ES2539917T3 - GLP-2 para su uso en el tratamiento de la atrofia muscular - Google Patents

Abstract

Composición que comprende un péptido similar al glucagón 2 (GLP-2) para uso en el tratamiento, limitación y/o prevención de la atrofia del músculo esquelético.

Description

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E10762684

18-06-2015

El ANOVA bidireccional indicó que, además de la atrofia inducida por el hambre, el tratamiento con GLP-2 aumentó la masa total del intestino delgado, yeyunal y ileal en un 22% (P<0,0001), 21% (P<0,0001) y 17,5% (P<0,005), respectivamente. Aunque, el efecto de la inanición fue similar en ratas inyectadas con solución salina y GLP-2, la masa total del intestino delgado y del íleon fue similar en ratas alimentadas inyectadas con solución salina y en ratas hambrientas tratadas con GLP-2. Además, el GLP-2 limitó la atrofia del yeyuno en las ratas hambrientas tratadas con GLP-2 (-12% vs. ratas alimentadas inyectadas con solución salina, P <0,005) en comparación con las ratas hambrientas no tratadas (-32% vs. ratas alimentadas inyectadas con solución salina, P <0,0001) (Tabla 3). El ayuno indujo una disminución de la altura de las vellosidades y la profundidad de las criptas en el yeyuno (-23% y -31%, respectivamente, p <0,05, Fig. 1). Por el contrario, la inanición indujo solamente pocos cambios morfológicos en el íleon (Fig. 2). En el yeyuno, el GLP-2 de tratamiento limitó la reducción de la altura de las vellosidades (-13%) y bloqueó la disminución de la profundidad de las criptas seguido de hambre (Fig. 1). Los efectos de GLP-2 de tratamiento fueron muy diferentes en el íleon, ya que no tuvo efecto sobre la altura de las vellosidades y no se inhibió la reducción de la profundidad de las criptas seguido de hambre (Fig. 2).

Efecto del GLP-2 en el incremento de las actividades de la peptidasa inducida por inanición del proteosoma en el intestino delgado.

En el experimento 2, el hambre indujo un fuerte incremento de las actividades del tipo quimotripsina (+ 98%, p <0,0001) y de tipo tripsina (+ 40%, p <0,0005) del proteosoma en el yeyuno (Fig. 3A) pero no tuvo efecto sobre estas actividades en el íleon (Fig. 3B) en ratas inyectada con solución salina. Las actividades de peptidasa del proteosoma en el yeyuno (Fig. 3A) o en el íleon (Fig. 3B) no se modificaron por la administración diaria de GLP-2. Además, el tratamiento con GLP-2 no bloqueó el aumento de las actividades de tipo quimotripsina y del tipo tripsina visto en el yeyuno seguido de hambre (Fig. 3A).

Se midieron actividades proteolíticas lisosomales tanto en el yeyuno y el íleon. Las actividades de la catepsina B + L

+ S y D se incrementaron después de la hambruna, en el yeyuno en un 25% (p <0,01) y 90% (p <0,05), respectivamente (Fig. 4A). Además, las actividades de la catepsina B y B + S actividades tendieron a aumentar, respectivamente, en un 50% (P <0,10) y un 31% (P> 0,1) en el yeyuno de ratas hambrientas. Por el contrario, la catepsina B y B + L + S no aumentaron en absoluto en el íleon de las ratas hambrientas en comparación con los controles alimentados (Fig. 4B). Además, GLP-2 de tratamiento bloqueó el aumento de las actividades catepsina en el yeyuno de ratas hambrientas (Fig. 4A). Además, la administración de GLP-2 indujo una disminución de las actividades de la catepsina B (-43%, p <0,002) y B + L + S (-50%, p <0,0005) en el íleon en comparación con las ratas no tratadas, incluso el hambre no modificó las actividades lisosomales en este tejido (Fig. 4B). Estos resultados indicaron que los efectos protectores del GLP-2 sobre el yeyuno pueden resultar de una inhibición de la vía lisosomal.

Efecto del GLP-2 sobre la atrofia del músculo esquelético inducida por hambre.

La tibia anterior, el gastrocnemio y los músculos EDL se atrofiaron en ~ 20% (p <0,0001) después de 2 días de hambre. La administración de GLP-2 no impidió que esta pérdida de músculo esquelético. Sin embargo, se cree que GLP-2 que es un regulador fisiológico de la adaptación dinámica del epitelio de la mucosa intestinal en respuesta a los nutrientes luminales. Por lo tanto, el impacto del tratamiento con GLP-2 ha sido estudiado en ratas realimentadas seguido de un período de hambre de 48h. La Figura 5 muestra que los animales tratados con GLP-2 mostraron una recuperación acelerada de la masa del intestino delgado en comparación con los animales inyectados con solución salina. La atrofia del intestino delgado se redujo en un 15% (P <0,001) después de 6h y totalmente ausente después de 24 horas de realimentación cuando las ratas recibieron el GLP-2, mientras que todavía se impuso tanto en 6h (32%, p <0,0001) y 24h (-26%, p <0,0001) en ratas inyectadas con solución salina. Curiosamente, la recuperación de la masa muscular esquelética ocurrió en paralelo a la pequeña recuperación intestino y se mejoró con el tratamiento. El tibia anterior (Fig. 6A), el gastrocnemio (Fig. 6B) y los músculos la EDL (Fig. 6C) todavía estaban atrofiados, respectivamente, por 10%, 16,5% y 18% (P <0,0001) después de 24 horas de realimentación en ratas inyectada con solución salina. Esto fue casi totalmente idéntico a la pérdida de masa muscular observada después de 48h de inanición (Fig. 6). Por el contrario, el tratamiento con GLP-2 mejoró la recuperación del músculo esquelético. Los músculos de la tibia anterior y EDL se recuperaron completamente después de 24 horas de realimentación, mientras que el gastrocnemio estaba aun un poco atrofiado en un 9% (P <0,05) en comparación con el de las ratas alimentadas tratadas con GLP-2.

Tabla 1:

Alimentadas

1-día de ayuno 2-días de ayuno

Peso dun cuerpo (g)

96,3 ± 2,2a 80,6 ± 1,9b 68,5 ± 1,0c

Peso del intestino delgado (g)

5,48 ± 0,21a 4,40 ± 0,16b 4,03 ± 0,13b

EDL (mg)

43,8 ± 1,3a 38,1 ± 0,9b 32,0 ± 0,6c

9

Claims (1)

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