ES2554795T3 - Procedimiento para la producción de dronabinol a partir de cannabidiol utilizando un tamiz molecular - Google Patents

Procedimiento para la producción de dronabinol a partir de cannabidiol utilizando un tamiz molecular Download PDF

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ES2554795T3
ES2554795T3 ES06754056.7T ES06754056T ES2554795T3 ES 2554795 T3 ES2554795 T3 ES 2554795T3 ES 06754056 T ES06754056 T ES 06754056T ES 2554795 T3 ES2554795 T3 ES 2554795T3
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thc
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Joachim Erler
Stefan Heitner
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Bionorica Ethics GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

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Abstract

Procedimiento para fabricar Dronabinol (A)((6aR-trans)-6a, 7,8,10a-tetra-hidro-6,6,9-trimetril-3-pentil-6Hdibenzo[ b,d]piran-1-ol, Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC)) a partir de Cannabidiol (CBD) (B) ((2-[1R-3-metil-6-(1- metiletenil]-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzoldiol))**Fórmula** que se caracteriza por, que el Cannabidiol (CBD)(B) previamente colocado en un disolvente orgánico y en presencia de un tamiz molecular como catalizador, y mientras se calienta, es ciclizado para dar Δ9-THC.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la production de dronabinol a partir de cannabidiol utilizando un tamiz molecular
La presente invention hace referencia a un metodo para la production de Dronabinol ((6aR-trans)-6a, 7,8,10a-tetra- hidro-6,6,9-trimetril-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1-ol, A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC)) a partir de Cannabidiol (CBD) mediante la ciclizacion del Cannabidiol (CBD) (2-[1R-3-metil-6-(1-metiletenil)2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3- benzoldiol) a A9-THC conforme al concepto global de la revindication 1.
El Cannabis (canamo) pertenece junto con la especie Humulus (lupulo) a la familia de las Canabidaceas, donde por ejemplo el lupulo no contiene ningun canabinnoide. Para la diferenciacion botanica y quimio taxonomica de la especie Cannabis existen dos conceptos bien diferenciados. Se distinguen tres tipos de Cannabis sativa Linnaeus, Cannabis indica LAM y Cannabis ruderalis, mientras que existe otra teoria que unicamente habla de la existencia de un singameon la Cannabis sativa L. a partir de los subtipos Cannabis sativa ssp, y ssp. Indica. Ademas se distingue entre la droga de cannabis y la fibra de cannabis, de manera que la diferenciacion se basa en la proportion de can- nabinoide principal Cannabidiol (CBD) y A9-Tetrahidrocannabidinol (A9—THC). El canamo de fibra, cuyo cultivo se ha autorizado para la obtencion de fibra, no debe exceder un contenido en A9-THC del 0,3% respecto a la masa seca de la planta, mientras que el tipo droga puede presentar un contenido en A9-THC de aproximadamente 5%- 15%, respecto a la masa seca de la planta.
Los preparados conocidos de Cannabis que tienen un efecto alucinogeno, marihuana y hachis, se rigen en Alemania por la normativa de la legislation sobre estupefacientes o anestesicos al igual que la heroina, cocaina y LSD como anestesicos de trafico no autorizado.
La Cannabis sativa L. contiene mas de 420 sustancias distintas, de las cuales 61 compuestos son de la clase de los cannabinoides. Se trata de compuestos lipofilos, sin nitrogeno, mayoritariamente fenolicos. Los cannabinoides neu- trales se derivan biogeneticamente de un monoterpeno y un fenol, los cannabinoides acidos de un monoterpeno y un acido fenolcarboxilico y presentan un cuerpo base C21. En la literatura, existen dos sistemas de numeration distintos para los cannabinoides. El sistema de numeration antiguo se basa en una estructura a base de monoterpeno, mientras que la denomination nueva de la IUPAC, que se emplea exclusivamente en la presente invention, se basa en la estructura del dibenzopirano.
La numeration de los atomos del anillo empleada en esta invention para, por ejemplo, el A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC) es la siguiente:
imagen1
Entre los cannabinoides mas importantes se encuentran:
A9-Tetrahidrocannabinol
a9-thc
A8-Tetrahidrocannabinol
a8-thc
Cannabicromo
CBC
Cannabigerol
CBG
Cannabinidiol
CBND
Cannabinol
CBN
Ademas de los cannabinoides mencionados se conocen sus acidos carboxilicos correspondientes en la droga bruta asi como en los productos de las plantas.
En general los acidos carboxilicos tienen la funcion de un precursor biosintetico. Asi, por ejemplo, a partir de los acidos THC-carboxilicos se forman in vivo por descarboxilacion los tetrahidrocannabidoles A9- y A 8-THC y los CBD a partir de los correspondientes acidos cannabidiolcarboxilicos.
Los A8-THC se pueden formar a partir del cierre del anillo de CBD. Otra posibilidad reside en que en determinadas condiciones, por ejemplo, por acidification, se pueda formar el A9-THC por isomeria del doble enlace a partir del A9- THC o bien de su acido carboxilico.
A continuation se indican las estructuras quimicas de algunos principios activos del cannabis y la nomenclatura de ambos principios activos del tetrahidrocannabinol y sus denominaciones IUPAC: (6aR-trans)-6a, 7, 8,10a-tetrahidro-
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6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1-ol o bien A9-THC y (6aR-trans)-6a, 7, 10,10a-tetrahidro-6,6,9-trimetil-3- pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1-ol o bien A8-THC. El A9-THC se conoce por el nombre de Dronabinol.
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Para los objetivos de la presente invention el concepto de “tetrahidrocannabinol” o “THC” , mientras no se indique lo contrario, engloba todo el conjunto de isomeros, en particular los isomeros de dobles enlaces.
En muchos clrculos culturales y desde ya hace tiempo el cannabis es una droga tradicional as! como un medicamen- to. Hasta el siglo veinte se ha empleado el cannabis para tratar las molestias mas distintas desde el asma hasta las migranas. Sin embargo, una legislation restrictiva contra el cannabis por parte de los Estados Unidos ha conducido a una total desaparicion de la farmacopea y del repertorio de tratamientos de los medicos.
Entretanto en la investigation cllnica se han confirmado muchos de sus efectos terapeuticos. En la actualidad el empleo farmacologico de sustancias a base de cannabis tiene una gran importancia en las indicaciones siguientes:
-Su action estimulante del apetito, en particular en enfermedades como el SIDA, acompanadas por el slndrome de Wasting y caquexia,
-Su efecto antiemetico para inhibir nauseas y ganas de vomitar, sobre todo en relation con una quimioterapia donde se administran citostaticos,
-La reduction de calambres y espasmos musculares en la esclerosis multiple y en las paralisis,
-El tratamiento del dolor y de las migranas en terapia del dolor cronica incluso para complementar el tratamiento con opiaceos,
-La disminucion de la presion interna ocular en el glaucoma,
-La aclaracion de la voz,
as! como antiepileptico, en particular el cannabidiol.
Debido a este interesante espectro terapeutico de los cannabinoides se han llevado a cabo una serie de ensayos para enriquecer, aislar y sintetizar los cannabinoides.
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Por ejemplo la DE 10051427 hace referenda en su totalidad a un metodo para fabricar un extracto que contiene tetrahidrocannabinol y cannabidiol a partir de canamo industrial as! como de extractos de cannabis.
La DE 4100441 A1 describe un procedimiento para fabricar el 6,12-dihidro-6-hidroxi-cannabidiol y su uso para fabricar el trans- A9-THC. En particular la DE 4100441 A1 describe la fabricacion del 6,12-dihidro-6-hidroxi-cannabidiol, que se obtiene por la reaccion de aceite de oliva y cis-p-menth-2-en-1,8-diol y otra de sus reacciones a trans- A9- THC empleando los catalizadores adecuados.
Entretanto en USA se ha autorizado el Dronabinol, A9-THC de acuerdo con la USP 24,S.613 y 614, como medica- mento, incluso en forma de capsula. De acuerdo con esta monografla el Dronabinol contiene no menos del 95% de A9-THC y no mas de un 2% de A8-THC.
Desde el 1 de febrero de 1998, se puede prescribir el Dronabinol como anestesico en Alemania.
En la fabricacion del Dronabinol ((6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1-ol, el A9-Tetrahidrocannabinol (A9-ThC) es la ciclizacion del cannabidiol (CBD)(2-[1R-3-metil-6-(1-metiletenil)-2- ciclohexeno-1-il]-5-pentil-1,3-benzoldiol) para dar el A9-THC.
Para esta ciclizacion se conocen varias vlas de slntesis. Ademas de la slntesis clasica catalizada por acidos de Petrzilka y cols. (slntesis de sustancias de hachls, Helvetica Chimica Acta, vol. 52, fasc.4, nr. 123, pp 1102- 1133(1969)) existe ademas el procedimiento por medio del acido de Lewis como catalizador. En las siguientes pa- tentes americanas (nr. 4025516, R.K. Razdan, Process for the preparation of (-)6a, 10a, trans-6a, 7,8,10a- tetrahidrodibenzo[b,d]pirano, nr. 5 342 971, T.J. Herit, Process for the Preparation of Dibenzo[b,d]pirano, y nr. 5 227 537, P. Stoss, metodo para la produccion de 6,12-dihidro-6-hidroxi-cannabidiol y el uso del mismo para la produccion del trans-delta-9-tetrahidrocannabinol) estas vlas de slntesis se han representado con detalle. Ademas en la patente alemana DE 101 06 024 B4 de la THC Pharm GmbH se describe el procedimiento para la fabricacion del Dronabinol y la utilizacion de catalizadores de acidos de Lewis.
Un inconveniente del procedimiento de slntesis del A9-THC de la tecnologla actual es que la selectividad para el A9- THC en la ciclizacion del CBD es todavla demasiado baja y se forma relativamente mucho A8THC/iso-THC como producto secundario no deseado.
Partiendo de la tecnica anteriormente explicada as! como de la nueva situacion legal en la Republica Federal de Alemania el cometido de la presente invencion consistla en disponer de un procedimiento de slntesis para la fabricacion de A9-THC por ciclizacion del CBD, en el cual la selectividad para el A9-THC mejora frente al A8-THC/iso-THC.
Desde el punto de vista tecnico la solucion de este cometido se lleva a cabo de acuerdo con las caracterlsticas de la reivindicacion 1.
Sorprendentemente los autores de la presente invencion han averiguado que el empleo de un tamiz molecular en un metodo para fabricar Dronabinol ((6aR-trans)-6a, 7, 8,10a-tetrahidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1-ol, [delta] A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC) por la ciclizacion del cannabidiol (CBD) (2-[1R-3-metil-6-(1-metiletenil]-2- ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzoldiol) en un disolvente organico tiene una fuerte influencia, tanto en la selectividad respecto al cociente A9-THC/ A8-THC y en la velocidad de reaccion.
En el estado de la tecnica tal como se ha descrito, se conoce la ciclizacion a A9-THC en presencia de acidos de Lewis.
Los autores han descubierto que si se sustituye el acido de Lewis por un tamiz molecular, el rendimiento del A9-THC en relacion al A8-THC formado se incrementa claramente.
La ciclizacion se acelera claramente mediante el empleo conforme a la invencion de un tamiz molecular. Posible- mente el tamiz molecular actua aqul como catalizador.
Como tamiz molecular se tienen en cuenta un conjunto de tamices moleculares conocidos en la tecnologla actual, en particular los tamices moleculares a base de estructuras cristalinas de zeolita as! como los tamices moleculares a base de analogos de zeolita sinteticos, como por ejemplo, los publicados en Kosal, M.E.;Chou, J.-H.; Wilson, S.R.:Suslick, K. S.”A functional Zeolite Analogue assembled from metalloporphyrins” Nature Materials, 2002,1, 118121, a los que se hace referencia en este escrito.
Se emplean tambien mezclas de distintos tipos de tamices moleculares.
Para el empleo en el ambito de la presente invencion es preferible que el tamiz molecular tenga un tamano de poro de 0,2-1 nm, preferiblemente 0,4 nm.
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Un incremento continuado de la proporcion en tamiz molecular en esta reaccion conducira a una aceleracion clara de la reaccion, y eso trae consigo un acortamiento del tiempo de reaccion de hasta un 50%.
Preferiblemente la proporcion en peso de A9-Tetrahidrocannabinol Cannabidiol(CBD)/tamiz molecular es de 5:1 hasta 1:5, preferiblemente de 1:1.
Mediante el empleo de un tamiz molecular el rendimiento del A9-THC aumenta, la relacion de A9-THC frente a A8- THC/iso-THC se desvla claramente a favor del A9-THC, la suma de los productos secundarios desciende y los pro- ductos secundarios se reducen como consecuencia del proceso de desintegracion del A9-THC por la carga termica.
Los autores han averiguado ademas sorprendentemente que si se emplea un catalizador de acido de Lewis junto con un tamiz molecular, tiene lugar la reaccion de ciclizacion, esta transcurre mas rapidamente, se obtienen mejores rendimientos en A9-THC y una mejor relacion A9-THC respecto a A8-THC/iso-THC, en comparacion con una reaccion de ciclizacion con un catalizador de acido de Lewis y sin tamiz molecular.
Por tanto en una configuracion de la presente invencion se ha previsto que a la mezcla de reaccion se anada un acido de Lewis. Por ejemplo, este acido de Lewis puede comprender sales de zinc, sales de estano, sales de mag- nesio y/o sales de plata, preferiblemente como halogenuro o trifluormetanosulfonato. Se prefiere en particular el empleo de bromuro de zinc como acido de Lewis.
Si en la reaccion de ciclizacion el CBD reacciona con un tamiz molecular y un acido de Lewis, es preferible que el cociente en peso CBD/tamiz molecular/acido de Lewis se situe preferiblemente entre 5:1:1, 1:5:1 y 1:1:5, preferiblemente 1:2:2 o bien 1:2:3 y en especial 1:1:3, para obtener una proporcion optima de A9-THC/ A8-THC.
Para alcanzar los productos mas elevados en A9-THC, se hace reaccionar el CBD con mezclas de acidos de Lewis y tamiz molecular, donde el porcentaje de tamiz molecular sea igual o superior al de acido de Lewis.
Porcentajes en tamiz molecular demasiado altos aceleran la velocidad de reaccion pero disminuyen los rendimientos del A9-THC.
En una configuracion de la presente invencion es preferible que el Cannabidiol disuelto en un disolvente se ponga en contacto con el tamiz molecular, si fuera preciso en presencia de un acido de Lewis, calentando y preferiblemente en reflujo.
Para acelerar todavla mas la velocidad de reaccion es preferible que la mezcla de reaccion se caliente hasta su punto de ebullicion.
Como disolventes posibles se tienen en cuenta inicialmente todos los disolventes organicos en los cuales en Cannabidiol se mantenga soluble.
Es preferible que el disolvente se elija del grupo compuesto por hidrocarburos alifaticos, en particular, el n-pentano, n-hexano, n-heptano; hidrocarburos aromaticos, en particular el benzol, toluol, xilol; hidrocarburos halogenados, en particular el diclorometano, dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, tricloroeteno, tetracloroeteno, cloruro de metileno; ete- res de petroleo, alifatos clclicos, en particular el ciclohexano y mezclas de todos ellos.
Sin que el autor quiera estar relacionado con esta teorla, se sospecha que los residuos de agua que pueden encon- trarse en los disolventes organicos apoyan la formation de A8-THC mas estable termodinamicamente.
Por lo tanto en una configuracion de la presente invencion es preferible que el disolvente sea basicamente anhidro, o se haya secado con anterioridad.
Es preferible ademas que toda la reaccion se realice bajo una atmosfera de gas protector (por ejemplo, N2, Ar o mezclas de los mismos).
Dicho secado previo puede realizarse, por ejemplo, utilizando sulfato de sodio, calcio, magnesio y/o un tamiz molecular.
Tambien es preferible que el acido de Lewis anadido opcionalmente basicamente sea anhidro.
Despues de una ciclizacion del Cannabidiol (CBD) a Dronabidol (A9-THC) y al producto secundario A8-THC, llevada a cabo satisfactoriamente, se puede purificar el A9-THC deseado a partir de la mezcla de A9-THC/ A8-THC, sobre una columna preparativa de HPLC con gel de sllice modificado, por ejemplo, del tipo C8 o C18.
La mezcla de reaccion de la reaccion de ciclizacion se disolvera para ello en un disolvente organico o bien en una mezcla de disolventes.
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Entre otros se tienen en cuenta los hidrocarburos alifaticos, en particular el pentano, hexano, n-hexano, n-heptano; los hidrocarburos aromaticos, en particular el benzol, toluol, xilol; los hidrocarburos halogenados, en especial el di- clorometano, dicloroetano, 1,1,1-tricloroetano, tricloroeteno, tetracloroeteno, cloruro de metileno; eter de petroleo; alifatos clclicos, en especial el ciclohexano y las mezclas de los mismos.
La mezcla de disolvente con la mezcla de reaccion contenida en la misma se hace pasar por una columna preparati- va de HPLC.
El procedimiento exacto para la separacion de las sustancias depende, por ejemplo, del tipo de columna y de los disolventes empleados. El experto debera ser capaz de adaptar el proceso de separacion a los parametros existen- tes.
Una vez realizada la separacion se libera el Dronabinol (A9-THC) obtenido del disolvente. Esto se hace preferible- mente mediante un proceso de destilacion.
Sorprendentemente los presentes autores han averiguado que en el procedimiento conforme a la invencion el tamiz molecular ademas de tener unas propiedades secantes antes mencionadas, posee tambien fuertes propiedades catallticas, que ocupan un puesto destacado en esta reaccion.
Las ciclizaciones solo con acido de Lewis como catalizador son en general claramente mas lentas y proporcionan un peor rendimiento en A9-THC que las ciclizaciones realizadas en presencia de un tamiz molecular.
Otras ventajas y caracterlsticas de la presente invencion se ponen de manifiesto en la siguiente description de los ejemplos aclaratorios.
Ejemplo 1:
A una solution de 0,5 g de Cannabidiol (CBD) en 80 ml de heptano se anaden 0,5g de tamiz molecular con un ta- mano de poro de 0,4 nm (forma de perlas, 2mm). La solucion se lleva a ebullition en reflujo. Por medio de la anallti- ca en HPLC se determinan los porcentajes de los componentes al cabo de 4 horas.
En esta reaccion del CBD despues del A9-THC sin bromuro de zinc como acido de Lewis y con tamiz molecular, se descompone aproximadamente el 28% del educto en las primeras cuatro horas. Por medio de la analltica en HPLC se han calculado los porcentajes de CBD (aprox. 72%), A9-THC (23,0%) y A8-THC/iso-THC (3,5%). La relation del A9-THC con el A8-THC/iso-THC es de 6,6:1.
Ejemplo 2:
A una solucion de 0,5 g de Cannabidiol (CBD) en 80 ml de heptano se anaden 0,5g de bromuro de zinc. La solucion se lleva a ebullicion en reflujo. Por medio de la analltica en HPLC se determinan los porcentajes de los componentes al cabo de 4 horas.
En esta reaccion del CBD despues del A9-THC con bromuro de zinc como acido de Lewis y sin tamiz molecular, se descompone aproximadamente el 11% del educto en las primeras cuatro horas. Por medio de la analltica en HPLC se han calculado los porcentajes de CBD (aprox. 89%), A9-THC (6,5%) y A8-THC/iso-THC (2,0%). La relacion del A9- THC con el A8-THC/iso-THC es de 3,2:1.
Ejemplo 3:
A una solucion de 0,5 g de Cannabidiol (CBD) en 80 ml de heptano se anaden 0,5g de bromuro de zinc. La cantidad de tamiz molecular (tamano de poro 0,4mm) varla, desde 0,5g a 2,5g. La solucion se lleva a ebullicion en reflujo. Por medio de la analltica en HPLC se determinan los porcentajes de los componentes al cabo de 4 y 7 horas.
a) Porcentaje al cabo de 4 horas
Porcentaje CBD(%)
Porcentaje A9-THC(%) Porcentaje A8-THC(%) a9-thc/ a8-thc Porcentaje en peso
CBD Tamiz mol. Bromuro zinc
81,7
14,1 1,8 7,8 1 1 1
72,2
22,2 3,6 6,1 1 2 1
46,8
44,5 6,0 7,4 1 3 1
32,6
54,6 9,4 5,8 1 5 1
5
10
15
20
25
b) Porcentaje al cabo de 7 horas
Porcentaje CBD(%)
Porcentaje A9-THC(%) Porcentaje A8-THC(%) a9-thc/ a8-thc Porcentaje en peso
CBD Tamiz mol. Bromuro zinc
69,5
25,9 3,0 8,6 1 1 1
56,2
35,4 5,2 6,8 1 2 1
29,9
60,5 8,5 7,1 1 3 1
15,9
66,8 12,9 5,2 1 5 1
Ejemplo 4:
A una solucion de 0,5 g de Cannabidiol (CBD) en 80 ml de heptano se anaden 1,0g de bromuro de zinc. La cantidad de tamiz molecular (tamano de poro 0,4mm) varia, desde 0,5g a 2,5g. La solucion se lleva a ebullicion en reflujo. Por medio de la analitica en HPLC se determinan los porcentajes de los componentes al cabo de 4 y 7 horas. a) Porcentaje al cabo de 4 horas
Porcentaje CBD(%)
Porcentaje A9-THC(%) Porcentaje A8-THC(%) a9-thc/ a8-thc Porcentaje en peso
CBD Tamiz mol. Bromuro zinc
81,7
14,9 2,1 7,1 1 1 2
55,0
38,4 4,2 9,1 1 2 2
51,3
40,3 5,5 7,3 1 3 2
27,4
60,2 9,8 6,1 1 5 2
b) Porcentaje al cabo de 7 horas
Porcentaje CBD(%)
Porcentaje A9-THC(%) Porcentaje A8-THC(%) a9-thc/ a8-thc Porcentaje en peso
CBD Tamiz mol. Bromuro zinc
66,7
28,6 3,1 9,2 1 1 2
26,4
64,4 6,7 9,6 1 2 2
25,2
63,3 9,1 6,9 1 3 2
5,8
75,8 15,1 5,0 1 5 2
Ejemplo 5:
A una solucion de 0,5 g de Cannabidiol (CBD) en 80 ml de heptano se anaden 1,5g de bromuro de zinc. La cantidad de tamiz molecular (tamano de poro 0,4mm) varia, desde 0,5g a 2,5g. La solucion se lleva a ebullicion en reflujo. Por medio de la analitica en HPLC se determinan los porcentajes de los componentes al cabo de 4 y 7 horas. a) Porcentaje al cabo de 4 horas
Porcentaje CBD(%)
Porcentaje A9-THC(%) Porcentaje A8-THC(%) a9-thc/ a8-thc Porcentaje en peso
CBD Tamiz mol. Bromuro zinc
82,8
13,7 1,8 7,4 1 1 3
59,0
35,2 4,0 8,8 1 2 3
41,7
49,0 6,2 7,9 1 3 3
28,2
59,1 10,1 5,8 1 5 3
b) Porcentaje al cabo de 7 horas
Porcentaje CBD(%)
Porcentaje A9-THC(%) Porcentaje A8-THC(%) a9-thc/ a8-thc Porcentaje en peso
CBD Tamiz mol. Bromuro zinc
69,5
26,5 2,7 9,8 1 1 3
32,0
59,6 6,9 9,7 1 2 3
14,0
73,0 9,1 7,7 1 3 3
10,3
72,2 14,4 5,0 1 5 3

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
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    30
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    40
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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para fabricar Dronabinol (A)((6aR-trans)-6a, 7,8,10a-tetra-hidro-6,6,9-trimetril-3-pentil-6H- dibenzo[b,d]piran-1-ol, A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC)) a partir de Cannabidiol (CBD) (B) ((2-[1R-3-metil-6-(1- metiletenil]-2-ciclohexen-1 -il]-5-pentil-1,3-benzoldiol))
    imagen1
    que se caracteriza por, que el Cannabidiol (CBD)(B) previamente colocado en un disolvente organico y en presencia de un tamiz molecular como catalizador, y mientras se calienta, es ciclizado para dar A9-THC.
  2. 2. Procedimiento conforme a la reivindicacion 1, donde el tamiz molecular presenta un tamano de poro de 0,2-1 nanometro (2-10 A).
  3. 3. Procedimiento conforme a la reivindicacion 1 o 2, donde el tamiz molecular presenta un tamano de poro de 0,4-1 nanometro (4-10A).
  4. 4. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-3, que se caracteriza por, que el Cannabidiol disuelto en un disolvente se pone en contacto con el tamiz molecular calentando y bajo reflujo.
  5. 5. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-4, que se caracteriza por, que la mezcla de Cannabidiol- disolvente se calienta hasta el punto de ebullicion de la mezcla de reaccion, que comprende el tamiz molecular y el Cannabidiol conforme a la reivindicacion 1.
  6. 6. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-5, que se caracteriza por, que el disolvente es basicamente anhidro.
  7. 7. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-6, que se caracteriza por, que el disolvente se elige de los hidrocarburos alifaticos, en particular el pentano, hexano, n-hexano, n-heptano, hidrocarburos aromaticos, en particular el benzol, toluol, xilol, hidrocarburos halogenados, en particular el diclorometano, dicloroetano, 1,1,1- tricloroetano, tricloroeteno, tetracloroeteno, cloruro de metileno, eter de petroleo, alifatos cfclicos, en particular el ciclohexano y mezclas de los mismos.
  8. 8. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-6, que se caracteriza por, que el disolvente se seca previamente.
  9. 9. Procedimiento conforme a la reivindicacion 8, que se caracteriza por, que el secado previo se realiza utilizando sulfato de sodio, calcio, magnesio y/o un tamiz molecular.
  10. 10. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-9, que se caracteriza por, que la ciclizacion se lleva a cabo bajo gas protector, preferiblemente N2, Ar o mezclas de los mismos.
  11. 11. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-10, que se caracteriza por, que a la mezcla de reaction se anade acido de Lewis, preferiblemente acido de Lewis anhidro.
  12. 12. Procedimiento conforme a la reivindicacion 11, que se caracteriza por, que el acido de Lewis comprende sales de zinc, sales de estano, sales de magnesio y/o sales de plata, preferiblemente como halogenuros o trifluormetanosulfonatos.
  13. 13. Procedimiento conforme a la reivindicacion 11 o 12, que se caracteriza por, que el acido de Lewis es bromuro de zinc.
  14. 14. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-13, que se caracteriza por, que el porcentaje en peso de Cannabidiol(2)/tamiz molecular es de 5:1 hasta 1:5, preferiblemente de 1:1.
  15. 15. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-14, que se caracteriza por, que el porcentaje en peso de Cannabidiol(2)/tamiz molecular/acido de Lewis se encuentra entre 5:1:1, 1:5:1 y 1:1:5, preferiblemente 1:2:2 o bien 1:2:3.
  16. 16. Procedimiento conforme a la reivindicacion 15, que se caracteriza por, que el porcentaje en tamiz molecular en la mezcla es igual o superior, frente al porcentaje de acido de Lewis.
    5 17. Procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1-16, que se caracteriza por, que el tamiz molecular se
    elige de los tamices moleculares a base de estructuras cristalinas de zeolita o tamices moleculares a base de analogos de zeolita sinteticos.
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