ES2962825T3 - Derivados de cannabinoides como compuestos farmacéuticamente activos y métodos de preparación de estos - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a un grupo de derivados de cannabinoides como compuestos farmacéuticamente activos y a métodos de preparación de los mismos. Los derivados cannabinoides de la invención son análogos del cannabidiol (CBD). El CBD es un cannabinoide no psicoactivo que se ha utilizado para tratar diversas enfermedades y trastornos. Si bien dichos tratamientos son prometedores, sigue existiendo una necesidad en la técnica de tratamientos más eficaces y esto se ha logrado mediante los derivados cannabinoides de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de cannabinoides como compuestos farmacéuticamente activos y métodos de preparación de estos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un grupo de derivados de cannabinoides como compuestos farmacéuticamente activos y métodos de preparación de estos.
Los derivados cannabinoides de la invención son análogos del cannabidiol (CBD). El CBD es un cannabinoide no psicoactivo que se ha usado para tratar diversas enfermedades y trastornos. Aunque tales tratamientos son prometedores, permanece una necesidad en la técnica de tratamientos más efectivos y esto se ha logrado por medio de los derivados de cannabinoides de la invención.
Antecedentes de la invención
Los cannabinoides son compuestos naturales y sintéticos relacionados estructural o farmacológicamente con los constituyentes de la planta de cannabis o con los agonistas endógenos (endocannabinoides) de los receptores de cannabinoides CB1 o CB2. La única forma en la naturaleza en la que se producen estos compuestos es mediante la planta de cannabis. El cannabis es un género de plantas con flores de la familiaCannabáceas,que comprende la especieCannabis sativa, Cannabis indica,yCannabis ruderalis(a veces considerada como parte deCannabis sativa).
Las plantas de cannabis comprenden una mezcla muy compleja de compuestos. Se han identificado al menos 568 moléculas únicas. Entre estos compuestos están los cannabinoides, terpenoides, azúcares, ácidos grasos, flavonoides, otros hidrocarburos, compuestos nitrogenados y aminoácidos.
Los cannabinoides ejercen sus efectos fisiológicos a través de una variedad de receptores que incluyen, pero sin limitarse a, receptores adrenérgicos, receptores de cannabinoides (CB1 y CB2), GPR55, GPR3 o GPR5. Los principales cannabinoides presentes en las plantas de cannabis son los ácidos cannabinoides A9-tetrahidrocannabinólico (A9-THCA) y el ácido cannabidiólico (CBDA) con pequeñas cantidades de sus respectivos cannabinoides neutros (descarboxilados). Adicionalmente, cannabis puede contener niveles más bajos de otros cannabinoides menores.
Actualmente existen en el mercado cuatro productos farmacéuticos aprobados a base de cannabinoides. Estos son: dronabinol (Marinol®), que es un tetrahidrocannabinol (THC) sintético aprobado para el tratamiento de la pérdida de apetito en el SIDA y el tratamiento de náuseas y vómitos intensos causados por la quimioterapia contra el cáncer; nabilona (Cesamet®) que es un cannabinoide sintético y un análogo del THC que está aprobado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia citotóxica que no responde a los antieméticos convencionales; nabiximoles (Sativex®) una mezcla de dos extractos de plantas de cannabis aprobados para el tratamiento del dolor neuropático, la espasticidad, la vejiga hiperactiva y otros síntomas de la esclerosis múltiple; y CBD botánico altamente purificado (Epidiolex®) aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut en niños y adultos mayores de 2 años.
Como puede verse arriba, los cannabinoides son una clase de compuestos que pueden derivarse naturalmente de la planta de cannabis o producirse de forma semisintética o sintética mediante síntesis química.
Se han identificado más de 100 cannabinoides diferentes. Estos cannabinoides pueden dividirse en diferentes grupos de la siguiente manera: fitocannabinoides; endocannabinoides y cannabinoides sintéticos (que pueden ser cannabinoides nuevos o versiones sintéticas de fitocannabinoides o endocannabinoides). El manual del cannabis, Roger Pertwee, capítulo 1, páginas 3 a 15 detalla los cannabinoides conocidos hasta la fecha.
El cannabidiol (CBD) es un componente cannabinoide importante de las especies de cannabis, tal como la planta de cáñamo(Cannabis sativa).A diferencia de otros cannabinoides, tales como el THC, el cannabidiol no se une a los receptores CB1 o CB2, o su unión a los receptores es insignificante en términos de inducir un efecto farmacológico. Por tanto, el cannabidiol no provoca los efectos en el sistema nervioso central o periférico mediados por los receptores CB1 o CB2. El CBD tiene poca o ninguna actividad psicotrópica (cannabimimética) y su estructura molecular y sus propiedades son sustancialmente diferentes de las de otros cannabinoides.
La administración de cannabidiol ha sido objeto de investigación en un intento de proporcionar un tratamiento alternativo para diversas enfermedades y trastornos que puedan responder a dicho tratamiento.
La producción sintética del metabolito del CBD, 7-hidroxi-cannabidiol, (7-OH CBD) se describe en el documento WO 01/95899. El compuesto se probó en un modelo de inflamación y se encontró ser efectivo. La solicitud sugiere que el compuesto puede usarse como un analgésico, ansiolítico, anticonvulsivo, neuroprotector, antipsicótico y antiinflamatorio en función de los mecanismos que el compuesto muestra en el modelo de inflamación.
El documento WO 2014/062965 A1 describe derivados de cannabinoides y los usos de los compuestos en los campos del tratamiento de la epilepsia, el dolor, la inflamación y el cáncer.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de cannabinoides que son biológicamente activos y, por tanto, útiles en el tratamiento de enfermedades. Tales nuevos compuestos pueden administrarse mediante una amplia variedad de vías que incluyen, pero sin limitarse a, oral, transdérmica, bucal, nasal, pulmonar, rectal u ocular. Tales compuestos pueden usarse para el tratamiento o prevención de una afección médica tal como epilepsia, dolor, inflamación y cáncer.
Breve resumen de la descripción
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula general I o una sal de este,
donde X es CH<2>; O; NBoc; NFMoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; NBz o NH y Y es H u OH.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula general II o una sal de este,
donde X es CH<2>; O; NBoc; NFMoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; NBz o NH y Y es H u OH.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula general I o Fórmula II.
Preferentemente, la composición farmacéutica se selecciona de un comprimido, una cápsula, un gránulo, una solución oral, un polvo para inhalación, una dragea, una solución oral y una suspensión.
Preferentemente, la composición farmacéutica comprende uno o más de: un excipiente seleccionado entre un portador, un aceite, un disgregante, un lubricante, un estabilizador, un agente saborizante, un antioxidante, un diluyente y otro compuesto farmacéuticamente efectivo.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula general I o Fórmula II para su uso como un medicamento.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula general I o Fórmula II para su uso en el tratamiento de la epilepsia.
De acuerdo con un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de Fórmula general I o Fórmula Ii que comprende hacer reaccionar una unidad de resorcinol de Estructura 1a-j mediante una adición 1,4 de Friedel-Crafts para producir compuestos de Estructuras 2a a 2j o 3a a 3j seguido de etapas subsecuentes para producir los compuestos de Fórmula general I o Fórmula II a través de intermediarios. De acuerdo con un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona un intermediario formado en el proceso de producción de un compuesto de Fórmula general I o Fórmula II.
Definiciones
Los "cannabinoides" son un grupo de compuestos que incluyen los endocannabinoides, los fitocannabinoides y los que no son ni endocannabinoides ni fitocannabinoides, en lo adelante "sintocannabinoides".
"Endocannabinoides" son cannabinoides endógenos, que son ligandos de alta afinidad de los receptores CB1 y CB2. "Fitocannabinoides" son los cannabinoides que se originan en la naturaleza y pueden encontrarse en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides pueden presentarse en un extracto que incluye una sustancia farmacéutica botánica, aislada, o reproducida sintéticamente.
"Sintocannabinoides" son aquellos compuestos que no se encuentran de forma endógena ni en la planta de cannabis. Los ejemplos incluyen WIN 55212 y rimonabant.
Un "fitocannabinoide aislado" es uno que se ha extraído a partir de la planta de cannabis y purificado hasta tal punto que se han eliminado todos los componentes adicionales, tales como los cannabinoides secundarios y menores y la fracción no cannabinoide.
Un "cannabinoide sintético" es aquel que se ha producido mediante síntesis química. El término incluye modificar un fitocannabinoide aislado, por ejemplo, mediante la formación de una sal farmacéuticamente aceptable de este. Un cannabinoide "sustancialmente puro" se define como un cannabinoide que está presente en una pureza superior a 95 % (p/p). Con mayor preferencia, superior a 96 % (p/p) hasta 97 % (p/p) hasta 98 % (p/p) hasta 99 % (p/p) y superior.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se describe la producción de los nuevos derivados de cannabinoides como se reivindica en la presente invención. La estructura y configuración absoluta de los compuestos producidos se determinaron mediante análisis cristalográfico de rayos X, mediante el uso de una fuente de rayos X de molibdeno.
Ejemplo 1: método de fabricación de derivados normales del CBD
Este ejemplo describe un nuevo método de síntesis que se usó para producir nuevos análogos normales del CBD que demostraron actividad farmacológica. El Esquema 1 más abajo describe la reacción inicial que se usó para producir el intermediario primario y el Esquema 2 describe la producción de los derivados normales del CBD que se formaron a través de varios intermediarios.
Esquema 1: Reacción de adición 1,4 de Friedel-Crafts
Donde Ri = H u OMe y X = CH<2>; O; NBoc; NFMoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; NBz o NH
La unidad de resorcinol, en las Estructuras 1a a 1j (que se muestran más abajo), experimentó una reacción de adición 1,4 de Friedel-Crafts como se muestra en el Esquema 1 para producir compuestos de las Estructuras 2a a 2j descritos más abajo.
Se probaron diversos catalizadores. El tipo J<0>rgensen-Hayashi sililado dio rendimientos pobres pero una selectividad excelente. Los catalizadores tipo MacMillan dieron mejores rendimientos, pero peores enantioselectividades.
Después los compuestos de las Estructuras 2a a 2j o 3a a 3j (mostrados arriba) se hicieron reaccionar como se muestra en el Esquema 2 más abajo para obtener dos derivados normales del CBD diferentes, 11a a 11j o 12a a 12j.
La desprotección de los derivados 11 c-j y 12 c-j produjo además los compuestos 13 y 14.
11 a-j (Y - OH) 13 Y = OH)
12a-j (Y = H) 14 (Y = H)
NBS: A/-bromosucdnimida
Síntesis de los intermediarios 4 a a 4 j o 5 a a 5j:
Los intermediarios 2a-2j o 3a-3j se bromaron con N-bromosuccinimida (NBS) para crear los compuestos del sistema de arilbromuro 4a-4j o 5a-5j que se muestran más abajo.
Síntesis de los intermediarios 6 a a 6 j o 7 a a 7j:
Los intermediarios 4a-4j o 5a-5j se O-desmetilaron con tribromuro de boro en presencia de diclorometano, lo que resultó en los compuestos quirales de resorcinol desprotegidos como se describe en 6a a 6j o 7 a a 7j representados más abajo.
Síntesis de los intermediarios 9a a 9j (excepto 9f) o 10a a 10j (excepto 10f)
El acoplamiento de los intermediarios bromados de 6a-6j o 7a-7j con mentadienol (mostrado como la estructura 8 en el Esquema 2) en presencia de dietil eterato de trifluoruro de boro produjo los intermediarios 9a a 9j (excepto 9f que no es posible) o10aa10 j (excepto 10f que no es posible). Estas estructuras se representan más abajo.
Estructuras 9a-j (tener en cuenta que 9f no es posible)
Síntesis de derivados normales del CBD 11a a 11j (excepto 11f) o 12a a 12j (excepto 12f)
9a a 9j (excepto 9f) o 10a a 10j (excepto 10f) se desbromaron con ácido acético y bromuro de hidrógeno para producir los derivados normales del CBD 11a a 11j (excepto 11f) o 12a a 12j (excepto 12f) que se muestran más abajo.
Además, las porciones protegidas con N de los compuestos 11c-11j (excepto 11f) y 12c a 12j (excepto 12f) pueden desprotegerse para dar los dos derivados de NH, los compuestos 13 y 14, que se muestran más abajo.
Ejemplo 2: método de fabricación de derivados atípicos del CBD
Este ejemplo describe un nuevo método de síntesis que se usó para producir nuevos análogos atípicos del CBD que demostraron actividad farmacológica. El Esquema 1 representado en el Ejemplo 1 describe la reacción inicial que se usó para producir los intermediarios primarios 2a a 2j y 3a a 3j y el Esquema 3 describe la producción de los derivados atípicos del CBD que se formaron a través de varios intermediarios.
Esquema 3: Síntesis de análogos atípicos del CBD
19 (Y = OH, R2 — H)<17a-j (Y = OH)>
20 (Y = H, R2 = H)<18a-j (Y = H)>
21 (Y = OH, R2 = OH)
22 (Y= H, R2 = OH)
Síntesis de los intermediarios 15a a 15j o 16a a 16j
Los intermediarios 2a a2j o 3a a 3j se O-desmetilaron con tribromuro de boro en presencia de diclorometano, lo que resultó en los compuestos quirales de resorcinol desprotegidos como se describe en 15a a 15j o 16a a 16j más abajo.
Síntesis de los derivados atípicos del CBD 17a a17j o 18a a18j
El acoplamiento de los intermediarios de 15a-15j o 16a-16j con mentadienol (que se muestra como la estructura 8 en el Esquema 3) en presencia de dietil eterato de trifluoruro de boro produjo los derivados atípicos del CBD 17a a 17j o 18a a18j representados más abajo.
Síntesis de los compuestos 19 a 22
La desprotección de 17c a 17j o de 18c a 18j produjo los compuestos 19 a 22 que se describen más abajo.
Conclusión:
La aplicación de nuevas rutas de síntesis para producir nuevos análogos de cannabidiol y sus intermediarios es beneficiosa.
Los compuestos de fórmulas generales I y II son como se detallan más abajo y son equivalentes a los compuestos de las estructuras 11a a 11j (excepto 11f), 12a a 12j (excepto 11f), 17a a 17j y 17a a 17j. Tales compuestos pueden proporcionar opciones de tratamiento terapéutico nuevas o mejoradas.
Se ha descubierto que la desprotección de compuestos particulares produce moléculas nuevas adicionales que proporcionan un beneficio terapéutico nuevo o mejorado adicional. Tales compuestos incluyen a 13, 14, 19, 20, 21 y 22.
donde X es CH<2>; O; NBoc; NFMoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; NBz o NH y Y es H u OH.
donde X es CH<2>; O; NBoc; NFMoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; NBz o NH y Y es H u OH.
Ejemplo 3: evaluación de derivados de cannabinoides para la actividad anticonvulsiva mediante el uso de la prueba de umbral máximo de convulsiones por electrochoque (mest) en el ratón
La eficacia de derivados de cannabinoides ilustrativos de acuerdo con la Fórmula I y la Fórmula II se probó en un modelo de ratón de convulsión generalizada, la prueba del umbral máximo de convulsiones por electrochoque (MEST).
La prueba del umbral máximo de convulsiones por electrochoque (MEST) se utiliza ampliamente en el ámbito preclínico para evaluar las propiedades pro o anticonvulsivas de los compuestos de prueba (Loschery otros, 1991). En la prueba MEST, la capacidad de un fármaco para alterar la corriente del umbral convulsivo necesaria para inducir convulsiones tónicas de los extensores de las extremidades posteriores se mide de acuerdo con un método de titulación de choque "arriba y abajo" (Kimball y otros, 1957). Un aumento en el umbral convulsivo es indicativo de efecto anticonvulsivo. Los fármacos antiepilépticos, que incluyen los bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo, lamotrigina), con eficacia clínicamente probada contra las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, exhiben propiedades anticonvulsivas en esta prueba en el ratón.
Por el contrario, una reducción en el umbral convulsivo es indicativa de un efecto proconvulsivo como se observa con agentes convulsivos conocidos tales como la picrotoxina.
En la MEST se evalúa la capacidad de un compuesto de prueba para alterar la intensidad del estímulo, expresada como corriente (mA), necesaria para inducir la presencia de convulsiones tónicas de los extensores de las extremidades posteriores. El resultado de la presencia (+) o ausencia (0) de convulsiones tónicas de los extensores de las extremidades posteriores, observadas a partir de una corriente para producir una extensión tónica de las extremidades posteriores en 50 % de los animales en el grupo de tratamiento (CC<50>), determina el umbral convulsivo para el grupo de tratamiento y después se compararon los efectos con el CC<50>del grupo de control con vehículo. Métodos
Detalles del estudio:
Los ratones sin tratamiento previo se aclimataron a la sala de procedimientos en sus jaulas de alojamiento durante un máximo de 7 días, con comida y agua disponibles ad libitum.
Todos los animales se pesaron al comienzo del estudio y se asignaron aleatoriamente a grupos de tratamiento sobre la base de una distribución media del peso corporal entre los grupos. A todos los animales se les administró una dosis de 10 mL/kg mediante inyección intraperitoneal (i.p.), con vehículo, compuesto de prueba a 200 mg/kg o diazepam a 2,5 mg/kg.
Se evaluó individualmente a los animales para determinar la producción de una convulsión tónica de extensores de las extremidades posteriores 60 min después de la dosis para el vehículo, 30-120 min después de la dosis para el compuesto de prueba (en dependencia del compuesto) y 30 min después de la dosis para diazepam, a partir de un solo electrochoque.
El primer animal dentro de un grupo de tratamiento recibió una descarga a la corriente de CC<50>esperada o estimada. Para los animales subsecuentes, la corriente se redujo o aumentó en dependencia del resultado de las convulsiones del animal precedente.
Los datos generados por cada grupo de tratamiento se usaron para calcular los valores de la CC<50>± SEM para el grupo de tratamiento.
Compuestos de prueba:
Vehículo: (5 % de etanol, 5 % de solutol en 90 % de solución salina) se preparó como sigue: Se calentaron 2 mL de etanol y 2 mL de solutol a 60 °C en 36 mL de solución salina (1:1:18).
Control positivo: se usó diazepam a 2,5 mg/kg.
Los compuestos de prueba usados fueron 12a, 12b, 18a y 18b. Los compuestos de prueba se administraron a 200 mg/kg (ip) en una formulación 1:1:18 de etanol: solutol: solución salina.
Recogida de muestras:
Cada animal se sacrificó de forma humanitaria inmediatamente después de la producción de una convulsión por destrucción del cerebro al golpear el cráneo, seguida de la confirmación del cese permanente de la circulación por decapitación según la ley The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals (Scientific Procedures) de 1986. La extracción terminal de sangre y cerebro se realizó después de la decapitación.
La sangre se recogió en tubos con heparina de litio y se centrifugó a 4 ° C durante 10 minutos a 1500 x g. El plasma resultante se eliminó (>100 pL) y se dividió en 2 alícuotas de tubos Eppendorf de 0,5 mL que contenían 10 pL de ácido ascórbico (100 mg/mL) para su estabilización. Se extrajeron los cerebros, se lavaron con solución salina y se dividieron por la mitad. Cada mitad se colocó en crioviales con tapa de rosca de 2 mL separados, se pesaron y se congelaron sobre hielo seco.
Análisis estadístico
Los datos para cada grupo de tratamiento se registraron como el número de y 0 en cada nivel de corriente empleado y esta información después se usa para calcular el valor de CC<50>(corriente requerida para que 50 % de los animales muestren un comportamiento convulsivo) ± error estándar.
Los efectos de los compuestos de prueba también se calcularon como cambio porcentual en la CC<50>del grupo de control con vehículo.
Se evaluaron diferencias significativas entre los animales tratados con fármacos y los controles de acuerdo con Litchfield y Wilcoxon (1949).
Resultados
Las Figuras 1 a 4 y las Tablas 1 a 4 describen los datos producidos en este experimento.
En el grupo del vehículo, el valor de CC<50>se calculó en 21 mA.
En el grupo tratado con diazepam (2,5 mg/kg), administrado i.p.30 minutos antes de la prueba, el valor de CC<50>fue 35 mA. Este resultado fue estadísticamente significativo (p<0,001) en comparación con el vehículo de control.
En los grupos de tratamiento con compuestos de prueba, administrados i.p. entre 30 y 120 minutos antes de la prueba, los cuatro compuestos produjeron un valor de CC<50>estadísticamente significativa en comparación con el vehículo. Tales datos son indicativos de que estos compuestos tendrán un beneficio terapéutico.
T l 1: Ev l i n l f l m 12 n l r ME T
T l 2: Ev l i n l f l m 12 n l r ME T
T l : Ev l i n l f l m 1 n l r ME T
T l 4: Ev l i n l f l m 1 n l r ME T
Conclusiones
Estos datos demuestran un efecto terapéutico para los compuestos de Fórmula I y Fórmula II.
Estos datos son importantes ya que proporcionan evidencia, hasta ahora desconocida, de que estos nuevos derivados de cannabinoides pueden tener valor terapéutico.
Los compuestos probados fueron los detallados como Compuesto 12a, Compuesto 12b, Compuesto 18a y Compuesto 18b. Tales compuestos son ejemplos de derivados de cannabinoides de Fórmula general I y Fórmula II.
Claramente, como todos los compuestos mostraron eficacia en la prueba MEST, tal eficacia terapéutica puede atribuirse a los derivados de cannabinoides de Fórmula general I y Fórmula II de la invención.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES i. Un compuesto de la Fórmula general I o una sal de este
    donde X es CH<2>; O; NBoc; NFMoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; NBz o NH y Y es H u OH.
  2. 2. Un compuesto de Fórmula general II o una sal de este
    donde X es CH<2>; O; NBoc; NFMoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; NBz o NH y Y es H u OH.
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
  4. 4. Una composición farmacéutica como se reivindicó en la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica se selecciona de un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo para inhalación, una dragea, una solución oral y una suspensión.
  5. 5. Una composición farmacéutica como se reivindicó en la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde la composición comprende adicionalmente uno o más de: un excipiente seleccionado entre un portador, un aceite, un disgregante, un lubricante, un estabilizador, un agente saborizante, un antioxidante, un diluyente y otro compuesto farmacéuticamente efectivo.
  6. 6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso como un medicamento.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de la epilepsia.
  8. 8. Un proceso para la producción de un compuesto de Fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, o Fórmula general II de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar una unidad de resorcinol de Estructura 1a-e o 1g-j mediante una adición 1,4 de Friedel-Crafts para producir compuestos de las Estructuras 2a-e o 2g-j, o 3a-e o 3g-j:
    Ri = H; X = CH<2>; O; NBoc; NFmoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; o NBz seguido de etapas subsecuentes para producir los compuestos de Fórmula general I o II mediante intermediarios. Un intermediario formado en el proceso de producción de un compuesto de Fórmula general I o Fórmula II, en donde el intermediario se selecciona de:
    donde R<1>= H, y X = CH<2>; O; NBoc; NFmoc; NZ; NTs; NAc; NC(O)iPr; o NBz.
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