ES2558852T3 - Proceso de formación de un comprimido y aparato adecuado para la aplicación de dicho proceso - Google Patents

Abstract

Un proceso de preparación de un comprimido de disgregación rápida (30) que contiene una sustancia medicinal, que comprende las etapas de: - proporcionar una formulación líquida que comprende la sustancia medicinal; - proporcionar un elemento sólido (100) que tiene formada en su interior al menos una cavidad (101); - enfriar el elemento sólido (100) hasta una temperatura por debajo de la temperatura de congelación de la formulación; - llenar la cavidad (101) con la formulación líquida; - solidificar la formulación mientras se encuentra en la cavidad (101) para formar un microgránulo sólido (30) que comprende la sustancia medicinal sin conformar de manera activa toda la superficie del microgránulo (30); - extraer el microgránulo (30) de la cavidad; y - secar el microgránulo (30) al vacío para obtener el comprimido (30); caracterizado por que el volumen de la cavidad (101) es inferior al 50 % del volumen del microgránulo (30).

Description

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DESCRIPCION

Proceso de formacion de un comprimido y aparato adecuado para la aplicacion de dicho proceso Campo general de la invencion

La presente invencion se refiere a un proceso de preparacion de un comprimido de disgregacion rapida que contiene una sustancia medicinal.

Antecedentes de la invencion

Se conoce un proceso de preparacion de comprimidos de disgregacion rapida (tambien denominados en la presente memoria descriptiva "comprimidos de disgregacion"), entre otros, a partir del documento US 5.384.124 asignado a Farmalyoc. En el proceso conocido, se forma una pasta que comprende una o mas sustancias medicinales, pasta que se divide mecanicamente en dosis unitarias que tienen una forma y un volumen bien definidos, mediante la distribucion de la pasta en cavidades de forma y tamano predeterminados, cavidades que estan presentes en un elemento de soporte de cloruro de polivinilo. Tras la distribucion de la pasta, el elemento de soporte se dispone en un liofilizador, y se liofiliza la pasta. De esta manera, se forma cada dosis unitaria en un comprimido. La ventaja del proceso de liofilizacion no es solo que la sustancia medicinal se convierte en una forma muy estable, sino que tambien se obtiene una forma de dosificacion solida que se deshace al entrar en contacto con un liquido. En particular, si originariamente la pasta se basaba en agua como disolvente de soporte (el termino "disolvente" incluye cualquier medio liquido que pueda servir como vehiculo para otras sustancias), dicho comprimido normalmente se disgregaria al entrar en contacto con el agua. Dicha forma de dosificacion es, por ejemplo, particularmente adecuada para las comprimidos que tienen que disgregarse rapidamente cuando se ingieren por via oral (por ejemplo, comprimidos que contienen sustancias medicinales que pierden su actividad al pasar por el canal gastrico) o para comprimidos que se usan para constituir in situ un medicamento para la administracion oral o parenteral (es decir, en el sitio de administracion, inmediatamente antes de la administracion real).

Se pueden usar varias sustancias medicinales y/o combinaciones de las mismas como principio activo de un comprimido de disgregacion rapida, tales como, por ejemplo, analgesicos y agentes antiinflamatorios, antiacidos, antihelminticos, agentes antiarritmicos, agentes antibacterianas, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabeticos, antidiarreicos, antiepilepticos, agentes antifungicos, agentes antigota, antihistaminicos, agentes antihipertensivos, antimalaricos, agentes antimigrana, agentes antimuscarinicos, agentes antineoplasicos e inmunosupresores, antipsicoticos, agentes antiprotozoos, antirreumaticos, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansioliticos, sedantes, hipnoticos y neurolepticos, bloqueadores p, agentes inotropicos cardiacos, corticosteroides, supresores de la tos, agentes citotoxicos, descongestionantes, diureticos, enzimas, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de la histamina, agentes reguladores de lipidos, anestesicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes antianginosos, analgesicos opioides, proteinas, peptidos, farmacos recombinantes, hormonas sexuales, anticonceptivos, espermicidas, estimulantes, etc.

El metodo que se conoce se usa ampliamente en la industria de las Ciencias Biologicas (vease, por ejemplo, "Orally disintegrating tablets: an overview of melt-mouth tablet technologies and techniques" de Deepak Kaushik, Harish Dureja y T. R. Saini, Maharishi Dayanand University y Shri G.S. Institute of Technology and Science, segun lo publicado en "Tablets and Capsules", 30 de julio de 2004). En particular, las tecnologias tales como Zydis (Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, EE.UU.) y Lyoc (Laboratoires Farmalyoc, Maisons-Alfort, Francia) usan dicho proceso conocido. Por lo general, la pasta o la formulacion liquida inicial se preparan y se administran en un envase de blister preformado. A continuacion, dicho envase, es decir, el material presente en el envase, se congela y se somete a liofilizacion para retirar el agua. Las estructuras resultantes son inherentemente muy porosas y se disgregan rapidamente cuando entran en contacto con la saliva.

De hecho, el metodo conocido es muy ventajoso en tanto en cuanto se pueden preparar comprimidos que se disgregan muy rapidamente (comprimidos que tambien se conocen como comprimidos de fusion rapida o FMT), que presentan mejores caracteristicas farmacocineticas en comparacion con las formulaciones solidas orales de referencia, una mayor biodisponibilidad, muestran un mejor cumplimiento por parte del paciente y menos efectos secundarios (ver "Fast-Melting Tablets: Developments and Technologies" de Luca Dobetti, en Pharmaceutical Technology Drug Delivery, 2001, pag. 44-50). Las desventajas conocidas son que los comprimidos tienen una estabilidad mecanica relativamente baja y un alto coste de produccion. Sin embargo, se cree que dichas desventajas son inherentes debido al proceso de liofilizacion usado. La liofilizacion requiere un equipo costoso, y conduce inherentemente a comprimidos menos estables mecanicamente en comparacion, por ejemplo, con las tecnicas tradicionales de compresion. Por ello, el proceso conocido tiene lugar mediante el uso del envase de comprimidos final (es decir, el envase de blister) como un vehiculo a lo largo de todo el proceso. Esto significa inherentemente que se ha de ajustar cada etapa de produccion de manera que se pueda usar en combinacion con dicho envase en particular. Esto limita la libertad de operacion de las diversas etapas de fabricacion y, por lo tanto, aumenta aun mas el precio de coste. Sin embargo, dadas las ventajas de los productos liofilizados como comprimidos de disgregacion, el precio de coste inherentemente elevado del proceso de fabricacion es aceptado por el fabricante.

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Cabe senalar que, en la tecnica, se conocen otros metodos de obtencion de comprimidos de disgregacion rapida. Por ejemplo, los documentos WO 93/12770 y US 2006/0057207 (ambos asignados a Pfizer Inc.) describen un metodo en el que los comprimidos se conforman de forma activa sobre practicamente toda su superficie mediante la compresion de los microgranulos congelados en un molde cerrado. Asi pues, dicho metodo conocido difiere de la obtencion de manera pasiva de una forma de comprimido, por ejemplo, mediante el uso de una forma obtenida de manera pasiva que se produce a traves de la mera accion de la gravedad y la tension superficial. De esta manera, se puede obtener facilmente una forma predeterminada de una manera controlada. No obstante, dicho metodo tiene la desventaja de que se requiere un montaje de troquel y punzon bastante complejo que tiende a tener fugas de la formulacion liquida desde la cavidad (es decir, desde el molde cerrado). Ademas, los microgranulos congelados tienden a pegarse bien al troquel o al punzon debido al uso de fuerzas de compresion. De hecho, una ventaja es que al comprimir los microgranulos congelados, se obtienen buenas propiedades mecanicas que permiten extraer el microgranulo congelado de la cavidad de manera Integra.

A la luz de los documentos WO 97/48383, US 5.382.437 y EP 0 450 141, se conocen otros metodos en los que la formulacion liquida se dispone encima, en cavidades abiertas de un elemento solido que esta a temperatura ambiente, tras lo que se coloca dicho elemento en un congelador, normalmente durante 30-60 minutos. Esto parece ser ventajoso, ya que la formulacion liquida, en concreto, llenara muy bien la cavidad, conduciendo a un microgranulo congelado de un tamano y de una forma que corresponden exactamente al tamano y a la forma de la cavidad, conduciendo asi a una forma de microgranulo predecible. Sin embargo, las desventajas son que, con dicho metodo, se ha de producir un ciclo de refrigeracion-calefaccion, y tambien que todo el proceso es relativamente lento. Ademas, existe el riesgo de perder liquido de la cavidad tras llenarlas con la formulacion liquida (baja viscosidad).

Sumario de la invencion

Es un objeto de la presente invencion llegar a un proceso de obtencion de un comprimido de disgregacion rapida usando la liofilizacion como tecnologia basica, que tenga un precio de coste por comprimido significativamente reducido, mientras que, al mismo tiempo, tenga excelentes propiedades de disgregacion. Con este fin, se ha ideado un proceso de acuerdo con el campo general de la invencion que se ha mencionado anteriormente en el presente documento, que comprende las etapas de proporcionar una formulacion liquida que comprenda la sustancia medicinal; proporcionar un elemento solido que tenga, formada en el mismo, al menos una cavidad; enfriar el elemento solido a una temperatura inferior a una temperatura de congelacion de la formulacion; llenar la cavidad con la formulacion liquida; solidificar la formulacion mientras se encuentra en la cavidad para formar un microgranulo solido que comprenda la sustancia medicinal sin conformar de manera activa toda la superficie del microgranulo; extraer el microgranulo de la cavidad y secar el microgranulo al vacio, obteniendose el comprimido. El solicitante encontro que, sorprendentemente, es posible conservar las ventajas del metodo conocido, aumentando a la vez de manera significativa la libertad del proceso de fabricacion, permitiendose asi una reduccion significativa del precio de coste por comprimido, en primer lugar, mediante el llenado de una cavidad abierta con una formulacion liquida que comprenda la sustancia medicinal (lo que tambien cubre el llenado de la cavidad con dos o mas subformulaciones separadas que, juntas, forman la formulacion liquida que contiene la sustancia medicinal) y, a continuacion, la congelacion de la formulacion liquida en dicha cavidad para formar un microgranulo solido, simplemente dejando la formulacion liquida en la cavidad previamente enfriada, sin aplicar ninguna herramienta de conformacion activa, de manera que sea posible obtener con un microgranulo congelado sin compresion que tenga una forma (en el extremo abierto de la cavidad) constituida simplemente por las fuerzas gravitacionales y la tension superficial (un menisco), sacando el microgranulo congelado fuera de la cavidad, y tras ello, secando el microgranulo (por ejemplo, en un aparato de liofilizacion). Tambien se encontro que es particularmente ventajoso tener el elemento solido a una temperatura inferior a la temperatura de congelacion de la formulacion al llenar la cavidad. A primera vista, esto parece una desventaja. La formulacion liquida, en concreto, empezara a solidificarse inmediatamente despues de entrar en contacto con la pared de la cavidad, conduciendo, en teoria, a un microgranulo congelado de un tamano y de una forma que no se corresponden con el tamano ni con la forma de la cavidad, lo que conduce a un proceso de congelacion no controlado y, por lo tanto, a una forma de microgranulo impredecible. Sin embargo, el solicitante encontro que, para una temperatura inferior a la temperatura de congelacion de la formulacion liquida, se puede encontrar una velocidad de llenado que sea lo suficientemente rapida para contrarrestar la congelacion inmediata del liquido, simplemente porque la cantidad de calor presente en el flujo de la formulacion liquida puede contrarrestar la extraccion de calor simplemente mediante el elemento solido frio, o al menos una parte adecuada de la extraccion de calor. En general, el nuevo proceso es mas facil de controlar, pues se puede mantener la temperatura del elemento solido al mismo nivel, mientras que, con los metodos de la tecnica anterior, tiene que haber un ciclo de refrigeracion-calefaccion. Ademas, el proceso es mas rapido. El calor se extrae al llenar la cavidad. Ademas, hay un menor riesgo de perder liquido de la cavidad, ya que el liquido se enfriara muy rapido tras entrar en la cavidad y, por lo tanto, mostrara inmediatamente un aumento de la viscosidad.

En dicho nuevo proceso, el envase de comprimidos final no necesita participar en ninguna de las etapas del proceso. Por lo tanto, no solo se puede usar un envase barato convencional, sino que, ademas, cada una de las etapas de fabricacion puede tener lugar con herramientas optimizadas para su tarea. Con el proceso de la tecnica anterior, por ejemplo, cuando se usa un envase de blister como vehiculo para los comprimidos en un liofilizador, se han de ajustar las circunstancias de secado a la cantidad de calor relativamente baja que se puede transferir a

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traves del envase (de plastico). Esto puede aumentar significativamente la carga termica (por ejemplo, una alta temperatura local) en cada comprimido durante la etapa de secado y tambien puede aumentar significativamente el tiempo de procesamiento necesario.

Otra ventaja importante del presente metodo es que los comprimidos del producto envasado final no estan presentes en el molde en el que se han formado. Con el metodo de la tecnica anterior conocido, entre otros, a partir del documento US 5.384.124, los microgranulos se forman en el envase de blister que sirve como molde. Sin embargo, los microgranulos permanecen en sus moldes durante todo el proceso, hasta que se transforman en los comprimidos presentes en sus envases finales. Por lo tanto, existe un alto riesgo de que los comprimidos se peguen mas o menos a la pared del blister y solo se puedan retirar mediante la aplicacion de considerables fuerzas mecanicas. Esto, en combinacion con el hecho de que los comprimidos liofilizados inherentemente no son demasiado estables (en comparacion con los comprimidos clasicos fabricados por compresion), a menudo da lugar a comprimidos que se rompen incluso antes de poderse administrar. Esto puede conducir a que los comprimidos no se puedan usar o a la administracion de muy poco principio activo a un paciente.

Otra ventaja importante del presente proceso es que no es necesario que la etapa de congelacion tenga lugar en el propio liofilizador. En el proceso conocido a partir del documento US 5.384.124, la etapa de congelacion tiene lugar en el liofilizador, ya que, en cualquier caso, la pasta esta presente en el envase de blister. Sin embargo, en el proceso conocido, la extraccion de calor de la pasta para su congelacion requiere un tiempo relativamente prolongado. En el presente metodo, mediante la solidificacion de la formulacion liquida en una etapa separada, en una determinada cavidad, y tras ello, la extraccion del microgranulo congelado de la cavidad y su sometimiento a una accion de liofilizacion en una etapa adicional, es posible realizar la congelacion inicial de una manera significativamente mas eficaz.

Sin embargo, otra ventaja sustancial de la presente invencion es que la etapa de obtencion de los microgranulos congelados solidos no depende de la capacidad de secado disponible. Dado que la disposicion de los microgranulos congelados es completamente independiente de la etapa de secado, es posible producir los microgranulos por separado y, por ejemplo, almacenarlos hasta que se pueda disponer de la capacidad de secado. En particular, cuando la sustancia medicinal es de origen biologico, es importante transformar por completo un lote de formulacion liquida que contenga dicha sustancia en microgranulos congelados, independientemente de la capacidad de secado de la que se disponga en ese momento.

Con respecto a los metodos de troquel y punzon conocidos por la tecnica anterior, el presente metodo tiene la importante ventaja de que no sufre fugas de formulacion liquida de la cavidad. Dado que la formulacion liquida simplemente se deja congelar en la cavidad abierta sin conformar de manera activa toda la superficie del microgranulo, por ejemplo, mediante la aplicacion de fuerzas de compresion u otras tecnicas de moldeo activas que conformen la superficie del microgranulo, no hay riesgo de que la formulacion liquida sea presionada fuera de la cavidad. Ademas, hay un riesgo significativamente inferior de adherencia de los microgranulos a cualquiera de las partes usadas para conformar de manera activa el microgranulo. Sorprendentemente, resulto que simplemente dejando que la formulacion liquida se congelara, sin aplicar ninguna fuerza de compresion, el microgranulo todavia pudo tener suficiente resistencia mecanica para ser sacado de la cavidad para su posterior procesamiento tal como la liofilizacion.

La presente invencion se basa en varios reconocimientos, siendo el primero que el producto liofilizado final puede ser no demasiado estable mecanicamente, pero que el producto intermedio congelado, sorprendentemente, no sufra esta desventaja a pesar del hecho de que este producto congelado no este comprimido. Esto abre posibilidades para la manipulacion mecanica adicional del microgranulo intermedio. Sin embargo, dicha manipulacion en el proceso Farmalyoc conocido no tiene sentido, ya que el microgranulo congelado ya esta presente en el liofilizador en su envase de blister final. No obstante, el solicitante llego a una segunda vision, en concreto, que la etapa de secado de este proceso conocido es muy ineficaz debido principalmente al hecho de que cuando se usa el envase de comprimidos final como vehiculo en el liofilizador, el espacio de secado no se usa adecuadamente (cada comprimido toma una cantidad relativamente amplia de espacio, ya que los comprimidos no pueden estar en una relacion contigua en el envase). Este uso ineficaz del liofilizador en el proceso conocido es inherente, pero se puede superar separando la etapa de congelacion y la etapa de secado mediante el uso de un vehiculo para la etapa de congelacion que difiera del vehiculo usado en la etapa de secado.

Cabe senalar que la presente invencion tambien se refiere a un sistema para realizar un proceso segun lo descrito anteriormente en el presente documento, que comprende un elemento provisto de multiples cavidades, una unidad de llenado para llenar cada cavidad con una formulacion liquida que comprende una sustancia medicinal, una unidad de refrigeracion para enfriar el elemento por debajo de una temperatura de congelacion de la formulacion, de modo que se puede formar un microgranulo solido que comprende la sustancia medicinal en cada cavidad tras la congelacion de la formulacion liquida, un elemento de empuje para empujar los microgranulos fuera de su cavidad respectiva y una camara para secar los microgranulos en un vacio para formar comprimidos que se disgreguen al entrar en contacto con un liquido.

La invencion tambien se refiere a un envase (es decir, un producto con envase estanco que se puede usar para

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actividades comerciales tales como la venta a un usuario final) que comprende un recipiente que tiene en su interior al menos un comprimido de disgregacion rapida que contiene una sustancia medicinal, en el que el comprimido se forma en una cavidad usando un metodo de acuerdo con la presente invencion, siendo la cavidad diferente del recipiente en el que esta envasado el comprimido. Como se ha descrito anteriormente en el presente documento, una importante ventaja de la presente invencion es que los comprimidos del producto envasado final no estan presentes en el molde en el que se han formado, lo que casi excluye la posibilidad de que un comprimido se pegue a su blister del envase final. Esta casi exclusion mejora la comodidad de manejo de los comprimidos por un medico, DVM, paciente o similar. El recipiente puede ser, por ejemplo, una taza con una tapa, un vial, una jeringa, un blister con una tira para desprender o presionar, etc.

Definiciones

Un comprimido es una forma de dosificacion solida, por ejemplo, para las administraciones oral, rectal o parenteral directas o para la administracion indirecta, por ejemplo, tras la mezcla con un material de soporte, en particular, un liquido, para la administracion en una forma disuelta o dispersa. Un comprimido se puede distinguir de un polvo o de granulos finos en que el comprimido se puede manipular manualmente de forma individual. Un tamano minimo de longitud de un comprimido es de 1 mm, preferentemente de 2 mm, mas preferentemente de 4 mm y, normalmente, (pero no necesariamente) de entre 4 y 20 mm.

Un comprimido de disgregacion oral es un comprimido liofilizado que se disgrega al entrar en contacto con la saliva, por ejemplo, en la cavidad oral, en 60 segundos, preferentemente en 30 segundos, mas preferentemente en 10 segundos.

La criodesecacion o liofilizacion es un proceso usado en la creacion de un preparado estable de una sustancia mediante la congelacion de una formulacion liquida que contiene la sustancia y la eliminacion sustancial del liquido congelado al vacio.

Un vacio es aire u otro gas a una presion reducida (por debajo de la atmosferica).

Disgregarse es perder la unidad y reducirse en fragmentos. El termino "disgregarse" engloba la disolucion (que tiene fragmentos a nivel molecular).

La disgregacion rapida significa la disgregacion que comienza tras el contacto con un liquido, en particular, agua a 37 °C, y se completa en 60 segundos, preferentemente en 30 segundos, mas preferentemente en 10 segundos.

Una sustancia medicinal es cualquier sustancia que se puede usar para tratar una enfermedad o un trastorno, es decir, para ayudar en la prevencion, la mejora o la curacion de la enfermedad o del trastorno. Dicha sustancia puede ser, por ejemplo, un compuesto quimico o biologico, tal como una proteina o un peptido natural o sintetico, un (poli)sacarido o cualquier otra molecula organica o inorganica, un microorganismo vivo o muerto, un parasito vivo o muerto, etc.

Una temperatura de congelacion de una formulacion liquida es una temperatura a la que la consistencia de la formulacion se transforma de liquido a solido, es decir, una consistencia que puede soportar una fuerza externa sin un cambio de forma.

Un material conductor de calor es un material que tiene un coeficiente de transferencia de calor de al menos 1 W/mK (vatios por metro-kelvin).

No adhesivo significa la capacidad de resistirse a la adherencia.

Un material cristalino es un material que puede formar cristales tras la solidificacion en condiciones de equilibrio.

Un gelificante es un agente que es capaz de formar una red de moleculas dentro de un liquido para proporcionar al liquido la consistencia de un gel, es decir, que tiene al menos alguna capacidad autoportante (no siendo un liquido de flujo libre en todas las circunstancias). El termino gelificante tambien engloba un agente que comprende dos o mas compuestos o materiales diferentes, siendo cada uno capaz de formar una red de moleculas dentro de un liquido.

Realizaciones de la invencion

En una realizacion del proceso de acuerdo con la invencion, la formulacion se enfria mediante la extraccion de calor de la formulacion a traves de una pared de la cavidad por conduccion. Esto significa que al menos la mayor parte (mas del 50 %) del calor que se va a extraer para congelar la formulacion, se extrae por conduccion a traves de la pared de la cavidad. Preferentemente, mas del 80 % hasta practicamente el 100 % del calor se extrae por conduccion a traves de la pared de la cavidad. En los procesos conocidos, casi todo el calor es extraido por conveccion, en particular, usando gas de nitrogeno que se desplaza alrededor de la formulacion liquida para extraer

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el calor hasta que se solidifica la formulacion y se transforma en un microgranulo congelado. Aunque la conveccion se puede usar adecuadamente para congelar la formulacion liquida, el solicitante encontro que cuando se usa conduccion, al tener un material conductor de calor alrededor de al menos parte de la formulacion liquida, el proceso de enfriamiento puede proporcionar un microgranulo con estabilidad mecanica ventajosa, por ejemplo, una resistencia mecanica adecuada y/o una baja friabilidad, manteniendo sus propiedades de disgregacion rapida a un nivel adecuado. La razon de esto no esta clara, pero puede deberse al hecho de que la extraccion del calor por conduccion proporciona un proceso de enfriamiento mas eficaz y, por tanto, significativamente mas rapido, lo que conduce a una disposicion diferente de las moleculas que constituyen el microgranulo. Puede muy bien ser que un proceso de enfriamiento significativamente mas rapido conduzca a un proceso de solidificacion que proporcione un producto final mas amorfo, dando lugar a un producto final menos vulnerable. Debido al efecto senalado, un comprimido obtenido de acuerdo con la presente realizacion del presente proceso es idealmente adecuado para un comprimido de disgregacion oral (para la administracion a seres humanos o animales). Dicho comprimido cumple idealmente multiples demandas, por ejemplo, suficiente resistencia mecanica para la manipulacion manual (para permitir una facil extraccion de un comprimido de un envase y permitir poner el comprimido en la boca de un paciente), posee opcionalmente propiedades mucoadhesivas (por ejemplo, de modo que un comprimido se deshara en la boca y no alcanzara el estomago), sin ser pegajoso con el fin de no obstaculizar la manipulacion del comprimido, tiene un sabor aceptable y proporciona una disgregacion muy rapida (de modo que, por ejemplo, se puedan obtener altos niveles de sustancia medicinal en sangre). La formulacion liquida usada para la fabricacion de los comprimidos puede contener opcionalmente aditivos tales como, por ejemplo, tensioactivos u otras sustancias que se pueden usar para dar al comprimido final las propiedades utiles para el uso especifico del comprimido. Dichas sustancias pueden ser, por ejemplo, colorantes, edulcorantes u otros agentes modificadores del sabor o agentes enmascarantes, conservantes, agentes colorantes, modificadores del pH o cualquier otra sustancia que sea compatible con el resto de los constituyentes del comprimido, y si es necesario, farmaceuticamente aceptables para el paciente previsto.

Se observa que, en los metodos de la tecnica anterior, se puede extraer una pequena cantidad de calor de la formulacion liquida a traves de la pared del blister. Sin embargo, esto no se califica como extraccion de calor por conduccion en el sentido de la presente invencion, ya que el material del envase de blister es un plastico que normalmente tiene un coeficiente de transferencia de calor de 0,1 a 0,2 W/mK, lo que significa inevitablemente que la mayor parte del calor se extrae por otros medios distintos de la conduccion (en concreto, conveccion).

En una realizacion, el volumen del microgranulo es superior a un volumen maximo de una gotita libre de la formulacion liquida a una temperatura y presion usadas al llenar la cavidad. En dicha realizacion, el microgranulo es superior a una sola gotita libre de la formulacion liquida. Dicha realizacion es ventajosa en la obtencion de comprimidos de un tamano que se puede manejar facilmente manualmente, basado en una formulacion liquida de la que una sola gotita libre solo seria tan grande como, por ejemplo, de 50 pl. Por ejemplo, si la formulacion liquida esta basada en agua como disolvente (liquido de soporte), una sola gotita libre a una temperatura de 20 °C y una presion de 1 atmosfera es de aproximadamente 50 pl. Despues de la congelacion y el secado de dicha gotita, el diametro sera de aproximadamente 2,3 mm. Este es bastante bajo para la manipulacion manual. Se prefiere la fabricacion de comprimidos de mayor tamano. En la tecnica anterior, esto se consigue mediante la transformacion de la formulacion liquida en una formulacion que permita la obtencion de gotitas de hasta 1 ml. Para ello, sin embargo, se requiere todo tipo de aditivos para dar a la formulacion liquida una consistencia similar a un gel. Estos aditivos no solo hacen el proceso de produccion mas complejo, sino que tambien deben tenerse en cuenta al evaluar la compatibilidad con el paciente, por ejemplo, un ser humano o una mascota. Aunque la congelacion de una sola gotita tiene ventajas para el proceso, fue merito de los solicitantes descubrir que la constitucion de un microgranulo de un volumen que corresponde al volumen de multiples gotitas individuales conduce a condiciones menos rigurosas para los constituyentes de la formulacion liquida, simplemente porque, en la formulacion, tienen que estar presentes menos compuestos.

En una realizacion adicional, la velocidad a la que se llena la cavidad con la formulacion liquida se selecciona de manera que la superficie de la parte del microgranulo que esta en la cavidad antes de la extraccion del microgranulo de dicha cavidad es, en esencia, una impresion negativa de la superficie de la cavidad. Se encontro que es posible seleccionar una velocidad de llenado de manera que la superficie del microgranulo, al menos la parte que esta contigua a la cavidad, sea, en esencia, una impresion negativa de la superficie de la cavidad (significando “en esencia” al menos tan lejos como sea visible por el ojo humano a simple vista). Cuando la velocidad de llenado es inferior a dicha velocidad, se formara una superficie desigual del microgranulo, dado que el fluido que entra en la cavidad se solidificara antes de que pueda humedecer por completo la superficie de la cavidad. La humectacion completa se encuentra particularmente adecuada no solo para formar microgranulos de buen aspecto y suaves y, por tanto, comprimidos, sino que tambien esto da la oportunidad de formar un logotipo o cualquier otro medio de identificacion en el comprimido (por ejemplo, un logotipo de la parte comercial que lleva el comprimido al mercado o cualquier otra impresion). Para ello, es necesario tener una imagen especular de la impresion en la pared de la cavidad (ya sea positiva, es decir, aplicada en la parte superior de la pared, o negativa, es decir, destinada a la pared).

En otra realizacion, una seccion transversal de la parte del microgranulo que se encuentra en la cavidad es menor que una seccion transversal de la cavidad en su entrada. En dicha realizacion, el microgranulo se puede extraer

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facilmente de la cavidad, por ejemplo, simplemente empujando o tirando del microgranulo fuera de la cavidad, usando una fuerza mecanica, la presion del aire, la gravedad etc.

En otra realizacion mas, el volumen de la cavidad es menor que el volumen del microgranulo. En los metodos de la tecnica anterior, se selecciona una cavidad que corresponde exactamente al tamano y a la forma del comprimido que se va a formar. Sorprendentemente, sin embargo, el solicitante encontro que se puede usar una cavidad que tenga un volumen inferior al del comprimido que se va a formar. En dicha realizacion, el microgranulo se proyecta a partir de la superficie del elemento, fuera de la cavidad. Esto es posible, entre otros factores, porque la formulacion liquida se enfria rapidamente por el contacto conductor con el elemento frio. Esto ayuda a asegurar que se pueda formar un microgranulo que incluso sobresalga de la cavidad. Una ventaja de dicha realizacion particular es que el microgranulo se puede retirar de manera relativamente facil de la cavidad, pues la superficie de contacto entre el microgranulo y la cavidad es pequena en comparacion con un microgranulo que esta completamente encerrado por o hundido en la cavidad. Otra ventaja de dicha realizacion es que se puede proporcionar una discontinuidad en el aspecto fisico del microgranulo correspondiente al sitio de transicion entre la cavidad y el espacio abierto sobre la cavidad. Dado que el microgranulo formado sobresale de la cavidad, se puede proporcionar una discontinuidad en la forma del microgranulo a la entrada de la cavidad. Dicha discontinuidad se puede usar para distinguir el comprimido de otros comprimidos (siendo asi, por ejemplo, una alternativa para un logotipo comercial, icono o color), o se puede usar para proporcionar propiedades mecanicas ventajosas.

En una realizacion preferida, el volumen de la cavidad es inferior al 50 % del volumen del microgranulo. En dicha realizacion, mas de la mitad del microgranulo sobresale fuera del elemento en el que se forma la cavidad. Esto facilita mucho la extraccion del microgranulo. Un volumen minimo para garantizar una extraccion de calor de la formulacion liquida adecuada en la practica es del aproximadamente 15 %, preferentemente del aproximadamente 20 %.

En una realizacion, se toma una medida para apoyar el desprendimiento automatico del microgranulo de la pared de la cavidad. El desprendimiento automatico, es decir, sin intervencion mecanica de ningun tipo, reduce significativamente las posibilidades de que un microgranulo sea danado tras retirarlo de su cavidad correspondiente. En una realizacion en la que la cavidad esta formada en un elemento solido, el desprendimiento automatico esta soportado por el mantenimiento de la temperatura del elemento solido adecuadamente por debajo de la temperatura de congelacion de la formulacion liquida. Se ha encontrado que para cada formulacion liquida, se puede encontrar una temperatura que sea tan baja que genere una velocidad de contraccion del microgranulo suficiente para inducir el desprendimiento automatico del microgranulo de la pared de la cavidad. Para una formulacion liquida a base de agua, la temperatura debe ser de al menos -193,15 °C (80 °K) por debajo del punto de congelacion de la formulacion, por lo tanto, de aproximadamente -80 °C. Preferentemente, la diferencia es de aproximadamente 100120 grados hasta incluso 196 grados. La diferencia necesaria depende de la constitucion de la formulacion, pero se puede encontrar simplemente aumentandola desde 0 hasta que se proporcione el desprendimiento automatico. Dicho desprendimiento se puede reconocer facilmente ya que, tras el desprendimiento automatico, el microgranulo se puede retirar simplemente de la cavidad usando solamente fuerzas gravitacionales (girando el elemento boca abajo). En otra realizacion, el desprendimiento automatico se mantiene proporcionando a la pared de la cavidad una superficie antiadherente por medios quimicos y/o medios fisicos. Los medios quimicos comunmente conocidos para la obtencion de una superficie antiadherente son, por ejemplo, los recubrimientos con un alto contenido de fluor (Teflon®, por ejemplo) o de alto contenido de silicona. Los medios fisicos son, por ejemplo, estructuras en forma de hoja de loto o nanopins comunmente conocidos. Una superficie antiadherente tiene la ventaja adicional de que el microgranulo se puede formar en una cavidad muy superficial. Sin embargo, tiene la desventaja de que la humectacion completa de la superficie para formar una impresion negativa de la pared de la cavidad es inherentemente dificil de lograr.

En una realizacion, el microgranulo se extrae de la cavidad mediante la aplicacion de una fuerza de empuje en el microgranulo. Se ha encontrado que la aplicacion de una fuerza de empuje, a pesar del riesgo inherente de danar mecanicamente el microgranulo congelado, proporciona excelentes resultados con respecto a la retirada de un microgranulo de la cavidad manteniendo su forma intacta. La ventaja de una fuerza de empuje frente a, por ejemplo, una corriente de gas de soplado es que el empuje se puede realizar con un elemento mecanico limpio, mientras que una corriente de aire tiene problemas inherentes de esterilidad. En una realizacion preferida, el microgranulo se empuja fuera de la cavidad usando una fuerza dirigida tangencialmente. Se encontro que una fuerza tangencial, aunque menos directa, tiene la ventaja de que hay menos impacto mecanico en el microgranulo, a la vez que se mejora incluso el proceso de retirada. Mediante la aplicacion de una fuerza tangencial, el microgranulo puede empezar a girar en su cavidad, lo que conducira a la retirada facil y fiable sin danar el microgranulo.

En una realizacion, se disponen multiples microgranulos en un lecho empaquetado antes de que los microgranulos se sequen al vacio. En dicha realizacion, los microgranulos no se secan mientras estan dispuestos en una sola capa, sino que se empaquetan para formar parte de un lecho de multiples capas. De este modo, la etapa de secado, que puede tener lugar en un liofilizador, se realiza con una eficacia significativamente superior. Sin embargo, dado que el proceso de secado depende, entre otras cosas, de la transferencia de calor a traves del lecho, el numero de capas se limitara a 2 o 3. En una realizacion adicional, por lo tanto, los microgranulos se envasan en un recipiente conductor de calor que tiene un fondo y paredes laterales, y se proporciona una fuente de calor sobre una capa

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superior de los microgranulos empaquetados, fuente de calor que tiene una superficie dirigida a una capa superior del lecho, superficie que tiene un coeficiente de emisividad de al menos 0,4, tras lo que los microgranulos se someten al vacio mientras que, al mismo tiempo, calientan al menos la parte inferior del recipiente y dicha superficie para proporcionar calor a las particulas y mantener el secado de los microgranulos. En dicha realizacion, el numero de capas del lecho se puede aumentar para que sea superior a 3. El coeficiente de emisividad (generalmente indicado como e), en este sentido, es la proporcion de la energia radiada por la superficie con respecto a la energia radiada por un verdadero cuerpo negro a la misma temperatura. Es una medida de la capacidad de absorcion y radiacion de energia. Un verdadero cuerpo negro tendria una e = 1, mientras que cualquier superficie real u objeto tendria una e < 1. La emisividad es un valor numerico y no tiene unidades. Al tener un coeficiente de emisividad de al menos 0,4, la superficie calentada radia cantidades relativamente altas de calor a las particulas. La emisividad en el sentido de la presente invencion es la emisividad media establecida a cuatro temperaturas diferentes de la superficie, en concreto, 55, 60, 65 y 70 °C. La emisividad se puede medir mediante el uso de equipos de medicion de la emisividad como los que se encuentran disponibles en el mercado, tales como el Modelo 205WB de Advanced Fuel Research Inc., East Hartford, CT, EE.UU. Dicho equipo, sin embargo, es muy caro. Como alternativa, como se conoce comunmente, una manera muy simple de medir la emisividad es calentar la superficie y una superficie con una emisividad conocida hasta la misma temperatura segun lo determinado por un termopar. A continuacion, se lee la temperatura de las dos superficies con un pirometro de infrarrojos convencional. La diferencia en las dos mediciones de temperatura de infrarrojos se debe a la diferencia en las emisividades de las superficies (vease tambien “Applied Optics”, Vol. 13, n.° 9, septiembre de 1974).

Como se ha mencionado en el presente documento con anterioridad, una realizacion del metodo de acuerdo con la presente invencion es especificamente ventajosa para la obtencion de los denominados comprimidos bucodispersables (en concreto, la realizacion en la que la formulacion se enfria mediante la extraccion de calor de la formulacion a traves de una pared de la cavidad por conduccion). En una realizacion de dicho proceso especifico de obtencion de ODT, la formulacion comprende un material de soporte cristalino que es solido a temperatura ambiente y un gelificante. Un soporte cristalino tiene la ventaja de que se puede formular facilmente en una formulacion liquida, y que ofrece buenas propiedades mecanicas al comprimido. El gelificante se incorpora para mejorar aun mas las propiedades mecanicas del comprimido. Los ejemplos de materiales de soporte adecuados son azucares tales como manitol, dextrosa, lactosa, galactosa, trehalosa y azucares ciclicos tales como ciclodextrina, sales inorganicas tales como fosfato sodico, cloruro sodico y silicatos de aluminio, aminoacidos que normalmente tienen de 2 a 12 atomos de carbono, tales como glicina, L-alanina, acido L-aspartico, acido L-glutamico, L-hidroxiprolina, L- isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina. El gelificante puede ser cualquier agente que sea capaz de formar una red de moleculas dentro de un fluido para proporcionar al fluido la consistencia de un gel. Dicho agente puede comprender proteinas de alto peso molecular u otros polimeros, pero tambien se puede basar en pequenas moleculas que pueden formar redes a traves de la recombinacion de las moleculas pequenas en cadenas largas (como se conoce, entre otros, por el documento US 6.471.758). El gelificante tiene la ventaja de que las moleculas grandes proporcionan estabilidad mecanica adicional al comprimido final. Los ejemplos tipicos de gelificantes son gelatinas, dextrinas y proteinas de semillas de soja, trigo y psyllium, gomas tales como guar, agar, goma arabiga, xantana y carragenina, polisacaridos, alginatos, carboximetilcelulosas, pectinas, polivinilpirrolidona, etc.

En una realizacion adicional, la formulacion comprende un 3 o mas por ciento en peso del material cristalino y aproximadamente un 4 por ciento en peso del gelificante. Por lo general, la cantidad de un material de soporte cristalino en una formulacion para obtener un ODT se mantiene por debajo del 3 por ciento en peso. Para el gelificante, se usa una cantidad del aproximadamente 4 por ciento en peso. El solicitante encontro que cuando se usa un 3 o mas por ciento en peso del soporte cristalino y, al mismo tiempo, se usa aproximadamente un 4 por ciento en peso del gelificante, sorprendentemente se obtiene a una alta resistencia mecanica del comprimido final en combinacion con muy buenas propiedades de disgregacion.

En una realizacion, el gelificante comprende un material no gelificante, preferentemente un material derivado del colageno, tal como una gelatina. Un material no gelificante es un material que, a una concentracion del 4 % (p/p) en una formulacion liquida (en particular, agua) y a una temperatura a la que dicha formulacion liquida se usa con fines de administracion (en el presente caso, para el relleno de cavidades a temperatura ambiente, 20 °C), no forma un gel en dicha formulacion liquida cuando se deja en estado estacionario durante 24 horas. Aunque el gelificante, en principio, es capaz de formar un gel en un liquido, hemos encontrado que es ventajoso seleccionar un gelificante que no forme, o al menos no completamente, un gel en la formulacion liquida al llenar la cavidad (esto se puede lograr simplemente seleccionando un gelificante que se disuelva en la formulacion liquida a dicha temperatura en lugar de formar una red de moleculas gelificantes en el fluido). Esto simplifica la administracion de la formulacion liquida, dada la viscosidad menos alta y/o el comportamiento menos no newtoniano de la formulacion liquida. T ras la administracion, al bajar la temperatura del gelificante, se formara un gel. En una realizacion preferida, el material derivado del colageno es una gelatina que tiene un peso molecular medio en peso de 2 x 104 g/mol (que tiene, por tanto, un peso medio real de entre 15.000 y 25.000 g/mol). El solicitante encontro que el uso de dicho gelificante puede dar lugar a comprimidos menos pegajosos, y tambien, a comprimidos que tengan muy buenas propiedades de disgregacion, manteniendo a la vez una resistencia mecanica adecuada a pesar del peso molecular relativamente bajo del gelificante. Gelati Sol P (Gelita, Eberbach, Alemania) es un buen ejemplo de dicho gelificante.

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Ejemplos especificos de la invencion

La invencion se explicara ahora en mas detalle usado los siguientes ejemplos no limitantes.

La Figura 1 muestra esquematicamente una bandeja de cavidades y el elemento de refrigeracion correspondiente para su uso en un metodo de obtencion de microgranulos congelados.

La Figura 2 muestra esquematicamente las partes basicas de un aparato de obtencion de microgranulos congelados.

La Figura 3 es una vista esquematica en planta superior de las partes del aparato representado en la Figura 2.

La Figura 4 representa esquematicamente una aguja de llenado en combinacion con la cavidad correspondiente. La Figura 5 muestra esquematicamente una camara de secado para su uso en el presente metodo y sistema.

La Figura 6 muestra esquematicamente un aparato de ensayo de traccion para el establecimiento de la resistencia al aplastamiento de un comprimido.

La Figura 7 muestra esquematicamente un envase que contiene un comprimido de acuerdo con la invencion.

La Figura 8 muestra esquematicamente un dispositivo para medir la estabilidad de los comprimidos cuando se presionan a traves de un papel de aluminio.

La Figura 9 muestra esquematicamente ejemplos de comprimidos que se presionan a traves de un papel de aluminio.

Ejemplo 1: Obtencion de comprimidos con un componente vacunal.

Ejemplo 2: Obtencion de comprimidos que contienen un farmaco quimico.

Ejemplo 3: Establecimiento de la estabilidad mecanica de un comprimido.

Ejemplo 4: Forma alternativa de establecer la estabilidad mecanica de un ODT.

Figura 1

La Figura 1A muestra esquematicamente una bandeja 100 de cavidades y el elemento de refrigeracion correspondiente 105 para su uso en un metodo de obtencion de microgranulos congelados. La bandeja 100 de cavidades es una placa solida de acero (de acero inoxidable, grado 316L) con un espesor de 6 mm. En la placa, se forman tres filas (102, 103 y 104) de cavidades 101. La Figura 1B muestra un ejemplo de un primer tipo de cavidad. La cavidad 101 mostrada tiene una forma esferica, un radio r de 2,9 mm y una profundidad d de 2,1 mm. En dicha cavidad, se puede formar un microgranulo esferico 30 con un volumen de aproximadamente 100 pl (que tiene un radio de aproximadamente 2,9 mm). Otro ejemplo, que se puede usar para comprimidos de mayor tamano, se muestra en la Figura 1B. Esta cavidad 101' tambien es esferica, tiene un radio r de 4,9 mm y una profundidad de 4,0 mm. En dicha cavidad, se puede formar un microgranulo esferico 30' con un volumen de aproximadamente 500 pl (que tienen un radio de aproximadamente 4,9 mm). De hecho, tambien se pueden proporcionar otros tamanos (por ejemplo, entre 50 pl y 1.000 pl) y formas para, por ejemplo, obtener un microgranulo achatado (tambien conocido como con forma de "M&M" o "Smartie"), un microgranulo con forma de huevo, un microgranulo ovalado (en forma de zepelin), etc. En particular, se puede formar un microgranulo achatado en una cavidad achatada que tenga una longitud y una anchura de 6,0 mm y una profundidad de 3,3 mm mediante la administracion de un volumen de aproximadamente 300 pl.

La bandeja 100 descansa bajo fuerzas gravitacionales sobre el elemento de refrigeracion 105 (en una realizacion alternativa, la bandeja se puede sujetar al elemento de refrigeracion 105). Este elemento es una caja hueca de acero inoxidable, que tiene una altura de aproximadamente 6 cm. La caja 105 tiene una entrada 106 y una salida 107. A traves de la entrada 106, se puede suministrar nitrogeno liquido (indicado por la flecha A) a una temperatura de aproximadamente -196 °C. En la salida 107, el nitrogeno (una mezcla de liquido y gas) sale de la caja 105 (indicado por la flecha B). De esta manera, la bandeja 100 se puede enfriar adecuadamente para obtener un proceso de solidificacion muy rapido cuando se dispensa una formulacion liquida en una (o mas) de las cavidades 101. Dependiendo, entre otros parametros, de la temperatura de la formulacion liquida, de la temperatura del aire circundante, del flujo de nitrogeno y de la velocidad a la que se producen los microgranulos solidos, se puede obtener una temperatura de equilibrio de entre -85 °C y -145 °C para la bandeja 100 en la distribucion mostrada.

Figura 2

La Figura 2 muestra esquematicamente las partes basicas de un aparato de obtencion de microgranulos congelados. Se pueden observar la misma bandeja 100 y el mismo elemento de refrigeracion 105 representados en la Figura 1. En la parte delantera (corriente abajo de la bandeja 100), se muestra un recipiente de plastico negro 15, recipiente que tiene asas 16 para manejarlo manualmente. Dicho recipiente 15 se coloca directamente contra el elemento de refrigeracion 105. El recipiente se enfria hasta una temperatura de aproximadamente -45 °C al tener su soporte (no mostrado) enfriado mediante el uso de nitrogeno liquido. En el otro lado de la bandeja 100 (lado de corriente arriba), se muestra un elemento colector 120, elemento que esta dividido en tres compartimentos 121, 122 y 123. Dicho elemento se desplaza sobre la superficie de la bandeja 100 (con un espacio de aproximadamente 0,2 mm entre la parte inferior del elemento 120 y la superficie de la bandeja 100) en la direccion C, y empuja los microgranulos congelados fuera de sus cavidades. Estos microgranulos se recogen en cada uno de los compartimentos 121, 122 y 123, y se llevan, en ultima instancia, al recipiente 15. Unida al elemento colector 120, a

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traves de los soportes 131, esta la unidad de dispensacion 130. Esta unidad comprende tres agujas 132, 133 y 134, correspondientes a las filas de cavidades 102, 103 y 104 respectivamente. Las agujas se usan para dispensar la formulacion liquida en cada una de las cavidades. La formulacion liquida se suministra a cada una de las agujas a traves de los tubos 152, 153 y 154 respectivamente.

Cuando se maneja el dispositivo, la atmosfera se enfria hasta una temperatura de aproximadamente 15 °C usando gas nitrogeno seco. Debido a esta temperatura relativamente alta de la atmosfera circundante, es posible manejar una formulacion liquida a base de agua en y alrededor del aparato sin el riesgo de que la formulacion se congele en los tubos 152, 153, 154 ni en las agujas 132, 133 y 134. Se usa gas nitrogeno seco para evitar la cristalizacion del agua en el hielo en las diversas partes que se mantienen por debajo de 0 °C. En esta configuracion, la bandeja 100 tendra una temperatura de equilibrio de aproximadamente -125 °C. El elemento colector 120 tiene una temperatura de aproximadamente -35 °C, y el recipiente 15 tendra una temperatura de aproximadamente -45 °C.

El proceso comienza con el movimiento del elemento 120 en la direccion C hasta que las agujas coinciden con las primeras cavidades (corriente arriba). A continuacion, el movimiento del elemento 120 se detiene temporalmente, y las tres primeras cavidades se llenan con la formulacion liquida. Cuando se ha terminado, el elemento 120 se desplaza hacia adelante hasta que las agujas coinciden con las tres siguientes cavidades. Entonces, se llenan estas cavidades con la formulacion liquida. Este proceso continua hasta que todas las cavidades se han llenado con la formulacion liquida. A continuacion, el elemento 120 se eleva un poco (aproximadamente 25 mm) y vuelve a su posicion original en la parte de corriente arriba de la bandeja 100. A continuacion, el elemento 120 se desplaza de nuevo hacia delante en la direccion C mostrada. Esta vez, el elemento se encontrara con los microgranulos congelados en cada una de las cavidades. Los microgranulos son empujados fuera de sus cavidades y recogidos en los compartimentos 121, 122 y 123 respectivamente. En este proceso, cada microgranulo puede permanecer entre 20 y 90 segundos en su cavidad (desde el llenado hasta que son empujados hacia afuera, dependiendo, entre otras cosas, del tamano del microgranulo: cuanto mayor es el microgranulo, mas largo sera el proceso de solidificacion). Al mismo tiempo, corriente arriba del elemento 120, las cavidades vacias se rellenan como se ha descrito anteriormente en el presente documento. Este proceso continua hasta que el recipiente 15 se llena adecuadamente con microgranulos congelados.

Figura 3

La Figura 3 es una vista esquematica en planta superior de partes del aparato representado en la Figura 2. En esta vista esquematica, se muestra la disposicion interna del elemento colector 120. Cada compartimiento 121, 122 y 123 comprenden una pared inclinada interior 141, 142 y 143 respectivamente. Cada una de estas paredes esta inclinada con respecto a la direccion de desplazamiento C con un angulo de 10 °. Las paredes golpean los microgranulos congelados y los empujan fuera de sus cavidades. Como todas las paredes estan inclinadas, los microgranulos son expulsados con una fuerza dirigida tangencialmente. Esto tiene la ventaja de que los microgranulos son mas o menos girados fuera de sus cavidades. Se ha observado que esto reduce significativamente el riesgo de que los microgranulos se danen. Cuando son empujados hacia fuera, los microgranulos se recogen en la parte posterior de los compartimentos, en este caso, en los redondeles 161, 162 y 163 respectivamente. En la posicion corriente abajo del elemento 120 (recipiente 15 adyacente) los microgranulos caeran automaticamente al recipiente 15.

Figura 4

La Figura 4 representa esquematicamente una aguja de llenado en combinacion con la cavidad correspondiente. La aguja 132 tiene una punta 232. Dicha punta 232 esta dispuesta para tener una posicion vertical con respecto a la superficie de la bandeja 100, de manera que la punta coincida con la parte mas superior del microgranulo 30 que se va a formar en la cavidad 101. Desde esta posicion, la cavidad se llena con la formulacion liquida. La velocidad de llenado se puede ajustar para obtener cualquier proceso de llenado deseado. Por ejemplo, cuando se selecciona una velocidad muy baja, se formara un microgranulo con forma bastante irregular, entre otras cosas, porque el fluido no podra mojar completamente la pared de la cavidad. Cuando se selecciona una velocidad suficientemente alta, se puede obtener una humectacion completa. Esta velocidad depende, entre otros factores, de la temperatura real del fluido en el momento del llenado de la cavidad, de la temperatura de pared de la cavidad, de la viscosidad del fluido, etc. Para cada formulacion, dicha velocidad se puede determinar mediante la realizacion de experimentos de rutina. Una vez llenada la cantidad necesaria de la formulacion liquida, la aguja se sigue desplazando a la siguiente cavidad. Sin embargo, se prefiere el uso de un tiempo de espera, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 segundos, entre el momento en que toda la formulacion se ha dispensado y el momento en que la aguja empieza a desplazarse de nuevo. Esto puede evitar la perturbacion mecanica del microgranulo administrado. Se observa que, en este ejemplo concreto, se representa un microgranulo esferico 30. Sin embargo, tambien se pueden formar otras formas. En cualquier caso, la posicion optima para la punta se encuentra justo en la parte mas superior del microgranulo que se forme.

Figura 5

En la Figura 5, se representa esquematicamente un liofilizador (aparato de criodesecacion). Dicho liofilizador podria ser, por ejemplo, el Christ Epsilon 2-12D disponible en Salm en Kipp, Breukelen, Paises Bajos. El liofilizador 1

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comprende un alojamiento 2 y multiples estantes 3. El Epsilon 2-12D comprende 4 + 1 estantes, por cuestiones de conveniencia, tres de estos estantes (en concreto, los estantes 3a, 3b y 3c) se muestran en la Figura 1. Cada uno de estos estantes esta provisto de un elemento calefactor 5 (indicado con numeros 5a, 5b y 5c respectivamente) para calentar de manera uniforme los estantes 3. El calentamiento se controla haciendo uso de la unidad de procesamiento 10. El alojamiento esta conectado a una unidad de bomba 11 para proporcionar una presion baja adecuada dentro del alojamiento 2. El interior del alojamiento se puede enfriar hasta una temperatura tan baja como de -60 °C mediante el uso de la unidad de refrigeracion 12, que contiene, en particular, un condensador (de hecho, es el condensador que se mantiene a aproximadamente -60 °C el que actua como una fuerza impulsora para la condensacion del hielo sublimado). Los estantes 3a y 3b estan provistos de placas negras de PTFE 8 y 8' fijadas a su parte inferior. El coeficiente de emisividad de estas placas es de 0,78. Mediante el contacto intimo entre estas placas negras y los estantes, estas placas se pueden calentar casi hasta la misma temperatura que los propios estantes. De esta manera, las placas 8 se pueden considerar una fuente de calor ademas de los propios estantes 3.

Situados en los estantes estan los recipientes 15 y 15'. Estos recipientes estan hechos de un material conductor del calor, en este caso, tereftalato de polietileno relleno de negro de carbono. Los recipientes estan en un contacto conductor del calor con los estantes en los que descansan. En la disposicion mostrada, los recipientes estan llenos de microgranulos congelados 30 que forman, de este modo, un lecho 29 de microgranulos empaquetados en cada recipiente. Mediante el calentamiento de los estantes, las particulas pueden recibir calor a traves de la parte inferior y las paredes laterales calentadas de los recipientes, y por irradiacion desde las placas calentadas 8 y 8', respectivamente. Se observa que cada recipiente 15 tiene una anchura y una longitud de aproximadamente 20 a 30 cm y una altura de aproximadamente 4 cm. La altura del lecho empaquetado tras llenarse el recipiente normalmente es de 1,5 a 3 cm. Esto conduce a valores tipicos para una relacion de aspecto del lecho de entre 20/3 ~ 7 a aproximadamente 30/1,5 = 20. Sin embargo, tambien se puede usar la disposicion en monocapas de los microgranulos.

Figura 6

La Figura 6 muestra esquematicamente un aparato de ensayo de traccion para el establecimiento de la resistencia al aplastamiento de un comprimido. Esta figura es una vista lateral esquematica de un aparato de ensayo de traccion LR5K Plus (disponible en Lloyd Instruments, RU), con una celda de carga 400, para ensayar la resistencia al aplastamiento de un comprimido de 30. Para ello, el comprimido 30 esta siendo sometido a una fuerza de carga con la varilla 401 mientras descansa sobre el soporte 300.

Figura 7

En la Figura 7, se muestra esquematicamente un envase 500 que contiene un comprimido de acuerdo con la invencion. El envase 500 comprende una base rectangular y varios blister 501 que contienen los comprimidos 30 en su interior. El envase de blister puede ser de despegar, en el que se puede despegar una capa (no mostrada) fijada a la base rectangular para abrir cada uno de los blister y extraer el respectivo comprimido. Ademas, en particular cuando la estabilidad mecanica del comprimido es suficiente, la capa puede ser de un tipo mas convencional (a menudo, de papel de aluminio), en la que cada comprimido es presionado a traves de la capa.

Figura 8

La Figura 8 muestra esquematicamente un dispositivo alternativo para establecer la estabilidad mecanica de un ODT. Con este dispositivo, se muestra la propension de los comprimidos liofilizados para permanecer intactos tras presionarlos a traves de un papel de aluminio. Los troqueles 3001 y 3002 son unidades que contienen orificios cilindricos de diametro 13. Se coloca una lamina de aluminio 3005 con un espesor de 5 pm entre los troqueles y se cubren con un anillo de caucho 3003 para evitar el movimiento del papel de aluminio. Se coloca un comprimido liofilizado 30 sobre el papel de aluminio y se puede presionar a traves del papel de aluminio usando una varilla de vidrio 4001, ejerciendo una fuerza manual sobre la varilla. Tras presionar los comprimidos a traves del papel de aluminio, se pueden recoger bien comprimidos enteros o fragmentos de comprimidos debajo del troquel 3002.

Figura 9

La Figura 9 muestra ejemplos de comprimidos o fragmentos de comprimidos tras realizar el ensayo de medicion de la propension a permanecer intactos tras presionarlos a traves de un papel de aluminio. La Figura 9a muestra comprimidos 30 que permanecen intactos cuando se presionan a traves de un papel de aluminio de 5 pm. La Figura 9b muestra comprimidos 30" que se fragmentan al someterlos al mismo ensayo.

Ejemplo 1

Para obtener comprimidos para la formulacion vacunal, se cosecho virus vivo a partir de huevos. Se mezclo el fluido alantoideo que contenia el virus (ya sea IB o ND; vease la Tabla 2) con un estabilizador. El estabilizador se conoce a partir del documento WO2006/094974 A2 y, en particular, se describe en la Tabla 5 de dicha solicitud de patente (con un contenido de glicina de 160 g/l). Tambien se describe el metodo de adicion del estabilizador en dicha

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solicitud de patente, en concreto, en el esquema general de la parte introductora del apartado de "Ejemplos", en la pagina 24.

Se usa una placa que tiene tres filas de cavidades de acuerdo con la Figura 1B. En cada una de estas cavidades, se dispensan aproximadamente 100 pl de formulacion liquida en aproximadamente 0,3 segundos. La formulacion iniciara la congelacion inmediatamente despues de entrar en contacto con la pared de la cavidad. Sin embargo, transcurren aproximadamente 15 segundos antes de que el microgranulo se congele del todo, de modo que se pueda manipular mecanicamente. Tras ello, los microgranulos (que tienen un diametro de aproximadamente 5,7 mm) se presionan fuera de las cavidades (como se explica en combinacion con las Figuras 2 y 3) y se transfieren al recipiente de liofilizacion 15.

Los microgranulos congelados (que tienen una temperatura de aproximadamente menos 45 °C) se disponen en el recipiente 15 en forma de un lecho empaquetado con una relacion de aspecto de aproximadamente 15. Entonces, se disponen multiples recipientes en el liofilizador (vease la Figura 5), que previamente se ha llevado a una temperatura de aproximadamente -35 °C. El liofilizador se somete al siguiente ciclo de liofilizacion (Tabla 1).

Tabla 1

Fase

Tiempo [h:ml Temp [2Cl Vacio [kPa (mbar)l

Congelacion

00:30 -35 100 (1.000)

Preparacion

00:20 -35 100 (1.000)

Sublimacion inicial

00:10 -35 0,037 (0,370)

Sublimacion 1

03:00 40 0,037 (0,370)

Sublimacion 2

16:00 40 0,037 (0,370)

Etapa de cierre

00:01 4 0,0021 (0,021)

Como se puede observar en la Tabla 1, tras cargar los estantes con los recipientes llenos, primero se mantienen los estantes a una temperatura de -35 °C durante 30 minutos (la fase de "congelacion"). Con ello, los microgranulos congelados se llevan hasta una temperatura de -35 °C. La presion se mantiene a la atmosferica. Entonces, se estabiliza la temperatura de los estantes a -35 °C durante 20 minutos, y la presion sigue siendo la atmosferica ("Preparacion"). A continuacion, se reduce la presion hasta 0,037 kPa (0,370 mbar) en un periodo de diez minutos, y la temperatura de los estantes se mantiene a -35 °C ("sublimacion Inicial"). En estas condiciones, el liquido congelado ya se sublima y se suministra calor a los microgranulos mediante las dos fuentes de calor por conduccion y radiacion, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de sublimacion en estas condiciones es relativamente baja. Para aumentar la velocidad de sublimacion, se llevan los estantes a una temperatura de 40 °C en un periodo de 3 horas ("Sublimacion 1"), y se mantienen a esa temperatura durante 16 horas ("Sublimacion 2"). Se mantiene la presion al valor bajo de 0,037 kPa (0,370 mbar). A partir de entonces, la presion se reduce aun mas a 0,0021 kPa (0,021 mbar), mientras que la temperatura de los estantes se lleva a 4 °C. Esta ultima etapa tarda 1 minuto ("Etapa de cierre"). Tras ello, se completa el proceso de sublimacion y aproximadamente el 98 % del liquido congelado ha abandonado los microgranulos, transformandolos asi en comprimidos de disgregacion rapida. A continuacion, se dirige gas nitrogeno seco con una temperatura de aproximadamente 20 °C al liofilizador hasta que la presion es aproximadamente la atmosferica. Esto lleva aproximadamente 2 minutos. Entonces, se puede abrir la puerta para extraer los comprimidos. Cuando se usa el presente metodo, se puede observar que es posible obtener un resultado de liofilizacion homogenea, visible como un lecho homogeneo de microgranulos liofilizados. Despues de abrir el liofilizador, los comprimidos preferentemente no se someten a un ambiente humedo para tratar de evitar la condensacion del agua sobre los comprimidos. En particular, los comprimidos se llenan en recipientes, en un armario con una atmosfera de aire o nitrogeno seco. Tras llenar los recipientes, se cierran y se almacenan en un lugar fresco (4-8 °C) hasta su posterior uso.

De esta manera, se pueden obtener comprimidos esfericos liofilizados con un diametro medio de aproximadamente 5 mm y medio, y que contienen un ingrediente vacunal como se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Componente farmaceutico

Dosis de componente activo por particula [log10 EIDsnl

Virus vivo de la bronquitis infecciosa, cepa 4-91

6,6

Virus vivo de la bronquitis infecciosa, serotipo Massachusetts, Ma5

6,5

Virus vivo de la bronquitis infecciosa, serotipo Massachusetts, H120

6,0

Virus vivo de la enfermedad de Newcastle

8,5

Virus vivo de la enfermedad de Newcastle

9,0

Los comprimidos se pueden usar para proporcionar un envase farmaceutico. Este envase consiste en un recipiente (tal como un vial de vidrio o de plastico) que contiene uno o mas de los comprimidos y, opcionalmente, otros

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

constituyentes. El ingrediente vacunal de los comprimidos se puede administrar a un animal de la siguiente manera.

Para los comprimidos IB, en primer lugar, se reconstituyen uno o mas de estos comprimidos en un volumen de solucion salina fisiologica, tras lo que los comprimidos se disgregan inmediatamente (en 60 segundos). La vacuna resultante se puede administrar a pollos por medio de un gotero estandarizado en una fosa nasal o en un ojo. Para los comprimidos ND, estos se pueden mezclar con un volumen de agua fria limpia. La vacuna resultante se puede administrar a pollos a traves de un metodo de pulverizacion o mediante el agua potable.

Ejemplo 2

Para obtener comprimidos que contengan un farmaco quimico, se puede usar una placa que tenga tres filas de cavidades de acuerdo con la Figura 1C. En cada una de estas cavidades, se dispensan aproximadamente 500 pl de formulacion liquida en aproximadamente 2 segundos. A esta velocidad de dosificacion, la pared de la cavidad se humedece completamente y, por lo tanto, la superficie de la parte del microgranulo que esta en la cavidad (antes de extraerse la microgranulo de la cavidad) es una impresion negativa de la superficie de la cavidad, en este caso, una superficie lisa sin hendiduras ni arrugas. Si hubiera un logotipo (ya sea positivo o negativo) en la cavidad, dicho logotipo seria visible en la superficie del microgranulo. A continuacion, se dan ejemplos de formulaciones liquidas que se pueden usar para fabricar microgranulos congelados:

Formulacion liquida 1: asenapina al 2 por ciento en peso (maleato de (3aS,12bS)-5-cloro-2,3,3a,12b-tetrahidro-2- metil-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (1:1); ORG 5222), gelatina hidrolizada al 4 por ciento en peso (disponible en Croda, Yorkshire, Inglaterra), manitol al 3 por ciento en peso (PEARLITOL®, tipo C160, disponible en Roquette, Lestrem, Francia) y qs de agua (quantum sufficiat, es decir, anadida hasta completar el 100 % del peso total).

Formulacion liquida 2: antagonista de los receptores de la trombina bisulfato de SCH 530348 al 16 por ciento en peso (TRA; vease el documento US 7.235.567), gelatina hidrolizada al 3,5 por ciento en peso, manitol al 3 por ciento en peso, citrato de sodio dihidratado al 3,73 por ciento en peso, acido citrico monohidratado al 1,41 por ciento en peso y qs de agua.

Formulacion liquida 3: TRA al 8 por ciento en peso, gelatina al 8 por ciento en peso (Sol P, disponible en Gelita, Eberbach, Alemania), manitol al 9 por ciento en peso, citrato de sodio dihidratado al 3,73 por ciento en peso, acido citrico monohidratado al 1,41 en peso y qs de agua.

Formulacion liquida 4: TRA al 8 por ciento en peso, gelatina al 8 por ciento en peso (Sol P, disponible en Gelita, Eberbach, Alemania), manitol al 9 por ciento de peso y qs de agua.

La formulacion comenzara a congelarse inmediatamente despues de entrar en contacto con la pared de la cavidad. Sin embargo, transcurren aproximadamente 45 segundos antes de que el microgranulo se congele del todo, de modo que se pueda manejar mecanicamente. Tras ello, los microgranulos (que tienen un diametro de aproximadamente 9,8 mm) se presionan fuera de las cavidades (como se explica en combinacion con las Figuras 2 y 3) y se llevan al recipiente de liofilizacion 15.

Se disponen los microgranulos congelados (que tienen una temperatura de aproximadamente menos 45 °C) en el recipiente 15 en forma de una monocapa rellena densamente. A continuacion, se colocan multiples recipientes en el liofilizador (vease la Figura 5), que previamente se ha llevado a una temperatura de aproximadamente -35 °C. Se somete el liofilizador al siguiente ciclo de liofilizacion (Tabla 3).

Tabla 3

Fase

Tiempo [h:m] Temp [2C] vacio [kPa (mbar)]

Congelacion

00:30 -35 100 (1.000)

Preparacion

00:30 -35 100 (1.000)

Sublimacion inicial, parte 1

00:10 -35 0,031 (0,310)

Sublimacion inicial, parte 2

05:00 -15 0,031 (0,310)

Sublimacion 1

07:00 10 0,031 (0,310)

Sublimacion 2

24:00 35 0,031 (0,310)

Etapa de cierre

00:01 35 0,031 (0,310)

Como se ha descrito anteriormente en el presente documento, tras la "etapa de cierre", el proceso de sublimacion se completa y aproximadamente el 98 % del liquido congelado ha abandonado los microgranulos, transformandolos asi en comprimidos de disgregacion rapida. A continuacion, se dirige gas nitrogeno seco con una temperatura de aproximadamente 20 °C al liofilizador hasta que la presion es aproximadamente la atmosferica. Esto lleva aproximadamente 2 minutos. Entonces, se puede abrir la puerta para extraer los comprimidos. Los comprimidos se llenan en recipientes, en un armario con una atmosfera de aire o nitrogeno seco. Tras llenar los recipientes, se

5

10

15

20

25

30

35

40

cierran y se almacenan en un lugar fresco (4-8 °C) hasta su posterior uso.

La disgregacion de los comprimidos resultantes se puede ensayar poniendo un comprimido en un vaso de precipitados lleno de agua que tenga una temperatura de 37 °C, y midiendo el tiempo que transcurre antes de que el comprimido se disgregue, en esencia, por completo (no hay trozos de gran tamano visibles a simple vista por el ojo humano). Parece que todos los comprimidos fabricados con las formulaciones liquidas 1, 2, 3 y 4 se disgregan en 510 segundos.

Ejemplo 3

En el presente ejemplo, se describen diversos metodos de evaluacion de la estabilidad mecanica de un comprimido. El primer ensayo es un ensayo de friabilidad de comprimidos que se usa comunmente para ensayar la vulnerabilidad de los comprimidos a la manipulacion mecanica. Hay un aparato y un metodo para evaluar de forma inequivoca dicha friabilidad que se encuentran disponibles en DeltaLab, Moirans of France: dispositivo de ensayo de la friabilidad y la abrasion de comprimidos A4113. Tambien hay otros aparatos y metodos disponibles en el mercado.

Un metodo para evaluar otra propiedad que se puede usar para caracterizar la estabilidad mecanica de un comprimido es el establecimiento de la resistencia al aplastamiento de un comprimido. El principio de este metodo de ensayo es que se coloca una cepa en un comprimido y se mide la fuerza resultante hasta que el comprimido esta completamente aplastado. Para ello, se puede usar un dispositivo de ensayo de la traccion LR5K Plus de Llyod Instruments (Fareham, Hants, RU). En el presente ejemplo, se uso la celda de carga XLC 50N (vease la Figura 6). La velocidad de desplazamiento del punzon (tambien denominada "extension") fue de 10 mm/min. Se detectaron perfiles de fuerza-desplazamiento del triple, y se determinaron patrones de rotura con el programa informatico Nexygen que ha sido suministrado con el dispositivo de ensayo. Cabe senalar que, como alternativa, la resistencia al aplastamiento se podria medir con el Pharmatest PTB 300/301 (disponible en Pharmatest, Hainburg, Alemania).

En un primer experimento, se ha fabricado una serie de comprimidos de placebo esfericos de 250 pl (que no contienen sustancia medicinal) con un metodo descrito anteriormente en el presente documento (Ejemplo 2), que difieren, sin embargo, en el tamano de las cavidades: el radio es de 3,9 mm y la profundidad es de 3,0 mm. Se usaron diversas formulaciones liquidas, comprendiendo cada una de ellas una cantidad diferente del gelificante Gelita Sol P (Gelita, Eberbach, Alemania) y vehiculo cristalino de manitol (PEARLITOL®, tipo C160, obtenido en Roquette, Lestrem, Francia) para llegar a diversos microgranulos diferentes. Ademas de estos compuestos, las formulaciones liquidas comprendian agua. En la Tabla 5, se muestran las diversas composiciones.

Tabla 5

Lote

Gelatina (% en peso) Manitol (% en peso) cs de agua

Sol P1

4 3 93

Sol P2

4 6 90

Sol P3

4 9 87

Sol P4

8 3 89

Sol P5

8 6 86

Sol P6

8 9 83

Sol P7

12 3 85

Sol P8

12 6 82

Sol P9

12 9 79

Cuando se esta ensayando la resistencia al aplastamiento de un comprimido con el dispositivo de ensayo de traccion LR5K de Llyod Instruments, en primer lugar, la carga se aumenta con la extension. Transcurrido algun tiempo, cuando el comprimido falla (es decir, se rompe), el aumento de la carga se detiene o incluso se reduce. La carga maxima en el momento del fallo se denomina resistencia al aplastamiento. Los resultados de las mediciones de las resistencias al aplastamiento de los comprimidos se representan en la Tabla 6.

Tabla 6

Formulacion

Resistencia al aplastamiento media (N)

Sol P1

0,71

Sol P2

1,81

Sol P3

2,39

Sol P4

4,11

Sol P5

2,68

Sol P6

4,39

Sol P7

5,89

Sol F8

4,45

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Sol P9

4,19

Lo que se puede observar es que la resistencia al aplastamiento media es relativamente alta para estos comprimidos (todos ellos basados en la formulacion liquida que comprende 3 o mas por ciento en peso de un vehiculo cristalino y 4 o mas por ciento en peso de un gelificante).

En un segundo experimento, se ha fabricado una serie de comprimidos achatados de 500 pl que contienen opcionalmente TRA (como se menciona en el Ejemplo 2) como sustancia medicinal, con un metodo segun lo descrito anteriormente en el presente documento (Ejemplo 2), que difieren, sin embargo, en el tamano de las cavidades: el radio es de 12,0 mm y la profundidad es de 3,0 mm. Se usaron diversas formulaciones liquidas, comprendiendo cada una de ellas una cantidad diferente de gelificante Gelita Sol P (Gelita, Eberbach, Alemania) y vehiculo cristalino, compuesto de varias cantidades de manitol (PEARLITOL®, tipo C160, obtenido en Roquette, Lestrem, Francia) y sacarosa (a-D-glucopiranosil-p-D-fructofuranosido). Ademas de estos compuestos, las formulaciones liquidas comprendian qs de agua. En la tabla 7, se muestran las diversas composiciones.

Tabla 7

Lote

Gelatina Manitol Sacarosa TRA

(% en peso)

(% en peso)

(% en peso)

(% en peso)

K

8 9 2 -

L

8 9 4 -

M

8 12 2 -

N

8 12 4 -

O

8 9 2 8

P

8 12 2 8

Parecia que la resistencia al aplastamiento de cada uno de los comprimidos era igual, de aproximadamente 5 N. Esto significa que ni la sacarosa adicional ni la sustancia medicinal tienen una influencia significativa en la resistencia de los comprimidos en este experimento. Por lo tanto, la cantidad de 8 por ciento en peso de gelatina y mas de 9 por ciento en peso de manitol (9 o 12 %) que resulto dar una resistencia al aplastamiento muy buena en el primer experimento, parece ser muy adecuada para un comprimido, en particular, para un comprimido que necesita tener una estabilidad mecanica alta en si.

Ejemplo 4

Se ha determinado la propension de los comprimidos a permanecer intactos tras presionarlos a traves de un papel de aluminio usando el dispositivo descrito en combinacion con la Figura 8. En este ejemplo, este ensayo se conoce como el "ensayo de presion". Se produjeron comprimidos de diferentes composiciones. Se variaron las cantidades y las proporciones de dos tipos de gelatina para obtener un gelificante, de acuerdo con los datos publicados por Chandrasekhar, R., Hassan, Z., AlHusban, F, Smith, A. M y Mohammed, A. R. Eur. J. Pharm. Biopharm 72 (2009) 119-129. Se usaron dos tipos de gelatina: Sol P (una gelatina no gelificante) y BS100 (una gelatina gelificante, es decir, una gelatina que, a una concentracion del 4 % (p/p) y a la temperatura de dosificacion de la formulacion liquida, forma un gel en dicha formulacion liquida cuando se deja en un estado estacionario durante 24 horas). Esta ultima gelatina se encuentra disponible en Gelita, Eberbach, Alemania. La cantidad de manitol (PEARLITOL®, tipo C160), se mantuvo a dos niveles. Todos los comprimidos contenian 2 % (m/v) de un farmaco, en este caso, asenapina (vease el Ejemplo 2). Se fabricaron comprimidos esfericos y planos, achatados, con un volumen de 250 pl y se ensayaron en el ensayo de presion. A modo comparativo, tambien se ensayo un comprimido de 250 pl disponible en el mercado ("Comprimido"). Dicho comprimido contenia 2 % de un farmaco, 4 % de un gelificante desconocido y 3 % de manitol. Tras el ensayo, los comprimidos bien quedaron intactos o se fracturaron en numerosos trozos, lo que se ilustra mediante los dibujos esquematicos de la Figura 9. La Tabla 8 resume los resultados y presenta el porcentaje de comprimidos intactos al ensayarse 10 microgranulos de cada composicion, y la forma y el volumen especificos. Cabe senalar que los ODT, en general, son tan friables que se entiende comunmente que no quedaran comprimidos intactos en el escenario seleccionado. Sorprendentemente, sin embargo, se encontro que, usando la presente invencion, se pueden fabricar comprimidos que permanecen intactos cuando se presionan a traves de un papel de aluminio de espesor de 5 pm.

Los resultados de la Tabla 8 tambien implican un efecto de la forma del comprimido para sobrevivir al ensayo de presion. En general, las formas esferica y achatada parecen ser superiores en comparacion con los comprimidos planos. Es posible expresar la curvatura de la superficie con respecto al diametro de la unidad. El principio de dosificacion del metodo de acuerdo con la invencion, junto con el hecho de que el liquido dosificado tiene una cierta tension superficial, implica que las superficies de los comprimidos se pueden describir como dos hemisferios en el caso de los comprimidos esfericos y dos casquetes esfericos conectados en el caso de los comprimidos achatados. Debido al hecho de que los microgranulos se contraen durante la liofilizacion o durante el almacenamiento, o durante ambos, el volumen de dosificacion no es una prediccion adecuada de las futuras dimensiones de los comprimidos. Es posible calcular el radio de curvatura del casquete y correlacionarlo con el diametro del comprimido

usando las dimensiones del comprimido, usando la informacion ampliamente disponible que correlaciona las dimensiones de casquete con su volumen. Por ejemplo, la curvatura relativa K del comprimido se define por la proporcion del radio de curvatura (R) del casquete con respecto a la mitad del diametro del comprimido (D):

5 K = 2R/D

Los valores mas altos de curvatura relativa se correlacionan con las superficies mas planas. Las esferas usadas en este ensayo tenian una curvatura relativa K de aproximadamente 1,0. Los comprimidos achatados tenian una curvatura relativa K de aproximadamente 1,2, y los comprimidos planos tenian una curvatura relativa K de magnitud 10 indefinida. Se puede concluir que un valor de K entre 1 y 1,2 es optimo.

En general, las comprimidos con aproximadamente el 4 % de gelificante parecen tener una buena resistencia a la fractura cuando se presionan a traves de un papel de aluminio. Tambien se encontro que la presencia de al menos un 2 por ciento en peso de una gelatina gelificante (tal como BS100) puede dar lugar a comprimidos con una 15 puntuacion muy buena en un ensayo de presion. Esto se puede deber a un grado de "red" superior en estos comprimidos. Sin embargo, se prefieren los comprimidos que tienen una gelatina no gelificante (tal como Sol P) como compuesto adicional en el gelificante, debido a mejores propiedades de disgregacion.

Tabla 8

Gelatina

Muestra

Sol P (% p/v) BS100 (% p/v) Manitol (% p/v) Forma Porcentaje de intactos

1

8 0 9 achatada 0

8 0 9 esferica 0

8 0 0 comprimido 0

2

0 4 3 achatada 100

0 4 3 esferica 100

0 4 3 comprimido 0

3

3

1 3 achatada 0

4

2 2 3 achatada 10

2 2 3 esferica 40

2 2 3 comprimido 0

5

2 2 8 achatada 40

2 2 8 esferica 100

2 2 8 comprimido 0

6

1 3 3 achatada 100

1 3 3 esferica 80

1 3 3 comprimido 0

7

4 0 3 achatada 0

Comprimido

4* 3 comprimido 0

*Tipo de gelatina desconocido

20

Claims (8)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un proceso de preparacion de un comprimido de disgregacion rapida (30) que contiene una sustancia medicinal, que comprende las etapas de:

   - proporcionar una formulacion liquida que comprende la sustancia medicinal;

   - proporcionar un elemento solido (100) que tiene formada en su interior al menos una cavidad (101);

   - enfriar el elemento solido (100) hasta una temperatura por debajo de la temperatura de congelacion de la formulacion;

   - llenar la cavidad (101) con la formulacion liquida;

   - solidificar la formulacion mientras se encuentra en la cavidad (101) para formar un microgranulo solido (30) que comprende la sustancia medicinal sin conformar de manera activa toda la superficie del microgranulo (30);

   - extraer el microgranulo (30) de la cavidad; y

   - secar el microgranulo (30) al vacio para obtener el comprimido (30);

   caracterizado por que el volumen de la cavidad (101) es inferior al 50 % del volumen del microgranulo (30).
2. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que la formulacion se enfria mediante la extraccion por conduccion de calor de la formulacion a traves de una pared de la cavidad.
3. 3. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el volumen del microgranulo (30) es superior a un volumen maximo de una gotita libre de la formulacion liquida a una temperatura y una presion usadas cuando se llena la cavidad (101).
4. 4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que una seccion transversal de la parte del microgranulo (30) que esta en la cavidad (101) es inferior a una seccion transversal de la cavidad (101) en su entrada.
5. 5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el microgranulo (30) se extrae de la cavidad (101) mediante la aplicacion de una fuerza de empuje en el microgranulo (30).
6. 6. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizado por que el microgranulo (30) es presionado fuera de la cavidad (101) usando una fuerza dirigida tangencialmente.
7. 7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se colocan multiples microgranulos (30) en un lecho empaquetado (29) antes de secarse los microgranulos (30) al vacio.
8. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que los microgranulos (30) se envasan en un recipiente conductor del calor (15) que tiene un fondo y paredes laterales, y por que se suministra una fuente de calor (8) sobre una capa superior de los microgranulos (30) empaquetados, fuente de calor (8) que tiene una superficie dirigida hacia una capa superior del lecho (29), superficie que tiene un coeficiente de emisividad de al menos 0,4, tras lo que los microgranulos (30) se someten al vacio mientras que, al mismo tiempo, calientan al menos el fondo del recipiente (15) y dicha superficie para proporcionar calor a los microgranulos (30) con el fin de mantener el secado de los microgranulos (30).