J. 4 0.896551724
'.', 3.':::·0Ή CRP 3.» <r:A 9./9(49 TNF-RÍ < 1 1½ f v 7 f 4 5 1
7.¾¾½ CRl· 1.576· Λ 4..-57E CS TRfaii nl 9 i * i P i ϊ \ ftlb 1
5A36-a CRP 3‘ΛΕ CS5 SAA 0.03 ^>971? W’4 S 1 n < ·- \ -1 9 G.192Í93443
.· !?-<►· í S* i Kr Züãll· *p<A •4.10030519 -SNF-& ^il 3!. t s. 5-1 1
?..Í8E-ü8 al· 2 Sí)l- •08 &M 9.t979541>5 Wttí t I Λ 2 0365517241
/.418-08 CRP r Λ0Γ- ($ SAA 549£-07 VCAM9. 0 4 c > ft 5 1
7./26-¾ CRP : .«;·: i9 SAA 410J?l$ã>0<3 V1Í9F-A 1 d c 11 > k 5 1
t.íse-ü? a? -Q.y291.R32 a 09135^-4^ TARC % 4 5 V >? 4l-.j?M<xdw l 1 1
tiXÕE-fôi CRP • ¢/31613 24 CF e.GòO290X£ Ifttí-Rt 0.4/2404837 f i 113 KB 0.SÕ2ÔÕ$9Õ$
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8,’J.‘í:;-Qô CRP 4709¾^ CR -^324530023 (9103:99484, 0.636273(3? 4 0.89(3517¾
7376-00 CRP 0.00^7^.¾ 4S SCf O.&%4AS-$2 T'RAil. > nr??·, --q U 7 1 tu 9 0.724137911
$.::28-(½ al· 09Qm&! 7-7 sa 1336-¾ OM4 0377580515 (’ ·}Ζ^ Γ,·-.·Λ.· . .- 1 sx 1 0 6655'1:2241
X /38-¾ CR:· 44903021£ (ri SCR -0.0017797 <3 VEGR-Ã 4 > ”C< Í t Oh Λ ' vis 03'6551'2241
ΙΛζίί-07 C8.P ü912S‘fbi5 1K-ÍC 4!91t.-L9 'ΪΝΙ-RÍ )t 1½ L 1 t ( í 97 1
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1 Μ_3-0ν CRtr v :.u> .· <.· * TAiSC- 93170373¾ Tí^F-í -ι..ί'?1*3·>ζΖΪ π x 5 0.896551724
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crp 0,933^¾ ' 1 RC 33GC-C7 VCAM-I. 4308¾¾ ( 11 s O82/5Í32O7
2.97E-07 CRP 0.02196(0 EAIK -£·.0:>225&4Β3 VESf-A 1 :. s 1 $:201 U.^^-./419 0366:37201
8.98 Eü8 CRP Q.Ü0Q2S3ÍÍ T if-Rj 990010(34- TSjF‘RH 11 JL 1 t. j 4 1'8 Ü..3S7398774 03955517¾
lÂlbO? CRP H9oeei6<jos w-s* 9.77½¾¾¾ W<a 46433671:¾ hi í).SÚ5451êl.S 0.889855172.
9.:5600 CRP 09001193 TNF-Rí -z $02777062 TfcF-R 4 ft 1 0 0 9 w 0367(35/74. O.89J35P24
8.766 ti$ CkP 0.0001737 - T4Í-RÍ 949740031 TRAIL Ο.·6ά94?ί.5*Χί. U.níí l.bl 29 0. $6 ?'j(39 6 6
5¾¾ CRP ?<< 98 TNF41Í 19264½ VCAM-1 1 :379-96¾ < ; t 93(352¾i$ 0.965SÍ7241
8.17=^-¾ CRP S>. 8SE· QS W-Ri 9903.?:>£395 VEGF-A -9332615¾ t h 4C ft 0.3225S0&45 O.S-655 i7241
1 íss-07 ap 0.90086¾ 26 TN8-PII 931933934 TfcF‘Ã -0.12,8914701 07:1346967 0 .^tASlulB 0 $20^9555
9nS3-0S CRr S. 481:. •05 TNF-Bil -292$R1203S W-S < Ml, > „ 4 93580i>4$i5 .].
8, $&-··<£ CRP í$ WAK 99^:·270Μ$ TRAli G. 241339091 { ' ]- 9. ?W> 17Λ; 9 0. ? 5RS7&&4
-3516- YMP40Í 13UX9 VCAM’1 ;.lWh;32 > 1 j X 0.X323ft91$ 0 5655:3261
:i.z$£-Qe CRP :ii?í:· •05 TPJF-R4 -090172999 VE6F-A -0.3278(102$ O61?SA3z7f: 03z 25*50045; 035551 ?2 41
i.Ozt: ft? CRP •íiS W-3 -19939-331 TNF-R 0.828310362 t x I ft:3G899. S1 036 29Sft$ 6 6
8.5OÍ--O8 CRl· -0.2772^30 'S2 W-a 990191¾½ WU x . ? 0 0 0,$·· 8;: rí ?09 ? 0. C-6 $517¾ 1
1.Ο0ΕΌ7 CRP O.Stl 881 59 C-9 Tb-F-a 2.=2995 VCAM-l 0 1 0.7410554.34 O.72íl37$3i
•197E-07 CRP '0.88954/10 CIS ’ÍNF-3 9 ΟΟζίΐοΛ 591 Μ&ΡΆ I T J O.54B387097 0./9-93192(
739 e-ü* al· --: ' ?ÃTO19 1 ;Hi 99X97:31 TRAIL t ft*· > 7 0.45101290? 03(3513261
y.Zíp-Qd CRP -v* · ’·· ' ’ T^íi 2.4164½ VCAM-1 -1.4977432¾ 1 X 9.(3545^/1 03/951'345
R.4‘ü'-O7 CftP ÍNF-8 9 00155Λ274 VE0-F-A 0.1-3568092 n «t r 0.38709-5774 0396:313¾
iXí-fô CK:-· -0.$ míi ,<31949 VCASM O.07OSft$i:3Ji L ftL 1 0345-.8:139 01X533?
7.219-¾ CRP -0.0 TRAfE. - 1.0039772 5« VEGPA 13-254:63-¾ L x 0.:4-^557097 0.896 S5.1 ? 24
S31E-0S CRP 4 VCAM4 9901520471 VEGF-A . -,.·, .· -.. 0.^1/133482 &J225S0S45 0.9655Í7241
u?ío$ ototo Ahl l f otaxiíi 03(9:4903 r:om^Z 0 0 .49(35:013 0¾¾¾.¾¾
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193/342
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 200/363
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Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas es combinações de trés híomarcadcres, que inciuem as métricas de desempenho (ROC AUÍ, sensidifidade e especiftcidadel. Em que €1, C2 e <3 são os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e 83 sac as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* {Cone. Bi] * C2* [Cone, B2] + * CS* fCotic. 53j + Intercept
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Tabela 6: Exemph» de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de trés ixomarcadbres, que bxkiem as n>é:rkas de desempenho (ROC AUÍ, sensiSifidatie e· espe-ciftcidadel. Em que €1, C2 e C3 são os coeficientes do algoritmo; Bi» B2 e 83 sac as concentrações de biomarcadores.·
Pontuação = Cl* (Cena Bi] * €2* [€c>tx, B2] + * CS* fConc. 53j + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 202/363
196/342
Tabela 6: Exemplos d-e algoritmos diagnósticos para todas es combinações de trés híom-arcadcres, que inckiem as métrkas de desempenho (ROC AUC, sensibilidade e especiRcfdadei. Em que €íz C2 e <3 são os coeficientes do algoritmo; BI, B2 e 83 sac as concentrações de biomareadores.
Pontuação = Cl* [Cena Bi] * €2* [Cotx. B2] + * CS* fConc. 53j + Intercept
Bi. C2 62 a &3 > nte revi]* AiJC Sensi&Sídade tspetifictdade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 203/363
197/342
Tabete 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores, que induem as métricas de desempenho (ROC Aüí, sensiSifidade e espedfiôdedei. Em que €i, C2 e C3 sào os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e S3 sãc as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* {Cena. Bi] - €2* {Cone* B2] + * CS* {Cane. B3i + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 204/363
198/342
Tabela -6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores, que tnduens as métricas de desempenho (ROC AUG sensibiiicíade e especificidade)·. Em que Cl, C2 e C3 sao es· coeficientes do algoritmo; 81,82 e B3 são as concentrações· de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 205/363
199/342
Tabela· -6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três btomarcadore-s» que i-nduem as métricas de desempenho (RÜC AUC» sensibilidade; e especificidad e}. Em que Cl, C2 e C3 sao es coeficientes do algoritmo; 81,82 e B3 são as concentrações d e hio-marcaríores.
Pontuação = Cl * {Cerne. 31] + C2* [Cone, 82] + + C3* fCono. 8B| + intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 206/363
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Tabela· -6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três btomarcadore-s» que i-nduem as métricas de desempenho (ROC AUC» sensibiiidade e especificidade]. Em que Cl, C2 e C3 sao es· coeficientes do algoritmo; 81,82 e B3 são as concentrações· de biomarcadores.
Pontuação = Cl * {Cone. 31] + C2* [Cone, 82]++ C3* fCono. 83] + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 207/363
201/342
Tabela· 6: Exemption de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores,, que induem as métricas de desempenho {ROC AUÍ, sensibilidade e· espedfiddadei. Em que €1, C2 eCõsâc os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e 83 sac as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* {Cena BI] * €2* íiotx. B2| + * CS* {Cone. S3·] + intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 208/363
202/342
Tabela 6: Exemplo* de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de tré* ixomarcadcres, que inciuem as métricas de desempenho {ROC AU€, sensiSifidade e- especi:ftcidadeu Em que €1, C2 eCSsâo os .coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e BS sac a* concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* (Cena BI] * €2* {Com* B2| + * CS* {Cone. S3·] + Intercept
Bl C2 62 C3 as (M.erLeat
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Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para iodas es combinações de três biemarcadores, que incluem as métricas de desempenho (ROC ALK, sensibilidade e especificidade}. Em qu-e Cl, £2 eC3 sào cs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 210/363
204/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores. cjue incluem as métricas de desempenhe (80C ALK, sensibilidade e especificidade}. Em que '1^/2 eC3 sàccs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
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Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores. <fue incluem as métricas de desempenho (80C ALK. sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, £2 eC3 sào cs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
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Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores. que incluem as métricas de desempenhe (ROC ALK, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, £2 eC3 sàocs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
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Tabete 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para iodas es combinações de três biomarcadores. que incluem as mêtrlca-s de desempenho (80C AUC, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, £2 eC3 sàccs coeficientes dc algoritmo; 81, S2 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
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Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores. <fue incluem as métricas de desempenhe (ROC ALK, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, £2 eC3 sào cs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para iodas es combinações de três biomarcadores. <jue incluem as métricas de desempenhe (ROC ALK, sensibilidade e especificidade}. Em que < M 0 2 eC3 sào cs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentra-çoes de biomarcadores.
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210/342
Tabela 6: Exemptos de afgoritm-os diagnósticos para tadas as combinações de ires biemsrc-adores, <fue incluem as métricas de desempenhe (ROC AIK, sensibilidade e especificidade}. Em qu-e Cl, £2 eC5 sàocs coeficientes de algoritmo; 81, 82 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Tabela 6: Exemptos de aigoritmos diagnésikes para (edas es combinações de Ires biemarcadores-, <fue incluem as metrica-s de desempenhe (ROC AIK, sensibilidade e especificidade}. Em qu-e Cl, £2 eC3 sào cs coeficientes de algoritmo; 81, 82 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 218/363
212/342
Tabeta 6: Exemplos de aigoritm-GS diagnósticos para iodas as combinações de ires biomarcadore-s. <jue incluem as métricas de desempenhe (ROC AIK, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, C2 eC5 sàocs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 219/363
213/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores. cjue incluem as métricas de desempenhe (ROC ALK, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, £2 eC3 sàocs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação ·= Cl* [Cone. 81] + 02* [Cone,. B2 ] * + €3* [Cone. B3} + Intercept
Figure BR112019023882A2_D0089
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214/342
Tabela 6: Exemptos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenhe (ROC ALK, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, £2 eC3 sàocs coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação ·= Cl* [Cone. 81] + C2 * [Cone.. B2 ] * + €3* [Cone, B3} + Intercept
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215/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores. que índuenv as métricas de desempenho (ROC ÂOC. sensibilidade e especificidade). Em que Cl, £2 eC3 sào os coeficientes do aíforitnxj; SS, 82 e S8 são as concentrações de· biomarcadores.
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216/342
Tabeia 6: Fxempins de alga^itmas diagnósticos pa ra todas as combinações de três bieroaccadnres, que incluem as métricas de desempenhe (ROC AdC, seosibificlade e especificidade), EmçueCl, Í2 eCB sàocts coeficientes cio algoritmu; Bi, B2 e B3 sao as concentrações de btaensrcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 223/363
217/342
Tabela 6: cxempins de algeritmss diagncsticEts para todas as combinações de três biemaccadnr es, qu-e incluem as mètdcas de desempenho (ROC ALIC, sensibilidade e especificidade}, Em que Cl, £2 eC3 sào os coeficientes do algoritmo; Si, B2 e BS sao as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* [Cone, 61J * €2“ {Cone. 82) + + C3* [Cone. 53) + Intercept
02 C-3 85 AJC Sensibilidade Especificidade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 224/363
218/342
Tabeía 6: Exemples cie algedtmss diagnósticos pa ra todas as combinações de três bioniarcadnres, que incluem as métricas de desempenhe [ROC A9C, sensiBcfidade e especificidade], EmçueCl, £ 2 eC3 sàocts coeficientes do algoritmo; Bi, B2 e B3 sao as concern rações ce btomsrcatferes.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 225/363
219/342
Tabela 6: c xempins de algedtmss diagnósticos pa ra todas as combinações de três biemarcadnres, que incluem as métricas de desempenhe [ROC ALiC, sensiBtfklade e especificidade), EmçueCl, £2 eCS sào es coeficientes elo algoritmo; Bi, B2 e B3 são as concent rações de hiemarcadctres.
Pontuação = Cl* [Cone, 61) + €2“ {Cone. 82) + + C3* [Cone. 53) + Intercept ¢-0)-: 7 n- 2 ü #{>03 60440 Ev-ixfo-l
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 226/363
220/342
Tanefe 6: txempíos de algoritmos diagnósticos para todas a; CGmhínaçGes de três Étiemarcadores, que inclu-em as métricas de desempenho {ROC AÜÇ, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, C2 e CS são o-s co-efiòentes dct aígcdtmo: Ei, 32 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 227/363
221/342
Tabela 6: exemplos de algedtmss diagnósticos pa ra todas as combinações de três biomarcador es, que incluem as métricas de desempenho [ROC AUC, sensiBüidade e especificidade}, EmçueCl, £2 eC5 sàocts coeficientes do algoritmo; Bi, S2 e B3 sao as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* [Cone, 61J * £2“ {Cone. B2]: ++ C3* [Cone. 53j + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 228/363
222/342
Tabela 6: Exempted de algoritmos- diagnósticos pa ra todas as combinações de três bien>a«3dnres, que »xl«eni as métricas de desempenhe (ROC AUC, sensibilidade e especificidade), EmçueCl, Í2 eCS sào cts coeficientes do algorkme; B-ij B2 e BS sao as concern rações de biomarcadores.
Pontuação = Ci* [Cone, 81J * €2“ {Cone. B2] + + C3* [Com. 83J + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 229/363
223/342
Tabela 6: c Kempfas de algentms-s diagnósticos pa ra todas as combinações de três bictmarcadcres, que incluem as métricas de desempenhe [ROÍ. AUC, sensibilidade e especificidade). Em que Cl, £2 eC3 sào os coeficientes cio algoritmo; Bi, B2 e Bâ sao as concent rações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* [Cone, 61J * £2“ {Cone. 32) + + C3* [Cone. 53] + Intercept
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Tabeía 6: exemplos de algeritmss diagnósticos pa ra todas as combinações de três biómarcadcres, que incluem as métricas de desempenhe [ROC AUC, sensibilidade e especificidade?, E»cpieCl, £2 eC3 sào os coeficientes do algoritmo; Si, S2 e S3 sao as concent rações ce biomarcadores.
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Tabeía 6: Exempfas de algedtmss diagnósticos pa ra todas as combinações de três biamarcadEres, que incluem as métricas de desempenhe [ROC AUC, sensibilidade e especificidade), Em que Cl, Í2 eC3 sacos coeficientes do aigoritme; Bi, S2 e BS sao as concent rações de friemarcadctres.
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Tabeía 6: exemplos cíe algedtmss ciíagnésticcis pa ra todas as combinações cíe três binmaccadnr es, que incluem as métricas cie desempenho [ROC AriC, sensiBtficlacle e especificidade), Em que Cl, £2 eC3 sào os coeficientes cio algoritmo; Bi, B2 e B3 sBo as concent rações ce biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 234/363
228/342
Tabela 6: Exemplos de algeritmos dlagnést ícns pa ra todas as combinações de três biomarcadores, que incluem es métricas de desempenho [ROC AUC, sensibilidade e especificidade), EmçueCl, £2 eCS sào os coeficientes do algoritmo; Bi, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* [Cone, 61) *€2 {Cone:. B2]-r > C3* [Cone. 53] + Intercept
BI U è? C-3 83 AJC Sensibilidade Especificidade
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97-2 Ê-(£ O.iV-1 ICP-2 3,451:-(55 VCAM-1 173098350(-3 070140165 7 0/7:-335474 072-:¾¾)
7.¾½¾ OM4 00(11118 \KP~2 -9.99^^3¾ VESP A 0735241492 i^^ilíiíXjyy 0¾¾½¾¾
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-5 22½¾ KAW-1 KP-4 •9.84E-ns MDC Ü.77^94105 07(3.517231
·$,*£.& ΚΛΜ-1 0 •'Μ'ΧΧ 'ΙΤΑ £J. MCP-4 S,25&07 MEF cc. ()719¾¾^ 0 6 070551724]
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-S.47F-08 ICAMi Ϊ7 5774 -O.OOü 150834 MMP4 6 0.743441^15 0703225308 0.51)241875
-5.91E-C6 ICAM-1 0.00835(:8 KF-4 -7.74½¾ MMM 07¾¾.½^7 0..5Oí>iS:üí1 070(:¾½½¾.
-0.80½¾ OKi- l iCP-4 1,137-73 K$M6-9 :,7318¾½.¾ 072133/093 0783517231
-771½¾ OM·]. KM 9.99174(95-'!- ftmíM Ί H 97-4028¾¾ 9747):77-0-) 0797(72414
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-3.94E-O:· ICAM-1 0.9356440 I-C5F 3 L 1 í J 0774)7354.1 7979::0
-7.4)½¾ K-AM í l<$F -Ç.094?3S?i37 TP.Aíi, 3 3(041 0.8130.:7¾ O.$m);ÍJ>13 118 :-731
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-4,¾½.¾ :!CAh:-i 07811)13 l-CSf -3.0^2765 VEGF’A 27¾½¾^. c í 0 8/090 )742 t 11724¾
-783½¾ !<4M4 (-.00(13½¼ 7? MDE 6,52(-0½ 2.4^973¾¾ ().(7131257 0. )74:53548 I 1724)3)5
-344):-¾ iCAM-l ÍDC 07872:*)XJ3 MEMa 2.821 )3920) í t r, 7?Λ'<>·ί€.4Χ ^1)24-¾
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-? 81½¾ KAMI IDC 5,47½¾ C'Sle^ect'ri b ΐ O.577/-10355 073879(¾ ?? 75.8831
-$.74E-0£- ICMM1 O.OO1I2&7 IDC -930E-C5 P-Ca«iffe?ÍB A S 0730233593 0.55Í84S1Ê1 as&^ssss
-:7)½¾ KAMI 790:1: í4 mc 07-/0::.05 7<; (Oil /(:04))4 07055U241
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-8.58½¾ KAMI • 0.:)0¾ :fô IDC 9. ¢:77557:3 ϊ’ΑίϊΟ Z.801Í17239 1
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-573½¾ KAMI :; --:;t: >· <iv-: ‘M frWC > - F .4 Λ \ 07)7145¾ 0731034483
7.7½¾ KAMI 0.8(¾)½ liK 770M?773$ TKF--& X 6 l< v U.jwO/SnSOn 0.)74: 7548 0.55:7)4138
578½¾ KAMI 07008544 IDC í‘.Oi«?3O29r^ TRAIL 3.4023948(7 0.79iilB:&<8
7.55½¾ KAM’i Ü.OÜÜAHA iUii :141½¾ VCAM-1 l.IJÍÓí-ÒZN Ü31709&774 090551)241
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 235/363
229/342
Tabela 6: c xempfas cie algentms-s dlagnést ícck para todas as combinações de três bictmaccadnres, que incluem as métricas de desempenhe (ROC AriC, sensibilidade e especificidade), Em que Cl, £ 2 eC3 sào cs coeficcemes do algoritmo; Bi, B2 e B3 sao as concern rações de biomarcadores.
Pontuação = Cl* [Cone, El) * £2“ [Cone. B2]: ++ C3* [Cone. 53] + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 236/363
230/342
Tabeía 6: Exemples de algoritmos diagnósticos pace todes as CEmbina-çces de três ôíomercadores, que incluem as métricas de desempen.h-c fROC AUC, sensibiiidade e especifindedeL Em que €1, C2 e C3 são os coeficientes do algcrttmo; Bl, B2 e S3 são as concentrações de bioma rcadores.
Pontuação=Cl* [Cone.. 81] + €2X {Cone. B2] ♦ + <3* (Cone. S3] + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 237/363
231/342
Tabela 6; Exemples de algorltmes diagnósticos para todas as cem.b:na-çces de irés biomarcadores, que incluem as métricas de desempen.be fR-OC AUC, sensibilidade e espeerbeidadet Em que €1,- C2 e C3 sac os coeficientes do algoritmo; Bl, 62 e S3 são as concentrações de t-lcmarcad-ores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 238/363
232/342
Tabeía 6: Exemples de algoritmos diagnósticos para todas as comhina-çces de trés êíomarcadores, que incluem as métricas de desempenhe ]ROC AUC, sensibilidade e especificidade). Em que €1, C2 e C3 sau os coeficientes do algoritmo; 81, 82 e S3 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 239/363
233/342 sabelã S : Exempícs de alforitm-es dia^n-osítces sara todas .» cembi;naçèes de três biomarcadores, que incluem as mé tricas de desempenho {ROC 4UC, sensibilidade e espedftcidadel Em que Ci» <2 e C3 são os coeSdentes do algoritmo.: Bl, 82 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação = εΐ [Cone. 81] -e- Ci* [Cone. 82] + +€3* [Cone. 83J + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 240/363
234/342
Tabela 5. Eeempíos de algcrítmos diagnost icas para todas as cemôtioeções de três bíoma^xadores, qve ioduem- as métricas de desempenho ÍBOC AUC, sensifaifíclade e es-pedítcídade). £m cjue Cl, €2 e C3 sêo os coeíkientes do aígorfimo; Bl, B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores.
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Tabela 5. Eeempíos de algoritmos díagnéstteas para todas as camôiiaeções de três blomarcaderes, qve íoduem as métricas de desempenho ffiOC AUC, seiasifaifíclacíe e es-pedírcídadej. £m que Cl, €2 e C3 sêo os co-efidentes do algoritmo; S# B2 e 33 são as con<ent raçces de biomarcadores.
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Tabela 5. Eeempíos de algerítcnos díagncrstfcos pace todas as camhiiactçôes de três bíomercadores, qve <nriue:m- as métricas de desempenho ÍPOC AUC, sensifeifíclacle e: es-pedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; S* B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 243/363
237/342
Tabela 5 · Eeempíos de algoritmos diagnosticas para iodas as cambíneçôes de três bíomercadares, cjve íoduens as métricas de desempenho (fiOC AUC, sensifeifíclade e especificidade). £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; B< B2 e 33 sao as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 244/363
238/342
Tabela 5. Eeempíos de algurítmos diagnèstfcas para todas as combinações de três bíoma^xadores, cjve Imiuem as mètdcas de desempenho ffiOC AUC, sensifelfíclade e espedítcídadej. Em que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Cone. BI] + 42* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] <- Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 245/363
239/342
Tabela 6:- Eeempíos de algoritmos díagnést teas para iodas as combinações de três bíoma^xadores, qve índuem· as mètdcas de desempenho (ROC AUC, sensifalfíclade e espedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo, Bl^ B2 e B3 sao as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. 61] + C2* [Cone. 82] + C3* [Cone. 83] «Intercept
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0.382173702
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 246/363
240/342
Tabela 5. Eeempíos de algcrítmos díagnâstkus para textos as combinações de três :bío:ma:ixadores, qve íoduem as métricas de desempenho ífiOC AUC, sensifalfíclade e: espedítcídade). £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bi] s- €2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] <- Intercept
Figure BR112019023882A2_D0152
-0.151467523 il-10 -0516.2818--4-: IL-W 0/S48:-i5$85 κ-ια •9 161(0800 14.1.0 -0.263255-^ iL-10 -0.:17121301 1410 Χ· ι5 1 - J4W 3 -1^1410 •0 1 ? H.-W •InlM !4J.(I L·. a ; 4ιλ?4/ JL 1Ü-ί > > \ k-W
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 247/363
241/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos díagnést teas para iodas as combbíítçôes de três bíomccrcadores, qve íodue:m as métricas de desempenho (fiOC AUC, sensifalfíclade e es-pedítcídade). £m que Cl, <2 e C3 são os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores,
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 248/363
242/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três bíome;bxadores, cjve íoduem as métricas de desempenho ffiOC AUC, sensibilidade e es-pedítcídade). £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-€1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] -«-Intercept
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243/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos diagnosticai para iodas as ccmôtiaeções de três bíomercadares, que ioduem as métricas de desempenho [ROC AUC, sensifalfíclade e especificidade). £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo, 31, B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl) + C2* [Cone. B2] + + C3* [Cone. 33] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 250/363
244/342
Tabela 5. Eeempíos de algerítnros diagnosticas para todas as ccmôtioeções de três bíoma^xadares, qve ioduem- as métricas de desempenho (fiOC AUC, sensifaifíclade e espedíícidadej. £m que Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 251/363
245/342
Tabela 5. Eeempíos de algcrítraos diagn-crstfcas pace todas as <.G'»KÍ:nações de três bíomctrcadores, cjve íodue:i·» as métricas de desempenho (BOÍ AUC, sensifeifíclade e: es-pedírcídadej. £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bi] + C2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 252/363
246/342
Tabela 5. Exemplos de algoritmos diagnósticos para iodas as combinações de três bíomaiixadoreSj qve íoduem as métricas de desempenho Í8OC AUC, sensifaiicclade e espedítcídaclej. £m que Cl, €2 e C3 são os coeficientes do algoritmo; Bl^ B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores,
Pontuação» €1* [Cone. Bl} + C2* [Cone. B2] + + C3* [Cone. 33} +intercept
Figure BR112019023882A2_D0164
A ' '·> fdlMa A t I Mi'1··.?: >
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Figure BR112019023882A2_D0167
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 253/363
247/342
Figure BR112019023882A2_D0168
Tabela 5. Eeempíos de algcritmes díagnéstteas para tortas as CGn>BÍ:neçôes de três bíoma^xadores, cjve ioduem as metdcas de desempenho (ROÍ AUC, se:nsifeifíclacle e espedfkidadej. £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Bl^ B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + + 43* [Cone. B3] «Intercept
Figure BR112019023882A2_D0169
£2
-0,000118733 MWP’3 -6031-½ Í4MP-S •S í/jf-fS «WM -(1078-½ MÍ4P-& -658(-½ MfóP-S -GOlf.-Ki W-9 •6&7E-Ó6 MWM 4.116½ ftW-S -6531-½ MfôP-S -ft5:i(-íXi WM •754Í-C6 W-8 -4006½ íflWP-S -7.3¾-06 MfóP-5 -8.928-½ SM+P-S •6GSÍ-C-S MMIM
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G.ü0ü94C4ã4 Koctin-d ?íecttn-4
0.00153 -505 ífcstiM 8.0031131½ ftscfm-4 0,00084397'4 ft€£ti64 0,8017467½
0,00212573? ?teítía4 0.00;39 20$7 W«€tw-4 G,:)ü 1< 3 19½ fi ctSln-d 0802721317 fíe-ctin-A 0,001½^¾ Nvtfta 4
0.,00U2S'S3 StectrM
-il.üOí-j 5íà89í; Of»£A3rti»R
0.848.-½ Gsticeac^i/ln
-8788-18 Ostísüacttvin -0.80Ü163S51 ÜÈt£d-üCtlvm -0.:138.- 348½ ílstecjydrdR -<:,.·?00).8í]$8? i r
-GOOCri $9012 Ceíewaíliwn -0.000:134797 Osteec-Ltivlh. -0,900J 2.11½ üsteqattívin
-8.2.48-½ CtetecaçtfVÍi?
• 8,0001/ 7535 CsítXiacltvi h --0.00012426 G&íecsctNÍ» t s \tc»nef;típ f v ^fr-ch-RXttn h ϋ.··6ί* Gsçecjwim >tec4ç<tin । d*\. < iiewiétíUti 9.//6½ (>$t«xiídíi t x «Tneíniesdn
5. ÍPtXSXÍHl
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-0,: CadhèfÍtí m c4 ” Cadherfo í C Cad^er:
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-ί.; i CadherÀi ’!>. λ.;6ι;·.> F'Cflrihef lrt li t? s-Λ t \A ” SP W. I X Vsft l SAá c XA x>L W
5.03(-½ SAA
492Ü-0S SAA <3 &3
-0 8061½]½ VE&F-A
G.OOii7?L't;4 •ródfctt-S
-0,050125'‘C1 Gstdâártívw ::.488-1½ CsSepnect^
-vA'iS£-Cfj P-Cadhtídn 5506(58 5AA
0.0107154 $G
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0-8001’7241 TXF-Rt
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-68072^27 TRAIL
2,726½ VCA&V1 •6ÔJW:i*44 ve§F-À £0Χί:Χ« $AA
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0.05179109/7 TARC
0.801208:07 T*6RÍ
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4.yj6fè VCAM4
-0.00:71½ j li: VEílF-A
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C.0GÚÍOS752 TbiF--R:f x ί X RU t / Hf > kF S TxAÈL
1.146½ VCAM-l
-6102580173 VEG6A
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34273515-:-5 ·£.· .’ .ruj.k-1 jü-Λ 0
Figure BR112019023882A2_D0171
AUC Sensibilidade tsoecrScidade
0,724:3/931 08411120(.902
8.572413753 □.“74103548 0.820589855
8.48017^76 T?-i 01-.34S4 <?X2í296?y?
G.ZÍ .3570674 0 >'73 :.0ÍS4ã 0-38½½].¼
0431252742 :1^0545161 (5.7931(134-43
0.S32S2547? 0.307040774 MS5S1761
0,5?23Sc??32 8.258854513 o,sessm:*i
0.783092325 0.300451618 0.75301000
Ü,:X,01112Í5 8.51612½¼ G.?2i 137931
6576504754 6384^71
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0.555723537 0 332030774 OGG 8537241
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 254/363
248/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos díagncrst teus para tortas as CGn>BÍ:neções de três biomctrcadGres, cjve indue:!·» as métricas de desempenho (ROÍ AUC, sensifaifíclacl e e: es-pedírcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Bl^ B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 255/363
249/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos diagnósticos para iodas as combinações de três bíoma^xadores, que induem as mètdcas de desempenho (ROC AUC, sensifeifíclade e es-pedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] «-Intercept
€1 1 l 1 -9201685^1 -J7A <3 &3 0 1391191/ il·? 0.20502457-? JL-g ÍHt-CüXíJUt > * AUC 05928922:4 0574052314 Sensibilidade 0.51912‘3-BZ 0.612903225 BsoecrSci-dade 0.96204¾¾ 0.755320¾
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 256/363
250/342
Tabela 5. Exemplos de algcrílmos díagnést teas para iodas as comBÍ:neçôes de três biomarcadores, qve íodue:m as mètdcas de desempenho ffiOC AUC, sensifeifíclade e es-pedítcidadej. £m que Cl, C2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo; SI, B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores,
Pontuação = €1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + C3* [Cone. 33] «Intercept
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251/342
Figure BR112019023882A2_D0174
Tabela 5. Exemptos de algcrítraos díagnèst teas pace todas as CGmoineçôies de três bíomercadores, cjve ioduem· as métricas de desempenho (4OC AUC, sensifaifíclacle e: espedítcídadej. £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; S0 B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-€1* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] «Intercept
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252/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos dcagnâstkas para iodas as combinações de três bíomaircadores, que ímiuem as métricas de desempenho (ÕOC AUC, sensifaifíclade e espedítcidadej. £m que Cl, <2 e C3 são os coeficientes do eigoriimo; BL, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores,
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 259/363
253/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos díagwést teas para todas as cc>»BÍ:neçôes de: três bíoma/xadcres, que induem- as mètdcas de desempenho (8OC AUC, sensifaifíclade e: espedíkidadej. £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeSdentes do algoritmo, BL, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl] + C2* [Cone. &2] <- + €3* [Cone. B3] «Intercept
K' k? <3 &3 6« Xí!5>l AUC Sensibilidade BsoecíScidade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 260/363
254/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos díagnést teas para todas as ccr-HKlnccções de três biomarcadores, que induem- as métricas de desempenho (BOC AUC, seiasifaifíclacíe e espedíkídadej. £m que Cl, C2 e C3 sêo os ceeSdentes do algoritmo,, BI, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] + 33* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 261/363
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Tabela 5. Eeempíos de algeritnros diagnosticas para tortas as CG>»BÍ:neções de três blomctíxadores, qve íodue:m as métricas de desempenho ífiOC AUC, sensifeifíclade e espedíkídadej. £m que Cl, < 2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo, SI, B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores.
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Tabela 5. Exemplos de algcrítmos dla-gn-crst teas para todas as coo>BÍ:neçôes de três bíoma^xadores, qve íoduem as métricas de desempenho íbOC AUC, sensifaifíclade e es-pedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os co-eíkientes do algorfimo; Bl< B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 263/363
257/342
Tabela 5. £»emptos de algeritmes diagnosticas para todas as cambíioeçôes de três bÍGmeixadores, que induem- as mètdcas de desempenho [fiOC AUC, sensifaifíclade e espedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 sao as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 264/363
258/342
Tabela 5. £»emptos de algerítmos diagncrstfcos para todas as camôtoeções de três bíonxtrcadores, que íodue:m as métricas de desempenho -ÍBOC AUC, sensifaifíclacle e: es-pedírcídade). £m que Cl, €2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo; SI, B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 265/363
259/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos díagncrst rcas para iodas as cambinaçôes de três biomctixadGres, que íoduens as métricas de desempenho (BOÍ AUC, sensifeifíclacle e espedíicidadej. £m que Ci, < 2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; B2 e 33 sao as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 266/363
260/342
Tabela 5. Eeempíos de algerrtmos diagnosticas para todas as ca>nbi:nctçôes de três bíomercadares, que cnduem· as métricas de desempenho (ROC AUC, sensifalfíclade e espedíteidadej. £m que Cl, < 2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo, B2 e 33 são as concent rações de Ixoniarcadores,
Pontuação-Ci* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + + C3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 267/363
261/342 sahela S : Exemples de algGrilmns diagn&sttco-s nara todas as cz>mbi;naçèes de três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {ROC AUC, sensibilidade e- especfficidftdeK Em oue Ci,. C2 e C3 são os coeftcientes do algoritmo.: Bl, 82 e 33 sao as concentrações de bicmarcadcr es.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 268/363
262/342
Tabela 5. Exemptos de elgerítmos díagncrst teas pare iodas as ccr-HKiuações de três bíoma^xadores, cjve íoduem as métricas de desempenho (ROC AUC, sensifalfíclade e espeoítcídade). £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do aigorfime; Bl< B2 e 33 sao as concentrações de biomarcadores.
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263/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de: três bÍGmarcadores, que ioduem as métricas de desempenho (ÕOC AUC, sensifelfíclade e espedíÉcidade}. £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Bk B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bi] + €2* [Cone. Β2] <- + €3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 270/363
264/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos díagnastkas para tortas as ccmBÍtneçôes de três bíomaircadares, que índuem as métricas de desempenho (ROC AUC, sensifalfíclade e espedíkidadej. £m que Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; 36 B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 271/363
265/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos díagnast teas para todas as ccmBÍtneçôes de três bíonxtrcadores, que íniiue:m as mètdcas de desempenho [ROC AUC, sensifaifíclade e espedíteidadej. £m que Cl, C2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e 33 são as concentrações de Ixoniarcadores,
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 272/363
266/342
Tabela 5. £»empíos de algcrítmos diagnerstfces para todas as CG>»ôí:neçôe5 de três bíoma^xadores, que endues» as métricas de desempenho (BOC AUC, sesrsifeifíclacle e: espeditcídade). £m que Cl, €2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + C3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 273/363
267/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos diagnósticos para tortas as combinações de três bÍGmarcadercs, que ioduem as mètdcas etc desempenho (ROÍ AUC, sewsifeifíclacle e espedíÉcídadeJ. Em que Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes rto algoritmo; BE, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] +-+- C3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 274/363
268/342
Figure BR112019023882A2_D0184
Tabela 5. Eeempíos de algcrítcnos diagnosticas para todas as ca-HKÍ:naçôes de três bíoma^xadares, -que incluem- as métricas de desempenho [BOC AUC, sensifeifíclacle e: es-pedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] <-intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 275/363
269/342
Tabela 5. £»emptos de algerítmos diagnósticos para todas as combinações de três bíoma^xadores, que íoduem as mètdcas de desempenho (ROC AUC, sensifeifíclade e espedíÉcídade}. £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e 33 são as concentrações de Ixoniamadores.
Pontuação-Cl* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] «-Intercept
€1 Q «2 C3 &3 <Ht > AUC E-enscoibdafle BsoecíScidade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 276/363
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Tabela 5. £»emptos de algcrítmos diagnosticas para todas as <.a-HKÍ:nações de três bíonxtixadores, que induem- as métricas de desempenho (BOC AUC, sensifaifíclade e: es-pedrkídadej. £m que Cl, C2 e C3 sao os coefidentes do algoritmo; ST, B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 277/363
271/342
Tabela 5. £»empíos de algoritmos diagnósticos para todas as co>»BÍ:neçôes de três bloma:rcadores, que induem· as métricas de desempenho ÍBOC AUC, seosifeifíclacle e espedikidadej. £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeSdentes do algoritmo; Bl, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 278/363
272/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três bíoma^xadores, que índuem as métricas de desempenho ífiOC AUC, sensifaifíclade e espedítcídade). £m que Cl, < 2 e C3 são os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação = €1* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] + C3* [Cone. B3] -«-Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 279/363
273/342
Tabela 5. Eeempíos de alguritmes diagnósticos para todas as combinações de: três bíoma/xadores, que induem as mètdcas cie desempenho (BOC AUC, sensifaifíclade e: es-pedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; SL B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 280/363
274/342
Tabela 5. Eeempíos de algeritnros diagnosticas pace todas as cc>»BÍ:neçôes de três bíomctrcadGreSj que índue:m as métricas de desempenho [BOC AUC, sensifaifíclade e: es-pedftcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeSdentes do algoritmo,, B0 B2 e 33 são as concentrações de Ixoniarcadores,
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 281/363
275/342
Tabela 5. £»emp=fos de algoritmos diagnosticas para iodas as cambinaçôes de três bíoma^xadares, qve intuem· as mètdcas de desempenho (BOC AUC, sensifeifíclade e es-pedíteidadej. £m que Cl, C2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo; Bl, B2 e B3 são as concentrações de ixoniarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + C3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 282/363
276/342 labels 5. £»emptos de algcrítmos diagnóst icos para todas as cnniBÍneçôes -de três bíoma^xadores, que íoduem as métricas de desempenho (BOC AUC, sensifeifíclade e espedítcídade). £m cjue Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; SI, B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 283/363
277/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos diagnosticas para iodas as caníôlnaçôes de três bíoma^xadares, que íoduens as métricas de desempenho (BOÍ AUC, sensifalfíclacle e espedíteidadej. £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; B2 e 33 sao as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 284/363
278/342
Tabela 5. £»emptos de algeritmos díagn-crstfcas para todas as tG-»KÍ:nações de três bíoma^xadores, que índuei-n· as métricas de desempenho (ROÍ AUC, sensifaifíclade e espedítcídade). £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo, SI. B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 285/363
279/342
Tabela 5. £»emptos de algerrtmios diagnosticas para todas as ccniBÍneçôes de três bíoimctíxadares, que índuenl· as métricas de desempenho (ROC AUC, sensifelfíclade e espedírcídade). £m que Cl, < 2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Cone. BI] + 42* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 286/363
280/342
Tabela 5. £»emptos de algeritmes diagnósticos para todas as CG>nBÍ:neçôes -de três bíoma^xadores, que ioduem- as metdcas de desempenho [BOC AUC, sensifalfíclade e espedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coefidentes do aigoriimo,, BL, B2 e B3 sao as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl] /- C2* [Cone. 32] + CS* [Cone. 33] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 287/363
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Tabela 5. £»emptos de algerítmos díagncrst teas para todas as cermôtiaeções de três bíoma^xadores, que íorfuem· as métricas ele desempenho Í^OC AUC, sensifalfíclade e espedítcídade). £m cjue Cl, €2 e C3 sêo os coefirierites do algoritmo; SX B2 e 33 sao as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 288/363
282/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos diagnõstkas para tortas as ccrmôíiaeções de três bíoma^xadares, que índuem as métricas etc desempenho (ROÍ AUC, sensifalfíclade e espedíkídadej. £m que Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes cto algoritmo,, BL, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Cone. Bl] + C2* [Cone. 32] <- + C3* [Cone. 33] -«-Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 289/363
283/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos díagnést teas para todas as CG>»BÍ:neçôe5 de três bíoma^xadores, que íodue:i·» as métricas de desempenho (BOÍ AUC, sensifalfídacle e: es-pedírcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Sk B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 290/363
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Tabela 5. Eeempíos de algcrítraos diagnosticas para todas as <.a-HKÍ:nações de três bíomaiixadares, que índuenl· as métricas de desempenho (BOC AUC, sensifaifíclacle e: esqedítcídadej. £m que Cl, < 2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 são as concent r ações de Jxoniarcadores,
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 291/363
285/342
Tabela 5. Eeempíos de algarítmos diagnosticas para todas as ccnnKinações de: três bíoma^xadores, que induem- as métricas de desempenho (ÕOC AUC, sensifelfíclade e espedíkídadej. £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo,, Bk B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 292/363
286/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos diagnosticas para todas as cc>nBÍneçôes de três bíonxtrcadares, que incluem· as mètdcas de desempenho (ROÍ AUC, sewsifeifíclacle e espedÍECÍdade}. £m que Cl, Í2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; BE, B2 e 33 são as concent rações de Ixomarcadores,
Pontuação-Cl* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] -«-Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 293/363
287/342
Tabela 5. Eeempíos de algcrítmos diagnósticos para todas as combinações de três bíonxtíxadores, que induem- as métricas de desempenho (BOC AUC, sensifeifíclade e: es-pediicídadej. £m que Cl, €2 e C3 sao os coeSdeutes do aigoriimo; S0 B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Coi-k. Bl] + C2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] «-Intercept
Figure BR112019023882A2_D0187
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 294/363
288/342
Tabela 5. Eeenripíos de algoritmos díagnést teas para todas as ccmôlineçôes de três bíoma/xadores, que induem as mètdcas de desempenho ÍBOC AUC, sensifaifíclade e espedíÉcidade}. Em que Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 295/363
289/342 sabela S : Exemples de alforitm-es diagnástict» sara todas m cz>mbi;naçèes de três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {ROC 4UC, sensibilidade e· especfficidftdeK Em que Ci^ <2 e 03· são os coeSôentes do atearftmo.: BI, 82 e· 33 são as concentrações de bicmarcadcres.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 296/363
290/342 sabela S : Exempics de algaritrnGS diagn-osítco-s sara todas m cz>mbi;naçèes de três biomarcadores, que indue-m as métricas de desempenho {ROC AUC, sensibilidade e· especffiodadek Em que Ci, <2 e C3 são os coeftdentes do algoritmo.: Bl, 82 e 33 são m concentrações de bicmarcadcres.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 297/363
291/342
Tabela 5. £»emptos de algcrítmos diagnósticos para todas as co>»BÍ:neçôes de três :bíoma:rcadoreSj que índuenl· as métricas de desempenho (BOC AUC, sensifeifíclade e es-pedítcídade). £m que Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; SL, B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] «Intercept
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Tabela 5. £»emptos de algeritmns díagnést teas para todas as combinações de três bíoma^xadores, que índuem as métricas de desempenho ífiOC AUC, sensifaifíclade e espedítcídade). £m que Cl, <2 e C3 são os coeficientes do algoritmo; Bk B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação» Ci* [Cone. Bl] C2V [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] «-Intercept
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Tabela 5. Eeempfos de algcrítcnos díagnéstteas para todas as camôiiaeçõies de três bíoma^xadares, cjue índue:m as métricas de desempenho [BOC AUC, sensifalfíclacle e: espedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes tio algoritmo, B2 e 33 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] <-intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 300/363
294/342
Tabela 5. £»emptos de algcritmns diagnosticas para todas as combinações de três bíoma^xadares, que ínrfuei·» as mètdcas de desempenho ÍBOC AUC, sensifaifíclade e espedíteidadej. £m que Cl, í'2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo; BI, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 301/363
295/342
Figure BR112019023882A2_D0193
Tabela 5. £»emptos de algoritmos diagndstkos para todas as cooiBÍneçôes de três biomarcadores, que induem as métricas cie desempenhe (BOC AUC, seosifeifíclacle e es-pedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coefidentes do algoritmo; BI, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 302/363
296/342
Tabela 5. £»emptos de algeritmos diagnósticos para todas as combinações de três bíoma^xadores, que índuem· as métricas de desempenho (ROÍ AUC, sensifaifíclade e espedítcídadej. Em que Cl, €2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; SI. B2 e 33 são as concent rações de Jxoniarcadores,
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 303/363
297/342
Tabela 5. £»emptos de algeritmes diagnósticos para todas as CG>nBÍneçôes de três bíoma^xadores, que induem- as mètdcas de desempenho (BOÍ AUC, sensifaifídade e espedítcídade). £m que Cl, €2 e C3 sêo os coefidentes do eígodimo,, 2¾ B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl] + C2* [Cone. B2] + C3* [Cone. B3] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 304/363
298/342
Tabela 5. £»emptos de algeritmns díagnast teas para todas as ccniôtioeções de três biamctíxadares, que Induem- as métricas de desempenho (BOC AUC, sensifaifíclacl e e es-pedírcidadej. £m que Cl, < 2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo, SI, B2 e 33 sao as concent rações de ixoniamadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] <- + C3* [Cone. B3] «Intercept
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Sensibilidade Bsoecífici-dade
Figure BR112019023882A2_D0202
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 305/363
299/342
Figure BR112019023882A2_D0203
;
Tabela 5. £»empíos de algeritmes diagnósticos para tortas as cooiBÍneções de três bíoma^xadores, que indues» as métricas de desempenho (BOC AUC, sensifalfídade e: es-pedircídade). £m que Cl, €2 e C3 sao os coefidentes do algoritmo; B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 306/363
300/342 sahela S : Exemples de alforitm-os dfe^p&Jttco-s sara todas m combinações de três biomarcatfores, que induem as métricas de desempenho {ROC 3UC, sensifri&lade e· espedftciclade). Em que Ci» <2 e CS sèo os coeftdent.es do aisofftmo.: Bl, 82 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 307/363
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Tabela 5. £»emptos de algoritmos diagnosticas para tortas as ccmôíiaeções de três biomarcadores, que índuem as métricas etc desempenho (ROÍ AUC, sensifalfíclade e espedíkídadej. £m que Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes cto algoritmo; BL, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 308/363
302/342
Tabela 5. £»emptos de algerítmos díagncrst tees para todas as ccr>»BÍ:iaeçõe5 de três bíoma^xadores, que induem· as mètdcas de desempenho (8OC AUC, sensifelfíclade e espedítcídade). £m que Cl, C2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e 33 sao as concent rações de biomarcadores.
Pontuação-Ci* [Cone. Bl} + C2* [Cone. B2] + C3* [Cone. B3} «Intercept
€1 Λ . Q «2 <3 &3 <ΗΪ > AUC Sensibilidade Bsoecíficidade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 309/363
303/342
Tabela 5. £»emp=tos de algcritmns diagnosticas para iodas as combinações de três bíamaircadares, que ínrfuem as metdcas de desempenho (BOC AUC, sensifaifíclade e espedíteidadej. £m que Cl, <2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo; ST, B2 e 33 são as concent rações de ixoniarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 310/363
304/342
Tabela 5. £»emptos de algoritmos diagnosticas para todas as combinações de três bíoma^xadares, que índuem as métricas de desempenho ífiOC AUC, sensifaifíclade e espedítcidadej. £m que Cl, <2 e C3 são os coeficientes do algoritmo; BL, B2 e B3 são as concent rações de biomarcadores.
Pontuação» Ci* [Cone. Bl] C2V [Cone. B2] <- + C3* [Cone. 33] «-Intercept
Figure BR112019023882A2_D0205
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 311/363
305/342
Figure BR112019023882A2_D0207
Tabela 5. £»emptos de algeritmes diagnósticos para todas as cemBÍneçôes de três bíoma^xadores, que induem· as mètdcas de desempenho (BOC AUC, sensifaifíclacle e espedítcídade). £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeSdentes do algoritmo; 31, B2 e 83 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Cone. Bi] + €2* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] <-intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 312/363
306/342 sabela S : Exempts de algoritm-es diagnosttco-s sara todas m combinações de três biomarcadores, que induem as métricas de desempenho {ROC 4UC, sensibilidade e· especfficxtadeK Em que Ci» <2 e 03 são os coeSdentes do at»aritmo.: bl, 82 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação «Cl* [Co-hc. 81] +€2* [Cone·. 82J + + C:3* [Cone·. 83j + imercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 313/363
307/342 sabela S : Exemples de algoritm-os díagnástict» sara todas m combinações de três biomarcadores, que indue-m as métricas de desempenho [ROC AUC, se-nsibitidade e· especfficidftdeK Em que Ci» < 2 e CS sào os coeSdent.es do a)»arrtmo.: Bl, 8 2 e 33 são as concent rações de bicmarcadcr es.
Pontuação = Cl [Co-nc. 81] «C2* [Cone·. 82] +-e-C:3* [Cone·. 83] «Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 314/363
308/342 sabela S : Exempics de algoritmes dfagn-osttcos sara todas m cembi;naçèes de- três biomarcadores, que induern as métricas de desempenho {ROC 4UC, serwibfôdade e- especfficictadeK Em que Cl» C2 e C3 são os coeSdentes do áigcifftmo.: Bl, 82 e- 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 315/363
309/342 ia=helã S : Exempics de algoritmes diagn&sttco-s sara ledas m combinações de- três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {ROC AUC, sensibi&lade e- espedftcidaíie]. Em que Ci» <2 e C3 são ns coeficientes dc aigerrímo·.: Bl, 82 e 33 são as concentrações de bicmarcadcres.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 316/363
310/342 sabela S : Exempics de algoritm-es diagn-dsttco-s sara todas m cnmbi;naçèes de três biomarcadores, que induem as métricas de desempenho(ROC AUC, sensifri&lade e- espedftcidailel Em que Ci,. C2 e C3 sào os coeftdentes do atearitmo.: Bl, 82 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 317/363
311/342 sabela S : Exemples de algotilmc-s dia^n-õs-ttco-s sara ledas m cembi;naçèes de· três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {ROC 4UC, sensifri&lade e- esp-ectftcidatlel Em que Ci, C2 e CS são os coeSôentes do a)»orrtmo.: Bl, 82 e- 33 são as concentrações de bicmarcadcres.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 318/363
312/342
Tabela 5. Exemptos de algerítraos díagncrstteas para todas as ce>»BÍ:neçôes de três bíoma^xadores, qve íoduem as métricas de desempenho [BOC ÂUC, sensifaifíclade e espedíÉcidade}. £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes do algoritmo; Sl« B2 e 33 são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 319/363
313/342
Tabela 5. Eeempíos de algoritmos diagnosticas para todas as ccmBiiaeçõies de três biomarcadares, -que índuenl· as métricas de desempenho [BOC AUC, sensifaifíclacle e: es-pedítcídade). £m que Cl, <2 e C3 sêo os coeficientes tio algoritmo, BL, B2 e B3 são as concentrações de biomarcadores.
Pontuação-Cl* [Cone. 51} + C2* [Cone. B2] <- + €3* [Cone. B3] <-intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 320/363
314/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para todas as combinações de três biomarcadores, que Incidem as métricas de desempenho (ROC A,ü£, senstfailidade e especificidade). Em que Ct. C2 e C3 sao os coeficientes do algoritmo ; Bl* S3 e 8:3 sa-o as concentrações de biomarcadores.
P-antuação = Ci* [Cone. ;B1J + C2* [Cone. 82) *+<3* (Ccnc. 83) * Intercept
X £1 α 82 C3 e-3 fotercetx AJC Sensibilidade: Especificidade
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0.¢100465361 MÚt. -X.cçi.-£i5 Osteíisctivin u.pxísj:;.'* »XAiL 3 0H$4ti4<?44 0.?·%1$Β.ί 713 O.3?(?9 6/ 742 i.i.:,: r?.l·· : :> : :?
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β.Οΰΰ122387 k-OC -0,00012S7 36 Orfeosítlvin -£•.001440517 VESF-A )’.7419?:i545 O.0S2981 w9 0.34)006774 ü. 95103444'0
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Tabela 6: Exemplos de aigorítmcs diagnósticos sara· todas as combinações cie três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {RQC AlfC, sensibilidade e especificidade]. Em que Cl, C2 e C3 sàe os coeficientes do aígoritmo; Bl, 82 e B3 sào as concentrações de biomarcadores.
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316/342
Tabela 6: Exemplos de aigorítmcs diagnósticos sara· todas as ccmbidações de três biomarcadores, q-ue incluem as métricas de desempenho (RQC AlíC, sensibilidade e espedficidadej. Em que· Cl, C2 e C:3 sà-β os coeficientes do aígorítmo; BS, 82 e B3 &ào as concentrações de biomarcadores^.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 323/363
317/342
Tabela 6: Exemplos de aigorítmcs diagnósticos sara· todas as combinações cie três bicmarcaclores, que incluem as métricas de desempenho {ROC AlfC, sensibilidade e especificidade}. Em que Cl, C2 e C3 sàe o-s coeficientes do algoritmo; BS, 82 e B3 &ào as concentrações de biomarcadores
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 324/363
318/342
Tabela 6: Exemplos de aígoritmcs diagnósticos sara· todas as combinações de três bfcmarcaclores, q«e incluem as métricas de desempenho (RQC AlfC, se nsibilídade e espedficidadej. Em que· Cl, C2 e C3 sà-β os coeficientes do aígorítmo; BS, 82 e B3 -são as concentrações de biomarcadores^.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 325/363
319/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos dtagnóstkt» sara· toda-s as combinações de três biomarcadores, q«e inctuem as métricas de desempenho {RQC AUC, se nsi&ilidacfe e especificidade). Em que· Cl, C2 e C3 sà-β os coeficientes do aígorítmo; 8S, 82 e B3 -sào as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 326/363
320/342
Tabela 6: Exemplos de aigorítmcs díagnóstko-s sara· todas as combinações de três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho {RQC AlíC, sensibilidade e espedfi-cidade), Em cjue Cl, C2 e C3 -sao os coeficientes do algoritmo; 8S, 82 e B3 -&ào as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 327/363
321/342
Figure BR112019023882A2_D0227
Tabela 6: Exemplos de aígorítmcs diagnósticos sara· todas as combidaíões de três biomarcadores, q«e incluem as métricas de desempenho (RQC AdC, se nsí&ilídade e espedficidadej·. Em que Cl, C2 e C3 sà-β os coeficientes do aígorítmo; BS, 82 e B3 &ào as concentrações de biomarcadores^.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 328/363
322/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos sara· todas as combinações de três biomarcadores, q-ue incluem as métricas dé desempenho {ROC AlíC, sensí&ilídacfe e especificidade}. Em cjue Cl, C2 e C:3 sà-β os coeficientes do aígorítmo; 85,82 e B3 &ào as concentrações de biomarcadores^.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 329/363
323/342
Tabela 6: Exemplos de aigorltmcs diagnósticos sara· todas as combinações de três biomarcadores, qcre incluem as métricas dé desempenho {RQC AOC, sensibilidade e especificidade}. Em que· Cl, C2 e C:3 sà-o os coeficientes do algoritmo; 8S, 82 e B3 &ào as concentrações efe biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 330/363
324/342
Tabela 6: Exemplos de aigorítmcs diagnósticos sara· todas as combinações de três biomarcadores, q«e Induem as métricas de desempenho {KQC AdC, sensibilidade e especificidade). Em que· Cl, C2 e C3 sào os coeficientes do algoritmo; 8S, 82 e B3 -&ào as concentrações de biomarcadores.
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325/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos díagncstkos para· todas as combinações de três biomarcadores, q«e incluem as métricas de desempenho {KQC AdC, sensibilidade e espectficidadej, Em que Cl, '-2 e C:3 sà-o os coeficientes do aígoritmo; BS, 82 e B3 &ào as concentrações de biomarcadores^.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 332/363
326/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagncsfico-s para· teclas as combinações cie três bicma-rcactores, qcce incluem as métricas de desempenho í$QC AU€, sensibilidade e especificidade). Emçue Cl, €2 e-CS sà-β os coe ficientes do algoritmo; 81,82 eB3 -são as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 333/363
327/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos cara· teclas as combinações de três biomarcadores, que incluem as métricas de desempenho ÍBQC AU€, sensibilidade eespeíificidsde].. Em cue Cl, €2 e CS são os coeficientes do algorítm-e; 81,82 eB3 sâo as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 334/363
328/342
Tabela 6: Exemplos de algoritmos diagnósticos para· todas as combidaçoes de três bíocnarcadores, que idduem as métricas de desempenho {RQC AU€, sensibilidade e especificidade]·. Em cue Cl, €2 e CSsào os coeficientes do algorítm-o; 81,82 eB3 sao as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 335/363
329/342
Tabela 6: Exemple» de aígerítmes díagnóstkos cara todas as cam-Ênriaçces de três fetlemarcadores, que incluem as métricas de desempenho fSQC AUC, seQsfcilidade e espedrficlda.de). Em que Ci, C2 e CB sào us coefk-iêotes do algoritmo; Bi, ;B2 e BB sào as conoentraç&es de hle-marcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 336/363
330/342
Tabela 6: Exemplos de atgprftmes diagnósticos cara todas as camÊnnaçces de três biemarcadores, que incluem as métricas de desempenho fRQC AUC, sensibilidade e especificidade). Em que Ci, C2 e CB sàc· os coeficientes do algoritmo; Bi, :B2 e BB sào as concentrações de bio-marcadores*
Pontueçào = Clx [Cone. S1J + C2* [Cone. S;2'J + + CS* [Coskí Β?ϊ + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 337/363
331/342
Tabeía 6: Exemple» de a^gprctme» díagnóstkc» cara todas as combinações de três biemarcadorex que incluem as métricas de desempenho fRQC AUC, sensibilidade e especificidade). Em que Cl, C2 e CB sàc us coeficientes do algoritmo; Bl, :B2 e BB sào as concentrações de biomarcadores.
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 338/363
332/342
Tabela 6: Exempk» de akgprHmes diagpó-í-tko-í- cara todas as CGmÊnnaçces de três Siemarcadores, que incluem as métricas de desempenho fRQC AUC. se nsibilidade e especificidade). Em que Ci, C2 e CB sàc os ccefkiêotes do algoritmo; Bl, :B2 e BB sào as concentraçõe-s de irio-marcador es,
Poniucrçào = Clx [Cone. 811 + C2* [Cd-rc. BI'} + + C3·* [Coskí B-3| + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 339/363
333/342
Tabela 6: Exemple» de aigpritmes diagno-stke» cara tocas as camÊnnaçces de três biemarcadores, que incluem as métricas de desempenho fRQC AUC, sensibilidade e especificidade). Em que Ci, C2 e C5 sào os coeficientes do algoritmo; Bi, :B2 e BB sào as concentrações de tóo-marcadores* pGniueçào = Cl * [Cone, BíJ + C2* í€orc. B2'l + + C3·* [Coskí Β3Ϊ + Intercept
1 r>^ α CS &3 ! t AUC Sensibilidade Especificidade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 340/363
334/342
Tafc-efe 7: Exempios de algorttmcs diagnósticos que usam combinações tie 5 oiomarcadores-.
Atabeia inciu; cs coeficientes para cada concentração de bismarcadare c intercept para cada aigeritmo. C- deíei-npEHho do a:go--dmo ã demonstrado ps=a AUG, f-EnsSidUdadeeaspEcd-cidsds
Pontuação = cilbl· - c2[bij -r r3Jb3j -r c4[b4j + cSftiS] -e- Intercept
cl bl ei 1?. 13 h3 i* $4 cS 85 íntcrcsfit AUC Sensibilidade £;p«íSctó:ade
·: .STf-iVr 5AA WF-Cz MvM -£096£· Cvlbírdi» -1 .OfrzíJ ;j Tf-iF·* Ό :Ί .'P30 :.-10 1 794059 D κ3Γ>£? 0.878088 £896x‘:-2
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 341/363
335/342
Tabela· 7: Exempto-s de· algoritmos· diagnósticos que usam combinações de 5 biomarcadores.
Atabeta insSu: os ccet'rci entes para cada corrcentração ce bíomarcsdo.· eo intercept para cada aígCixnmo. C desempenh-o do aigorícms é dernonstcadn pe:a AU£. sensíbjiidade-e “specificidade
Pontuação = cl[bl]:*c2fb2} + c3ffc3]-í-c4[h4] + <S[b5] * Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 342/363
336/342
Tafa-efe 7: EKempkw de aígoritmcs diagnóstica-s que usam CEtmóir.açnes de 5 Picn'arcadore-i.
A tabela inc-u; c-s coeficientes para cada cancentreçao de b-scnarcadare c -ntercept para cada aEgerítrsto.
C· deiei-ripEnho dc aigoX^io έ deoxjnstsado psía AiJC, sEnsíBiVdade-EESpEciScidsvE
Fcntueçào = <i[bi] - <2Jb2) - í3Ib3J -> c4[b4j * >:5ítõ; + Intercept
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 343/363
337/342 ! abeta S; Exemplas de algoritmes diagnostics?! que usam ctxnhbwç&es de 5 btomarcadoines, em qu-e um bkrmanredor éTAR-C.
A tabele <ηε·υ; c's coeficientes pars cada concentceçes de btomarcadcc e o Intercept pera cada algci-’itrno.
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Tabela 8 : Enemplos· de algoritmos diagnósticos qoe usem combinações de 5 biomartadcrres, em que um Êriomarcado!1 é TARC,
A inctu; oscoanc^ntc-s para cada concentração de bíorr-arcador eo Intercept para cada algcXcmo.
O desempenho :1oalgoritmoé demonstrado peia ALK, sensibilidade e especític Pontuaçao = clfbl] ♦ + cBi&Bj* c4fb4j + c5[fa5] + Intercept idade.
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339/342
Tasela 8: Exemplos de algoritmos diagnosticas que usam combinações de 5 bicmaríadores, em que um biomarcador é TARC.
A tabeia :nciω os coeííc-entes para <2da concentração de: biomarcado’ e o tnrerccpt para caca aigor-ímo.
O desempenho do algoritmo e demonstrado pela AUC. 5en.s;b-í:da:te e esoec-nciciede.
Pontuação = clfblj + c2[bi] + c3<b3] + ¢4(.541 e cS[hS] + Intercept
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340/342
Tabela 9: Exemplesde algoritmos diagnéstices que usam combinares de 5 biomarcadores, em que um biomarcador ê iARC e o· oirtm é TNr-affa.
Xtabeia inciui or· coeCc-entes para cada concsiitração de biomarcador eo :ntg'<epr para cada aigorirmo.
C· dssetr.pennodo eiaor;tPQG è demonstrado pe:a AUC. ses;b;:ídede e especificidade
Pontuação = cllòl) * <2fb2J + c3£b3 J + c4[fe4] * cSlbSJ * Intercept
>0 bl <z 9? <3 83 <4 H 9$ jntArrApt Alii Sensibilidade Especificidade
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 347/363
341/342
Tabela S: Eeemplos de algoritmos disgnéstkos que usam combinações de 5 biomapcadore-s, em qve um biomarcador é TAfiC e o outro é TNF-alfa.
A tateia :ηε·υ: os coEficíentES pare cada concentração de dránie reader so ’ntercept cara cada aigGritrr.o.
C· desernpsnno do aígorírmo é demonstrado paia AUC, sens-b-isade e espEcO-cidade
Pontuação=clíbl]-E2[b2] + c3[Èt3] + <4:[b4] + c5[í>5J - intercept
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MCP-4
í0X£í> TARC 0330263437 W-Λ -0.00127 MCM -O.OO-Olí ’/Cür-A .n n?c?f: :i 18 3074832 0.512081 0,300452 0 802965
Ο.ΟΠ102 TARC. - 1099100] TKF-a MCP-4 0.9:70809 ?·^χ9ί<-4 W80? 544. -0-3915 (189377? n •037536
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01733 TAÍÍC Q.47S294S14 W:-a -0.909=7 Κ-Λε,'ί-: 0.02398 :L'16 O.i>J4257 !ί·13 4,823497 0.92428 0006452 003104
002100« V.ARC 6.143234305 1Ί0-3 -C.LW17 P<adta?r=:i 0.5001 &C C-yteCé raítn· 8 0.0$ 307 :=_ íL* 5.U7286 C.94927S 0.90322«· 0.S95552
001933 TARC • Q.42$954S3S r^j“. 2 .(j 000 = 5 PCadh»nr> 3.Ο$Β06 VCAM-3 4.58*07 b.AA O.27C-73 0,220467 00387 = £0·52·ΰΰ9
Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 348/363
342/342
Tabefe 9; Exemples de algoritmos dfegn-bstieas que usam eambinaçèes de 5 biomarcaCores, em que um fciomarcador é TARC e o outre é TNF-alfa..
A tabefe -nciuí or-coeficientes para cada concentração· de biomarcado·· e c intercept para cada adgor^irio.
C> desempenho do eigoritme é .demonstrado peía AUC. sensitive!ade e especificidade.
Pofltwa<âo = cl{b3] * c2Tb2j + cifbi j ♦ c4[b4j * c5{b5] * Intercept
>0 bl cZ b2 Gi E-3 <4 h4 c-5 h$ intercept Al>£ Sensibilidade Especiíkídâde
5AÂ
0.033 5Í7 TARC • 11828-37299 TT-C a 2.O&L-Ú7 SAA 6.285-07 VCAM-l -0.6547? VICA-A 14¾¾½ 0932703 0 0SR?1 λ q$c;'ii7
G.ÍBjOz TARC -1.178451436 TRX-i· 2.D7S-C? SAA -0Üj432 VSCr-A 0.001962 MCr-2 1.4OS75 0Í3232S4 0.393228 0.-898-553
C.0Í44/4 TARC -0.977870303 Tis: -3 l.íi§í-Q7 SAA 0.90621 OsíííCMCtív 0 Ü.03O28S Eb-lrán-2 3.?7?2υΐ 9.9098 O.S7G98£ 0.Ü27589
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tW3ii4ti TARC 0.S134S98S8 TRX-l· 6.039? SCA -006011 ^-íkidhcfto 1.66Ϊ.Ό7 SAA 2.23íí427 d .5 crSfe 0.03371 9..802408
G.O33222 TARC -0.Í829220SJ Tis:-í -ç.0'122 SCI 1795-0? SAA 3.251307 09Í?.S&: 0,806457. 0ÍW17
00202¾ TARC 0.2.32822950 TR2-3 •OOOS2S·' TM- R: •1-40606 VCAM-1 -003394 0-16 0 05279 GAM-SÒS 002871 0S0Í552
OlWsB TARC Ü.W7340S6 TN'-fl 1'0’017? TR0-R: -8 GAROá TMF-A •00000 C>;i:x*xtiAn 5.036312 CR04S72 Ç A 70958 0,802389
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O.ísl&f.??· TARC -0, 16212841 TA0-* &.GÍJC475 TS0-R:: 0.00025 •‘•Cúdiiertó 0.0.541 V<6i-A 2.421849 8.870868 0.83371 0.827 5 85
TARC -ÍUGO2M:3 TM 0OQÍ&74 TísF A;: 0.(05306 R102: -Cã?-!44 :;.-λ$ 2.54S-5 Ο,9ΪΪ25:? 0230322(- 9.82 ?. 55$
0G12632 TARC -1101032734 T^-a -6.574uS ’f:\F-3 0.1.891½ :L-37A LC11Ü SAA U?09S3 8.91.8242 u.3/0?uS 08:Jb.5n2
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Petição 870190130289, de 09/12/2019, pág. 349/363

Claims (74)

1. Método para o tratamento de epilepsia em um paciente, caracterizado por compreender:
(a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra IL-16;
(b) medição da concentração de IL-16 na referida amostra;
(c) comparação da concentração de IL-16 na referida amostra com a concentração de IL-16 em um controle;
(d) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de IL-16 estão alteradas na referida amostra em relação ao controle; e (e) tratamento do referido paciente para epilepsia.
2. Método para o tratamento de epilepsia em um paciente, caracterizado por compreender:
(a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra TARC;
(b) contato da referida amostra com um anticorpo contra IL-16;
(c) medição da concentração de TARC na referida amostra;
(d) medição da concentração de IL-16 na referida amostra;
(e) comparação da concentração de TARC na referida amostra com a concentração de TARC em um controle;
(f) comparação da concentração de IL-16 na referida amostra com a concentração de IL-16 em um controle;
(g) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de TARC e IL-16 estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (h) tratamento do referido paciente para epilepsia.
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2/17
3. Método para o tratamento de epilepsia em um paciente, caracterizado por compreender o direcionamento de dois biomarcadores selecionados da Tabela 2:
(a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra o biomarcador 1;
(b) contato da referida amostra com um anticorpo contra o biomarcador 2;
(c) medição da concentração de biomarcador 1 na referida amostra;
(d) medição da concentração de biomarcador 2 na referida amostra;
(e) comparação da concentração de biomarcador 1 na referida amostra com a concentração de biomarcador 1 em um controle;
(f) comparação da concentração de biomarcador 2 na referida amostra com a concentração de biomarcador 2 em um controle;
(g) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de biomarcador 1 e biomarcador 2 estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (h) tratamento do referido paciente para epilepsia.
4. Método para o tratamento de epilepsia em um paciente, caracterizado por compreender o direcionamento de três biomarcadores selecionados da Tabela 2:
(a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra o biomarcador 1;
(b) contato da referida amostra com um anticorpo contra o biomarcador 2;
(c) contato da referida amostra com um anticorpo contra o biomarcador 3;
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3/17 (d) medição da concentração de biomarcador 1 na referida amostra;
(e) medição da concentração de biomarcador 2 na referida amostra;
(f) medição da concentração de biomarcador 3 na referida amostra;
(g) comparação da concentração de biomarcador 1 na referida amostra com a concentração de biomarcador 1 em um controle;
(h) comparação da concentração de biomarcador 2 na referida amostra com a concentração de biomarcador 2 em um controle;
(i) comparação da concentração de biomarcador 3 na referida amostra com a concentração de biomarcador 3 em um controle;
(j) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de biomarcador 1, biomarcador 2 e biomarcador 3 estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (k) tratamento do referido paciente para epilepsia.
5. Método para o tratamento de epilepsia em um paciente, caracterizado por compreender o direcionamento de três ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2:
(a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra biomarcadores;
(b) medição da concentração de biomarcadores na referida amostra;
(c) comparação da concentração de biomarcadores na referida amostra com a concentração de biomarcadores em um controle;
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4/17 (d) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de biomarcadores estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (e) tratamento do referido paciente para epilepsia.
6. Método para o tratamento de epilepsia em um paciente, caracterizado por compreender o direcionamento de três biomarcadores selecionados da Tabela 2:
(a) contato de uma amostra de sangue obtida do referido paciente com um anticorpo contra TARC;
(b) contato da referida amostra com um anticorpo contra IL-16;
(c) contato da referida amostra com um anticorpo contra o biomarcador TNF-alfa;
(d) medição da concentração de TARC na referida amostra;
(e) medição da concentração de IL-16 na referida amostra;
(f) medição da concentração de TNF-alfa na referida amostra;
(g) comparação da concentração de TARC na referida amostra com a concentração de TARC em um controle;
(h) comparação da concentração de IL-16 na referida amostra com a concentração de IL-16 em um controle;
(i) comparação da concentração de TNF-alfa na referida amostra com a concentração de TNF-alfa em um controle;
(j) em que o referido paciente possui epilepsia quando as concentrações de TARC, IL-16 e TNF-alfa estão elevadas na referida amostra em relação ao controle; e (k) tratamento do referido paciente para epilepsia.
7. Método de tratamento de epilepsia em um paciente que necessita de tratamento para epilepsia, o método
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5/17 caracterizado por compreender:
contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do paciente com um ou mais anticorpos contra um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2;
medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue;
comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e tratamento do paciente para epilepsia;
em que o paciente está necessitado de tratamento para epilepsia quando as concentrações dos (um ou mais) biomarcadores estão elevadas nas (uma ou mais) amostras de sangue em relação aos (um ou mais) controles.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa .
10. Método, de acordo com a reivindicação8, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é IL-16.
11. Método, de acordo com a reivindicação8, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TARC.
12. Método, de acordo com a reivindicação8, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TNF-alfa.
13. Método, de acordo com a reivindicação8,
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6/17 caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL16 e TARC.
14. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL16 e TNF-alfa.
15. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa.
16. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os três biomarcadores são IL16, TARC e TNF-alfa.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o tratamento do paciente para epilepsia compreende a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes.
18. Método de tratamento de epilepsia em um paciente com probabilidade de se beneficiar de tratamento para epilepsia, o método caracterizado por compreender a
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Ί/1Ί administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HCI de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a probabilidade de se beneficiar do tratamento para epilepsia é determinada por um método analítico baseado no soro que compreende as etapas de:
contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do paciente com um ou mais anticorpos contra um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2;
medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; e comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles;
em que o paciente tem probabilidade de se beneficiar do tratamento para epilepsia quando as concentrações dos (um ou mais) biomarcadores estão elevadas nas (uma ou mais) amostras
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8/17 de sangue em relação aos (um ou mais) controles.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores.
21. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa .
22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é IL-16.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TARC.
24. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TNF-alfa.
25. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL16 e TARC.
26. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL16 e TNF-alfa.
27. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa.
28. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que os três biomarcadores são IL16, TARC e TNF-alfa.
29. Método de tratamento de epilepsia em um paciente que possui um nivel sanguíneo elevado de um ou mais biomarcadores selecionados da Tabela 2, o método
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9/17 caracterizado por compreender a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o nivel sanguíneo elevado dos (um ou mais) biomarcadores é determinado por um método analítico baseado no soro que compreende as etapas de:
contato de uma ou mais amostras de sangue obtidas do paciente com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores ;
medição das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue; e comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores.
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10/17
32. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa .
33. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é IL-16.
34. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TARC.
35. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TNF-alfa.
36. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL16 e TARC.
37. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL16 e TNF-alfa.
38. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa.
39. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que os três biomarcadores são IL16, TARC e TNF-alfa.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o paciente sofreu uma ou mais convulsões.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o paciente sofreu uma convulsão.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o
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11/17 paciente sofreu duas convulsões.
43. Sistema para determinação de uma probabilidade de que um paciente será responsive a um regime de tratamento que compreende a administração ao paciente de um agente terapêutico para epilepsia, o sistema caracterizado por compreender:
memória;
um ou mais processadores; e um ou mais módulos armazenados em memória e configurados para execução pelos (um ou mais) processadores, os módulos compreendendo instruções para a realização do método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42.
44. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório caracterizado por ser usado para determinação de uma probabilidade de que um paciente será responsive a um regime de tratamento que compreende a administração ao paciente de um agente terapêutico para epilepsia, o meio de armazenamento legivel por computador não transitório armazenando um ou mais programas para execução por um ou mais processadores de um sistema de computador, os (um ou mais) programas de computador compreendendo instruções para a realização do método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 42.
45. Sistema caracterizado por ser usado para determinação de uma probabilidade de que um indivíduo humano que sofreu uma ou mais convulsões será responsive a um regime de tratamento que compreende a administração ao paciente de um agente terapêutico para epilepsia, o sistema compreendendo:
memória;
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12/17 um ou mais processadores; e um ou mais módulos armazenados em memória e configurados para execução pelos (um ou mais) processadores, os módulos compreendendo instruções para:
(a) obtenção da concentração de um ou mais biomarcadores em uma amostra de sangue obtida do indivíduo por contato da amostra de sangue com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores;
(b) comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e (c) fornecimento de instruções para o tratamento do indivíduo para epilepsia ao indivíduo ou a um profissional encarregado pela assistência ao indivíduo.
46. Sistema, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que concentrações elevadas dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue comparadas com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores nos (um ou mais) controles indicam uma probabilidade positiva de que o indivíduo humano que sofreu as (uma ou mais) convulsões será responsive ao regime de tratamento.
47. Sistema, de acordo com a reivindicação 45 ou 46, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados da Tabela 2.
48. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 47, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três
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13/17 biomarcadores .
49. Sistema, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa .
50. Sistema, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é IL-16.
51. Sistema, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TARC.
52. Sistema, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TNF-alfa.
53. Sistema, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL16 e TARC.
54. Sistema, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL16 e TNF-alfa.
55. Sistema, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa.
56. Sistema, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que os três biomarcadores são IL16, TARC e TNF-alfa.
57. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 56, caracterizado pelo fato de que o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo que consiste em fenitoina, fosfenitoina, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoina, piracetam, nitrazepam, paraldeido, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam,
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14/17 perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato, gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes.
58. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 57, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofreu uma convulsão.
59. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 57, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofreu duas convulsões.
60. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório caracterizado por ser usado para determinação de uma probabilidade de que um indivíduo humano que sofreu uma ou mais convulsões será responsive a um regime de tratamento que compreende a administração ao paciente de um agente terapêutico para epilepsia, o meio de armazenamento legivel por computador não transitório armazenando um ou mais programas para execução por um ou mais processadores de um sistema de computador, os (um ou mais) programas de computador compreendendo instruções para:
(a) obtenção da concentração de um ou mais biomarcadores em uma amostra de sangue obtida do indivíduo por contato da amostra de sangue com um ou mais anticorpos contra os (um ou mais) biomarcadores;
(b) comparação das concentrações dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue com a
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15/17 concentração dos (um ou mais) biomarcadores em um ou mais controles; e (c) fornecimento de instruções para o tratamento do indivíduo para epilepsia ao indivíduo ou a um profissional encarregado pela assistência ao indivíduo.
61. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que concentrações elevadas dos (um ou mais) biomarcadores nas (uma ou mais) amostras de sangue comparadas com a concentração dos (um ou mais) biomarcadores nos (um ou mais) controles indicam uma probabilidade positiva de que o indivíduo humano que sofreu as (uma ou mais) convulsões será responsive ao regime de tratamento.
62. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados da Tabela 2.
63. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60 a 62, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em um biomarcador, dois biomarcadores e três biomarcadores.
64. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) biomarcadores são selecionados do grupo que consiste em IL-16, TARC e TNFalfa .
65. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é IL-16.
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16/17
66. Meio de armazenamento legível por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TARC.
67. Meio de armazenamento legível por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o biomarcador é TNF-alfa.
68. Meio de armazenamento legível por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL-16 e TARC.
69. Meio de armazenamento legível por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são IL-16 e TNF-alfa.
70. Meio de armazenamento legível por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que os dois biomarcadores são TARC e TNF-alfa.
71. Meio de armazenamento legível por computador não transitório, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que os três biomarcadores são IL-16, TARC e TNF-alfa.
72. Meio de armazenamento legível por computador não transitório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60 a 71, caracterizado pelo fato de que o regime de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo que consiste em fenitoína, fosfenitoína, midazolam, pregabalina, acetazolamida, metsuximida, etotoína, piracetam, nitrazepam, paraldeído, estiripentol, vigabatrina, brivaracetam, perampanel, rufinamida, HC1 de lurasidona, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam, divalproex, acetato de eslicarbazepina, etossuximida, ezogabine, felbamato,
Petição 870190116951, de 13/11/2019, pág. 66/68
17/17 gabapentina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida, fármacos à base de cannabis, e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e derivados destes.
73. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60 a 72, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofreu uma convulsão.
74. Meio de armazenamento legivel por computador não transitório, de acordo com qualquer uma das reivindicações 60 a 72, caracterizado pelo fato de que o indivíduo sofreu duas convulsões.
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