ES2541658T3 - Compuestos heterocíclicos bicíclicos como inhibidores de los FGFR - Google Patents
Compuestos heterocíclicos bicíclicos como inhibidores de los FGFR Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que X1 es carbono; X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre carbono o nitrógeno, de manera que al menos uno de X1-X3 representa nitrógeno; X4 representa CR3 o nitrógeno; X5 representa CR6, nitrógeno o C>=O; con la condición de que no más de tres de X1-X5 representen nitrógeno; representa un enlace sencillo o doble, de manera que al menos un enlace dentro del sistema de anillo de 5 miembros es un doble enlace; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, ciano, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 u >=O; A representa un grupo carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Ra; R1 representa -NHCONR4R5, -NHCOOR4, -NH-CO-(CH2)n-NR4R5, -NH-(CH2)n-CONR4R5, -NH-CO-(CH2)n- COOR4, -NHSO2R4, NHSO2NR4R5 o -NHCSNR4R5; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alcanol C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-NRxRy,-(CH2)s-COOR2, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, - (CH2)narilo, -(CH2)n-O-arilo, -(CH2)n-heterociclilo o -(CH2)n-O-heterociclilo, en el que dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Ra; Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, - COOalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -CO-(CH2)n-alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8; R2 y R6 representan independientemente halógeno, hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C≡N, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -NHSO2Rw, -CH>=NORw, un grupo arilo o heterociclilo, en el que dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rb, con la condición de que R2 y R6 no representen ambos hidrógeno; Rw representa hidrógeno o alquilo C1-6; Ra representa grupos halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, - ORx, -(CH2)n-O-alquilo C1-6, -O-(CH2)n-ORx, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, >=O, >=S, nitro, Si(Rx)4, - (CH2)s-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx,-CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy,-( CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz o - (CH2)s-SO2NRxRy; Rb representa un grupo Ra o un grupo -Y-carbociclilo o -Z-heterociclilo, en el que dichos grupos carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos Ra; Y y Z representan independientemente un enlace, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NRx-(CH2)n-, -(CH2)nNRx-, - CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-,-NRxCSNRy-, -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO- o -(CH2)s- SO2-; m y n representan independientemente un número entero de 1-4; s y t representan independientemente un número entero de 0-4; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea: N-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1H-4-pirazolil]imidazo[1,2-a]-piridin-3-il}fenil)metanosulfonamida; N-(4-{6-[3-(4-fluorofenil)-1-tritil-1H-4-pirazolil]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)metanosulfonamida; N-ciclohexil-N'-{2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolilo)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea; N-{2-fluoro-4-[6-(1-tritil-1H-4-pirazolilo)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N'-isopropilurea; N-ciclohexil-N'-{2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolilo)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea; o N-{2-fluoro-4-[6-(1H-4-pirazolilo)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N'-isopropilurea.
Description
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E07848659
06-07-2015
b) un anillo de piridina condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo; c) un anillo de piridina condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; d) un anillo de pirrol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo; e) un anillo de pirazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; f) un anillo de imidazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; g) un anillo de oxazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; h) un anillo de isoxazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; i) un anillo de tiazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; j) un anillo de isotiazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; k) un anillo de tiofeno condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo; l) un anillo de furano condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo; m) un anillo de oxazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; n) un anillo de isoxazol condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; o) un anillo de ciclohexilo condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo; y p) un anillo de ciclopentilo condensado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros condensado con otro anillo de cinco miembros inculyen, pero sin limitación, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo[1,2-a]imidazol).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros condensado con un anillo de cinco miembros incluyen, pero sin limitación, grupos benzofurano, benztiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benztiazol, bencisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5a]pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxol y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a]piridina). Un ejemplo adicional de un grupo heteroarilo bicíclico que contiene un anillo de seis miembros condensado con un anillo de cinco miembros incluye imidazopiridina.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos condensados de seis miembros incluyen, pero sin limitación, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxan, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, einnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidronaftaleno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotieno, dihidrobenzfurano, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, indolina e indano. Un ejemplo adicional de un grupo heteroarilo policíclico que contiene un anillo aromático y un anillo no aromático incluye tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina).
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno de anillo. Cada anillo puede contener, además, hasta aproximadamente cuatro heteroátomos dinstintos seleccionados típicamente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo, 1, 2 o 3, de forma más habitual hasta 2 nitrógenos, por ejemplo, un solo nitrógeno. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquiera de los sustituyentes de grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolil (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazol, benztiazolilo y bencisotiazol, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinil.
Los ejemplos de grupos heteraorilo policíclicos que contienen nitrógeno, que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático, incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo e indolinilo.
Los ejemplos de grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.
Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos, grupos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, de forma más habitual de 5 a 10 miembros de anillo. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y tienen típicamente de 1 a 5 miembros de anillo heteroaromático (de forma más habitual 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo heteroaromáticos), seleccionados habitualmente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterocíclicos pueden
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