ES2552467T3 - Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética - Google Patents

Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética Download PDF

Info

Publication number
ES2552467T3
ES2552467T3 ES10735454.0T ES10735454T ES2552467T3 ES 2552467 T3 ES2552467 T3 ES 2552467T3 ES 10735454 T ES10735454 T ES 10735454T ES 2552467 T3 ES2552467 T3 ES 2552467T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
urine
cut
diabetic nephropathy
average
auroc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10735454.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Wei-Ya Lin
Mary Ya-Ping Yeh
Tzu-Ling Tseng
Ping-Fu Cheng
Tsai-Wei Hsu
Hung-Yi Li
Yi-Ting Chen
Yuh-Feng Lin
Giien-Shuen Chen
Yen-Peng Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industrial Technology Research Institute
Original Assignee
Industrial Technology Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Industrial Technology Research Institute filed Critical Industrial Technology Research Institute
Application granted granted Critical
Publication of ES2552467T3 publication Critical patent/ES2552467T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4728—Details alpha-Glycoproteins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/71—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/81—Protease inhibitors
    • G01N2333/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • G01N2333/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • G01N2333/8121—Serpins
    • G01N2333/8125—Alpha-1-antitrypsin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/34—Genitourinary disorders
    • G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un método para diagnosticar la nefropatía diabética en un sujeto, que comprende: determinar el nivel de un biomarcador en una muestra de orina procedente de un sujeto sospechoso de padecer una nefropatía diabética, en el que el biomarcador es un fragmento de la alfa-2-HS-glicoproteína seleccionado del grupo que consiste en VVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:1) y MGVVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:2), y evaluar si el sujeto presenta una nefropatía diabética básandose en el nivel del biomarcador; en el que un aumento en el nivel del biomarcador, comparado con el nivel en un sujeto sin nefropatía diabética, indica que el sujeto presenta una nefropatía diabética.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
Se recogieron muestras de la primera orina de la mañana y muestras de suero de cada uno de los sujetos mencionados anteriormente. Los péptidos contenidos en las muestras de orina se estudiaron mediante una espectrometría de masas de tiempo de vuelo de ionización/desorción de láser asistida por matriz urinaria (MALDITOF-MS) y mediante marcadores isobáricos para la cuantificación relativa y absoluta (iTRAQ).
5 Las moléculas de proteína, que incluyen la alfa-2-HS-glicoproteína (DN2), la alfa-1 antitripsina (DN5), la osteopontina (DNO), y la alfa-1 glicoproteína ácida (GR3), se estudiaron para determinar sus concentraciones en las muestras de orina y de suero mediante ELISA. Brevemente, las muestras de orina se mezclaron con inhibidores de proteasa y se diluyeron a 1:100 con un tampón de dilución y las muestras de suero se diluyeron a 1:10. Las muestras diluidas se colocaron en placas de ELISA por triplicado. Los niveles de las concentraciones de DNO, DN2,
10 DN5 y GR3 se midieron mediante el método de ELISA en “sandwich” convencional.
Se empleó una curva patrón de 5 parámetros para el cálculo de la concentración. Solo se incluyeron patrones y muestras con %CV menor que 15, y los que no cumplen los criterios se repitieron. Los niveles de proteínas en las muestras de orina se normalizaron frente a los niveles de creatinina en las mismas muestras de orina, que se midieron con el ensayo de creatinina QuantiChrom (BioAssay Systems (Hayward), California, EEUU).
15 (iii) Análisis estadístico
Los datos que indican las concentraciones de proteínas en orina y en suero de cada proteína estudiada fueron analizados estadísticamente y representados por auROC desde 0,44-0,87 por su capacidad independiente para distinguir los sujetos con DN de los sujetos con DM.
Para cada sujeto, se determinó la correlación entre los valores mediante un ánalisis de Spearman o de Pearson
20 dependiendo de los resultados del ensayo para la normalidad. Se realizaron comparaciones del promedio o de la mediana de los grupos mediante el ensayo de la t de Student o el ensayo de Mann-Whitney no paramétrico, según fuera apropiado. La significancia estadística se obtuvo cuando p < 0,05. Los resultados estadísticos se presentaron como el promedio  error estándar del promedio (SEM) o como la mediana con [25%, 75%].
Resultados
25 (i) Características de los pacientes
Las siguientes tablas 1 y 2 muestran las características de los pacientes en el grupo de entrenamiento y en el grupo de ensayo y los que están en los grupos DM y DN.
Tabla 1 -Características de los pacientes en los grupos de entrenamiento y de ensayo
Entrenamiento (n = 118)
Ensayo (n = 47) Valor p
Edad, promedio (DE)
59,94 (9,37) 60,28 (9,48) 0,8362
Mujeres, n (%)
83 (70) 27 (57) 0,16
MDRD_S_GFR, promedio (DE)
86,56 (33,11) 83,05 (43,96) 0,5785
ACR (ug/ml), promedio (DE)
737,82 (1465,47) 1084,18 (2030,98) 0,2239
TP/Cr de la orina (mg/mg), promedio (DE)
1,01 (2,01) 1 (1,78) 0,9963
Creatinina del suero (mg/dl), promedio (DE)
1,02 (0,87) 1,34 (1,44) 0,0903
HbA1c (%), promedio (DE)
8,49 (1,5) 8,29 (2,19) 0,5356
Marcadores (ajustados a creatinina), promedio (DE)
uDNO (ng/mg)
1452,71 (1416,7) 1488,77 (1222,2) 0,8687
sDNO (ng/ml)
40,65 (34,52) 38,35 (34,13) 0,6926
uDN2 (ng/mg)
4225,77 (9279,63) 5999,64 (10305,95) 0,2983
uDN5 (ng/mg)
15951,12 (94956,78) 45479,82 (199827,84) 0,3228
uGR3 (ng/mg)
32823,47 (62290,96) 42709,23 (103787,54) 0,5333
7
Tabla 2 -Características de los pacientes en los grupos DM y DN
Entrenamiento (n = 118)
Ensayo (n = 47)
DM (n = 61)
DN (n = 57) Valor p DM (n = 22) DN (n = 25) Valor p
Edad, promedio (DE)
57,11 (8,05) 62,96 (9,8) 0,0006 59,09 (8,82) 61,32 (10,09) 0,4230
Mujeres, n (%)
43 (70) 40 (70) 1,00 12 (55) 15 (60) 0,93
MDRD_S_GFR, promedio (DE)
111,21 (15,75) 60,18 (25,59) <0,0001 115,6 (33,66) 54,41 (29,79) <0,0001
ACR (ug/ml), promedio (DE)
11,35 (6,81) 1515,26 (1815,72) <0,0001 9,63 (5,61) 2029,78 (2432,31) 0,0004
TP/Cr de la orina (mg/mg), promedio (DE)
0,17 (0,51) 1,9 (2,56) <0,0001 0,17 (0,32) 1,7 (2,18) 0,0019
Creatinina del suero (mg/dl), promedio (DE)
0,66 (0,12) 1,42 (1,12) <0,0001 0,67 (0,15) 1,92 (1,79) 0,0019
HbA1c (%), promedio (DE)
8,34 (1,48) 8,7 (1,53) 0,2311 8,37 (1,61) 8,22 (2,66) 0,8238
Marcadores (ajustados a creatinina), promedio (DE)
uDNO (ng/mg)
1422,18 (1105,46) 1366,77 (1347,92) 0,8083 1769,54 (1260,15) 1516,44 (1945,7) 0,5953
sDNO (ng/ml)
29,03 (19,32) 46,17 (37,32) 0,0026 26,2 (11,53) 64,52 (50,47) 0,0010
uDN2 (ng/mg)
1968,47 (4218,58) 8084,87 (13101,68) 0,0013 968,79 (1144,47) 7348,69 (10865,95) 0,0074
uDN5 (ng/mg)
390,24 (1327,63) 40036,86 (147186,58) 0,0467 336,21 (568,08) 71802,69 (264863,27) 0,1899
uGR3 (ng/mg)
3576,06 (13562,8) 67470,92 (105208,28) <0,0001 2447,77 (2742,38) 71693,1 (82996,86) 0,0003
Se observaron diferencias estadísticamente significativas en GFR, ACR, las proteínas y los niveles de creatinina en suero en los sujetos con DN frente a los sujetos con DM. No existen diferencias en la distribución de género entre los grupos.
(ii) Moléculas de proteína asociadas con DN Mediante el análisis proteómico de la orina, se descubrió que los péptidos listados en la siguiente tabla 3 estaban
diferencialmente presentados en las muestras de orina procedentes de los sujetos con DM y los sujetos con DN. Tabla 3 -Péptidos de la orina/suero diferencialmente presentadoss y péptidos en los que están localizados
Secuencias de péptidos
Proteínas correspondientes
VVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:1)
alfa-2-HS-glicoproteína (DN2)
MGVVSLGSPSGEVSHPRKT (SEQ ID NO:2)
KGKWERPFEVKDTEEEDF (SEQ ID NO:3)
alfa-1 antitripsina (DN5)
MIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK (SEQ ID NO:4)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAE (SEQ ID NO:5)
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFA (SEQ ID NO:6)
8
Secuencias de péptidos
Proteínas correspondientes
YPDAVATWLNPDPSQKQNLLAPQNAVSSEETNDFKQETLPSK (SEQ ID NO:8)
osteopontina (DNO)
GQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS (SEQ ID NO:7)
alfa-1 glicoproteína ácida (GR3)
A través de un ensayo de ELISA, se descubrió que tres moléculas de proteína de la orina, concretamente, uDN2, uGR3 y uDN5, y una molécula de proteína del suero, concretamente, sDNO, estaban asociadas con la DN (véase la figura 1, los paneles A-D y la anterior tabla 2). De modo más específico, se descubrió que los niveles de uDN2,
5 uGR3, uDN5 y sDNO aparecen elevados en los sujetos con DN, comparado con los sujetos con DM (no tienen DN), lo cual indica que son marcadores fiables de la DN. Además, los niveles de uDN5 y uGR3 en los sujetos con DN que presentan macroalbumiuria (ACR > 300 mg/g) fueron mayores que los niveles en los sujetos con DN que presentan microalbumiuria (ACR de 30 mg/g a 300 mg/g). La macroalbumiuria es un indicador de la DN en estadio tardio, y la microalbumiuria indica una DN en estadio temprano.
10 Ejemplo 2: Estadificación clínica de la DN basándose en un modelo de dos proteínas en combinación uDN2, uDN5, uGR3, uDNO y sDNO
Los niveles combinados de dos de uDN2, uDN5, uGR3, uDNO y sDNO en los sujetos con DM y en los sujetos con DN se sometieron a un análisis de la función discriminante, un análisis de la regresión logística y un análisis de la regresión Ridge. Los resultados de este estudio indican que cualquier combinación de dos de las cinco proteínas o
15 sus fragmentos puede utilizarse como marcador fiable para determinar el estadio de la DN.
A continuación se muestra un ejemplo de un modelo de dos proteínas que no es parte de esta invención, concretamente, uDN5 y uGR3, que incluye las ecuaciones para calcular las puntuaciones de enfermedad basándose en los niveles combinados de estas dos moléculas de proteína. A continuación también se muestran las tablas (concretamente, las tabla 4-9) que listan los valores de corte, las sensibilidades, las especificidades, los valores
20 predictivos positivos (PPV) y los valores predictivos negativos (NPV), y el área bajo la curva ROC (AUROC) para este modelo de dos proteínas.
Análisis de la función discriminante:
Puntuación de enfermedad = 0,3303 x log2[uDN5](ng/mg) + 0,2732 x log2[uGR3](ng/mg) + 5
Tabla 4 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de 25 albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
11,227 11,691 11,227 11,691
Sensibilidad (%)
93 93 96 100
Especificidad (%)
90 90 77 83
PPV (%)
90 83 83 78
NPV (%)
93 96 94 100
AUROC
0,95 0,96 0,98 0,96
Tabla 5 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
11,066 11,227 11,691 14,017 11,066 11,227 11,691 14,017
9
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Sensibilidad (%)
75 93 93 75 84 96 100 100
Especificidad (%)
89 90 90 90 75 77 83 80
PPV (%)
92 90 83 21 87 83 78 18
NPV (%)
69 93 96 99 71 94 100 100
AUROC
0,86 0,95 0,96 0,95 0,9 0,98 0,96 0,91
Análisis de la regresión logística:
Puntuación de enfermedad = exp (valor_Logit)/(1 + exp (valor_Logit)), en la que valor_Logit = -12,5332 + 0,7197 x log2[uDN5](ng/mg) + 0,4941 x log2[uGR3](ng/mg) Tabla 6 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
0,445 0,676 0,445 0,676
Sensibilidad (%)
93 93 100 100
Especificidad (%)
90 90 82 83
PPV (%)
90 83 86 78
NPV (%)
93 96 100 100
AUROC
0,95 0,96 0,98 0,97
Tabla 7 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
0,383 0,445 0,676 0,996 0,383 0,445 0,676 0,996
Sensibilidad (%)
75 93 93 75 84 100 100 50
Especificidad (%)
89 90 90 90 75 82 83 80
PPV (%)
92 90 83 21 87 86 78 10
NPV (%)
69 93 96 99 71 100 100 97
AUROC
0,86 0,95 0,96 0,95 0,9 0,98 0,97 0,88
10 Análisis de la regresión Ridge: Puntuación de enfermedad = -1,7697+ 0,1520 x Iog2[uDN5](ng/mg) + 0,2254 x log2[uGR3](ng/mg) Tabla 8 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina 10
imagen6
imagen7
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
NPV (%)
86 96 87 100
AUROC
0,93 0,95 0,99 0,97

Tabla 13 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
25,669 26,356 28,057 36,464 25,669 26,356 28,057 36,464
Sensibilidad (%)
68 84 93 75 84 88 100 50
Especificidad (%)
89 90 90 90 88 91 86 84
PPV (%)
91 89 83 21 93 92 82 12
NPV (%)
63 86 96 99 74 87 100 97
AUROC
0,83 0,93 0,95 0,95 0,91 0,99 0,97 0,86
Análisis de la regresión logística:
Puntuación de enfermedad = exp (valor_Logit)/(1 + exp (valor_Logit)), en la que valor_Logit = -11,2820 + 0,8810 x log2[uDN5](ng/mg) -0,3478 x log2[uDN2](ng/mg) + 0,5576 x log2[uGR3](ng/mg) Tabla 14 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
0,462 0,798 0,462 0,798
Sensibilidad (%)
91 88 96 94
Especificidad (%)
90 90 82 83
PPV (%)
90 82 86 77
NPV (%)
92 93 95 96
AUROC
0,95 0,96 0,97 0,95
13
imagen8
imagen9
imagen10

Tabla 23 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
0,341 0,423 0,804 0,998 0,341 0,423 0,804 0,998
Sensibilidad (%)
75 91 88 75 90 96 100 100
Especificidad (%)
89 90 90 90 75 77 86 82
PPV (%)
92 90 82 21 88 83 82 20
NPV (%)
69 92 93 99 80 94 100 100
AUROC
0,89 0,96 0,96 0,96 0,91 0,97 0,96 0,9
Análisis de la regresión Ridge:
5 Puntuación de enfermedad = -1,7588 + 0,1729 x Iog2[uDN5](ng/mg) -0,0971 x Iog2[uDN2](ng/mg) + 0,2381 x log2[uGR3](ng/mg) + 0,1312 x log2[sDNO](ng/ml)

Tabla 24 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
2,261 2,854 2,261 2,854
Sensibilidad (%)
91 85 96 94
Especificidad (%)
90 90 77 90
PPV (%)
90 81 83 85
NPV (%)
92 92 94 96
AUROC
0,95 0,95 0,97 0,95
Tabla 25 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
2,079 2,261 2,854 3,950 2,079 2,261 2,854 3,950
Sensibilidad (%)
77 91 85 75 87 96 94 100
Especificidad (%)
89 90 90 90 69 77 90 82
PPV (%)
92 90 81 21 84 83 85 20
NPV (%)
70 92 92 99 73 94 96 100
AUROC
0,89 0,95 0,95 0,95 0,89 0,97 0,95 0,93
17
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Especificidad (%)
90 90 77 83
PPV (%)
90 80 83 77
NPV (%)
93 90 100 96
AUROC
0,96 0,95 0,97 0,95

Tabla 39 -Valores de corte que representan los estadios de la DN 1-5
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
Estadio de DN
1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5 1 fr. 2-5 1-2 fr. 3-5 1-3 fr. 4-5 1-4 fr. 5
Corte
0,301 0,321 0,889 0,997 0,301 0,321 0,889 0,997
Sensibilidad (%)
75 93 80 75 87 100 94 100
Especificidad (%)
89 90 90 90 75 77 83 89
PPV (%)
92 90 80 21 87 83 77 29
NPV (%)
69 93 90 99 75 100 96 100
AUROC
0,89 0,96 0,95 0,92 0,88 0,97 0,95 0,91
Análisis de la regresión Ridge:
5 Puntuación de enfermedad = -2,1690 + 0,1771 x Iog2[uDN5](ng/mg) -0,1074 x Iog2[uDN2](ng/mg) + 0,2474 x log2[uGR3](ng/mg) + 0,0168 x edad(años)

Tabla 40 -Valores de corte que representan los estadios temprano y tardío de la DN indicados por los niveles de albúmina en la orina
Conjunto de entrenamiento (n = 118)
Conjunto de ensayo (n = 47)
DM frente a DN
DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria DM frente a DN DM, microalbuminuria frente a macroalbuminuria
Corte
2,139 2,880 2,139 2,880
Sensibilidad (%)
93 85 100 89
Especificidad (%)
90 90 73 83
PPV (%)
90 81 81 76
NPV (%)
93 92 100 92
AUROC
0,96 0,95 0,98 0,96
23
imagen16

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES10735454.0T 2009-01-28 2010-01-27 Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética Active ES2552467T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14777809P 2009-01-28 2009-01-28
US147778P 2009-01-28
PCT/CA2010/000097 WO2010085879A1 (en) 2009-01-28 2010-01-27 Urine and serum biomarkers associated with diabetic nephropathy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2552467T3 true ES2552467T3 (es) 2015-11-30

Family

ID=42395076

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13162626.9T Active ES2552557T3 (es) 2009-01-28 2010-01-27 Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética
ES10735454.0T Active ES2552467T3 (es) 2009-01-28 2010-01-27 Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13162626.9T Active ES2552557T3 (es) 2009-01-28 2010-01-27 Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética

Country Status (14)

Country Link
US (4) US8465980B2 (es)
EP (2) EP2391654B1 (es)
JP (1) JP5689426B2 (es)
CN (1) CN102300877B (es)
BR (1) BRPI1007443B8 (es)
CA (1) CA2748937C (es)
DK (2) DK2623517T3 (es)
ES (2) ES2552557T3 (es)
HU (2) HUE025795T2 (es)
MX (1) MX2011007811A (es)
PL (2) PL2391654T3 (es)
PT (2) PT2391654E (es)
TW (1) TWI449910B (es)
WO (1) WO2010085879A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2391653T3 (en) * 2009-01-28 2015-02-09 Ind Tech Res Inst Biomarkers associated nephropathy
JP6271250B2 (ja) * 2010-09-21 2018-01-31 プロテオミクス インターナショナル プロプライエタリー リミテッドＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｔｙ Ｌｔｄ 糖尿病前症、糖尿病、および糖尿病関連症状に関連するバイオマーカー
JP5714285B2 (ja) * 2010-09-29 2015-05-07 株式会社プロトセラ 妊娠高血圧症候群マーカーおよびそれを用いた診断
EP2592421B1 (en) * 2011-11-14 2017-08-30 Universitätsklinikum Jena Diagnosis of sepsis and systemic inflammatory response syndrome
WO2013115283A1 (ja) * 2012-01-31 2013-08-08 味の素株式会社 早期腎症の評価方法、早期腎症評価装置、早期腎症評価方法、早期腎症評価プログラム、早期腎症評価システムおよび情報通信端末装置
WO2013122976A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 New York University Osteopontin isoform a inhibitors and methods of use
GB201203938D0 (en) * 2012-03-06 2012-04-18 Binding Site Group The Ltd Assay system
CA2818328C (en) 2012-06-11 2017-09-05 Preventage Healthcare Llc Methods for improving diabetes management
EP3066476A2 (en) * 2013-11-04 2016-09-14 The Regents of the University of Michigan Biomarkers and methods for progression prediction for chronic kidney disease
CN103804484B (zh) * 2014-01-24 2016-03-16 南京必优康生物技术有限公司 一种网红细胞生长因子及其制备方法和应用
CN105572355B (zh) * 2015-03-13 2018-04-13 中国医学科学院肿瘤医院 检测食管癌的生物标志物
JP2022523564A (ja) 2019-03-04 2022-04-25 アイオーカレンツ， インコーポレイテッド 機械学習を使用するデータ圧縮および通信
CN114487431A (zh) * 2020-11-12 2022-05-13 首都医科大学附属北京世纪坛医院 尿液α-2-HS-糖蛋白及其多肽片段在妊娠糖尿病中的应用
CN113687083B (zh) * 2021-08-20 2023-11-28 天津中医药大学 一种基于深度学习的糖尿病肾病早期预测方法及系统

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999015904A1 (en) 1997-09-26 1999-04-01 University Of Washington Methods and compositions for diagnosing renal pathologies
JP2002090365A (ja) * 2000-02-08 2002-03-27 Internatl Reagents Corp 腎障害の検査手段
DE60029302T2 (de) * 2000-04-28 2007-08-09 Bayer Ag Diagnose von Leberfibrose mit Hilfe von Serummarkeralgorithmen
CN1439020A (zh) * 2000-06-13 2003-08-27 儿童医学中心公司 生物合成的溶瘤分子及其用途
EP1345969B1 (fr) * 2000-12-26 2010-08-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Anticorps anti-cd28
US7297556B2 (en) * 2001-08-30 2007-11-20 Vermillion, Inc. Method of diagnosing nephrotic syndrome
US20040171081A1 (en) * 2001-11-23 2004-09-02 Abraham Mittelman Antigens
US20050048574A1 (en) * 2003-03-14 2005-03-03 Kantor Aaron B. Biomarkers for diagnosing rheumatoid arthritis
US20060286602A1 (en) * 2004-05-10 2006-12-21 Harald Mischak Method and markers for the diagnosis of renal diseases
US20050266467A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Ppd Biomarker Discovery Sciences, Llc Biomarkers for multiple sclerosis and methods of use thereof
WO2006044666A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Northeastern University Detection of disease associated proteolysis by direct mass spectrometry analysis of low molecular weight peptides
DE602005020046D1 (de) * 2005-09-05 2010-04-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Tumor-assoziierte Peptide, welche an unterschiedliche menschliche Leukozytenantigene der Klasse II binden
US8263342B2 (en) * 2005-10-27 2012-09-11 Yale University Urinary proteomic biomarker patterns in preeclampsia
US20070111245A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-17 Ravi Thadhani Predicting diabetic nephropathy
WO2007110230A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Institut Pasteur Secreted proteins as early markers and drug targets for autoimmunity, tumorigenesis and infections
CA2660286A1 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Homestead Clinical Corporation Organ-specific proteins and methods of their use
WO2008092214A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Minomic International Limited Biomarkers for diabetes
EP2479571A3 (en) 2007-03-26 2012-09-26 Novartis AG Predictive renal safety biomarkers and biomarker signatures to monitor kidney function
WO2010031822A1 (de) * 2008-09-17 2010-03-25 Mosaiques Diagnostics And Therapeutics Ag Nierenzellkarzinom
DK2391653T3 (en) * 2009-01-28 2015-02-09 Ind Tech Res Inst Biomarkers associated nephropathy

Also Published As

Publication number Publication date
CN102300877B (zh) 2014-12-10
US20130252267A1 (en) 2013-09-26
DK2623517T3 (en) 2015-11-23
BRPI1007443A2 (pt) 2017-09-12
TWI449910B (zh) 2014-08-21
CA2748937C (en) 2016-07-19
US10101340B2 (en) 2018-10-16
ES2552557T3 (es) 2015-11-30
BRPI1007443B8 (pt) 2021-07-27
CA2748937A1 (en) 2010-08-05
JP2012516431A (ja) 2012-07-19
CN102300877A (zh) 2011-12-28
DK2391654T3 (en) 2015-11-16
US8465980B2 (en) 2013-06-18
PL2391654T3 (pl) 2016-04-29
US8476077B2 (en) 2013-07-02
EP2623517A1 (en) 2013-08-07
MX2011007811A (es) 2012-03-14
JP5689426B2 (ja) 2015-03-25
PL2623517T3 (pl) 2016-04-29
EP2391654A1 (en) 2011-12-07
US20100197033A1 (en) 2010-08-05
PT2623517E (pt) 2015-11-19
TW201033616A (en) 2010-09-16
BRPI1007443B1 (pt) 2020-10-13
HUE025796T2 (hu) 2016-05-30
WO2010085879A1 (en) 2010-08-05
EP2623517B1 (en) 2015-09-16
EP2391654B1 (en) 2015-09-09
US20110079077A1 (en) 2011-04-07
PT2391654E (pt) 2015-11-19
EP2623517B8 (en) 2015-12-30
EP2391654A4 (en) 2012-08-01
HUE025795T2 (en) 2016-05-30
US20110086371A1 (en) 2011-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2552557T3 (es) Biomarcadores de la orina y el suero asociados con la nefropatía diabética
Buhimschi et al. Proteomic profiling of urine identifies specific fragments of SERPINA1 and albumin as biomarkers of preeclampsia
ES2944613T3 (es) proADM y/o histonas como marcadores indicadores de un acontecimiento adverso
US20190041391A1 (en) Use of circulating microparticles to stratify risk of spontaneous preterm birth
US9103826B2 (en) Methods and biomarkers for the detection of dengue hemorrhagic fever
Bolatkale et al. A novel biochemical marker for community-acquired pneumonia: Ischemia-modified albumin
Jaeger-Lansky et al. Local and systemic levels of cytokines and danger signals in endometriosis-affected women
US8703435B2 (en) Peptide biomarkers of cardiovascular disease
JP2021512315A (ja) 循環マイクロ粒子関連バイオマーカーを利用する子癇前症の早期予測および予防に関する方法
TWI822802B (zh) 腎病變蛋白生物標記及其應用
CA2794021C (en) Hbf and a1m as early stage markers for preeclampsia
US11181523B2 (en) Method for the early detection of acute kidney injury in critical patients, using fibroblast growth factor 23, klotho and erythropoietin as biomarkers
WO2010005077A1 (ja) パーキンソン病の疾患関連たんぱく質およびその使用
CN108614118A (zh) 妊娠期高血压疾病相关标志物组合物及其应用
US20180275135A1 (en) Biomarker panel to identify steroid resistance in childhood idiopathic nephrotic syndrome
Chalid The Association of Creactive Protein Levels in Second Trimester of Pregnancy with Preeclampsia
US20150064715A1 (en) Urinary biomarkers of renal and mitochondrial dysfunction
RU2775090C2 (ru) Проадреномедуллин в качестве маркера, указывающего на неблагоприятное событие