ES2559445T3 - Vacuna contra Mycoplasma hyopneumoniae apta para la administración en presencia de anticuerpos de origen materno - Google Patents
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Abstract
Una vacuna que comprende antígenos de Mycoplasma hyopneumoniae inactivados para la aplicación intradérmica a un animal que posee anticuerpos de origen materno dirigidos contra Mycoplasma hyopneumoniae, para su uso en un método para proteger activamente al animal contra un trastorno que surge a partir de una infección por Mycoplasma hyopneumoniae.
Description
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Vacuna contra Mycoplasma hyopneumoniae apta para la administracion en presencia de anticuerpos de origen materno.
La presente invencion se refiere a una vacuna que comprende antfgenos de Mycoplasma hyopneumoniae inactivados para su uso en un metodo para proteger activamente a un animal contra un trastorno que surge a partir de una infeccion por Mycoplasma hyopneumoniae, incluso cuando se administra en presencia de anticuerpos de origen materno dirigidos contra Mycoplasma hyopneumoniae.
La neumoma micoplasmica de la especie porcina causada por el patogeno bacteriano Mycoplasma hyopneumoniae (tambien abreviado Mhyo) es una enfermedad respiratoria cronica generalizada en cerdos. Especialmente, los lechones jovenes son vulnerables a esta enfermedad no mortal. La neumoma enzootica es una enfermedad cronica que da lugar a una pobre conversion alimenticia y a un crecimiento atrofiado. La enfermedad es altamente contagiosa y la transmision se produce generalmente a traves del contacto directo con secreciones infectadas del tracto respiratorio, p. ej., en forma de gotas infectadas tras toser/estornudar. Una consecuencia problematica importante de esta enfermedad es que se predispone para todo tipo de infecciones secundarias del sistema respiratorio, que puede causar un crecimiento medio diario bajo o incluso la muerte. Se estima que, p. ej., en EE. UU., el 99 % de todas las explotaciones porcinas estan infectadas por Mycoplasma hyopneumoniae. Se estima que las perdidas anuales tienen un coste entre 100 y 300 millones de dolares.
Se conocen en la materia numerosas vacunas para proteger a un animal contra una infeccion por Mycoplasma hyopneumoniae. Se describen vacunas eficaces, que comprenden una preparacion de una celula entera o parcial viva modificada o inactivada, una vacuna con subunidades o una vacuna de acido nucleico o de ADN. Las vacunas disponibles comercialmente, tales como Porcilis® M HYO (disponible en Intervet Schering-Plough Animal Health, Boxmeer, Pafses Bajos) se basan en muchos casos en preparaciones de celulas enteras inactivadas (bacterinas).
Se sabe que los lechones jovenes, incluso en presencia de anticuerpos de origen materno (AOM) contra Mycoplasma hyopneumoniae pueden protegerse (en parte) cuando se vacunan por via intramuscular con una vacuna contra Mhyo (Drexler et al en Veterinary Record, Asociacion Veterinaria Britanica, Londres, vol. 166, n.° 3, 16 de enero de 2010, pags. 70-74. Sin embargo, se podna mejorar la proteccion, en particular, tras una unica vacunacion en presencia de AOM.
A tal efecto, se ha descubierto que la aplicacion intradermica de una vacuna contra Mhyo puede inducir una mejor proteccion activa cuando se compara con la vacunacion intramuscular. Esto permite al menos una mejor proteccion activa contra Mhyo, que puede inducirse en animales muy jovenes, sin abandonar una posibilidad en la que apenas se protege a los animales contra Mhyo, y sin correr un riesgo considerable de no administrar vacuna alguna. La invencion concierne tambien al uso de antfgenos de Mycoplasma hyopneumoniae para la fabricacion de una vacuna para la aplicacion intradermica a un animal que posee anticuerpos de origen materno contra Mycoplasma hyopneumoniae en su suero, y a un metodo para proteger activamente a un animal que posee anticuerpos de origen materno contra Mycoplasma hyopneumoniae, contra un trastorno que surge a partir de una infeccion por Mycoplasma hyopneumoniae.
Cabe senalar que Jones ha descrito (Journal of Swine Health and Production, vol. 13, n.° 1, pags. 19-27) que la aplicacion intradermica de una vacuna contra Mhyo en cerdos de 13 semanas conduce a tttulos de anticuerpos mas elevados que la aplicacion intramuscular de la misma vacuna. Sin embargo, Jones tambien reconocio que los tftulos de anticuerpos no se correlacionan con la proteccion efectiva. No se realizo una comparacion entre la proteccion efectiva obtenida tras la aplicacion intradermica o intramuscular. De hecho, Jones concluye que solo la aplicacion intradermica de una vacuna contra Mhyo "es factible y protectora".
Cabe senalar asimismo que el documento WO 2007/103042 describe la aplicacion intradermica de una vacuna contra Mhyo. Sin embargo, para ensayar la eficacia de la vacuna, se utilizo la baja incidencia colectiva de Mycoplasma hyopneumoniae (vease la pagina 24, lmeas 19-20). No se describen resultados en animales positivos a AOM, por no hablar de una comparacion entre la proteccion obtenida tras la aplicacion intramuscular e intradermica.
Una vacuna en el sentido de la presente invencion es una constitucion adecuada para la aplicacion a un animal, que comprende uno o mas antfgenos tales como microorganismos atenuados o muertos y/o subunidades de los mismos, o cualquier otra sustancia tal como un metabolito del microorganismo, en una cantidad inmunologicamente eficaz (es decir, capaz de estimular suficientemente el sistema inmunitario del animal diana para reducir al menos los efectos negativos de una exposicion a los microorganismos de tipo salvaje), normalmente en combinacion con un transportador farmaceuticamente aceptable, tal como un lfquido que contiene agua, que tras la administracion al animal induce una respuesta inmunitaria para tratar una enfermedad o trastorno, es decir, ayudar a prevenir, mejorar o curar la enfermedad o trastorno (por ejemplo, tos, disnea y diarrea) debido a la infeccion. En general, una vacuna puede fabricarse utilizando metodos conocidos en la materia que basicamente comprenden mezclar los antfgenos (o una composicion que contiene los antfgenos) con el transportador farmaceuticamente aceptable. Los antfgenos estimulan suficientemente el sistema inmunitario del animal diana para reducir al menos los efectos negativos de
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una exposicion posterior a la vacunacion (por ejemplo, por infeccion natural) con microorganismos de tipo salvaje. De manera opcional, se anaden otras sustancias tales como adyuvantes, estabilizadores, modificadores de la viscosidad u otros componentes en funcion del uso previsto o las propiedades requeridas de la vacuna.
En una realizacion, la vacuna induce una proteccion activa tras una unica vacunacion. Sorprendentemente, se descubrio que incluso en presencia de anticuerpos de origen materno dirigidos contra Mhyo, es posible inducir la proteccion activa contra una infeccion por Mhyo, cuando la vacuna se administra por via intradermica. Esto significa que incluso para una proteccion prolongada, por ejemplo durante el engorde, se puede prescindir de una vacuna de refuerzo.
En una realizacion, la vacuna es para la administracion a animales con edades comprendidas entre 10 y 18 dfas. Se descubrio que incluso en animales positivos a AOM de tan solo 10 dfas, en los que los animales poseen tftulos elevados de anticuerpos de origen materno, es posible inducir una proteccion activa adecuada contra una infeccion por Mhyo. Si no se administra sustancialmente tras 18 dfas de vida, esto significa que la proteccion combinada de los anticuerpos de origen materno (proteccion pasiva durante aproximadamente las primeras 3-4 semanas de vida) y una respuesta inmunitaria activamente inducida (proteccion activa durante 1-6 meses de vida) pueden proporcionar una proteccion casi completa contra una infeccion por Mhyo.
Los antfgenos de la vacuna comprenden antfgenos de Mycoplasma hyopneumoniae inactivados. Los antfgenos inactivados, es decir, antfgenos diferentes a las bacterias de Mycoplasma hyopneumoniae vivas (tales como bacterinas, subunidades, etc.) son seguros y han demostrado proporcionar una respuesta inmunitaria adecuada en cerdos. En particular, cuando se utiliza un adyuvante que comprende acetato de vitamina E (tambien conocido como acetato de a-tocoferil), puede obtenerse una proteccion muy buena en animales jovenes que poseen AOM, incluso tras una unica vacunacion intradermica.
La invencion se explicara ahora adicionalmente utilizando los siguientes ejemplos.
Preparacion del ensayo general
Se llevo a cabo un ensayo siguiendo un diseno aleatorio y parcialmente ciego. En una granja de ciclo cerrado, sin antecedentes de vacunacion contra Mhyo, y con una presencia constante de infeccion por Mhyo, se dividieron aleatoriamente 1026 lechones (se excluyeron los lechones que muestran signos de la enfermedad, aproximadamente 100 crfas) en tres grupos. Un grupo (llamado "IM") se vacuno por via intramuscular con una vacuna que comprende los mismos antfgenos de Mhyo que la vacuna disponible comercialmente en Porcilis M Hyo. Los antfgenos se formularon en un adyuvante de emulsion doble llamado "X". Este adyuvante es una mezcla de 5 partes en volumen del adyuvante "A" y 1 parte en volumen del adyuvante "B". El adyuvante "A" consiste en gotas de aceite mineral (Marcol 52) con un tamano medio aproximado (volumen ponderado) de aproximadamente 1 pm, estabilizado con Tween 80 en agua. El adyuvante "A" comprende un 25 % en peso de aceite mineral y 1 % en peso de Tween. El resto es agua. El adyuvante "B" consiste en gotas de acetato de vitamina E biodegradable con un tamano medio aproximado (volumen ponderado) de 400 nm, estabilizado tambien con Tween 80. El adyuvante "B" comprende un 15 % en peso de acetato de vitamina E y un 6 % en peso de Tween 80, el resto es agua. Un segundo grupo (llamado "ID") se vacuno por via intradermica con la misma vacuna (pero mas concentrada), y un tercer grupo (llamado "Control") recibio unicamente el adyuvante por inyeccion intramuscular. Se administro una unica vacunacion a los 10-18 dfas de vida.
En el momento del ingreso, los lechones se ensayaron para la presencia de anticuerpos de origen materno contra Mhyo. Los lechones se pesaron individualmente en el momento del ingreso y poco antes de sacrificarlos (aproximadamente a los 150 dfas de vida). En el matadero, los pulmones se puntuaron para las lesiones pulmonares tfpicas de la infeccion por Mhyo y pleuritis. La morbilidad (enfermedad definida como la necesidad percibida para el tratamiento individual) y la mortalidad se anotaron durante el ensayo. Los parametros principales para la eficacia de las vacunas eran la puntuacion media de la lesion pulmonar y el aumento de peso medio diario (AMD). La morbilidad, la mortalidad y las lesiones de pleuritis se consideraron parametros secundarios de eficacia.
Metodos especfficos
Vacunacion y exposicion
La vacuna de referencia era Porcilis® M HYO, un tipo comun de vacuna contra Mhyo, que comprende bacterias de Mycoplasma hyopneumoniae inactivadas. Puesto que esta vacuna comercialmente disponible es una vacuna de 2 dosis y la presente preparacion es una vacunacion de dosis unica, la vacuna actual se concentro con respecto a Porcilis® M HYO para tener un contenido antigenico mas elevado por ml de vacuna. El grupo IM recibio 2 ml de una vacuna concentrada 5 veces detras de la oreja izquierda. El grupo ID recibio 0,2 ml de una vacuna concentrada 30 veces en la parte superior del cuerpo, principalmente en el cuello detras de las orejas utilizando un inyector intradermico sin aguja como se describe en el documento EP 1 515 763. El efecto neto fue que los animales en el grupo ID recibieron aproximadamente el 60 % de la masa antigenica en comparacion con los animales del grupo IM. Ademas, es preciso darse cuenta que con un denominado dispositivo de administracion intradermica tal como el
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dispositivo conocido del documento EP 1 515 763, solo se deposita en realidad una parte de esta masa antigenica en la dermis, depositandose la parte principal en el tejido muscular subyacente. El grupo de control recibio 2 ml de solo adyuvante, inyectado por via intramuscular detras de la oreja izquierda.
La fuente de infeccion se produjo por la exposicion natural presente en la granja, y la infeccion se produjo por la exposicion natural.
Medicion de los efectos
La presencia y la gravedad de las lesiones pulmonares asociadas con la neumonfa enzootica se evaluaron segun el metodo comunmente conocido de Goodwin y Whittlestone. Para cada uno de los siete lobulos pulmonares, se estimo la proporcion de la superficie con signos de inflamacion asociada a Mhyo. Estas proporciones se multiplicaron con los factores de ponderacion enumerados a continuacion en la Tabla 1 y se sumaron para obtener la puntuacion total de la lesion.
Tabla 1
- Factor de ponderacion
- Lobulos apicales
- 10
- Lobulos diafragmaticos
- 5
- Lobulo cardfaco
- 10
- Lobulo accesorio
- 5
El aumento de peso medio diario (AMD) se calculo dividiendo el aumento de peso desde la vacunacion al matadero, dividido por la duracion de ese periodo (en promedio aproximadamente 136 dfas).
La persona que puntuo los pulmones para las lesiones neumonicas tambien puntuo las lesiones de pleuritis. La presencia se puntuo de la siguiente manera. Uno (1), cuando no presentaron lesiones; Dos (2), cuando presentaron lesiones topicas (manchas) y Tres (3) cuando presentaron adhesiones mayores.
Para la serologfa, en el momento del ingreso y en el sacrificio, se tomaron muestras de sangre de 30 cerdos por grupo experimental. Estas muestras se ensayaron para los anticuerpos por ELISA (CHECKIT-Hyoptest II, IDEXX).
Resultados
En el momento del ingreso, el 92 % de los lechones eran seropositivos para los antfgenos de Mhyo, lo que muestra que casi todos los animales posefan anticuerpos de origen materno. La edad media era de 13,4 dfas, los animales mas jovenes tenfan 10 dfas de vida, el mayor 18 dfas. En un ensayo precedente con animales negativos a AOM (cerdos SPF, exposicion experimental con bacterias Mhyo de tipo salvaje) la vacunacion intradermica aproximadamente a las 2 semanas de vida no proporciono mejores resultados de eficacia que la vacunacion intramuscular (los datos no se muestran). Sin embargo, en los cerdos positivos a AOM del presente ensayo, se descubrio una eficacia mejorada significativa en el grupo que recibio la vacuna por via intradermica. Las puntuaciones medias de la lesion pulmonar (aproximadamente 315 pulmones por grupo) en el momento del sacrificio se presentan en la Tabla 2. El efecto en el tratamiento de la puntuacion de la lesion fue estadfsticamente significativo (P<0,0001) segun el ensayo de suma de clasificacion de Wicoxon.
Tabla 2
- IM ID Control
- Puntuacion media de la lesion
- 18,4 14,1 19,5
El crecimiento de los cerdos se representa en la Tabla 3, que muestra el AMD (en gramos) entre el momento de la vacunacion y el sacrificio aproximadamente a los 150 dfas de vida. Los resultados del grupo ID e IM se compararon utilizando el metodo de Tukey para comparaciones multiples. Parece ser que el aumento de peso del grupo ID fue significativamente superior (P<0,05).
Tabla 3
- IM ID Control
- AMD
- 622 640 617
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El resultado de las lesiones de pleuritis se representa en la Tabla 4. En la tabla, se proporciona el numero de cerdos por tipo de puntuacion.
Tabla 4
- IM ID Control
- 1 (sin lesiones)
- 292 308 274
- 2 (manchas)
- 19 12 28
- 3 (adhesiones mayores)
- 4 2 6
La incidencia de la enfermedad clfnica (morbilidad) durante el periodo de crianza era aproximadamente del 28 % en los tres grupos. Sin embargo, durante el periodo final, la morbilidad era del 21 % en el grupo de control, 17 % en el grupo IM y simplemente 8 % en el grupo ID (estadfsticamente significativa, P=0,0007, segun las tablas de contingencia 2x2 por el ensayo de chi cuadrado). Los signos "tos" y/o "disnea" se registraron en el 76 % de los animales infectados. La mortalidad fue ligeramente diferente para los tres grupos: 4,6 % para los controles, 2,2 % para el grupo IM y 1,2 % para el grupo ID. El hecho de que en siete parametros que son indicativos para la proteccion efectiva ("puntuacion media de la lesion", "AMD", "lesiones", "manchas", "adhesiones mayores", "morbilidad" y "mortalidad"), la vacunacion intradermica puntua mejor que la vacunacion intramuscular, significa que existe una certeza de mas del 99 % (P = 1-(1^)7 = 0,993) que la vacunacion intradermica proporciona una mejor proteccion en lechones positivos a AOM.
Conclusion
La vacunacion intradermica de animales con anticuerpos de origen materno contra Mhyo, en particular con una vacuna inactivada (tal como por ejemplo Porcilis Mhyo™, aunque cualquier otra vacuna inactivada, que comprende p. ej. bacterias muertas y/o partes de las mismas purificadas a partir de bacterias Mhyo o expresadas de forma recombinante, proporcionara resultados comparables dado que las vacunas inactivadas en principio provocan el mismo tipo de respuesta inmunitaria), proporciona significativamente una mejor proteccion que la vacunacion intramuscular. En particular, el aumento de peso medio diario, y por consiguiente el peso vivo obtenible al final del periodo final se beneficia de este nuevo regimen de administracion para los animales seropositivos.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Una vacuna que comprende antfgenos de Mycoplasma hyopneumoniae inactivados para la aplicacion intradermica a un animal que posee anticuerpos de origen materno dirigidos contra Mycoplasma hyopneumoniae,5 para su uso en un metodo para proteger activamente al animal contra un trastorno que surge a partir de una infeccion por Mycoplasma hyopneumoniae.
- 2. Una vacuna para su uso segun la reivindicacion 1, caracterizada por que induce una proteccion activa tras una unica vacunacion.10
- 3. Una vacuna para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que es para la administracion a animales con edades comprendidas entre 10 y 18 dfas.
- 4. Una vacuna para su uso segun la reivindicacion 1, caracterizada por que la vacuna comprende acetato de 15 vitamina E como adyuvante.
- 5. Uso de antfgenos de Mycoplasma hyopneumoniae inactivados para la fabricacion de una vacuna para la aplicacion intradermica a un animal que posee anticuerpos de origen materno contra Mycoplasma hyopneumoniae en su suero, para proteger al animal contra un trastorno que surge a partir de una infeccion por Mycoplasma20 hyopneumoniae.
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