ES2554115T3

ES2554115T3 - Parche que comprende clorhidrato de oxibutinina y método para producir el mismo

Info

Publication number: ES2554115T3
Application number: ES13173633.2T
Authority: ES
Inventors: Kazunosuke Aida; Terumitsu Kaiho; Tetsurou Tateishi; Nobuo Tsutsumi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2013-06-25
Publication date: 2015-12-16
Anticipated expiration: 2033-06-25
Also published as: TWI440482B; CN103893156B; CA2820479A1; EP2749274B1; CN103893156A; US8877235B2; KR101392064B1; US20140186428A1; JP2014125466A; EP2749274A1; JP5307931B1; TW201347794A; CA2820479C

Abstract

Método para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo dispuesta sobre al menos una superficie de la capa de soporte, comprendiendo el método: una etapa A de obtener una composición de capa de agente adhesivo que comprende: clorhidrato de oxibutinina como fármaco, un polímero basado en material acrílico y/o un polímero basado en caucho como agente adhesivo de base, parafina líquida, un esterol, un ácido orgánico, y un agente de pegajosidad; una etapa B de calentar la composición de capa de agente adhesivo a una temperatura en un intervalo de desde 55 hasta 70ºC durante de 1 a 24 horas; y una etapa C de enfriar la composición de capa de agente adhesivo calentada, hasta una temperatura menor que la temperatura ambiente a una velocidad promedio de disminución de temperatura de 1 a 20ºC/hora, obteniéndose de ese modo una capa de agente adhesivo que comprende el fármaco a una concentración sobresaturada en forma disuelta.

Description

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DESCRIPCION

Parche que comprende clorhidrato de oxibutinina y metodo para producir el mismo Antecedentes de la invencion Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un parche y a un metodo para producir el parche. Mas espedficamente, la presente invencion se refiere a un parche que usa clorhidrato de oxibutinina como farmaco y a un metodo para producir el parche.

Antecedentes de la tecnica relacionada

De manera convencional, el metodo de administracion oral que usa un comprimido, una capsula, un jarabe, o similar se ha conocido como metodo de administracion de farmacos. En los ultimos anos, se ha estudiado el metodo de administracion transdermica en el que un farmaco se administra por via transdermica usando un parche. El metodo que usa un parche puede resolver problemas asociados con el metodo de administracion oral, y tiene ventajas tales como reduccion de la frecuencia de administracion, mejora del cumplimiento y facilidad de administracion y suspension. Por estos motivos, se espera el metodo de administracion transdermica como metodo de administracion de farmacos especialmente util en caso de pacientes ancianos o infantiles.

El estrato corneo de la piel normal tiene una funcion de barrera de impedir que sustancias extranas entren en el organismo. Debido a la funcion de barrera, el uso de parches convencionales a menudo termina con insuficiente absorcion transdermica del principio activo formulado. Ademas, puesto que el estrato corneo es altamente lipofilo, la penetrabilidad en la piel de un farmaco es extremadamente baja, en general.

En un metodo generalmente conocido para potenciar la penetrabilidad en la piel de un farmaco en el metodo de administracion transdermica, el farmaco esta contenido a una concentracion sobresaturada en una preparacion transdermica, y se utiliza la diferencia en gradiente de concentracion del farmaco, tal como se describe en “Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement”, editado por KA Walters y J Hadgraft, (Estados Unidos), vol. 59, Marcel Dekker, 1993, pags. 243-267. Por ejemplo, la publicacion de solicitud de patente japonesa n.° Sho 63-93714 (documento de patente 1) describe un parche que comprende una capa de agente adhesivo que contiene un farmaco a una concentracion sobresaturada. Sin embargo, el metodo en el que un farmaco esta contenido a una concentracion sobresaturada en una capa de agente adhesivo de un parche implica un aumento de la posibilidad de precipitacion de cristales del farmaco. Por tanto, el metodo tiene problemas asociados con la precipitacion de cristales, tal como reduccion de la cohesividad y adhesion de la capa de agente adhesivo y reduccion de la penetrabilidad en la piel debido a una velocidad de liberacion del farmaco reducida. Ademas, el documento de patente 1 describe la fusion de cristales del farmaco precipitados durante el almacenamiento mediante calentamiento antes de su uso. Sin embargo, un metodo de este tipo requiere la operacion de calentamiento cada vez que se usa el parche, y por tanto tiene problemas en terminos de comodidad y facilidad de administracion.

Mientras tanto, la publicacion en fase nacional en Japon de solicitud internacional n.° 2010-521525 (documento de patente 2) propone un dispositivo de administracion transdermica en el que un farmaco esta contenido a una concentracion sobresaturada en forma amorfa en una matriz adhesiva. La oxibutinina se enumera como ejemplo del farmaco. Ademas, como metodos para obtener el farmaco a una concentracion sobresaturada en forma amorfa, el documento de patente 2 describe un metodo en el que se usa una disolucion de matriz adhesiva que contiene el farmaco a una concentracion subsaturada, o un metodo en el que se calienta una matriz adhesiva que contiene el farmaco a una concentracion sobresaturada a una temperatura que supera el punto de fusion del farmaco. Sin embargo, cuando se hace que este presente el farmaco en forma amorfa en la capa de agente adhesivo de tal manera, el farmaco esta todavfa en forma solida. Por tanto, el metodo tiene los siguientes problemas: insuficientes propiedades farmaceuticas y ffsicas tales como adhesion y cohesividad; precipitacion de cristales con el transcurso del tiempo; y baja velocidad de liberacion del farmaco en una fase inicial de aplicacion del parche.

Por otro lado, la publicacion de solicitud de patente japonesa n.° 2004-83519 (documento de patente 3) describe un parche que usa oxibutinina como farmaco. Se permite que el parche logre tanto la propiedad de absorcion a traves de la piel del farmaco como las propiedades farmaceuticas y ffsicas a altos niveles introduciendo, como agentes de base adhesivos, un poffmero basado en material acfflico y un polfmero basado en caucho a una razon en masa espedfica en una capa de agente adhesivo. El documento de patente 3 tambien afirma que la concentracion de farmaco en la capa de agente adhesivo puede ser una concentracion sobresaturada.

Sumario de la invencion

Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que, incluso en el parche tal como se describe en el documento de patente 3, precipitan cristales del farmaco con el transcurso del tiempo en un almacenamiento a largo plazo en algunos casos, y se requiere una mejor capacidad de almacenamiento a largo plazo. Particularmente en distritos de climas fffo tales como los que se vieron afectados por el gran terremoto del este de Japon, o en condiciones adversas en las que no esta presente una instalacion de almacenamiento, el problema de la

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precipitacion de cristales tiende a aparecer, y se requiere un mayor nivel de capacidad de almacenamiento a largo plazo. A este respecto, los presentes inventores han llevado a cabo un estudio para la mejora adicional. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que pueden precipitar cantidades traza de cristales de un farmaco en una capa de agente adhesivo durante la produccion dependiendo de las condiciones de produccion de un parche, y estos cristales sirven como nucleo para provocar la precipitacion de cristales descrita anteriormente con el transcurso del tiempo. Tambien se ha encontrado que la posibilidad de precipitacion de cristales con el transcurso del tiempo tiende a ser alta, especialmente cuando se usa como farmaco clorhidrato de oxibutinina, que es una sal de oxibutinina.

La presente invencion se ha realizado en vista de los problemas de las tecnologfas convencionales, y un objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para producir un parche que usa clorhidrato de oxibutinina como farmaco y un parche obtenido mediante el metodo. En este caso, el metodo puede producir un parche que comprende el farmaco a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en una capa de agente adhesivo, puede almacenarse durante un largo periodo incluso en condiciones adversas en las que no esta presente una instalacion de almacenamiento como en el caso del periodo subsiguiente al gran terremoto del este de Japon, y puede lograr tanto penetrabilidad en la piel como propiedades farmaceuticas y ffsicas a altos niveles.

Los presentes inventores han llevado a cabo un estudio serio para lograr el objeto anterior. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que, en un metodo para producir un parche que usa clorhidrato de oxibutinina como farmaco, el farmaco puede estar contenido en una forma completamente disuelta incluso a una concentracion sobresaturada en una capa de agente adhesivo combinando un agente de base adhesivo espedfico, parafina lfquida, esterol, acido organico y agente de pegajosidad, calentando la combinacion durante un largo periodo a una temperatura en un intervalo de desde 55 hasta 70oC, y luego enfriando suavemente la combinacion calentada a una velocidad espedfica de disminucion de temperatura. Ademas, se ha encontrado que el parche asf obtenido logra un alto nivel de penetrabilidad en la piel, y altos niveles de propiedades farmaceuticas y ffsicas tales como adhesion y cohesividad.

Especialmente, los presentes inventores han encontrado el siguiente hecho. Espedficamente, en general, es necesario calentar cristales de clorhidrato de oxibutinina, que es una sal de oxibutinina y que tiene un punto de fusion de aproximadamente 124 a 129°C, a una alta temperatura no menor que el punto de fusion para la disolucion de los cristales mediante calentamiento. En cambio, cuando se emplea una constitucion espedfica que comprende el esterol y similares como constitucion de una composicion de capa de agente adhesivo, y cuando se calienta la composicion de capa de agente adhesivo y se enfffa en condiciones espedficas, pueden disolverse cristales de clorhidrato de oxibutinina en una capa de agente adhesivo incluso a una temperatura de calentamiento menor que el punto de fusion, y el farmaco puede estar contenido en la capa de agente adhesivo a una concentracion sobresaturada y en una forma completamente disuelta.

Ademas, se ha encontrado que un parche de este tipo tambien puede lograr un alto nivel de capacidad de almacenamiento a largo plazo, y puede almacenarse durante un largo periodo incluso en condiciones adversas en las que no esta presente una instalacion de almacenamiento como en el caso del periodo subsiguiente al gran terremoto del este de Japon, y que la penetrabilidad en la piel y las propiedades farmaceuticas y ffsicas excelentes tal como se describio anteriormente se conservan debido a que no se produce precipitacion de cristales durante un largo periodo. Estos hallazgos han conducido a que se complete la presente invencion.

Espedficamente, un metodo para producir un parche de la presente invencion es de la siguiente manera.

[1] Un metodo para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo dispuesta sobre al menos una superficie de la capa de soporte, comprendiendo el metodo:

una etapa A de obtener una composicion de capa de agente adhesivo que comprende clorhidrato de oxibutinina como farmaco,

un poffmero basado en material acfflico y/o

un polfmero basado en caucho como agente de base adhesivo, parafina lfquida, un esterol, un acido organico y un agente de pegajosidad;

una etapa B de calentar la composicion de capa de agente adhesivo a una temperatura en un intervalo de desde 55 hasta 70°C durante de 1 a 24 horas; y

una etapa C de enfriar la composicion de capa de agente adhesivo calentada, hasta una temperatura menor que la temperatura ambiente a una velocidad promedio de disminucion de temperatura de 1 a 20°C/hora, obteniendose de ese modo la capa de agente adhesivo que comprende el farmaco a una concentracion sobresaturada en forma disuelta.

[2] El metodo para producir un parche segun [1], en el que

el contenido del clorhidrato de oxibutinina en la composicion de capa de agente adhesivo en terminos de oxibutinina

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libre es una cantidad que da como resultado del 10 al 50% en masa en la capa de agente adhesivo obtenida.

[3] El metodo para producir un parche segun [1] o [2], en el que

la composicion de capa de agente adhesivo comprende, como agente de base adhesivo, el polfmero basado en material acnlico y el poKmero basado en caucho a una razon en masa (masa del polfmero basado en material acnlico: masa del polfmero basado en caucho) de 1:2 a 1:19.

[4] El metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [3], en el que

la razon en masa del clorhidrato de oxibutinina con respecto a la parafina lfquida (masa en terminos de oxibutinina libre: masa de parafina lfquida) es de 0,5:1 a 1,2:1 en la composicion de capa de agente adhesivo.

[5] El metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [4], en el que

el esterol es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en colesterol, derivados de colesterol y analogos de colesterol.

[6] El metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [5], en el que

la composicion de capa de agente adhesivo comprende un polfmero basado en material acnlico como agente de base adhesivo, y

el polfmero basado en material acnlico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en

copolfmeros de poli(metacrilato de metilo) con un poliacrilato que comprende al menos uno seleccionado de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, diacetona-acrilamida y dimetacrilato de tetraetilenglicol,

copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-dimetacrilato de N-vinil-2-pirrolidona-1,6-hexanoglicol,

copolfmero E de metacrilato de aminoalquilo, y

copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo.

[7] El metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [6], en el que

la composicion de capa de agente adhesivo comprende el polfmero basado en caucho como agente de base adhesivo, y

el polfmero basado en caucho es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, copolfmero de bloque de estireno-butadieno-estireno, caucho de estireno-butadieno, poliisobutileno, caucho de isopreno y caucho de silicona.

[8] El metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [7], en el que

el acido organico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acido acetico, acido cftrico, y sales de los mismos.

[9] El metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [8], en el que

el agente de pegajosidad es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ester de glicerina de colofonia hidrogenada, resinas hidrocarbonadas saturadas alidclicas, resinas hidrocarbonadas alifaticas y resinas terpenicas.

[10] El metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [9], que comprende ademas, tras la etapa A y antes de la etapa B, una etapa D1 de aplicar la composicion de capa de agente adhesivo obtenida en la etapa A sobre la al menos una superficie de la capa de soporte.

[11] El metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [9], que comprende ademas, tras la etapa B y antes de la etapa C, una etapa D2 de aplicar la composicion de capa de agente adhesivo calentada obtenida en la etapa B sobre la al menos una superficie de la capa de soporte.

Un parche de la presente invencion es un parche obtenido mediante el metodo para producir un parche segun uno cualquiera de [1] a [11], comprendiendo el parche la capa de soporte y la capa de agente adhesivo dispuesta sobre la al menos una superficie de la capa de soporte, en el que

la capa de agente adhesivo comprende el clorhidrato de oxibutinina como farmaco,

el polfmero basado en material acnlico y/o el polfmero basado en caucho como agente de base adhesivo, la parafina lfquida, el esterol, el acido organico y el agente de pegajosidad, y

el farmaco esta contenido a una concentracion sobresaturada en forma disuelta.

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Observese que aunque no esta exactamente claro por que puede lograrse el objeto mediante la presente invencion, los presentes inventores especulan lo siguiente. Espedficamente, en el metodo para producir un parche de la presente invencion, en primer lugar, la composicion de capa de agente adhesivo se mantiene durante 1 hora o mas dentro de un intervalo de temperatura espedfico de desde 55 hasta 70°C, para disolver de ese modo por completo los cristales y nucleos de cristalizacion, incluso si estan presentes. Posteriormente, la composicion de capa de agente adhesivo se enfna suavemente a una velocidad promedio de disminucion de temperatura de 1 a 20°C/hora. Por tanto, el farmaco puede estar contenido en una forma completamente disuelta en la capa de agente adhesivo, incluso cuando la concentracion de farmaco es una concentracion sobresaturada.

Para disolver cristales de clorhidrato de oxibutinina mediante calentamiento, es necesario calentar los cristales a una alta temperatura no menor que el punto de fusion de los mismos (aproximadamente de 124 a 129°C), en general. Sin embargo, puesto que la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion comprende un agente de base adhesivo espedfico, parafina ffquida, esterol, acido organico y agente de pegajosidad, junto con clorhidrato de oxibutinina, pueden disolverse los cristales de clorhidrato de oxibutinina incluso a una temperatura de calentamiento tan baja, y el farmaco puede estar contenido en la capa de agente adhesivo a una concentracion sobresaturada y en una forma completamente disuelta.

Ademas, este estado puede conservarse de manera estable durante un largo periodo. Ademas, en el metodo para producir un parche de la presente invencion, el farmaco puede estar contenido en una forma completamente disuelta en la capa de agente adhesivo tambien llevando a cabo una etapa de este tipo de disolucion de cristales tras precipitarse los cristales en la composicion de capa de agente adhesivo y sobre una superficie de la misma.

Ademas, puesto que el farmaco esta contenido a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en la capa de agente adhesivo tal como se describio anteriormente, el parche de la presente invencion logra tanto un alto nivel de penetrabilidad en la piel como altos niveles de propiedades farmaceuticas y ffsicas. Ademas, puesto que precipitacion de cristales del farmaco se suprime suficientemente incluso en un almacenamiento a largo plazo, se conservan la penetrabilidad en la piel y las propiedades farmaceuticas y ffsicas excelentes.

En cambio, las condiciones de disolucion (fusion) del farmaco no se controlan suficientemente en metodos convencionales para producir un parche. Los presentes inventores especulan que, por este motivo, es diffcil hacer que la capa de agente adhesivo contenga de manera estable el farmaco a una concentracion sobresaturada en una forma completamente disuelta, y cantidades traza de cristales del farmaco permanecen o precipitan, y sirven como nucleo para provocar la precipitacion de cristales con el transcurso del tiempo. Ademas, en el metodo descrito en el documento de patente 2 cuyo objeto es obtener el farmaco en forma amorfa, se lleva a cabo un calentamiento rapido en un corto periodo a una temperatura bastante mayor que el punto de fusion del farmaco, y se llevo a cabo el enfriamiento sin ninguna limitacion particular, a diferencia de los de la presente invencion cuyo objeto es obtener el farmaco en una forma completamente disuelta.

Observese que, en la presente invencion, la expresion “un farmaco a una concentracion sobresaturada” significa que el farmaco esta presente en la capa de agente adhesivo en una cantidad no menor que la solubilidad saturada en la capa de agente adhesivo a temperatura ambiente (preferiblemente de 3 a 30°C). Cuando el farmaco es una sal, la concentracion del farmaco se refiere a una concentracion obtenida mediante la conversion de la masa de la sal en la masa del farmaco en forma libre.

Por ejemplo, en el caso de clorhidrato de oxibutinina segun la presente invencion, una concentracion sobresaturada significa que esta presente clorhidrato de oxibutinina en la capa de agente adhesivo en una cantidad no menor que la solubilidad saturada de clorhidrato de oxibutinina en la capa de agente adhesivo. La concentracion de clorhidrato de oxibutinina se refiere a una concentracion obtenida mediante la conversion de la masa de clorhidrato de oxibutinina presente en la capa de agente adhesivo en la masa de oxibutinina en forma libre.

Ademas, en la presente invencion, disolucion de un farmaco se refiere a un estado en el que el farmaco se dispersa en un estado molecular en un disolvente (la capa de agente adhesivo, la composicion de capa de agente adhesivo, o similar). Ademas, puede comprobarse si el farmaco esta en forma disuelta mediante el hecho de que no se observa ni un pico de punto de fusion endotermico atribuible a cristales ni un desplazamiento de la ffnea base debido a una transicion vffrea atribuible a forma amorfa en calorimetna diferencial de barrido (DSC). Ademas, por ejemplo, cuando el farmaco es clorhidrato de oxibutinina, el pico de punto de fusion endotermico (punto de fusion) puede determinarse a partir de un pico observado en un termograma obtenido llevando a cabo una medicion mediante DSC en la que se calientan cristales del farmaco usando un calonmetro diferencial de barrido desde -90°C hasta 160°C a una velocidad de aumento de temperatura de 10°C/min. Ademas, la temperatura de transicion vffrea puede determinarse a partir de un desplazamiento de la ffnea base observado en un termograma obtenido llevando a cabo una medicion de DSC, en la que la muestra sometida a la medicion para determinar el pico de punto de fusion endotermico se enfna rapidamente hasta -90°C para obtener una forma amorfa, y luego se eleva de nuevo la temperatura desde aproximadamente -90°C hasta aproximadamente 160°C.

La presente invencion hace que sea posible proporcionar un metodo para producir un parche que usa clorhidrato de oxibutinina como farmaco, y un parche obtenido mediante el metodo. En este caso, el metodo puede proporcionar un parche que comprende el farmaco a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en una capa de agente

adhesivo, puede almacenarse durante un largo periodo incluso en condiciones adversas en las que no esta presente una instalacion de almacenamiento como en el caso del periodo subsiguiente al gran terremoto del este de Japon, y puede lograr tanto penetrabilidad en la piel como propiedades farmaceuticas y ffsicas a altos niveles.

Breve descripcion de los dibujos

5 La figura 1A es una grafica que muestra un resultado de medicion mediante DSC llevada a cabo con cristales de clorhidrato de oxibutinina.

La figura 1B es una ampliacion parcial de la segunda serie en la grafica mostrada en la figura 1A.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

A continuacion en el presente documento, la presente invencion se describira en detalle basandose en realizaciones 10 preferidas de la misma.

Un metodo para producir un parche de la presente invencion es un metodo para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo dispuesta sobre al menos una superficie de la capa de soporte, comprendiendo el metodo:

una etapa A de obtener una composicion de capa de agente adhesivo que comprende clorhidrato de oxibutinina 15 como farmaco,

un polfmero basado en material acnlico y/o

una etapa B de calentar la composicion de capa de agente adhesivo a una temperatura en un intervalo de desde 55 20 hasta 70oC durante de 1 a 24 horas; y

25 El metodo para producir un parche de la presente invencion es un metodo para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo dispuesta sobre al menos una superficie de la capa de soporte. La capa de soporte segun la presente invencion no esta particularmente limitada, siempre que la capa de soporte pueda soportar la capa de agente adhesivo. Puede usarse una capa de soporte extensible o no extensible como capa de soporte segun la presente invencion. Especialmente, es preferible uno seleccionado de materiales textiles 30 tejidos, materiales textiles no tejidos y materiales textiles tricotados que tienen permeabilidad al vapor de agua. El uso de una capa de soporte que tiene permeabilidad al vapor de agua hace que sea posible liberar de manera eficaz el sudor retenido entre un sitio enfermo y el parche obtenido cuando se aplica el parche, e impedir de ese modo la humedad e irritacion de la piel debida al sudor. Los ejemplos espedficos de la capa de soporte incluyen materiales textiles tejidos, materiales textiles no tejidos y materiales textiles tricotados obtenidos a partir de fibras sinteticas o 35 naturales de poliuretano, poliesteres, polipropileno, poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), polietileno, poli(tereftalato de etileno), aluminio, nailon, material acnlico, algodon, rayon, acetato, y similares, o de combinaciones de los mismos; materiales compuestos de estos materiales textiles con pelfculas que tienen permeabilidad al vapor de agua; y similares. En particular, es preferible un material textil tricotado compuesto por un poliester desde los puntos de vista de la seguridad, versatilidad y extensibilidad.

40 Ademas, el grosor de la capa de soporte segun la presente invencion no esta particularmente limitado, y el grosor esta preferiblemente en un intervalo de desde 5 hasta 1000 |im. Si el grosor de la capa de soporte es menor que el valor del lfmite inferior, tiende a reducirse la facilidad de funcionamiento, cuando se aplica el parche obtenido. Mientras tanto, si el grosor de la capa de soporte supera el valor del lfmite superior, tiende a reducirse la facilidad de produccion en el procedimiento de produccion del parche, tal como se ejemplifica por la dificultad en el corte de la 45 capa de soporte o el parche.

Ademas, el parche obtenido mediante el metodo de produccion de la presente invencion puede comprender ademas una hoja desprendible sobre una superficie de la capa de agente adhesivo opuesta a la superficie enfrentada a la capa de soporte. Los ejemplos espedficos de la hoja desprendible incluyen pelfculas de poliesteres tales como poli(tereftalato de etileno), poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno), y similares; pelfculas de material 50 laminado de papel sin pasta mecanica y poliolefina; y similares. Estas hojas desprendibles se someten preferiblemente a un tratamiento con silicona sobre una superficie que va a estar en contacto con la capa de agente adhesivo obtenida, desde el punto de vista de que se aumente la facilidad de funcionamiento en el desprendimiento de la hoja desprendible del parche.

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El metodo para producir un parche de la presente invencion comprende una etapa A de obtener una composicion de capa de agente adhesivo que comprende clorhidrato de oxibutinina como farmaco, un poKmero basado en material acnlico y/o un polfmero basado en caucho como agente de base adhesivo, parafina lfquida, un esterol, un acido organico y un agente de pegajosidad.

(Farmaco)

En el metodo para producir un parche de la presente invencion, se usa clorhidrato de oxibutinina como farmaco. Mediante el metodo para producir un parche de la presente invencion, el clorhidrato de oxibutinina esta contenido a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en la capa de agente adhesivo obtenida. Es necesario que el contenido del clorhidrato de oxibutinina en la composicion de capa de agente adhesivo sea el contenido que da como resultado una cantidad de sobresaturacion en la capa de agente adhesivo obtenida en terminos de oxibutinina libre, desde el punto de vista de que el parche obtenido logre un alto nivel de penetrabilidad en la piel del farmaco. Espedficamente, en la presente invencion, el contenido del clorhidrato de oxibutinina en la composicion de capa de agente adhesivo en terminos de oxibutinina libre es preferiblemente una cantidad que da como resultado del 10 al 50% en masa, mas preferiblemente del 10 al 48% en masa, y aun mas preferiblemente del 13 al 20% en masa en la capa de agente adhesivo obtenida, aunque el contenido no puede generalizarse por la dependencia de la constitucion de la capa de agente adhesivo. Si el contenido del clorhidrato de oxibutinina es menor que el valor del lfmite inferior, tiende a disminuir la penetrabilidad en la piel del farmaco del parche obtenido. Mientras tanto, si el contenido supera el valor del lfmite superior, el clorhidrato de oxibutinina puede disolverse de manera incompleta en la capa de agente adhesivo, y precipitarse mediante cristalizacion, y tienden a deteriorarse propiedades ffsicas tales como adhesion y/o penetrabilidad en la piel del farmaco.

Observese que el contenido en la capa de agente adhesivo obtenida en la presente invencion se refiere al contenido con relacion a la masa completa de todos los compuestos contenidos realmente en la capa de agente adhesivo obtenida mediante el metodo para producir un parche de la presente invencion, y la masa completa de todos los compuestos contenidos realmente en la capa de agente adhesivo es equivalente a la masa de componentes no volatiles en la composicion de capa de agente adhesivo, es decir, la masa obtenida restando la masa de disolventes volatiles de la masa total de la composicion de capa de agente adhesivo.

Ademas, en el metodo para producir un parche de la presente invencion, pueden incorporarse ademas farmacos distintos del clorhidrato de oxibutinina en la composicion de capa de agente adhesivo, a menos que se alteren los efectos de la presente invencion. Tales farmacos no estan particularmente limitados, y ejemplos de los mismos incluyen agentes hipnoticos y sedantes (clorhidrato de flurazepam, clorhidrato de rilmazafona, fenobarbital, amobarbital, y similares), agentes antipireticos y antiinflamatorios (tartrato de butorfanol, citrato de perisoxal, paracetamol, acido mefenamico, diclofenaco sodico, aspirina, alclofenaco, ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, piroxicam, pentazocina, indometacina, salicilato de glicol, aminopirina, loxoprofeno, y similares), agentes antiinflamatorios esteroideos (hidrocortisona, prednisolona, dexametasona, betametasona, y similares), excitantes y estimulantes (clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de metilfenidato, y similares), farmacos neuropsiquiatricos (clorhidrato de imipramina, diazepam, clorhidrato de sertralina, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de paroxetina, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de fluoxetina, alprazolam, haloperidol, clomipramina, amitriptilina, desipramina, amoxapina, maprotilina, mianserina, setiptilina, trazodona, lofepramina, milnacipran, duloxetina, venlafaxina, clorhidrato de clorpromazina, tioridazina, diazepam, meprobamato, etizolam, risperidona, mirtazapina, y similares), farmacos hormonales (estradiol, estriol, progesterona, acetato de noretisterona, acetato de metenolona, testosterona, y similares), anestesicos locales (clorhidrato de lidocama, clorhidrato de procama, clorhidrato de tetracama, clorhidrato de dibucama, clorhidrato de propitocama, y similares), agentes para organos urinarios (clorhidrato de tamsulosina, clorhidrato de propiverina, tartrato de tolterodina, fesoterodina, imidafenacina, y similares), relajantes del musculo esqueletico (clorhidrato de tizanidina, clorhidrato de eperisona, mesilato de pridinol, cloruro de suxametonio, y similares), agentes para los organos reproductores (clorhidrato de ritodrina, tartrato de meluadrina, y similares), agentes antiepilepticos (valproato de sodio, clonazepam, carbamazepina, y similares), agentes para los nervios autonomos (cloruro de carpronio, bromuro de neostigmina, cloruro de betanecol, y similares), agentes antiparkinsonianos (mesilato de pergolida, mesilato de bromocriptina, clorhidrato de trihexifenidilo, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de ropinirol, clorhidrato de talipexol, cabergolina, droxidopa, biperideno, clorhidrato de selegilina, y similares), agentes diureticos (hidroflumetiazida, furosemida, y similares), estimulantes respiratorios (clorhidrato de lobelina, dimorfolamina, clorhidrato de naloxona, y similares), agentes antimigranosos (mesilato de dihidroergotamina, sumatriptan, tartrato de ergotamina, clorhidrato de flunarizina, clorhidrato de ciproheptadina, y similares), antihistammicos (fumarato de clemastina, tanato de difenhidramina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de difenilpiralina, prometazina, y similares), broncodilatadores (clorhidrato de, tulobuterol clorhidrato de procaterol, sulfato de salbutamol, clorhidrato de clenbuterol, bromhidrato de fenoterol, sulfato de terbutalina, sulfato de isoprenalina, fumarato de formoterol, y similares), cardiotonicos (clorhidrato de isoprenalina, clorhidrato de dopamina, y similares), vasodilatadores coronarios (clorhidrato de diltiazem, clorhidrato de verapamilo, dinitrato de isosorbida, nitroglicerina, nicorandilo, y similares), vasodilatadores perifericos (citrato de nicametato, clorhidrato de tolazolina, y similares), agentes auxiliares para dejar de fumar (nicotina y similares), agentes para organos circulatorios (clorhidrato de flunarizina, clorhidrato de nicardipino, nitrendipino, nisoldipino, felodipino, besilato de amlodipino, nifedipino, nilvadipino, clorhidrato de manidipino, clorhidrato de benidipino, maleato de enalapril, clorhidrato de temocapril, alacepril, clorhidrato de imidapril, cilazapril, lisinopril, captopril, trandolapril, perindoprilo erbumina, atenolol, pindolol, fumarato de bisoprolol, tartrato de metoprolol, clorhidrato de

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betaxolol, maleato de timolol, malonato de bopindolol, nipradilol, clorhidrato de arotinolol, clorhidrato de celiprolol, carvedilol, clorhidrato de amosulalol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de bevantolol, clorhidrato de terazosina, clorhidrato de bunazosina, clorhidrato de prazosina, mesilato de doxazosina, valsartan, candesartan cilexetilo, losartan potasico, clorhidrato de clonidina, clorhidrato de guanfacina, acetato de guanabenz, y similares), agentes antiarntmicos (clorhidrato de propranolol, clorhidrato de alprenolol, clorhidrato de procainamida, clorhidrato de mexiletina, nadolol, disopiramida, y similares), agentes contra ulceras malignas (ciclofosfamida, fluorouracilo, tegafur, clorhidrato de procarbazina, ranimustina, clorhidrato de irinotecan, fluridina, y similares), agentes antilipemicos (pravastatina, simvastatina, bezafibrato, probucol, y similares), agentes hipoglucemicos (glibenclamida, clorpropamida, tolbutamida, glimidina sodica, glibuzol, clorhidrato de buformina, y similares), agentes contra ulceras pepticas (proglumida, clorhidrato de cetraxato, espizofurona, cimetidina, bromuro de glicopirronio, y similares), colagogos (acido ursodesoxicolico, osalmida, y similares), agentes gastroprocineticos (domperidona, cisaprida, y similares), agentes contra la enfermedad hepatica (tiopronina y similares), agentes antialergicos (fumarato de cetotifeno, clorhidrato de azelastina, y similares), agentes antivirales (aciclovir y similares), agentes antivertiginosos (mesilato de betahistina, clorhidrato de difenidol, y similares), antibioticos (cefaloridina, cefdinir, cefpodoxima proxetilo, cefaclor, claritromicina, eritromicina, metileritromicina, sulfato de kanamicina, cicloserina, tetraciclina, bencilpenicilina potasica, propicilina potasica, cloxacilina sodica, ampicilina sodica, clorhidrato de bacampicilina, carbenicilina sodica, cloranfenicol, y similares), agentes para la intoxicacion habitual (cianamida y similares), supresores del apetito (mazindol y similares), agentes quimioterapicos (isoniazida, etionamida, pirazinamida, y similares), aceleradores de la coagulacion sangumea (clorhidrato de ticlopidina, warfarina potasica, y similares), agentes contra el Alzheimer (fisostigmina, clorhidrato de donepezilo, tacrina, arecolina, xanomelina, y similares), antiemeticos antagonistas de los receptores de serotonina (clorhidrato de ondansetron, clorhidrato de granisetron, clorhidrato de ramosetron, clorhidrato de azasetron, palonosetron, y similares), agentes antigotosos (colchicina, probenecid, sulfinpirazona, y similares), analgesicos narcoticos (citrato de fentanilo, sulfato de morfina, clorhidrato de morfina, fosfato de codema, clorhidrato de cocama, clorhidrato de petidina, y similares), y similares. Cuando se incorpora ademas un farmaco de este tipo distinto del clorhidrato de oxibutinina, la cantidad del farmaco incorporado es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 20% en masa o menos en la capa de agente adhesivo obtenida, desde el punto de vista de que la capa de agente adhesivo obtenida tenga una mejor cohesividad y una mejor capacidad de liberacion de oxibutinina, aunque la cantidad preferible no puede generalizarse porque la cantidad vana dependiendo del proposito del tratamiento.

(Agente de base adhesivo)

En el metodo para producir un parche de la presente invencion, se usa un polfmero basado en material acnlico y/o un polfmero basado en caucho como agente de base adhesivo. El polfmero basado en material acnlico es un polfmero basado en material acnlico que no tiene sustancialmente grupos carboxilo (grupos acido carboxflico, - COOH) y no tiene sustancialmente grupos hidroxilo (-OH) en una molecula del mismo, y es preferiblemente un polfmero basado en material acnlico que no tiene, en una molecula del mismo, grupos carboxilo ni grupos hidroxilo que puedan servir como sitios de reaccion de reticulacion.

Puede obtenerse un polfmero basado en material acnlico de este tipo, por ejemplo, mediante polimerizacion de un monomero que no tiene grupos carboxilo ni grupos hidroxilo. Los ejemplos de un monomero de este tipo incluyen acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de amilo, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilbutilo, acrilato de hexilo, acrilato de heptilo, acrilato de octilo, acrilato de nonilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, acrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, otros esteres de acido (met)acnlico correspondientes a polfmeros basados en material acnlico deseados, y similares.

El polfmero basado en material acnlico segun la presente invencion tiene preferiblemente un peso molecular promedio viscoso de 200.000 a 1.000.000. Si el peso molecular promedio viscoso del polfmero basado en material acnlico es menor que el valor del lfmite inferior, tienden a deteriorarse las propiedades farmaceuticas y ffsicas (especialmente la cohesividad) del parche obtenido. Mientras tanto, si el peso molecular promedio viscoso supera el valor del lfmite superior, tiende a disminuir la compatibilidad del polfmero basado en material acnlico con otros componentes contenidos en la composicion de capa de agente adhesivo.

Los ejemplos preferidos del polfmero basado en material acnlico segun la presente invencion incluyen

(a1) copolfmeros de bloque de poli(metacrilato de metilo) con un poliacrilato que comprende al menos uno seleccionado de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, diacetona-acrilamida y dimetacrilato de tetraetilenglicol,

(a2) copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-dimetacrilato de N-vinil-2-pirrolidona-1,6-hexanoglicol,

(a3) copolfmero E de metacrilato de aminoalquilo, y

(a4) copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo.

Ademas, como el polfmero basado en material acnlico segun la presente invencion, pueden usarse los polfmeros comercialmente disponibles segun sea apropiado. Por ejemplo, pueden usarse DURO-TAK87-2097 (que no tiene grupos funcionales), DURO-TAK87-4098 (que no tiene grupos funcionales) suministrados por Henkel AG & Co. KGaA, y similares. De estos polfmeros basados en material acnlico, es mas preferible usar copolfmero de acrilato de

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2-etilhexilo-dimetacrilato de N-vinil-2-pirrolidona-1,6-hexanoglicol y/o copoffmero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo, porque tienden a potenciarse tanto la penetrabilidad en la piel del farmaco como las propiedades farmaceuticas y ffsicas del parche obtenido. Puede usarse uno de estos poffmeros basados en material acnlico solo, o pueden usarse dos o mas de los mismos en combinacion.

El poffmero basado en caucho se refiere a un poffmero elastico natural o sintetico. Los ejemplos preferidos de un poffmero basado en caucho de este tipo incluyen

(b1) copoffmero de bloque de estireno-isopreno-estireno,

(b2) copoffmero de bloque de estireno-butadieno-estireno,

(b3) caucho de estireno-butadieno,

(b4) poliisobutileno,

(b5) caucho de isopreno, y

(b6) caucho de silicona.

De estos poffmeros basados en caucho, es mas preferible usar copoffmero de bloque de estireno-isopreno-estireno y/o poliisobutileno, porque tienden a potenciarse tanto la penetrabilidad en la piel del farmaco como las propiedades farmaceuticas y ffsicas del parche obtenido. Puede usarse uno de estos poffmeros basados en caucho solo, o pueden usarse dos o mas de los mismos en combinacion.

El poffmero basado en caucho segun la presente invencion tiene un peso molecular promedio viscoso de preferiblemente 30.000 a 2.500.000, y mas preferiblemente de 100.000 a 1.700.000. Si el peso molecular promedio viscoso del poffmero basado en caucho es menor que el valor del ffmite inferior, tienden a deteriorarse las propiedades farmaceuticas y ffsicas (especialmente la cohesividad) del parche obtenido. Mientras tanto, si el peso molecular promedio viscoso supera el valor del ffmite superior, el parche tiende a ser diffcil de producir, porque disminuye la compatibilidad del poffmero basado en caucho con otros componentes contenidos en la composicion de capa de agente adhesivo.

Ademas, es preferible usar al menos uno seleccionado de copoffmero de acrilato de 2-etilhexilo-dimetacrilato de N- vinil-2-pirrolidona-1,6-hexanoglicol y copoffmero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo como poffmero basado en material acnlico, y al menos uno seleccionado de copoffmero de bloque de estireno-isopreno-estireno y poliisobutileno como poffmero basado en caucho, porque se potencian adicionalmente tanto la penetrabilidad en la piel del farmaco como las propiedades farmaceuticas y ffsicas del parche obtenido.

En el metodo para producir un parche de la presente invencion, la composicion de capa de agente adhesivo preferiblemente comprende el poffmero basado en material acnlico y el poffmero basado en caucho como agente de base adhesivo a una razon en masa (masa del poffmero basado en material acnlico: masa del poffmero basado en caucho) de 1:2 a 1:19, y mas preferiblemente de 1:3 a 1:10. Cuando la razon en masa de los contenidos esta dentro del intervalo en un caso en el que se usa el clorhidrato de oxibutinina como farmaco, tiende a potenciarse adicionalmente la penetrabilidad en la piel del farmaco, y tienden a lograrse mayor niveles de propiedades farmaceuticas y ffsicas. Ademas, cuando la razon en masa de los contenidos esta dentro del intervalo, se proporciona una fuerza adhesiva moderada mediante la capa de agente adhesivo obtenida, y tienden a mejorar adicionalmente la propiedad de aplicacion y la irritacion de la piel. Por otro lado, si el contenido del poffmero basado en caucho con relacion al poffmero basado en material acnlico en la composicion de capa de agente adhesivo es menor que el ffmite inferior, tiende a deteriorarse la penetrabilidad en la piel del farmaco del parche obtenido. Si el contenido del poffmero basado en caucho con relacion al poffmero basado en material acnlico supera el ffmite superior, tienden a deteriorarse las propiedades farmaceuticas y ffsicas del parche obtenido.

Con respecto al contenido del poffmero basado en material acnlico segun la presente invencion en la composicion de capa de agente adhesivo, la razon en masa del contenido del poffmero basado en material acnlico con respecto al contenido del poffmero basado en caucho esta preferiblemente en el intervalo descrito anteriormente. El contenido del poffmero basado en material acnlico no esta particularmente limitado, y es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 0,5 al 10% en masa, y mas preferiblemente del 1 al 5% en masa, en la capa de agente adhesivo obtenida. Si el contenido del poffmero basado en material acnlico es menor que el valor del ffmite inferior, tiende a deteriorarse la penetrabilidad en la piel del farmaco del parche obtenido. Mientras tanto, si el contenido del poffmero basado en material acnlico supera el valor del ffmite superior, tiende a disminuir la fuerza cohesiva de la capa de agente adhesivo.

Ademas, con respecto al contenido del poffmero basado en caucho segun la presente invencion en la composicion de capa de agente adhesivo, la razon en masa del contenido del poffmero basado en caucho con relacion al contenido del poffmero basado en material acnlico esta preferiblemente dentro del intervalo descrito anteriormente. El contenido del poffmero basado en caucho no esta particularmente limitado, y es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 5 al 40% en masa, y mas preferiblemente del 10 al 25% en masa, en la capa de

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agente adhesivo obtenida. Si el contenido del poKmero basado en caucho es menor que el valor del Ifmite inferior, tiende a deteriorarse la penetrabilidad en la piel del farmaco del parche obtenido. Mientras tanto, si el contenido del polfmero basado en caucho supera el valor del lfmite superior, tiende a disminuir la fuerza adhesiva de la capa de agente adhesivo.

Ademas, en el metodo para producir un parche de la presente invencion, puede incorporarse ademas un agente de base adhesivo distinto del polfmero basado en material acnlico y el polfmero basado en caucho en la composicion de capa de agente adhesivo, a menos que se alteren los efectos de la presente invencion. Los ejemplos de un agente de base adhesivo de este tipo distinto del polfmero basado en material acnlico y el polfmero basado en caucho incluyen copolfmero de etileno-acetato de vinilo (EVA, contenido de acetato de vinilo: del 5 al 60% en masa), polfmeros basados en silicona tales como organopolisiloxanos (siliconas), y similares. Cuando se incorporan ademas estos agentes de base adhesivos, la cantidad de los agentes de base adhesivos incorporados es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 10% en masa o menor en la capa de agente adhesivo obtenida.

(Parafina lfquida)

En la etapa A segun la presente invencion, se introduce parafina lfquida en la composicion de capa de agente adhesivo. Los presentes inventores especulan que, en la presente invencion, la parafina lfquida funciona como agente de disolucion y plastificante para otros compuestos (el farmaco y otros componentes incorporados) en la composicion de capa de agente adhesivo, y por tanto el farmaco en el parche obtenido puede conservarse durante un largo periodo en un estado de una concentracion sobresaturada y forma disuelta.

La parafina lfquida esta contenida en la composicion de capa de agente adhesivo, preferiblemente tal que la razon en masa de la masa del clorhidrato de oxibutinina en terminos de oxibutinina libre con respecto a la masa de la parafina lfquida (masa en terminos de oxibutinina libre: masa de la parafina lfquida) puede ser de 0,5:1 a 1,2:1, y mas preferiblemente de 0,7:1 a 1,2:1. Si el contenido de la parafina lfquida es menor que el valor del lfmite inferior, tiende a aumentar la posibilidad de precipitacion de cristales del farmaco durante el almacenamiento a largo plazo. Mientras tanto, si el contenido supera el valor del lfmite superior, la capa de agente adhesivo obtenida se ablanda excesivamente, de modo que tiende a producirse un fenomeno (remanente de la capa de agente adhesivo) en el que la capa de agente adhesivo permanece unida a la piel tras el desprendimiento del parche.

(Esterol)

En la etapa A segun la presente invencion, se introduce un esterol en la composicion de capa de agente adhesivo. En la presente invencion, se introduce el esterol en la composicion de capa de agente adhesivo, y se calienta la composicion y se enfna en condiciones espedficas. Por tanto, el farmaco puede introducirse en la capa de agente adhesivo a una concentracion sobresaturada y en una forma completamente disuelta, incluso cuando la temperatura de calentamiento es una temperatura no mayor que el punto de fusion del farmaco (clorhidrato de oxibutinina). Ademas, puesto que el esterol tiene un efecto de reduccion de la irritacion de la piel debida al clorhidrato de oxibutinina, es posible reducir la irritacion de la piel debida al clorhidrato de oxibutinina.

Los ejemplos del esterol segun la presente invencion incluyen colesterol, derivados de colesterol y analogos de colesterol. Todos del colesterol, derivados de colesterol y analogos de colesterol son alcoholes que tienen un esqueleto esteroideo, se clasifican en esteroides, y, pertenecen al subgrupo denominado esterol (alcohol esteroideo) entre los esteroides.

El colesterol es (3p)-colest-5-en-3-ol (colest-5-en-3p-ol), que se conoce como componente esencial de las membranas celulares de los animales superiores. Los derivados de colesterol significan derivados de colesterol naturales o sinteticos derivados de animales, plantas, microorganismos u hongos, y los ejemplos de los mismos incluyen acilcolesteroles que son derivados de ester formados mediante union de un acido graso a un resto de grupo hidroxilo. Mientras tanto, los analogos de colesterol significan analogos de colesterol naturales o sinteticos, y los ejemplos de los mismos incluyen fitosteroles derivados de celulas vegetales, tales como sitosterol, estigmasterol, fucosterol, espinasterol, campesterol y brasicasterol; ergosterol derivado de hongos; y similares. De estos ejemplos, es preferible el colesterol, y es mas preferible el colesterol derivado de lana, como el esterol segun la presente invencion. Ademas, puede usarse uno de estos esteroles solo, o pueden usarse dos o mas de los mismos en combinacion.

El contenido del esterol en la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 0,05 al 15% en masa, mas preferiblemente del 0,1 al 10% en masa, y aun mas preferiblemente del 0,5 al 8% en masa, en la capa de agente adhesivo obtenida. Si el contenido del esterol es menor que el valor del lfmite inferior, tiende a aumentar la posibilidad de precipitacion de cristales del farmaco durante el almacenamiento a largo plazo porque es diffcil disolver por completo el clorhidrato de oxibutinina, o tiende a ser insuficiente el efecto de reduccion de la irritacion de la piel logrado por el esterol. Mientras tanto, si el contenido del esterol supera el valor del lfmite superior, tiende a ser diffcil conservar las propiedades farmaceuticas y ffsicas, tales como pegajosidad y adhesion, del parche obtenido.

(Acido organico)

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En la etapa A segun la presente invencion, se introduce un acido organico en la composicion de capa de agente adhesivo. Un acido organico se sabe generalmente que funciona como potenciador de la penetracion en la piel. Los presentes inventores especulan que, en la presente invencion, el acido organico tambien funciona como solubilizador para otros compuestos (el farmaco y otros componentes incorporados) en la composicion de capa de agente adhesivo, y por tanto el farmaco en el parche obtenido puede conservarse durante un largo periodo en un estado de una concentracion sobresaturada y forma disuelta.

Los ejemplos del acido organico segun la presente invencion incluyen acidos (mono-, di- o tri-) carboxflicos alifaticos (acido acetico (incluyendo acido acetico glacial), acido propionico, acido dtrico (incluyendo acido dtrico anhidro), acido isobutftico, acido caproico, acido capnlico, acido lactico, acido maleico, acido piruvico, acido oxalico, acido sucdnico, acido tartarico, y similares); acidos carbox^licos aromaticos (acido ftalico, acido salidlico, acido benzoico, acido acetilsalidlico, y similares); acidos alquilsulfonicos (acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido propanosulfonico, acido butanosulfonico, acidos sulfonicos de alquil eter de polioxietileno, y similares); derivados de acidos alquilsulfonicos (acido N-2-hidroxietilpiperidin-N'-2-etanosulfonico; derivados del acido colico (acido deshidrocolico, y similares); sales de los mismos (por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sales de sodio); y similares. De estos acidos organicos, son preferibles los acidos carboxflicos y sales de los mismos, y son particularmente preferibles el acido acetico, acetato de sodio, acido cftrico, y sales de los mismos. Puede usarse uno de estos acidos organicos solo, o pueden usarse dos o mas de los mismos en combinacion.

El contenido del acido organico en la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 0,01 al 20% en masa, mas preferiblemente del 0,1 al 15% en masa, y aun mas preferiblemente del 0,2 al 13% en masa, en la capa de agente adhesivo obtenida. Si el contenido del acido organico es menor que el valor del ftmite inferior, tiende a aumentar la posibilidad de precipitacion de cristales del farmaco durante el almacenamiento a largo plazo, o tiende a ser insuficiente el efecto de mejora de la penetrabilidad en la piel del farmaco mediante el acido organico. Mientras tanto, si el contenido supera el valor del ftmite superior, tiende a aumentar la irritacion de la piel del parche obtenido.

(Agente de pegajosidad)

En la etapa A segun la presente invencion, se introduce un agente de pegajosidad en la composicion de capa de agente adhesivo. Los ejemplos especfticos del agente de pegajosidad segun la presente invencion incluyen derivados de colofonia (colofonia, ester de glicerina de colofonia, colofonia hidrogenada, ester de glicerina de colofonia hidrogenada, ester de pentaeritritol de colofonia, y similares), resinas hidrocarbonadas saturadas alidclicas (ARKON P100 (fabricado por Arakawa Chemical Industries, Ltd.), y similares), resinas hidrocarbonadas alifaticas (Quintone B-170 (fabricado por Zeon Corporation), y similares), resinas terpenicas (Clearon P-125 (fabricado por YASUHARA CHEMICAL CO., LTD), y similares), resina de acido maleico, y similares. De estos agentes de pegajosidad, son preferibles el ester de glicerina de colofonia hidrogenada, resinas hidrocarbonadas saturadas alidclicas, resinas hidrocarbonadas alifaticas y resinas terpenicas, y son particularmente preferibles las resinas hidrocarbonadas saturadas alidclicas.

El contenido del agente de pegajosidad en la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 10 al 60% en masa, y mas preferiblemente del 30 al 50% en masa, en la capa de agente adhesivo obtenida. Si el contenido del agente de pegajosidad es menor que el valor del ftmite inferior, tiende a ser insuficiente el efecto de mejora de la fuerza adhesiva del parche mediante el agente de pegajosidad incorporado. Mientras tanto, si el contenido del agente de pegajosidad supera el valor del ftmite superior, tiende a aumentar la irritacion de la piel durante el desprendimiento del parche obtenido.

Ademas, cuando se usa una resina hidrocarbonada saturada alidclica como agente de pegajosidad, la razon en masa de la masa total del poftmero basado en material acnlico y el poftmero basado en caucho con respecto a la masa de la resina hidrocarbonada saturada alidclica en la composicion de capa de agente adhesivo es preferiblemente de 1:1 a 1:3. Cuando los contenidos del poftmero basado en material acnlico, el poftmero basado en caucho, y las resinas hidrocarbonadas saturadas alidclicas satisfacen la condicion anterior, se potencian adicionalmente tanto la penetrabilidad en la piel del clorhidrato de oxibutinina como las propiedades farmaceuticas y ffsicas, y ademas se potencia adicionalmente la fuerza adhesiva, de modo que puede obtenerse un parche con propiedades farmaceuticas y ftsicas y la irritacion de la piel mejoradas adicionalmente.

(Disolvente)

En la etapa A segun la presente invencion, puede incorporarse ademas un disolvente en la composicion de capa de agente adhesivo. Especialmente en un caso en el que la composicion de capa de agente adhesivo se aplica sobre la capa de soporte o la hoja desprendible antes de la etapa B descrita mas adelante (en caso de un primer metodo descrito mas adelante), la composicion de capa de agente adhesivo preferiblemente comprende ademas una cantidad apropiada de un disolvente, desde el punto de vista de que los compuestos contenidos se disuelvan suficientemente para obtener una composicion homogenea antes de la aplicacion. Los ejemplos de un disolvente de este tipo incluyen tolueno, hexano, acetato de etilo, y similares. Puede usarse uno de estos disolventes solo, o pueden usarse dos o mas de los mismos en combinacion.

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(Potenciador de la absorcion)

Ademas, en la etapa A segun la presente invencion, puede incorporarse ademas un potenciador de la absorcion en la composicion de capa de agente adhesivo. Pueden usarse compuestos convencionales que se sabe que tienen un efecto de potenciacion de la absorcion a traves de la piel como potenciador de la absorcion. Los ejemplos espedficos del potenciador de la absorcion incluyen acidos grasos que tienen de 6 a 20 atomos de carbono, alcoholes grasos, esteres de acidos grasos, amidas, eteres, acidos organicos aromaticos distintos del acido organico descrito anteriormente, alcoholes aromaticos, esteres de acidos organicos aromaticos, eteres, y similares. Estos compuestos pueden ser saturados o insaturados, y pueden ser lineales, ramificados o dclicos. Ademas, en la presente invencion, es posible usar, como potenciador de la absorcion, esteres del acido lactico, esteres del acido acetico, compuestos basados en monoterpenos, compuestos basados en sesquiterpenos, Azone, derivados de Azone, esteres de glicerina de acidos grasos, esteres de propilenglicol de acidos grasos, esteres de sorbitano de acidos grasos (serie de Span), compuestos basados en polisorbato (serie de Tween), esteres de polietilenglicol de acidos grasos, compuestos basados en aceite de ricino endurecido con polioxietileno (serie de HCO), alquil eteres de polioxietileno, esteres de sacarosa de acidos grasos, aceites vegetales, y similares. De estos potenciadores de la absorcion, se prefieren acido capnlico, acido caprico, acido caproico, acido laurico, acido minstico, acido palmftico, acido estearico, acido isoestearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, alcohol launlico, alcohol miristflico, alcohol oleflico, alcohol isoesteanlico, alcohol cetflico, laurato de metilo, laurato de hexilo, dietanolamida del acido laurico, miristato de isopropilo, miristato de miristilo, miristato de octildodecilo, palmitato de cetilo, acido salidlico, salicilato de metilo, salicilato de etilenglicol, acido cinamico, cinamato de metilo, cresol, lactato de cetilo, lactato de laurilo, acetato de etilo, acetato de propilo, geraniol, timol, eugenol, terpineol, l-mentol, borneol, d-limoneno, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-alcanfor, monocaprilato de glicerina, monocaprato de glicerina, monolaurato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato de sorbitano, monolaurato de sacarosa, polisorbato 20, propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, monoestearato de polietilenglicol, lauril eter de polioxietileno, HCO-60, pirotiodecano y aceite de oliva, y se prefieren mas alcohol launlico, alcohol miristflico, alcohol isoesteanlico, dietanolamida del acido laurico, monocaprilato de glicerina, monocaprato de glicerina, monooleato de glicerina, monolaurato de sorbitano, monolaurato de propilenglicol, lauril eter de polioxietileno y pirotiodecano. Puede usarse uno de estos potenciadores de la absorcion solo o, pueden usarse dos o mas de los mismos en combinacion.

Cuando se incorpora ademas un potenciador de la absorcion de este tipo, la cantidad del potenciador de la absorcion incorporado no esta particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 0,01 al 20% en masa, mas preferiblemente del 0,05 al 10% en masa, y aun mas preferiblemente del 0,1 al 5% en masa, en la capa de agente adhesivo obtenida. Si el contenido del potenciador de la absorcion es menor que el valor del lfmite inferior, tiende a ser insuficiente el efecto de mejora de la penetrabilidad en la piel del farmaco mediante potenciador de la absorcion. Mientras tanto, si el contenido del potenciador de la absorcion supera el valor del lfmite superior, tiende a aumentar la irritacion de la piel, que causa edema o similar, del parche obtenido.

(Plastificante)

Ademas, en la etapa A segun la presente invencion, puede incorporarse ademas un plastificante en la composicion de capa de agente adhesivo. Los ejemplos espedficos de un plastificante de este tipo incluyen aceites basados en el petroleo excluyendo la parafina lfquida (aceite de proceso de base naftenica, aceite de proceso de base aromatica, y similares), escualano, escualeno, aceites de base vegetal (aceite de oliva, aceite de camelia, aceite de ricino, aceite de bogol, aceite de cacahuete), aceites de silicio, cauchos lfquidos (caucho de polibuteno e isopreno lfquido), esteres de acidos grasos lfquidos (miristato de isopropilo, laurato de hexilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, y similares), dietilenglicol, polietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, crotamiton, y similares. De estos plastificantes, son particularmente preferibles polibuteno lfquido, crotamiton, sebacato de dietilo y laurato de hexilo. Puede usarse uno de estos plastificantes solo, o pueden usarse dos o mas de los mismos en combinacion.

Cuando se incorpora ademas un plastificante de este tipo, la cantidad del plastificante incorporado no esta particularmente limitada, y es preferiblemente una cantidad que da como resultado un contenido del 5 al 70% en masa, mas preferiblemente del 10 al 60% en masa, y aun mas preferiblemente del 10 al 50% en masa, en la capa de agente adhesivo obtenida. Si el contenido del plastificante es menor que el valor del lfmite inferior, tiende a ser insuficiente el efecto de mejora de la fuerza cohesiva del parche mediante la incorporacion del plastificante. Mientras tanto, si el contenido del plastificante supera el valor del lfmite superior, tiende a ser insuficiente la penetrabilidad en la piel del farmaco del parche obtenido.

(Aditivos)

Ademas, en la etapa A segun la presente invencion, pueden incorporarse ademas aditivos tales como un antioxidante, una carga, fragancia y un absorbente de ultravioleta en la composicion de capa de agente adhesivo, si es necesario. Un antioxidante de este tipo es preferiblemente tocoferol, un derivado de ester del mismo, acido ascorbico, estearato de ascorbilo, acido nordihidroguayaretico, dibutilhidroxitolueno (BHT) o butilhidroxianisol.

Ademas, la carga es preferiblemente carbonato de calcio, carbonato de magnesio, un silicato (por ejemplo, silicato

de aluminio, silicato de magnesio, o similar), acido silfcico, sulfato de bario, sulfato de calcio, zincato de calcio, oxido de zinc u oxido de titanio. Ademas, el absorbente de ultravioleta es preferiblemente un derivado del acido p- aminobenzoico, un derivado del acido antramlico, un derivado del acido salidlico, un derivado de cumarina, un compuesto basado en aminoacidos, un derivado de imidazolina, un derivado de pirimidina o un derivado de dioxano.

5 Cuando se incorporan ademas tales aditivos, las cantidades de los aditivos incorporados no estan particularmente limitadas, y son preferiblemente cantidades que dan como resultado un contenido total de estos aditivos del 10% en masa o menos, mas preferiblemente del 5% en masa o menos, aun mas preferiblemente del 2% en masa o menos, en la capa de agente adhesivo obtenida.

En la etapa A segun la presente invencion, el metodo para obtener la composicion de capa de agente adhesivo no 10 esta particularmente limitado, y la composicion de capa de agente adhesivo segun la presente invencion puede obtenerse, por ejemplo, mezclando conjuntamente el clorhidrato de oxibutinina, el polfmero basado en material acnlico y/o el polfmero basado en caucho, la parafina lfquida, el acido organico, el agente de pegajosidad, y, si es necesario, el esterol, el disolvente y similares. El metodo de mezclado no esta particularmente limitado, y el mezclado puede llevarse a cabo mediante, por ejemplo, un metodo que usa una mezcladora, un mortero, o similar.

15 El mezclado se lleva a cabo preferiblemente hasta que la composicion de capa de agente adhesivo se vuelve homogenea. Especialmente en un caso en el que la composicion de capa de agente adhesivo se aplica sobre la capa de soporte o la hoja desprendible tras la etapa A segun la presente invencion y antes de la etapa B descrita mas adelante (en el caso del primer metodo descrito mas adelante), el mezclado se lleva a cabo preferiblemente hasta que los compuestos contenidos en la composicion de capa de agente adhesivo se disuelven suficientemente, 20 desde el punto de vista de que se aplique una composicion mas homogenea de capa de agente adhesivo sobre la capa de soporte.

El metodo para producir un parche de la presente invencion comprende una etapa B de calentar la composicion de capa de agente adhesivo a una temperatura en un intervalo de desde 55 hasta 70°C durante de 1 a 24 horas. Una 25 etapa B de este tipo puede llevarse a cabo antes de o tras la etapa de aplicar la composicion de capa de agente adhesivo. Ademas, una etapa B de este tipo puede llevarse a cabo en condiciones en las que no estan presentes ni cristales ni nucleos de cristalizacion en la composicion de capa de agente adhesivo. Si permanecen y/o precipitan cristales o nucleos de cristalizacion con el transcurso del tiempo en la composicion de capa de agente adhesivo, la etapa B puede llevarse a cabo tras tal precipitacion. A continuacion en el presente documento, el metodo que 30 comprende ademas, tras la etapa A y antes de la etapa B, una etapa D1 de aplicar la composicion de capa de agente adhesivo obtenida en la etapa A sobre la al menos una superficie de la capa de soporte (orden de etapas: A, D1, B y C) se denomina primer metodo, mientras que el metodo que comprende ademas, tras la etapa B y antes de la etapa C, una etapa d2 de aplicar la composicion de capa de agente adhesivo calentada obtenida en la etapa B sobre la al menos una superficie de la capa de soporte (orden de etapas: A, B, D2 y C) se denomina segundo 35 metodo.

(Primer Metodo)

En el primer metodo, la composicion de capa de agente adhesivo obtenida en la etapa A se aplica sobre la al menos una superficie de la capa de soporte en la etapa D1, y luego se calienta a una temperatura en un intervalo de desde 55 hasta 70°C durante de 1 a 24 horas en la etapa B.

40 Puesto que la composicion de capa de agente adhesivo se aplica en primer lugar sobre la capa de soporte en el primer metodo, los compuestos contenidos en la composicion de capa de agente adhesivo preferiblemente se disuelven suficientemente en la etapa A. Para tal disolucion suficiente, la composicion de capa de agente adhesivo preferiblemente comprende el disolvente y similares. En la etapa D1, la composicion de capa de agente adhesivo puede aplicarse sobre ambas superficies de la capa de soporte. Sin embargo, la composicion de capa de agente 45 adhesivo se aplica preferiblemente sobre una cualquiera de las superficies de la capa de soporte, desde el punto de vista de que pueda lograrse la produccion mediante un procedimiento mas sencillo.

Ademas, cuando el parche obtenido mediante el metodo de produccion de la presente invencion comprende ademas la hoja desprendible, la composicion de capa de agente adhesivo obtenida en la etapa A puede aplicarse sobre una superficie de la hoja desprendible en lugar de la capa de soporte en la etapa D1, y luego calentarse en la etapa B.

50 En la etapa D1, el metodo de aplicacion no esta particularmente limitado, y puede emplearse un metodo usado en un metodo convencional para producir un parche, si procede. Ademas, el grosor de la aplicacion no esta particularmente limitado, y es preferiblemente un grosor que da como resultado un grosor de la capa de agente adhesivo obtenida de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 |im. Cuando el grosor de la capa de agente adhesivo obtenida es menor que el valor del lfmite inferior, tiende a ser insuficiente la penetrabilidad en la piel del 55 farmaco del parche obtenido. Mientras tanto, si el grosor de la capa de agente adhesivo obtenida supera el valor del lfmite superior, tiende a producirse un fenomeno (remanente de la capa de agente de adhesivo) en el que la capa de agente adhesivo permanece unida a la piel tras el desprendimiento del parche obtenido.

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Cuando la composicion de capa de agente adhesivo contiene el disolvente, el primer metodo preferiblemente comprende ademas, tras la etapa D1, una etapa de secado de secar la composicion de capa de agente adhesivo aplicada para eliminar de ese modo el disolvente. Aunque las condiciones del secado vanan dependiendo de la clase del disolvente, es preferible realizar el calentamiento a una temperature menor que el punto de fusion del clorhidrato de oxibutinina.

Ademas, el primer metodo puede comprender ademas, antes de la etapa B:

una etapa de laminacion de laminar la hoja desprendible o la capa de soporte sobre una superficie de la composicion de capa de agente adhesivo aplicada o secada, siendo la superficie opuesta a la superficie enfrentada a la capa de soporte o la hoja desprendible;

una etapa de corte de cortar un material laminado que comprende la capa de soporte y/o la hoja desprendible y la composicion de capa de agente adhesivo aplicada (preferiblemente secada) en trozos con tamanos deseados; y

una etapa de envasado de envasar los trozos del material laminado en recipientes de envasado. Observese que los ejemplos espedficos de los recipientes de envasado incluyen recipientes en forma de bolsa y recipientes moldeados compuestos por laminas metalicas tales como lamina de aluminio; peffculas con baja permeabilidad al oxfgeno tales como peffculas de copoffmero de etileno-alcohol virnlico, peffculas de plastico depositadas sobre metal (aluminio o similar) y peffculas de plastico depositadas sobre ceramica (oxido de silicio o similar); metales tales como acero inoxidable; vidrio; peffculas laminadas de cualquiera de estos con una peffcula de poliacrilonitrilo, una peffcula de polietileno, una peffcula de celulosa, o similar.

Es necesario que la temperatura de calentamiento en la etapa B segun la presente invencion este en un intervalo de desde 55 hasta 70°C. Si la temperatura de calentamiento es menor que el valor del ffmite inferior, permanecen o precipitan cristales del farmaco en la capa de agente adhesivo obtenida, de modo que el farmaco no puede estar contenido a una concentracion sobresaturada en forma disuelta. Mientras tanto, si la temperatura de calentamiento supera el valor del ffmite superior, el farmaco tiende a estar en forma amorfa en la posterior etapa de enfriamiento, lo que hace diffcil que el farmaco este contenido en forma disuelta en la capa de agente adhesivo. Ademas, se deterioran propiedades farmaceuticas y ffsicas tales como adhesion y cohesividad del parche obtenido. Ademas, la temperatura de calentamiento esta preferiblemente en un intervalo de desde 60 hasta 70°C, desde los puntos de vista que el farmaco pueda estar contenido mas eficazmente a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en la capa de agente adhesivo, que pueda suprimirse la precipitacion de cristales del farmaco durante un periodo mas largo y que ademas tiendan a lograrse mejores propiedades farmaceuticas y ffsicas.

Ademas, es necesario que el tiempo de calentamiento en la etapa B segun la presente invencion este en un intervalo de desde 1 hasta 24 horas. Si el tiempo de calentamiento es mas corto que el valor del ffmite inferior, precipitan cristales del farmaco con el transcurso del tiempo en la capa de agente adhesivo obtenida. Mientras tanto, si el tiempo de calentamiento supera el valor del ffmite superior, no puede esperarse un aumento adicional en el efecto de supresion de la precipitacion de cristales del farmaco empleando un tiempo de calentamiento tan largo, y tal tiempo de calentamiento es desventajoso economicamente. Ademas, el tiempo de calentamiento es preferiblemente de 2 a 20 horas, desde el punto de vista de que existan tendencias de que el farmaco pueda estar contenido mas eficazmente a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en la capa de agente adhesivo, y que pueda suprimirse la precipitacion de cristales del farmaco durante un periodo mas largo.

(Segundo metodo)

En el segundo metodo, en primer lugar, la composicion de capa de agente adhesivo obtenida en la etapa A se calienta a una temperatura en un intervalo de desde 55 hasta 70°C durante de 1 a 24 horas en la etapa B, y luego la composicion de capa de agente adhesivo calentada se aplica sobre la al menos una superficie de la capa de soporte en la etapa D2.

En el segundo metodo, la etapa D2 es igual a la etapa D1, excepto en que se usa la composicion de capa de agente adhesivo calentada obtenida en la etapa B en lugar de la composicion de capa de agente adhesivo obtenida en la etapa A. Observese que, en el segundo metodo, la composicion de capa de agente adhesivo se calienta en primer lugar para fundir el farmaco y similares. Por tanto, no es necesario que el disolvente y similares se introduzcan necesariamente en la composicion de capa de agente adhesivo en la etapa A. Ademas, en el segundo metodo, el calentamiento se lleva a cabo preferiblemente con agitacion desde el punto de vista de obtener una composicion de capa de agente adhesivo mas homogenea en la que los compuestos contenidos se funden suficientemente. Ademas, la temperatura de calentamiento y el tiempo de calentamiento en la etapa B en el segundo metodo son iguales a como se describieron anteriormente.

Ademas, cuando se produce el parche de la presente invencion mediante el segundo metodo, la etapa de laminacion mencionada en el primer metodo puede incluirse ademas tras la etapa D2 y antes de la etapa C descrita mas adelante. Por otro lado, cuando se llevan a cabo ademas la etapa de corte y la etapa de envasado descritas anteriormente en la produccion del parche de la presente invencion mediante el segundo metodo, estas etapas se llevan a cabo preferiblemente tras la etapa C descrita mas adelante.

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El metodo para producir un parche de la presente invencion puede ser el primer metodo o el segundo metodo. El primer metodo se emplea preferiblemente desde el punto de vista de la facilidad de produccion. Ademas, el metodo para producir un parche de la presente invencion preferiblemente comprende ademas la etapa de envasado tras la etapa D1 y antes de la etapa B, desde los puntos de vista de la facilidad de produccion y la estabilidad de la preparacion farmaceutica.

El metodo para producir un parche de la presente invencion comprende una etapa C de enfriar la composicion de capa de agente adhesivo calentada hasta una temperatura menor que la temperatura ambiente a una velocidad promedio de disminucion de temperatura de 1 a 20°C/hora, obteniendose de ese modo la capa de agente adhesivo que comprende el farmaco a una concentracion sobresaturada en forma disuelta. La velocidad promedio de disminucion de temperatura se refiere a una velocidad hallada a partir de la siguiente formula: (TH-To)/At, donde Th es la temperatura en el calentamiento, Tc es la temperatura tras el enfriamiento, y At es el tiempo tomado para el enfriamiento. Ademas, la temperatura (Tc) tras el enfriamiento no esta particularmente limitada, siempre que la temperatura sea menor que la temperatura ambiente (temperatura ambiental). La temperatura (Tc) es preferiblemente de 3 a 30°C, y mas preferiblemente de 5 a 25°C, en general.

Es necesario que tal velocidad promedio de disminucion de temperatura este en un intervalo de desde 1 hasta 20°C/hora. Si la velocidad promedio de disminucion de temperatura es menor que el valor del ffmite inferior, no puede esperarse un aumento adicional del efecto de supresion de la precipitacion de cristales del farmaco disminuyendo la velocidad promedio de disminucion de temperatura, y ademas tal velocidad promedio no es preferible economicamente. Mientras tanto, si la velocidad promedio de disminucion de temperatura supera el valor del ffmite superior, el farmaco adopta una forma amorfa en la capa de agente adhesivo obtenida, y el farmaco no puede estar contenido en forma disuelta. Ademas, la velocidad promedio de disminucion de temperatura es preferiblemente de 2 a 18°C/hora, y mas preferiblemente de 3 a 13°C/hora, desde el punto de vista de que existan tendencias de que el farmaco pueda estar contenido mas eficazmente a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en la capa de agente adhesivo, y que pueda suprimirse la precipitacion de cristales del farmaco durante un periodo mas largo.

En la etapa C segun la presente invencion, puede obtenerse la capa de agente adhesivo que comprende el farmaco a una concentracion sobresaturada en forma disuelta. Ademas, el metodo para producir un parche de la presente invencion puede comprender ademas la etapa de laminacion, la etapa de corte y la etapa de envasado descritas anteriormente, y similares, si es necesario.

El metodo para producir un parche de la presente invencion tal como se describio anteriormente hace que sea posible obtener un parche de la presente invencion que comprende la capa de soporte, y la capa de agente adhesivo dispuesta sobre la al menos una superficie de la capa de soporte, en el que

el poffmero basado en material acnlico y/o

el poffmero basado en caucho como agente de base adhesivo, la parafina ffquida, el esterol, el acido organico y el agente de pegajosidad, y

el farmaco esta contenido a una concentracion sobresaturada en forma disuelta.

En el parche de la presente invencion, constituciones y contenidos preferidos del clorhidrato de oxibutinina, el poffmero basado en material acnlico y/o el poffmero basado en caucho, la parafina ffquida, el esterol, el acido organico y el agente de pegajosidad son iguales a como se describieron anteriormente. Ademas, a menos que se alteren los efectos de la presente invencion, la capa de agente adhesivo segun la presente invencion puede comprender ademas el farmaco distinto del clorhidrato de oxibutinina, el agente de base adhesivo distinto del poffmero basado en material acnlico y el poffmero basado en caucho, el potenciador de la absorcion, el plastificante, el aditivo, y similares, que se mencionan en la descripcion del metodo para producir un parche de la presente invencion. Los contenidos de estos componentes son iguales a como se describieron anteriormente.

En el parche de la presente invencion, el farmaco esta contenido a una concentracion sobresaturada en forma disuelta. Por tanto, se logran una excelente penetrabilidad en la piel y excelentes propiedades farmaceuticas y ffsicas tales como adhesion y cohesividad. Ademas, el parche de la presente invencion tiene una excelente capacidad de almacenamiento a largo plazo. Incluso en un almacenamiento a largo plazo, no precipitan los cristales, y se conservan la penetrabilidad en la piel y las propiedades farmaceuticas y ffsicas a altos niveles.

Ademas, el metodo para producir un parche de la presente invencion puede adaptarse para un parche que usa un farmaco distinto del clorhidrato de oxibutinina. Este hace que sea posible obtener un parche en el que el farmaco esta contenido a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en la capa de agente adhesivo. Los ejemplos de un farmaco de este tipo incluyen los enumerados anteriormente como farmacos distintos del clorhidrato de oxibutinina.

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Ademas, el metodo para producir un parche de la presente invencion puede adoptarse para un parche que usa un plastificante distinto de la parafina lfquida. Los ejemplos de un plastificante de este tipo incluyen los enumerados anteriormente como plastificante.

[Ejemplos]

A continuacion en el presente documento, se describe la presente invencion mas espedficamente basandose en los ejemplos y ejemplos comparativos. Sin embargo, la presente invencion no se limita en absoluto a los ejemplos a continuacion. Observese que la medicion mediante dSc y la evaluacion de la precipitacion de cristales en cada uno de los ejemplos y los ejemplos comparativos se llevaron a cabo mediante los siguientes metodos.

En primer lugar, se determinaron el punto de fusion de los cristales del farmaco y la temperatura de transicion vttrea del farmaco en forma amorfa. Espedficamente, se llevo a cabo una medicion mediante DSC en la que se calentaron cristales de clorhidrato de oxibutinina usando un calonmetro diferencial de barrido (“Q-2000”, fabricado por TA Instruments) desde -90°C hasta 160°C a una velocidad de aumento de temperatura de 10°C/min. A partir de un pico observado en el termograma obtenido (primera serie), se determino que el pico de punto de fusion endotermico (punto de fusion) era de 123,5°C. Ademas, se enfrio rapidamente la muestra sometida a la medicion para determinar el pico de punto de fusion endotermico hasta -90°C. Luego, se llevo a cabo una medicion mediante DSC elevando de nuevo la temperatura desde aproximadamente -90°C hasta aproximadamente 160°C. A partir del desplazamiento de la lmea base observado en el termograma obtenido (segunda serie), se determino que la temperatura de transicion vttrea en forma amorfa era de 27,0°C. Las figuras 1A y 1B muestran graficas que muestran los resultados de medicion mediante DSC de los cristales de clorhidrato de oxibutinina.

Posteriormente, se sometio la capa de agente adhesivo de cada parche a una medicion mediante DSC calentando la capa de agente adhesivo desde -90°C hasta 160°C a una velocidad de aumento de temperatura de 10°C/min usando el calonmetro diferencial de barrido. Por tanto, se observaron el pico de punto de fusion endotermico a aproximadamente 123,5°C y la temperatura de transicion vttrea a aproximadamente 27,0°C. Observese que un caso en el que se observo el punto de fusion indica que el farmaco contenido en la capa de agente adhesivo estaba en forma de cristal. Un caso en el que se observo la temperatura de transicion vftrea indica que el farmaco contenido en la capa de agente adhesivo estaba en forma amorfa. Un caso en el que no se observo ni el punto de fusion ni la temperatura de transicion vftrea indica que el farmaco contenido en la capa de agente adhesivo estaba en forma disuelta.

Se observo una superficie de la capa de agente adhesivo de cada parche a simple vista y con un microscopio de barrido, y se evaluo el estado de precipitacion de cristales basandose en los siguientes criterios:

A: no se detectaron cristales ni a simple vista ni con el microscopio de barrido,

B: se detectaron cristales a simple vista y con el microscopio de barrido.

(Ejemplo 1)

En primer lugar, se pusieron 15 partes en masa (13,6 partes en masa en terminos de oxibutinina libre) de clorhidrato de oxibutinina, 8,0 partes en masa de acetato de sodio anhidro, 5,0 partes en masa de acido acetico glacial, 15,0 partes en masa de parafina lfquida, 3,0 partes en masa de un copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo, 8,0 partes en masa de un copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, 3,0 partes en masa de poliisobutileno, 40,0 partes en masa de una resina hidrocarbonada saturada alidclica, 3,0 partes en masa de colesterol, y cantidades apropiadas de acetato de etilo y tolueno en un mortero, y se mezclaron suficientemente unos con otros. Por tanto, se prepararon 100 partes en masa (la masa completa de todos los compuestos excluyendo los disolventes (tolueno y acetato de etilo)) de una composicion de capa de agente adhesivo. Observese que la cantidad del clorhidrato de oxibutinina incorporado era una cantidad que daba como resultado una concentracion sobresaturada en la composicion de capa de agente adhesivo (excluyendo los disolventes ((tolueno y acetato de etilo)).

Posteriormente, se aplico la composicion obtenida sobre una hoja desprendible compuesta por poli(tereftalato de etileno), y se elimino el disolvente mediante secado. Luego, se unio un material textil tricotado, como capa de soporte compuesta por un poliester, a una superficie de la composicion de capa de agente adhesivo secada, siendo la superficie opuesta a la superficie enfrentada a la hoja desprendible. Se sello hermeticamente este artfculo en una bolsa de envasado compuesta por una pelfcula laminada de polietileno/aluminio/poliacrilonitrilo, y por tanto se obtuvo un artfculo envasado. Posteriormente, se calento el artfculo envasado, tal cual, hasta 55°C, y se sometio a un tratamiento termico a la misma temperatura durante 12 horas. Luego, se enfrio el artfculo envasado hasta 25°C a lo largo de 3 horas (una velocidad promedio de disminucion de temperatura de 10,0°C/hora). Por tanto, se obtuvo un parche que comprendfa una capa de agente adhesivo deseada en la bolsa de envasado.

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Inmediatamente tras la produccion, se sometio el parche a la evaluacion de la precipitacion de cristales. Como resultado, la evaluacion era A, y no se observaron cristales. Ademas, se llevo a cabo una medicion mediante DSC en la capa de agente adhesivo del parche inmediatamente tras la produccion, que se sometio a la evaluacion de la precipitacion de cristales. Como resultado, no se observo ni el pico de punto de fusion endotermico atribuible a los cristales del farmaco ni un desplazamiento de la lmea base debido a la transicion vftrea atribuible a la forma amorfa, lo que indica que el farmaco en la capa de agente adhesivo estaba en forma disuelta.

Observese que se observo un pico de punto de fusion endotermico a aproximadamente 148°C en un termograma obtenido mediante medicion mediante DSC en la capa de agente adhesivo. Sin embargo, se confirmo que este pico era atribuible a colesterol, comparando este termograma con un termograma de colesterol obtenido de la misma manera que en la medicion mediante DSC con los cristales de clorhidrato de oxibutinina.

Ademas, se observo un desplazamiento de la lmea base a aproximadamente -28°C en el termograma obtenido mediante la medicion mediante DSC. Sin embargo, se confirmo que el desplazamiento de la lmea base era atribuible no al farmaco, sino al agente de base adhesivo, comparando el termograma con un termograma obtenido para un parche obtenido de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto en que no se uso clorhidrato de oxibutinina.

(Ejemplo comparativo 1)

Se obtuvo un parche en un recipiente de envasado de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto en que no se llevo a cabo el tratamiento termico tras el envasado, y se uso la composicion de capa de agente adhesivo secada, tal cual, como capa de agente adhesivo. Inmediatamente tras la produccion, se observo un pico de punto de fusion endotermico debil atribuible a cristales en la medicion mediante DSC llevada a cabo con el parche, lo que indica que estaban presentes cantidades traza de cristales del farmaco en la capa de agente adhesivo.

(Ejemplos 2 a 10, ejemplos comparativos 2 a 6)

Se obtuvieron parches de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto en que se emplearon las condiciones de tratamiento termico mostradas en la tabla 1, respectivamente.

(Ejemplo comparativo 7)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto en que no se uso colesterol, y que se incorporaron 17,0 partes en masa de la parafina lfquida y 41,0 partes en masa de la resina hidrocarbonada saturada alidclica en la composicion de capa de agente adhesivo. Observese que la cantidad del clorhidrato de oxibutinina incorporado era una cantidad que daba como resultado una concentracion sobresaturada en la composicion de capa de agente adhesivo (excluyendo los disolventes (tolueno y acetato de etilo)).

(Ejemplo comparativo 8)

Se obtuvo un parche de la misma manera que en el ejemplo comparativo 7, excepto en que se emplearon las condiciones de tratamiento termico mostradas en la tabla 1.

Se permitio que el parche en el recipiente de envasado obtenido en cada uno de los ejemplos y los ejemplos comparativos permaneciera en reposo a una temperatura de 25°C. Tras permitirse permanecer en reposo durante 24 meses, se sometio el parche a la evaluacion de la precipitacion de cristales y a la siguiente prueba de penetrabilidad en la piel y evaluacion de las propiedades farmaceuticas y ffsicas.

(i) Prueba de penetrabilidad en la piel

En primer lugar, se corto piel dorsal de un raton lampino, y se fijo en una celda de flujo continuo en la que se hacfa circular agua caliente a 37°C a traves de una parte periferica externa de la misma, siendo el lado de la dermis como una capa de lado receptor. A continuacion, se aplico cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos y los ejemplos comparativos (area de aplicacion de preparacion: 5 cm2) a la piel sobre el lado del estrato corneo. Se uso solucion salina como capa receptora. Se tomaron muestras de la disolucion receptora a 5 ml/h cada 2 horas durante hasta 24 horas. Se midieron los volumenes de flujo de las muestras, y se midieron las concentraciones de farmaco en las muestras mediante cromatograffa de lfquidos de alta resolucion. A partir de los valores de medicion obtenidos, se calcularon las velocidades de penetracion del farmaco por hora, y se hallo la velocidad de penetracion del farmaco por area unitaria de la piel en un estado estacionario. Observese que un mayor valor maximo de las velocidades de penetracion del farmaco (velocidad de penetracion en la piel maxima) obtenido a las 24 horas desde el inicio de la prueba indica una mejor penetrabilidad en la piel.

(ii) Evaluacion de las propiedades farmaceuticas y ffsicas

Se midio cada uno de los parches obtenidos en los ejemplos y los ejemplos comparativos para determinar la fuerza adhesiva con un medidor de pegajosidad con sonda y un medidor de desprendimiento y para determinar la fuerza cohesiva (poder de sujecion) con una maquina de ensayo de fluencia, y se evaluaron las propiedades farmaceuticas

5

10

15

20

25

30

y ffsicas basandose en los siguientes criterios:

A: tanto la fuerza adhesiva como la fuerza cohesiva fueron suficientes,

B: al menos una de la fuerza adhesiva y la fuerza cohesiva era insuficiente.

La tabla 1 muestra los resultados de la evaluacion de precipitacion de cristales y los resultados de la evaluacion de las propiedades farmaceuticas y ffsicas de los ejemplos 1 a 10 y los ejemplos comparativos 1 a 8, asf como las condiciones de calentamiento en la produccion de los mismos. Ademas, la prueba de penetrabilidad en la piel mostro que los parches obtenidos en los ejemplos 1 a 10 conservaban excelentes penetrabilidades en la piel incluso tras haber transcurrido 24 meses, mientras que los parches obtenidos en los ejemplos comparativos 1 a 8 teman penetrabilidades en la piel insuficientes. Ademas, las penetrabilidades en la piel de los parches obtenidos en los ejemplos comparativos 1 a 8 disminuyeron adicionalmente con el avance de la precipitacion de cristales, y las velocidades de penetracion en la piel maximas disminuyeron en el 20% como maximo, en comparacion con los parches obtenidos en los ejemplos 1 a 10.

[Tabla 1]

: Condiciones de calentamiento Evaluacion de la precipitacion de cristales / evaluacion de las propiedades farmaceuticas y ffsicas

Temperatura de calentamiento (°C): Tiempo de calentamiento (horas) Inmediatamente tras la produccion 24 meses despues

Ei. comp. 1: Sin tratamiento termico B/A B/B

Ej. comp. 2: 40 24 A/A B/B

Ej. comp. 3: 50 8 A/A B/B

Ej. comp. 4: 50 12 A/A B/B

Ej. 1: 55 12 A/A A/A

Ej. 2: 55 24 A/A A/A

Ej. 3: 60 2 A/A A/A

Ej. 4: 60 8 A/A A/A

Ej. 5: 60 16 A/A A/A

Ej. 6: 60 24 A/A A/A

Ej. 7: 65 2 A/A A/A

Ej. 8: 65 8 A/A A/A

Ej. 9: 70 1 A/A A/A

Ej. 10: 70 4 A/A A/A

Ej. comp. 5: 80 1 A/B A/B

Ej. comp. 6: 80 4 A/B A/B

Ej. comp. 7: 55 12 A/A A/B

Ej. comp. 8: 80 1 A/B B/B

Tal como resulta evidente a partir de los resultados de la medicion mediante DSC y los resultados mostrados en la tabla 1, se encontro que, en cada uno de los parches obtenidos mediante el metodo de produccion de la presente invencion, el farmaco estaba contenido en forma disuelta en la capa de agente adhesivo desde el periodo inmediato tras la produccion, y que se supriirna la precipitacion de cristales a un alto nivel. Ademas, tal como resulta evidente a partir de los resultados de la prueba de penetrabilidad en la piel y la evaluacion de las propiedades farmaceuticas y ffsicas, se lograron tanto un alto nivel de penetrabilidad en la piel como altos niveles de propiedades farmaceuticas y ffsicas en cada uno de los parches de la presente invencion en los que el farmaco estaba contenido a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en la capa de agente adhesivo. Ademas, se encontro que se conservaban la penetrabilidad en la piel y las propiedades farmaceuticas y ffsicas incluso tras el almacenamiento a largo plazo.

Tal como se describio anteriormente, la presente invencion hace que sea posible proporcionar un metodo para producir un parche que usa clorhidrato de oxibutinina como farmaco, y tambien proporcionar un parche obtenido mediante el metodo. En este caso, el metodo puede producir un parche que comprende el farmaco a una concentracion sobresaturada en forma disuelta en una capa de agente adhesivo, puede almacenarse durante un largo periodo incluso en condiciones adversas en las que no esta presente una instalacion de almacenamiento como en el caso del periodo subsiguiente al gran terremoto del este de Japon, y puede lograr tanto penetrabilidad en la piel como propiedades farmaceuticas y ffsicas a altos niveles.

Claims

5

10

15
2.

20 3.
4.

25
5.

30
6.

35

40 7.

REIVINDICACIONES

Metodo para producir un parche que comprende una capa de soporte y una capa de agente adhesivo dispuesta sobre al menos una superficie de la capa de soporte, comprendiendo el metodo:

una etapa A de obtener una composicion de capa de agente adhesivo que comprende:

clorhidrato de oxibutinina como farmaco,

un polfmero basado en material acnlico y/o un polfmero basado en caucho como agente adhesivo de base,

parafina lfquida,

un esterol,

un acido organico, y

un agente de pegajosidad;

una etapa B de calentar la composicion de capa de agente adhesivo a una temperatura en un intervalo de desde 55 hasta 70°C durante de 1 a 24 horas; y

una etapa C de enfriar la composicion de capa de agente adhesivo calentada, hasta una temperatura menor que la temperatura ambiente a una velocidad promedio de disminucion de temperatura de 1 a 20°C/hora, obteniendose de ese modo una capa de agente adhesivo que comprende el farmaco a una concentracion sobresaturada en forma disuelta.

Metodo para producir un parche segun la reivindicacion 1, en el que el contenido del clorhidrato de oxibutinina en la composicion de capa de agente adhesivo en terminos de oxibutinina libre es una cantidad que da como resultado una cantidad del 10 al 50% en masa en la capa de agente adhesivo obtenida.

Metodo para producir un parche segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la composicion de capa de agente adhesivo comprende, como agente adhesivo de base, polfmero basado en material acnlico y polfmero basado en caucho, y la razon en masa de polfmero basado en material acnlico con respecto a polfmero basado en caucho es de 1:2 a 1:19.

Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la razon en

masa del clorhidrato de oxibutinina con respecto a la parafina lfquida, que es la masa en terminos de

oxibutinina libre con respecto a la masa de parafina lfquida, es de 0,5:1 a 1,2:1 en la composicion de capa de agente adhesivo.

Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el esterol es

al menos uno seleccionado del grupo que consiste en colesterol, derivados de colesterol y analogos de

colesterol.

Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la composicion de capa de agente adhesivo comprende un polfmero basado en material acnlico como agente adhesivo de base, y

el polfmero basado en material acnlico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en:

copolfmeros de poli(metacrilato de metilo) con un poliacrilato que comprende al menos uno seleccionado de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, diacetona-acrilamida y dimetacrilato de tetraetilenglicol,

copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-dimetacrilato de N-vinil-2-pirrolidona-1,6-hexanoglicol,

copolfmero E de metacrilato de aminoalquilo, y

copolfmero de acrilato de 2-etilhexilo-acetato de vinilo.

Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composicion de capa de agente adhesivo comprende un polfmero basado en caucho como agente adhesivo de base, y

el polfmero basado en caucho es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en copolfmero de bloque de estireno-isopreno-estireno, copolfmero de bloque de estireno-butadieno-estireno, caucho de estireno-butadieno, poliisobutileno, caucho de isopreno y caucho de silicona.

Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el acido organico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acido acetico, acido cttrico, y sales de los

mismos.

5
10.

10 11.
12.

15

Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente de pegajosidad es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ester de glicerina de colofonia hidrogenada, resinas hidrocarbonadas saturadas alic^clicas, resinas hidrocarbonadas alifaticas y resinas terpenicas.

Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende ademas, tras la etapa A y antes de la etapa B,

una etapa D1 de aplicar la composicion de capa de agente adhesivo obtenida en la etapa A sobre al menos una superficie de la capa de soporte.

Metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende ademas, tras la etapa B y antes de la etapa C,

una etapa D2 de aplicar la composicion de capa de agente adhesivo calentada obtenida en la etapa B sobre al menos una superficie de la capa de soporte.

Parche que puede obtenerse mediante el metodo para producir un parche segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.