ES2225825T3 - Procedimiento de mejora de las respuestas inmunitarias mediadas por celulas. - Google Patents
Procedimiento de mejora de las respuestas inmunitarias mediadas por celulas.Info
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Abstract
METODO PARA POTENCIAR UNA RESPUESTA INMUNITARIA ESPECIFICA MEDIADA POR CELULAS, PREFERENTEMENTE EN CERDO, QUE CONLLEVA LA VACUNACION DE LOS ANIMALES HEMBRA CON UN INMUNOGENO DE MYCOPLASMA SELECCIONADO, DE MODO QUE LA VACUNACION POSTERIOR DEL RECIEN NACIDO CON EL MISMO INMUNOGENO DESENCADENA UNA RESPUESTA INMUNITARIA MEDIATA POR CELULAS POTENCIADA EN COMPARACION CON LOS RECIEN NACIDOS DE MADRES NO VACUNADAS.
Description
Procedimiento de mejora de las respuestas
inmunitarias mediadas por células.
La presente solicitud es una continuación en
parte de la solicitud de patente U.S., nº de serie 07/634.237
presentada el 26 de diciembre de 1990, que a su vez es una
continuación en parte de la solicitud de patente U.S. nº de serie
07/575.921 presentada el 31 de agosto de 1990, que a su vez es una
continuación en parte de la solicitud de patente U.S. nº de serie
07/530.669 presentada el 29 de mayo de 1990.
La invención se refiere en general al campo de
las vacunas, y de manera más específica, a los procedimientos de
mejora de respuestas inmunitarias mediadas por células en lechones
recién nacidos a antígenos de Mycoplasma hyopneumoniae.
Se han documentado casos en la técnica de
inmunización pasiva de recién nacidos contra la infección con un
agente productor de la enfermedad seleccionado administrando una
vacuna a un animal gestante o a una madre lactante. Se cree que
estas respuestas inmunitarias pasivas son debidas a la transferencia
de anticuerpos IgA maternos al recién nacido a través de la placenta
y/o por absorción intestinal por el recién nacido de las
inmunoglobulinas maternas presentes en el calostro o la leche.
El calostro y la leche, que proporcionan factores
inmunitarios protectores al recién nacido, también tienen una
combinación extraordinaria y única de carbohidratos, grasas,
aminoácidos, minerales, vitaminas, factores activadores del
crecimiento, tales como el factor de crecimiento epidérmico,
insulina y somatomedinas, así como lactoferrina,
interleucina-1 (IL-1) y péptidos
intestinales vasoactivos y algunos neuropéptidos.
Después de la ingestión del calostro, el factor
inmunitario materno, especialmente los anticuerpos, las células que
producen anticuerpos y los linfocitos T se diseminan a través del
tejido de la mucosa intestinal y se mantienen en varios tejidos
linfáticos del recién nacido durante el periodo
post-natal inicial de maduración de su sistema
inmunitario hasta que el propio sistema linfático del recién nacido
es capaz de la producción del anticuerpo y de la inducción o cebado
de los linfocitos T. El calostro y la leche humana contienen hasta
el 73% de linfocitos T activados y con memoria de la población total
de linfocitos. Los linfocitos T con memoria constituyen hasta el 92%
de la población total de linfocitos. Además, los datos
experimentales sobre el calostro y la leche humanos sugieren que
prácticamente todos los linfocitos T (99,8%) del fenotipo
(CD4^{+}) cooperador y la mayoría (92%) de los linfocitos T del
fenotipo (CD8^{+}) citotóxico/supresor son linfocitos T con
memoria. Estos linfocitos T, en colaboración con otros factores
inmunitarios, desempeñan un papel importante en el desarrollo
inmunológico del recién nacido con respecto a su capacidad para
responder a futuros encuentros con antígenos del medio o a la
exposición deliberada por vacunaciones.
En la técnica de la inmunología está bien
demostrado que la exposición de los animales recién nacidos a una
mayoría de antígenos del medio o a la vacunación produce normalmente
inducción de tolerancia dependiendo de varios factores, tales como
el tipo de antígeno, la dosis y la vía de administración y el fondo
genético. En cambio, una exposición similar de los adultos
produciría invariablemente una respuesta inmunitaria.
La base celular de esta sensibilidad dispar de
los recién nacidos y de los adultos no está claramente definida.
Este fenómeno se puede atribuir a dos factores críticos, a saber,
estado de la reactividad inmunitaria materna y repertorio materno de
linfocitos B y T y la exposición al antígeno
post-natal del neonato por microbios gram negativos
(LPS). Por ejemplo, la colonización del intestino tiene lugar
rápidamente después del nacimiento, por ejemplo en terneros
aproximadamente en 4 días y en cerdos aproximadamente en 1
semana.
Stoyanov, Veterinarnomeditsinski Nauki,
13(9), 1976, 24-27, describe la vacunación de
marranas y posteriormente de lechones con dos vacunas diferentes de
M. hyorhinis.
Existe una necesidad en la técnica de las vacunas
de un procedimiento para aumentar la inmunidad, particularmente la
inmunidad mediada por no-anticuerpos (o inmunidad
mediada por células), en el recién nacido que carece de sistemas
inmunitarios completamente desarrollados.
La presente invención proporciona un
procedimiento para mejorar las respuestas inmunitarias mediadas por
células de animales recién nacidos, particularmente cerdos, a un
antígeno o agente inmunógeno, de M. hyopneumoniae. Este
procedimiento implica vacunar animales gestantes con una vacuna que
contiene el agente inmunógeno seleccionado y a continuación
administrar una vacuna que contiene el mismo inmunógeno a los recién
nacidos resultantes.
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención se describen de forma más completa en la descripción
detallada siguiente de las formas de realización preferidas de la
invención.
La presente invención proporciona un
procedimiento de mejora de las respuestas inmunitarias mediadas por
células de animales recién nacidos, particularmente cerdos, a un
inmunógeno o antígeno de Mycoplasma hyopneumoniae. Este
procedimiento implica administrar a una cerda gestante una
composición de vacuna que contiene un agente inmunógeno seleccionado
de Mycoplasma y posteriormente administrar una dosis adecuada
de la composición de vacuna que contiene el mismo inmunógeno a
el/los lechón/lechones recién nacido(s) para conseguir una
respuesta inmunitaria mediada por células a este inmunógeno en el
lechón.
Este procedimiento produce una respuesta
inmunitaria mediada por células (CMI) mejorada en los recién nacidos
lactantes y vacunados al inmunógeno específico en la segunda
presentación del inmunógeno mediante al menos una vacunación directa
del lechón. Además, cuando un recién nacido es inmunodeficiente, el
procedimiento de la invención, particularmente mediante más de una
vacunación de los lechones lactantes, permite que el repertorio
inmunitario materno se reconstituya en el recién nacido.
Tal como se utiliza en esta memoria, las
expresiones, inmunógeno de Mycoplasma hyopneumoniae, agente
inmunógeno o antígeno se pueden referir a un patógeno de
Mycoplasma hyopneumoniae completo, preferentemente
inactivado. Estas expresiones incluyen también una proteína patógena
aislada en forma bruta y/o purificada a partir de ésta o una
proteína sintética, así como algún fragmento de la proteína patógena
sintética, purificada o aislada que tenga propiedades antigénicas.
Es posible que el antígeno pueda incluir además un material
biológico no proteico de dicho patógeno.
"Respuesta a CMI mejorada" significa una
respuesta a CMI en el lechón que comprende la producción de
linfocitos T protectores contra el agente infeccioso que lleva el
antígeno, cuya respuesta es mayor que la observada en las cerdas
gestantes provocada por la administración de la vacuna o que la
observada cuando la vacuna se administra directamente a un lechón
solamente o la observada en los lechones no vacunados nacidos de
cerdas vacunadas. "Recién nacido" significa un animal nacido
hace poco o con menos de aproximadamente 10 semanas de vida.
Preferentemente en el procedimiento de la presente invención, el
recién nacido ha mamado calostro materno después del nacimiento.
Preferentemente, el recién nacido ha mamado calostro materno las
primeras 48 horas después del nacimiento.
"Cantidad eficaz" o "cantidad inmunógena
eficaz" tal como se utiliza en esta memoria significa la cantidad
de antígeno que es capaz de producir en el animal vacunado una
respuesta inmunitaria mediada por células protectoras, y
opcionalmente, una respuesta al anticuerpo protector. Por otra
parte, la cantidad eficaz se puede definir como la requerida para
impedir o disminuir la gravedad, durante algún periodo de tiempo, de
cualquiera de los trastornos que proceden de la infección por M.
hyopneumoniae.
Así pues, la presente invención proporciona un
procedimiento para mejorar las respuestas de los lechones mediadas
por células contra un agente infeccioso seleccionado, M.
hyopneumoniae. El procedimiento implica la administración de una
vacuna que contiene una cantidad eficaz de un antígeno o inmunógeno
procedente del agente infeccioso a una cerda antes del nacimiento de
sus lechones. Según el procedimiento de la presente invención, esta
vacuna se puede administrar a la cerda antes del parto. Sin embargo,
la vacuna se administra preferentemente a una cerda gestante entre
aproximadamente 6 semanas y 2 semanas antes del parto, es decir, de
dar a luz.
Después del nacimiento, los lechones maman leche
y calostro de la madre vacunada, preferentemente en las primeras 48
horas después del nacimiento. Es preferible que los lechones mamen
de la madre durante un periodo prolongado de tiempo. El/los
lechón/lechones reciben a continuación una primovacunación, es
decir, una primera dosis apropiada de la misma composición de vacuna
que se administró a la madre. Esta primovacunación se administra a
los lechones entre 3 días y 3 semanas después del nacimiento.
Preferentemente la primovacunación se administra al lechón una
semana a partir del nacimiento.
Opcionalmente, cuando se desee, la vacuna se
administra a continuación a un lechón una segunda vez, es decir, una
sobrevacunación, aproximadamente dos semanas después de la
primovacunación. La sobrevacunación puede ser deseable cuando se
determina que el lechón es inmunodeficiente o cuando ha mamado
calostro insuficientemente.
El efecto inmunorregulador proporcionado por el
procedimiento de la presente invención se consigue incluso si los
lechones se destetan a las 48 horas. En los estudios descritos más
adelante, las respuestas proliferantes específicas de los linfocitos
T, esto es, la respuesta inmunitaria mediada por células, de los
lechones nacidos de, y amamantados por, cerdas vacunadas con la
vacuna de Mycoplasma hyopneumoniae, fueron diez a veinte
veces mayores después de la primovacunación de los lechones que las
respuestas de los linfocitos T de los lechones nacidos de, y
amamantados por, cerdas no vacunadas después de la primovacunación
de estos lechones.
Aunque no se desea estar ligado por la teoría del
mecanismo por el que opera este procedimiento, los inventores creen
actualmente que el calostro de las cerdas vacunadas previamente
contiene linfocitos B y linfocitos T específicos que llevan
anticuerpos con imagen interna contra el antígeno. Los órganos
linfáticos de los lechones que maman en al menos las primeras 48
horas después del nacimiento este calostro se diseminan con estos
linfocitos B y T maternos.
Dichos linfocitos colonizan y proliferan en los
tejidos linfáticos del lechón y determinan la inmunorreactividad
posterior del lechón al antígeno de la vacuna. En el momento de la
exposición a la vacuna después del nacimiento, p. ej., en la
primovacunación, el sistema inmunitario del lechón lanza una
respuesta inmunitaria aumentada mediada por células contra el
inmunógeno en la vacuna.
En el transcurso de una respuesta inmunitaria
dada, los anticuerpos denominados idiotipos (Id o
Ab-1), que tienen varios determinantes inmunógenos
formados por las interacciones o plegamientos de las cadenas
hipervariables de Ab-1, se producen contra un
antígeno dado, en este caso, el antígeno de M. hyopneumoniae.
Una segunda generación de respuestas inmunitarias, es decir, la
generación de anticuerpos contra los determinantes inmunógenos de
Ab-1, también tiene lugar como parte de los
circuitos inmunorreguladores normales durante la respuesta
inmunitaria normal. Los anticuerpos generados contra Id
determinantes de Ab-1 durante el transcurso de una
respuesta inmunitaria a un antígeno dado se denominan
anti-idiotipos (anti-Id o
Ab-2). Se pueden producir varias series de
anticuerpos Ab-2, tales como
Ab-2\beta, Ab-2\tau y
Ab-2\alpha, contra diferentes determinantes
idiotípicos de Ab-1. Alguno de los
Ab-2, en particular Ab-2\beta
producido contra el Id localizado en un punto de unión del
antígeno de los anticuerpos Ab-1, puede llevar una
conformidad estructural al antígeno reconocido por
Ab-1. Estos anticuerpos Ab-2 pueden
representar una imagen en el espejo o suplir el antígeno en el
sistema inmunitario del huésped en virtud de su conformación, aún
cuando químicamente sean proteínas y no lipopolisacáridos (LPS) o
antígenos similares a LPS. Esto constituye la base del mimetismo
idiotípico o la formación de imágenes internas de un antígeno dado y
proporciona una extensión lógica de la teoría de la red inmunitaria
de Jerne, Ann. Immunol., 125 (c):373 (1974).
Este sistema tiene una aplicación potencial en la
modulación de las respuestas inmunitarias y puede ser útil en la
modulación de la inmunosensibilidad de los recién nacidos. La
inmunización de los animales gestantes provoca una respuesta a los
linfocitos B, p. ej., la inmunoglobulina Ab-1 y una
respuesta a los linfocitos T, tales como los linfocitos T
colaboradores caracterizados por la especificidad de un antígeno
dado. Los estudios en el sistema murino sugieren que los linfocitos
B de Lyb5^{-} y los linfocitos B similares a Lyb5^{-}, aún
cuando sean propensos a la inducción de tolerancia por los antígenos
similares a LPS, se pueden estimular muy eficazmente para una
respuesta inmunitaria positiva y productiva por los antígenos
suplentes de espejo-imagen tales como los
representados por los anticuerpos anti-idiotípicos
(Anti-Id). Además, se ha demostrado también que los
Anti-Id mejoran el desarrollo del subconjunto B de
Lyb5^{+} de linfocitos. Por lo tanto el medio natural más práctico
por el que: (1) se puede impedir la tolerancia de los linfocitos B
de Lyb5^{-} y de los linfocitos B similares a Lyb5^{-} y (2) se
puede aumentar el desarrollo de los linfocitos B de Lyb5^{+} en el
recién nacido es mediante la vacunación materna y el cebado del
subconjunto Lyb5^{-} de linfocitos B con Anti-Id.
De esta manera, los órganos linfáticos del recién nacido se
diseminan con estas células por ingestión de calostro antes de la
exposición del recién nacido a los antígenos del medio.
Tal como se ejemplifica en esta memoria, la
inmunización de cerdas gestantes (o cerdas antes de la cría) con un
antígeno dado de un agente infeccioso seleccionado, p. ej. M.
hyopneumoniae, provoca anticuerpos Ab-1 que son
específicos para los epítopos en este patógeno. Los anticuerpos
Ab-2 se producen también contra el Id de
Ab-1. Algunos de estos Ab-Id llevan
conformidad estructural contra los antígenos de Mycoplasma o
un epítopo determinado de este antígeno. Tanto los anticuerpos
maternos Ab-1 como Ab-2 son llevados
hasta el recién nacido por los linfocitos que producen anticuerpos
(linfocitos B) durante la ingestión del calostro las primeras pocas
horas después del nacimiento. El calostro de la cerda contiene tanto
como el 30% de linfocitos p/v para las primeras 16 horas después del
parto. Los linfocitos B y T absorbidos a través de la mucosa
intestinal en las primeras pocas horas de vida del recién nacido se
destinan a la creación del repertorio futuro de linfocitos T y B en
varios órganos linfáticos.
Este procedimiento está controlado por varios
factores, incluyendo la especificidad del repertorio de linfocitos
del calostro (que refleja la inmunorreactividad y el repertorio de
la madre), la inmadurez del propio repertorio de linfocitos B del
recién nacido y la exposición del recién nacido al medio o a los
antígenos de la vacuna seleccionada.
Se pueden preparar composiciones de vacuna útiles
en el procedimiento de la invención como composiciones farmacéuticas
que contienen una cantidad inmunógena eficaz del inmunógeno
seleccionado, p. ej., el virus de M. hyopneumoniae inactivado
descrito más adelante, como ingrediente activo en un vehículo
farmacéuticamente aceptable no tóxico y esterilizado. Un experto en
la materia puede seleccionar fácilmente dicho vehículo aceptable y
preferentemente es un vehículo acuoso. Se pueden emplear varios
vehículos acuosos, p. ej., agua, agua tamponada, solución salina al
0,4%, glicina al 0,3% y similares. Estas soluciones están
esterilizadas y en general exentas de materia en forma de
partículas. Estas soluciones se pueden esterilizar por técnicas de
esterilización bien conocidas.
Dichas composiciones de vacunas útiles en este
procedimiento pueden comprender el componente de vacuna inactivado
descrito anteriormente u otros inmunógenos de Mycoplasma de
la misma especie de Mycoplasma. Aún otros antígenos adecuados
para la administración a cerdas, que no tienen origen de
Mycoplasma, se pueden incluir en la composición de vacuna
administrada según este procedimiento.
Estos antígenos se pueden mezclar con sustancias
auxiliares opcionales farmacéuticamente aceptables como las
requeridas en condiciones fisiológicas aproximadas, tales como
agentes de ajuste de pH y de tamponación, conservantes,
emulsionantes y similares. Como alternativa o además, se puede
mezclar o absorber M. hyopneumoniae inactivada con un
adyuvante convencional, p. ej., Amphigen, aceite mineral de
lecitina, hidróxido de aluminio, dipéptido de muramilo y saponinas
tal como Quil A.
Una forma de realización preferida de la
composición de vacuna que se puede administrar según el
procedimiento de la invención contiene una suspensión o solución
acuosa que contiene la cepa P-5722-3
inactivada de M. hyopneumoniae. La cepa
P-5722-3 de M. hyopneumoniae
se depositó en la American Type Culture Collection, 12301 Parklawn
Dr., Rockville, MD, con el nº de registro 55052.
La vacuna que contiene esta cepa está disponible
en el comercio bajo la denominación comercial RespiSure [SmithKline
Beecham] y es el tema de la solicitud de patente U.S. nº de serie
07/634.237, presentada el 26 de diciembre de 1990 y correspondiente
a la solicitud internacional publicada PCT/US91/03689, que está
incorporada a esta memoria como referencia. La cepa de vacuna está
preferentemente taponada a pH fisiológico, en una forma preparada
para inyectables.
Para los fines de la presente invención, una
cantidad inmunógena deseable de virus de M. hyopneumoniae
inactivado para la vacunación de la cerda o del recién nacido,
cuando se administra como principio activo único en una composición
de vacuna está comprendida entre 5 \times 10^{8} CCU y 5
\times 10^{9} CCU. En una composición de vacuna que contiene los
componentes antigénicos adicionales, se puede emplear la misma
cantidad inmunógena o una cantidad reducida de M.
hyopneumoniae. Para su utilización en el procedimiento de la
presente invención, es preferible que la composición de vacuna esté
en formas de dosificación unitarias, conteniendo preferentemente
aproximadamente 2 ml, conteniendo cada dosis el título deseado.
Los expertos en la materia pueden determinar
fácilmente otras dosis apropiadas terapéuticamente eficaces
basándose en las cantidades inmunógenas, la enfermedad que se esté
tratando y las características fisiológicas del animal. En presencia
de otros agentes activos, los expertos en la materia pueden ajustar
fácilmente estas dosis unitarias.
Según el procedimiento de la presente invención,
un régimen de dosificación deseable implica la administración de una
o dos dosis de composición de vacuna deseada a la cerda, ya sea
gestante o antes de la cría, en la que el contenido antigénico de
cada fracción es de desear que sea el indicado anteriormente, y al
menos una dosis para el recién nacido para obtener la respuesta de
CMI aumentada de este procedimiento. Preferentemente, cuando se
administran dos o más dosis al animal gestante, las dosis se
administran al menos dos semanas por separado. En el caso de la
vacuna de M. hyopneumoniae de la presente invención, para la
primoinmunización de la cerda gestante, se recomiendan dos dosis
aproximadamente cuatro semanas por separado desde la última dosis
administrada dos semanas antes del parto. Se recomienda una dosis de
refuerzo antes de cada parto, cuando el intervalo entre las
vacunaciones sea más de seis meses. Después del nacimiento de los
recién nacidos, la primera inmunización se iniciaría entre
aproximadamente 3 días y 3 semanas de vida, preferentemente una
semana de vida.
El modo de administración de las vacunas de la
invención puede ser por cualquier vía adecuada que sirva para
administrar la vacuna al huésped. Sin embargo, la vacuna se
administra preferentemente por inyección intramuscular. Se pueden
emplear también otros métodos de administración, cuando se desee,
tales como por vía subcutánea, intradérmica o intravenosa.
El siguiente ejemplo de la invención es
únicamente ilustrativo y no pretende ser limitativo.
Se vacunaron por vía intramuscular ocho cerdas
gestantes de raza criolla blanca en un periodo que se estimó que era
aproximadamente entre dos y 6 semanas antes del parto con la
composición de vacuna RespiSure [SmithKline Beecham] a una dosis de
2 ml. Se utilizó un grupo de referencia de 8 cerdas gestantes, cuyos
animales no habían sido vacunados nunca contra M.
hyopneumoniae. A los lechones recién nacidos entre una y tres
semanas de vida que estaban mamando, o habían mamado de la madre
durante al menos 48 horas a partir del nacimiento, de los grupos
tanto vacunados como de referencia, se les administró a continuación
una primovacunación por vía intramuscular con la misma dosis de la
misma composición de vacuna.
Se realizó la citometría de flujo según las
instrucciones del fabricante [FACSTAR^{PLUS} (Becton Dickinson,
San Jose, CA)]. Se utilizó el citómetro de flujo, equipado con un
láser individual de ión argón, para el análisis fenotípico de los
linfocitos obtenidos de los lechones en diferentes intervalos de
tiempo después de la vacunación. Se utilizó análisis fenotípico de
los linfocitos por citometría de flujo utilizando monoclonales
específicos para marcadores del grupo de diferenciación (CD) tales
como CD4 y CD8 para evaluar los efectos de la vacunación en lechones
de una semana de vida y para evaluar el cebado de linfocitos T de
los fenotipos CD4 y CD8. Se obtuvieron anticuerpos monoclonales
murinos, anti-CD4 y anti-CD8,
específicos para marcadores de linfocitos T de cerdo de la ATCC. Se
consiguió anti-CD2 de la Dra. Joan Lunney [USDA
Beltsville].
La siguiente Tabla I resume los efectos de la
primovacunación en los perfiles de linfocitos T en linfocitos de la
sangre periférica de lechones.
Los antígenos de micoplasma utilizados en este
estudio se prepararon a partir de la cepa de micoplasma de vacuna,
tal como se describe en el documento PCT/US91/03689, incorporada a
esta memoria como referencia.
Los tejidos linfáticos de los lechones se
extrajeron asépticamente en necropsia. Se prepararon preparaciones
de células individuales en medio de cultivo de tejido RPMI 1640
conteniendo suero de ternero fetal al 10% y Penstrep [Gibco]. Se
sembraron las células en placas de 96 pocillos y se incubaron con o
sin antígeno y con o sin mitógenos, tales como Concanavalina A
(ConA), o mitógenos de linfocitos T y lipopolisacárdido (LPS) o
mitógenos de linfocitos B. Después de 72 a 96 horas se marcaron las
células con ^{3}H-timidina y se incubaron durante
otras 18 a 24 horas. Se recogieron las células en papeles de filtro
y se midió la incorporación de timidita con un contador beta
(contador de centelleo; cpm). El grado de proliferación de las
células se expresa en recuentos por
minuto.
minuto.
A las dos semanas después de la vacunación
individual, los linfocitos T del bazo (cpm media 31 \times
10^{-3}), los ganglios linfáticos periféricos y bronquiales
(cpm media 8,6 \times 10^{-3}) y la sangre periférica (cpm media
21 \times 10^{-3}) de los lechones presentó respuestas
proliferantes muy elevadas a los antígenos del micoplasma.
Los párrafos siguientes ilustran las respuestas
observadas en los ganglios linfáticos bronquiales (BLN), los
ganglios linfáticos periféricos (PLN), el bazo y los linfocitos de
la sangre periférica (PBL) después de la primera y segunda
inmunización y después de la prueba.
A. Diferencias en las respuestas proliferantes
in vitro de los linfocitos de lechones nacidos y amamantados
por cerdas vacunadas o no vacunadas: 14 días después de la primera
vacunación o primovacunación con RespiSure a la semana de vida.
- n
- = 12 a 16 lechones
B. Diferencias en las respuestas proliferantes
in vitro de los linfocitos de lechones nacidos y amamantados
por cerdas vacunadas o no vacunadas: 7 días después de la segunda
vacunación o sobrevacunación con RespiSure a las tres semanas de
vida.
- n
- = 12 a 16 lechones
El alto grado de sensibilidad de los linfocitos T
a los antígenos de la vacuna está relacionado con la presencia de
varios linfocitos T inmunocompetentes específicos del micoplasma,
especialmente los linfocitos T cooperadores, en los órganos
linfáticos de los lechones nacidos y amamantados por cerdas
vacunadas. Las respuestas siguientes a la primovacunación de los
linfocitos T de los lechones nacidos de cerdas vacunadas eran
comparables a las respuestas esperadas normalmente de una
sobrevacunación en un lechón. Este descubrimiento sugiere la
presencia de linfocitos T cooperadores con antecedentes de
exposición anterior a los antígenos de Mycoplasma o de
moléculas similares al antígeno.
C. Diferencias en las respuestas proliferantes
in vitro de los linfocitos de lechones nacidos y amamantados
por cerdas vacunadas o no vacunadas: 10 días después de la segunda
vacunación o sobrevacunación con RespiSure a las tres semanas de
vida.
- n
- = 12 a 16 lechones
Se evaluó la sensibilidad de los linfocitos en
cerdos vacunados de cerdas vacunadas a los 7 y 10 días después de la
sobrevacunación tal como se describió anteriormente. Se observaron
únicamente aumentos marginales, sugiriendo que una sobrevacunación
sería de particular beneficio a los lechones que no ingieran
cantidades adecuadas de calostro/leche inmunitarios en las
condiciones de campo. Aunque estos cerdos de calostro limitado
pueden ser menos sensibles a la primovacunación, serían capaces de
lanzar una respuesta a CMI protector para una sobrevacunación.
D. Diferencias en las respuestas proliferantes
in vitro de los linfocitos de lechones nacidos y amamantados
por cerdas vacunadas o no vacunadas: 4 días después de la infección
por la prueba de provocación con 2 ml de M. hyopneumoniae
virulento administrado por vía intranasal 10 días después de la
sobrevacunación con RespiSure a las tres semanas de vida.
- n
- = 12 a 16 lechones
E. Diferencias en las respuestas proliferantes
in vitro de los linfocitos de lechones nacidos y amamantados
por cerdas vacunadas o no vacunadas: 7 días después de la infección
por la prueba de provocación con 2 ml de M. hyopneumoniae
virulento administrado 10 días después de la sobrevacunación con
RespiSure a las tres semanas de vida.
- n
- = 12 a 16 lechones
F. Diferencias en las respuestas proliferantes
in vitro de los linfocitos de lechones nacidos y amamantados
por cerdas vacunadas o no vacunadas: 11 días después de la infección
de la prueba de provocación con M. hyopneumoniae virulento
administrado 10 días después de la sobrevacunación con RespiSure a
las tres semanas de vida.
- n
- = 12 a 16 lechones
En tanto que se observaron aumentos acusados en
las respuestas a CMI en los linfocitos de los ganglios linfáticos
bronquiales (BLN) 4 y 7 días después de la prueba de provocación con
M. hyopneumoniae virulento, las respuestas a CMI de
linfocitos PBL y BLN esplénicos, fueron reguladas por disminución en
los que se observaron muy bajas respuestas los días 4 y 7 después de
la infección. Un aumento de las respuestas a CMI en estos
compartimentos se observó el día 11 después de la prueba de
provocación utilizando técnicas convencionales. Sin embargo por esta
vez, los linfocitos de BLN de animales placebo infectados para la
prueba de provocación de una manera similar mostraron también
elevadas respuestas a CMI.
Aunque el ejemplo proporcionado en esta memoria
demuestra este procedimiento con una determinada vacuna de M.
hyopneumoniae administrada a los cerdos, esta invención no está
limitada por el mismo. La composición de vacuna puede contener otros
antígenos de Mycoplasma y otras especies de antígeno de
Mycoplasma. Además, la composición de vacuna puede contener
combinaciones de antígeno de Mycoplasma, incluyendo los
antígenos de la misma especie o de diferentes especies de
Mycoplasma.
Está previsto que este procedimiento de la
invención se pueda utilizar para aumentar las respuestas a CMI del
recién nacido a otras proteínas de vacuna procedentes de
microorganismos patógenos o virus, tales como el virus de la
peritonitis infecciosa felina, el virus de la inmunodeficiencia
felina, el rotavirus bovino, parvovirus canino, Borrelia y
P. haemolytica bovina. Se prevé que sea especialmente útil en
cualquier especie animal, particularmente mamíferos, incluyendo el
hombre, felinos, caninos y bovinos y las especies aviares,
particularmente las aves de corral, incluyendo los pollos y
pavos.
Claims (8)
1. Utilización de un Mycoplasma
hyopneumoniae para la preparación de una composición de vacuna
para la administración tanto a una cerda antes del nacimiento de su
recién nacido como a su recién nacido después del nacimiento.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición de vacuna está destinada a ser administrada a
dicha cerda durante su preñez.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que dicha composición de vacuna está destinada a ser administrada a
dicha cerda durante un periodo comprendido entre aproximadamente 2 y
aproximadamente 6 semanas antes de dar a luz.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que una composición de vacuna está destinada a ser administrada al
recién nacido durante un periodo comprendido entre aproximadamente 3
días y aproximadamente 3 semanas después del nacimiento.
5. Utilización según la reivindicación 4, en la
que una segunda composición de vacuna está destinada a ser
administrada al recién nacido durante un periodo de aproximadamente
2 semanas después de dicha primera administración.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho inmunógeno es un patógeno de
Mycoplasma hyopneumoniae completo, inactivado, una proteína
de Mycoplasma hyopneumoniae aislada en forma bruta y/o
purificada a partir de éste o una proteína sintética de
Mycoplasma hyopneumoniae o un fragmento de dicha proteína
patógena sintética, purificada o aislada que tiene propiedades
antigénicas de dicho patógeno.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho recién nacido ha sido
amamantado con calostro de dicha cerda antes de su vacunación.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que además de dicho inmunógeno de
M. hyopneumoniae, se debe administrar un antígeno de una
especie diferente de Mycoplasma.
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