ES2536980T3 - Compuestos aril triazol con actividad antitumoral - Google Patents

Compuestos aril triazol con actividad antitumoral Download PDF

Info

Publication number
ES2536980T3
ES2536980T3 ES11805449.3T ES11805449T ES2536980T3 ES 2536980 T3 ES2536980 T3 ES 2536980T3 ES 11805449 T ES11805449 T ES 11805449T ES 2536980 T3 ES2536980 T3 ES 2536980T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
isopropyl
dihydroxy
triazol
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11805449.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Giannini
Walter Cabri
Loredana Vesci
Maria Luisa CERVONI
Claudio Pisano
Maurizio Taddei
Serena FERRINI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma-Tau Research Switzerland SA
Original Assignee
Sigma-Tau Research Switzerland SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Research Switzerland SA filed Critical Sigma-Tau Research Switzerland SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2536980T3 publication Critical patent/ES2536980T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Un compuesto de fórmula general I**Fórmula** en la que, R1 es H, CONR4R5; R5 es H, (C1-C6)-alquilo o (C3-C10)-cicloalquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, Cl, F; R4 es H, (C1-C4)-alquilo o CH(R11)COR12; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de tres a siete miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido del grupo que consiste en N, O o S; y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, (C1-C4)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo; R11 es una cadena lateral de un α-aminoácido natural; R12 es OH, amino, alquilamino o dialquilamino; R2 es un enlace, -NH(CO)-, -N(R7)- o -N(R7)CH2-; R7 es H, (C1-C4)-alquilo o CO2R8; R8 es (C1-C4)-alquilo o bencilo; los símbolos endocíclicos --- son, para cada compuesto, todos enlaces dobles o todos enlaces simples; m es un número entero comprendido entre 0 y 3; R9 y R10 son independientemente uno de otro (C1-C4)-alquilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo, heterocicloalquilo, OMe, amino, (C1-C6)-alquilamino o (C1-C6)-dialquilamino; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, amino, (C1-C6)-alquilamino o (C1-C6)-dialquilamino; cicloalquilo; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico elegido del grupo que consiste en piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con F, Cl, Br, OH, OMe, amino, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-dialquilamino, (C1-C4)-alquilo, hidroxialquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo; o un heterociclo imidazol insaturado; R3 es Cl, Et o i-Pr; sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como sus enantiómeros, diastereoisómeros y racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
DESCRIPCIÓN
Compuestos aril triazol con actividad antitumoral
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de aril triazol que tienen actividad antitumoral mediante, como un posible objetivo biológico, la inhibición de la chaperona molecular la proteína de choque térmico 90 (Hsp90). La invención incluye el uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades oncológicas, así como de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, isquemia cerebral o parasitemia incluido el paludismo, en las que es sensible la inhibición de Hsp90, y la composición farmacéutica que contiene dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas de choque térmico (Hsp) juegan un papel clave en la protección celular contra diversos factores de estrés celular (es decir, xenobióticos tóxicos, quimioterapia, radiación) actuando como un factor protector contra el mal plegamiento de proteínas esenciales implicadas en el mantenimiento de la funcionalidad de la célula. Las proteínas Hsp90, miembros de estas chaperonas moleculares son proteínas que desempeñan un papel clave en la maduración conformacional, la estabilidad y la función de proteínas denominadas "clientes", muchas de ellas pertenecientes a la familia de las proteínas oncogénicas, como Bcr-Δbl, p53, Raf-1, Δkt, ErbB2, EGFR, Hif y otras proteínas, así como los receptores de hormonas esteroideas. La inhibición de Hsp90 provoca la ruptura del complejo proteína Hsp90-cliente, y posteriormente, su degradación mediada por proteasoma causa la pérdida de la función y la inhibición de la proliferación celular. Curiosamente, la proteína de choque térmico 90 ha surgido como un objetivo importante en varias enfermedades. En particular, se ha identificado recientemente el papel desempeñado por Hsp90 en la regulación y el mantenimiento del fenotipo transformado en distintos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas, así como su papel en las infecciones fúngicas y virales (Solit D.B., et al., Drug Discov. Today, 2008, 13 (1-2), 38). En particular, también se ha dado a conocer que la inhibición de Hsp90 es beneficiosa en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como la demencia con cuerpos de Lewy, la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal y bulbar, las ataxias espinocerebelosas, las enfermedades de Parkinson, Huntington y Alzheimer (Taylor D.M., et al., Cell Stress Chaperones, 2007, 12, 2, 151; Yang Z., et al., Nat. Med., 2007, 13, 3, 348; Katsuno M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 46, 16801; Gallo K.A., Chem. Biol., 2006, 13, 115; Luo W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 9511; Macario A.J., et al., N. Engl. J. Med., 2005, 353, 1489; Dou F., et al., Int. J. Mol. Sci., 2007, 8, 51); las enfermedades inflamatorias (Vega V.L., et al., Mol. Biol. Cell., 2003, 14, 764; Poulaki V., et al., Faseb J., 2007, 21, 2113); la isquemia cerebral ((Lu A., et al., J. Neurochem., 2002, 81, 2, 355) y el paludismo (Kumar R., et al., J. Biosci., 2007, 32, 3, 531).
Además, muchas proteínas cliente de Hsp90 se sobreexpresan en el cáncer, a menudo en formas mutadas, y son responsables de la proliferación sin restricción y la supervivencia de las células cancerosas. Curiosamente, Hsp90 derivada de células tumorales tiene una actividad particularmente elevada de ATPasa con mayor afinidad por los inhibidores de Hsp90 que la forma latente de las células normales, lo que permite la administración dirigida específica de los inhibidores de Hsp90 a las células tumorales con poca inhibición de la función de Hsp90 en las células normales (Chiosis G., et al., ACS Chem. Biol., 2006, 1, 5, 279). Además, Hsp90 también ha sido identificada recientemente como un importante mediador extracelular para la invasión tumoral (Eustace B.K., et al., Nature Cell Biol., 2004, 6, 6, 507; Koga F., et al., Cell cycle, 2007, 6, 1393).
Por lo tanto, Hsp90 se considera un objetivo terapéutico principal para el desarrollo de fármacos antineoplásicos porque la inhibición de un solo objetivo representa el ataque sobre todos los rasgos característicos del cáncer.
Desde el descubrimiento de que dos compuestos naturales, geldanamicina y radicicol, fueron capaces de inhibir la función de Hsp90 mediante la unión a un bolsillo de unión a ATP en su dominio N-terminal, ha crecido el interés por los inhibidores de Hsp90. Se demostró que la geldanamicina un antibiótico natural tiene una potente actividad antitumoral contra las células cancerosas humanas (Whitesell L., et al., Cancer Res., 1992, 52, 1721), pero una importante toxicidad impidió su desarrollo clínico (Supko J.G., et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1995, 36, 305).
El inhibidor de Hsp90 primero en su clase en ingresar en los ensayos clínicos fue el análogo de la geldanamicina 17-AAG (es decir, 17-alilaminogeldanamicina). Aunque una elevada actividad in vitro caracteriza a este derivado de la geldanamicina, su interés es ensombrecido por su baja solubilidad junto a sus propiedades hepatotóxicas (Jez J.M., et al., Chem. Biol., 2003, 10, 4, 361). Todos los ensayos clínicos que involucran a este compuesto se interrumpieron en julio de 2010. Algunos de los problemas mencionados antes se habían resuelto parcialmente por el descubrimiento de 17-dimetilaminoetilgeldanamicina, aunque todo el desarrollo clínico fue interrumpido debido a su desfavorable toxicidad.
Se encontró que radicicol, un antibiótico antifúngico macrocíclico natural, inhibe la proteína Hsp90 interaccionando
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E11805449
14-05-2015
en un sitio diferente de la acción de la geldanamicina (Sharma S.V., et al., Oncogene, 1998, 16, 2639). Sin embargo, debido a su inestabilidad química intrínseca fue privado de la actividad in vivo.
Otra clase importante de inhibidores reside en el andamio de purina. Esta clase de derivados fue ideada por homología estructural con el ATP. Entre los muchos inhibidores desarrollados dentro de esta familia, se encontró que PU24FCl y BIIB021 poseen elevada actividad in vitro e in vivo (He H., et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 381; Lundgren K., et al., Mol. Cancer Ther., 2009, 8, 4, 921).
Campañas de detección de alto rendimiento permitieron el descubrimiento de derivados de bencisoxazol dotados de propiedades inhibitorias de Hsp90 que tienen una molécula de resorcinol en la posición 3 (Gopalsamy A., et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 373).
Se han dado a conocer otras varias clases de inhibidores de Hsp90 como, 4,5-diarilpirazoles (Cheung K.M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3338); 3-aril,4-carboxamida pirazoles (Brough P.A., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 5197); 4,5-diarilisoxazoles (Brough P.A., et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 196); derivado 3,4-diaril pirazol resorcinol (Dymock B.W., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 4212; Smith N.F., et al., Mol. Cancer Their., 2006, 5, 6, 1628); tieno[2,3-d]pirimidina (WO2005034950, AACR 2009, Denver, Colorado, póster 4684). También se han descrito otros derivados heterocíclicos que contienen tres heteroátomos, que poseen propiedades inhibitorias de Hsp90. WO2009134110 da a conocer 4,5-diaril tiadiazoles que demostraron tener buena afinidad de unión a Hsp90, pero una inhibición de la proliferación celular de alguna manera bastante modesta. Se ha dado a conocer profusamente otra clase de aductos aza-heterocíclicos, es decir derivados de triazol. De hecho, dentro de la familia de los compuestos de triazol, el andamio 1,2,4 triazol ha sido profusamente documentado como poseedor de propiedades inhibitorias de Hsp90. WO2009139916 (Synta Pharmaceuticals Corp.) dio a conocer derivados 1,2,4 triazol tricíclicos inhibidores de Hsp90 en altas concentraciones micromolares. La misma empresa presentó más tarde casi simultáneamente otras dos solicitudes de patente que dan a conocer derivados de 1,2,4 triazol trisustituidos cuyas fórmulas generales fueron parcialmente superpuestas y ambos abarcan un espacio químico muy grande (WO10017479 y WO10017545). En la primera solicitud se espera que los compuestos, según la opinión del solicitante, estén dotados de numerosas propiedades biológicas, pero dicha expectativa no es confirmada por ninguna actividad biológica prometedora. De hecho, todos los datos biológicos informados, salvo uno, se refieren a una CI50 de Hsp90 superior a 10 µM. Sin embargo se divulga una actividad biológica prometedora en WO10017545. Hace unos pocos días, Synta Pharmaceuticals Corp. informó acerca de un inhibidor de Hsp90 que contiene triazolona único, denominado ganetespib (previamente conocido como STA-9090 o como su profármaco de fosfato altamente soluble STA-1474) que tiene potencialmente una amplia aplicación para diversos tumores malignos humanos. Este compuesto fue reivindicado en WO06055760.
imagen1
Curiosamente, los análogos 1,2,3-triazol no han sido estudiados tanto como los regioisómeros 1,2,4. Una miríada de derivados heterocíclicos, entre los cuales se pueden encontrar los compuestos 1,2,3-triazol, son abarcados por WO05000300 aunque sólo tres son dados a conocer específicamente. La patente US7728016, basada en la solicitud anterior, reivindica compuestos 1,2,3-triazol, aunque se afirmó que sólo uno de los tres 1,2,3-triazol dados a conocer específicamente posee una CI50 de Hsp90 <10 µM. Ninguno de estos derivados está comprendido por la solicitud actual. Sin embargo, mientras tanto e muchos inhibidores de Hsp90 de la bibliografía han demostrado poseer actividad nanomolar, ninguna enseñanza real se desprende de dicha patente dado que los datos biológicos se expresan empleando una escala que no permite que un experto en el área de las proteínas de choque térmico aprecie la verdadera actividad biológica de este único derivado. Por lo tanto, el ejemplo 3 de la solicitud de patente US7728016 se sintetizó y ensayó en casa para evaluar su afinidad por el objetivo biológico y su propiedad citotóxica. Se encontró que ambas eran bastante modestas, siendo superior a 10 µM (es decir, la afinidad de unión) y superior a 1 µM (es decir, la actividad citotóxica). En el ensayo de citotoxicidad, 1 µM fue la concentración máxima ensayada.
Ningún inhibidor de Hsp90 ha superado los ensayos clínicos y ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamento (FDA) como un tratamiento contra el cáncer, por problemas de estabilidad, de toxicidad o de eficacia.
E11805449
14-05-2015
Por consiguiente, el deseo de inhibidores de Hsp90 potentes y selectivos sigue siendo una meta interesante y promisoria.
Hemos encontrado en la actualidad que derivados 1,2,3-triazol 1,4,5-trisustituidos y 1,5-disustituidos están dotados
5 de elevadas e inesperadas propiedades inhibitorias de Hsp90. Se conocen derivados de 1,2,3-triazol, estructuralmente diferentes (pero con un cierto grado de semejanza) de los de la presente invención y que poseen propiedades biológicas sin relación.
La patente US7803822 da a conocer derivados 1,2,3-triazol de fórmula 1 como antagonistas del receptor de la 10 trombina.
imagen2
DE10315570 da a conocer ariltriazoles de fórmula 2 como inhibidores del transportador de la glicina.
imagen3
Biaggi G., et al. informaron últimamente de 1,2,3-triazoles 1,5-diarilsustituidos como activadores del canal de potasio (Biaggi G., et al., Il Farmaco, 2004, 59, 5, 397).
20 Glaxo Group Ltd. también informó de antagonistas del receptor mGluR5 que poseen la unidad 1,2,3-triazol amida, como útiles para el tratamiento de trastornos psicóticos (WO2009115486).
Descripción de la invención
25 La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos 1,2,3-triazoles 1,4,5-trisustituidos y 1,5disustituidos y a su uso como inhibidores de Hsp90. Un anillo central 1,2,3-triazol con una sustitución aromática en la posición 1 y una sustitución estructuralmente limitada en la posición 5 que contiene un carbociclo de 6 átomos sustituido, son las características distintivas principales de los compuestos de la presente invención.
30 La invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal, N-óxido, hidrato o solvato de éstos. También proporciona además el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal, un N-óxido, un hidrato o solvato de éstos para la preparación de una composición destinada a inhibir la actividad de Hsp90.
La invención comprende compuestos de fórmula general I 35
imagen4
en la que,
R1 es H, CONR4R5;
R5 es H, (C1-C6)-alquilo o (C3-C10)-cicloalquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más 40 veces con OH, OMe, Cl, F;
R4 es H, (C1-C4)-alquilo o CH(R11)COR12; o
R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de tres a siete miembros que
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido del grupo que consiste en N, O o S; y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, (C1-C4)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo; R11 es una cadena lateral de un α-aminoácido natural; R12 es OH, amino, alquilamino o dialquilamino; R2 es un enlace, -NH(CO)-, -N(R7)-o -N(R7)CH2-; R7 es H, (C1-C4)-alquilo o CO2R8; R8 es (C1-C4)-alquilo o bencilo; los símbolos endocíclicos ---son, para cada compuesto, todos enlaces dobles o todos enlaces simples; m es un número entero comprendido entre 0 y 3; R9 y R10 son independientemente uno de otro (C1-C4)-alquilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo, heterocicloalquilo, OMe, amino, (C1-C6)-alquilamino o (C1-C6)-dialquilamino; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, amino, (C1-C6)-alquilamino o (C1-C6)-dialquilamino; cicloalquilo; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico elegido del grupo que consiste en piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con F, Cl, Br, OH, OMe, amino, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-dialquilamino, (C1-C4)-alquilo, hidroxialquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo; o un heterociclo imidazol insaturado; R3 es Cl, Et o i-Pr; sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como sus enantiómeros, diastereoisómeros y racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "alquilo", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, o preferentemente, de 1 a 12 átomos de carbono o aún más preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
El término "(C3-C10)-cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados. Los ejemplos de (C3-C10)-cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, adamantilo y similares.
Los términos "heterocicloalquilo" y heterociclo se refieren a anillos saturados o parcialmente insaturados (es decir no aromáticos) de cuatro-, cinco-, seis-o siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde el anillo puede estar sustituido con amino o alquilo. Los heterocicloalquilos preferidos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, cetopiperazina, 2,5-dicetopiperazina, morfolina y tiomorfolina.
La expresión "opcionalmente sustituido" excepto cuando se especifique, se refiere generalmente a sustituyentes opcionales elegidos del grupo que consiste en (C1-C6)-alquilo, OH, alcoxi, amino y aminocarbonilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "alquilamino" se refiere al grupo -NHR en el que R es "alquilo" según se definió antes.
El término "dialquilamino" se refiere al grupo -NRR' en el que R y R', siendo R y R' iguales o diferentes, son "alquilo" según se definió antes.
El término "aminocarbonilo" se refiere a un residuo carbonilo sustituido con un grupo amino según se definió antes.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (por ej., fenilo) o múltiples anillos que pueden estar unidos de manera pendiente o pueden estar fusionados. Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, bifenilo y similares. Dicho "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre hidroxilo, halógeno, haloalquilo, ciano, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxi, amino y (C1-C6)aminoalquilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico opcionalmente sustituido, o a un grupo heteroaromático bicíclico de anillo fusionado opcionalmente sustituido. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]-benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo e isobenzotienilo.
La expresión "cadena lateral de un α-aminoácido natural" se refiere a la cadena lateral de cualquiera de los 20 aminoácidos naturales, en todas las formas isoméricas posibles, donde dicho α-aminoácido se elige entre glicina, alanina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina, ácido aspártico, asparragina, ácido glutámico, glutamina, serina, lisina, histidina, metionina, prolina, cisteína, treonina, triptófano, arginina y tirosina. A efectos de clarificar, y como ejemplo, las cadenas laterales de alanina y valina son respectivamente metilo e isopropilo.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de los compuestos identificados a
10
15
20
25
30
35
40
E11805449
14-05-2015
continuación de fórmula (I), que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no están restringidos a, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ej. ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido metanosulfónico y ácido poli-galacturónico. Cuando la sal es un mono ácido (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluenosulfonato o el acetato), se emplea al menos un equivalente molar y generalmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desea sales como el sulfato, el hemisuccinato, el fosfato ácido o el fosfato, generalmente se utilizan los equivalentes químicos de ácido apropiados y exactos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas para el compuesto de la presente invención incluyen sales metálicas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas de lisina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (Nmetilglucamina) y procaína. Se prefieren particularmente las sales de sodio.
La invención estipula además un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I que se pueden obtener como se detalla más adelante.
Los compuestos de fórmula general I en los que R1 es -CONR4R5 y R2 es un enlace se pueden obtener mediante un
imagen5
imagen6
en un solvente polar aprótico como DMF en atmósfera neutra en presencia de un catalizador a base de rutenio (por ej., [Cp*RuCl]4).
Los compuestos de fórmula general I en los que R1 es CONR4R5, R2 es -N(R7)-o -N(R7)CH2-, se pueden obtener mediante un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II según se definió antes, con un
En todas estas transformaciones, cualquier grupo que interfiera puede ser protegido y después desprotegido de acuerdo con procedimientos bien establecidos descritos en química orgánica (véase por ejemplo: Greene T. W. y
P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3ª Ed., 1999) y bien conocidos por los expertos en el área.
Todas estas transformaciones son sólo ejemplos de procedimientos bien establecidos descritos en química orgánica (véase por ejemplo: J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4ª Ed., 1992) y bien conocidos por los expertos en el área
Encontramos que los derivados de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, preparados según la invención, son agentes útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones patológicas mediadas
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
por Hsp90; en particular para el tratamiento de enfermedades oncológicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, isquemia cerebral y paludismo.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” según se usa en este documento se refiere a una cantidad de un agente terapéutico necesaria para tratar, mejorar una determinada enfermedad o afección, o para presentar un efecto terapéutico detectable.
Las composiciones farmacéuticas contendrán al menos un compuesto de fórmula I como principio activo, en una cantidad tal que produzca un efecto terapéutico significativo. Las composiciones cubiertas por la presente invención son totalmente convencionales y se obtienen con métodos que son práctica común en la industria farmacéutica, como por ejemplo, los ilustrados en Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. -última edición. Según la vía de administración elegida, las composiciones estarán en forma sólida o líquida, adecuadas para la administración oral, parenteral o intravenosa. La composiciones según la presente invención contienen junto con el principio activo, al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Éstos pueden ser coadyuvantes de formulación particularmente útiles, por ej. solubilizantes, dispersantes, suspendentes y emulsionantes.
Para cualquier compuesto, la dosis terapéuticamente eficaz se puede calcular inicialmente en ensayos de cultivo celular o en modelos animales, generalmente en ratones, ratas, cobayos, conejos, perros o cerdos.
El modelo animal también se puede usar para determinar el rango de concentración y la vía de administración apropiados. Dicha información se puede usar después para determinar las dosis y las vías útiles para la administración en los seres humanos. Al calcular la dosis equivalente humana (HED, por sus siglas en inglés) se recomienda utilizar la tabla de conversión provista en el documento Guidance for Industry and Reviewers (2002,
U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, EE.UU.).
La dosis terapéuticamente eficaz precisa para un sujeto humano dependerá de la gravedad de la enfermedad, del estado general de salud del sujeto, de la edad, el peso y el género del mismo, del régimen alimentario, del tiempo y la frecuencia de administración, de las combinaciones de fármacos, de las reacciones de sensibilidad y de la tolerancia/respuesta al tratamiento. Esta cantidad se puede determinar mediante la experimentación de rutina y será a juicio del médico. Generalmente, una dosis eficaz será de 0.001 mg/kg a 10 mg/kg, preferentemente de 0.05 mg/kg a 50 mg/kg. Las composiciones se pueden administrar individualmente a un paciente o se pueden administrar en combinación con otros agentes, fármacos u hormonas.
El medicamento también puede contener un portador farmacéuticamente aceptable para la administración del agente terapéutico. Dichos portadores incluyen anticuerpos u otros polipéptidos, genes y otros agentes terapéuticos como liposomas, siempre que el portador no induzca por sí mismo la producción de anticuerpos perjudiciales para el individuo que recibe la composición, y que pueda ser administrado sin una toxicidad indebida.
Los portadores adecuados pueden ser macromoléculas grandes, de metabolización lenta como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y partículas virales inactivas.
Un minucioso análisis de los portadores farmacéuticamente aceptables se puede encontrar en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N. J.1991). Los portadores farmacéuticamente aceptables en las composiciones terapéuticas pueden contener además líquidos como agua, solución salina, glicerol y etanol.
Además, pueden estar presentes en dichas composiciones, sustancias auxiliares, como humectantes o emulsionantes, sustancias para amortiguar el pH y similares. Dichos portadores permiten formular las composiciones farmacéuticas como comprimidos, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones y lechadas, y similares, para ser ingeridas por el paciente.
Una vez formuladas, las composiciones de la invención se pueden administrar directamente al sujeto. Los sujetos a tratar pueden ser animales; en particular, se pueden tratar sujetos humanos.
El medicamento de esta invención se puede administrar por cualquier cantidad de vías incluidas, entre otras, las vías: oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, aplicaciones transdérmicas o transcutáneas, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, enteral, tópica, sublingual, intravaginal o rectal.
Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel,
o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas farmacéuticas unitarias para facilitar la dosificación exacta.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada a un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas farmacéuticas unitarias típicas incluyen ampollas o jeringas rellenas, pre-medidas, de las composiciones líquidas, o pastillas, comprimidos, cápsulas o análogos en el caso de las composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto de la invención es generalmente un componente menor (entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50% en peso o preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 40% en peso) siendo el resto diversos vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento, útiles para formar la forma farmacéutica deseada.
El tratamiento de dosificación puede consistir en un régimen de una sola dosis o un régimen de múltiples dosis.
Otro objetivo de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contengan uno o más de los compuestos de fórmula I descritos antes, en combinación con excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Aún otro objetivo de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I para usar en la preparación de un medicamento destinado el tratamiento de trastornos en los que la inhibición de Hsp90 resultaría en una mejora en la salud del paciente. En particular, se pueden tratar pacientes que sufren de cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, isquemia cerebral y paludismo.
Los compuestos preferidos son los elegidos del grupo que consiste en 4-isopropil-6-[5-(4-(morfolin-4-ilmetil-fenil)[1,2,3]-triazol-1-il)benceno-1,3-diol; 4-{5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno1,3-diol; 4-{5-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-{5-[4(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido (R,S)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5isopropilfenil)-5-(4-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-(4-dietilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(ciclohexilmetil-amino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 5-(4-ciclohexilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(3-dietilamino-propilamino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(1-metilpiperidin-4-ilamino)-metil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5[4-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-5-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-5-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-ilbencilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilfenilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; hexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; ciclopentilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol4-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol4-carboxílico; [1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-ilmetanona; ácido (S)-2-{[1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]amino}-3-metil-butírico; 4-isopropil-6-[5-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6[5-(4-isoxazolidin-2-ilmetil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-(4-isoxazolidin-2-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-[5-(4-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6-isopropil-benceno-1,3-diol; 4-(5-{4-[2-(2-dihidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-[1,2,3]triazol1-il)-6-isopropil-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-[5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; 4-[5(4-dietilaminometil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6-isopropil-benceno-1,3-diol; N-[3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H[1,2,3]triazol-4-il]-4-morfolin-4-il-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilbenzoilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; N-[3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-piperidin-1il-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperidin-1-il-benzoilamino)-1H-[1,2,3]triazol4-carboxílico; N-[3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-benzoilamino]-1H-[1,2,3]triazol-4
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
carboxílico; N-[3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [3-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilmetil-ciclohexanocarboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[(4-morfolin-4-ilmetil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; 4-isopropil-6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-[5(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; N-[3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4il]-4-pirrolidin-1-il-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-pirrolidin-1-il-benzoilamino)1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico y (2-cloro-etil)-amida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico.
Los compuestos aún más preferidos son los elegidos del grupo que consiste en 4-isopropil-6-[5-(4-(morfolin-4-ilmetilfenil)-[1,2,3]-triazol-1-il)benceno-1,3-diol; 4-{5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropilbenceno-1,3-diol; 4-{5-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno-1,3-diol; 4isopropil-6-{5-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido (R,S)-1-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 5-(4-dietilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(2-morfolin-4-iletilamino)-metil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(ciclohexilmetil-amino)-metil]-fenil}-1(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-(4-ciclohexilaminometil-fenil)-1(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(3-dietilaminopropilamino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-{4-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-[5-(4morfolin-4-il-bencilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5(4-morfolin-4-il-fenilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilbencilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; hexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; ciclopentilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona y ácido (S)-2-{[1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico.
En una realización preferida, dicho medicamento se usa para tratar enfermedades oncológicas donde la enfermedad oncológica es un cáncer de mama, páncreas, pulmón, pleura, colon, peritoneo, piel, cara y cuello, riñón, vejiga, cerebro, próstata, cuello de útero, ovarios, ojos, o la enfermedad oncológica es una leucemia o un cáncer metastásico.
En otra realización preferida, dicho medicamento se usa para tratar enfermedades oncológicas metastásicas.
En otra realización preferida, dicho medicamento se usa para tratar enfermedades inflamatorias.
Los ejemplos ilustrados siguientes no son en modo alguno una lista exhaustiva de qué pretende proteger la presente invención.
Ejemplos
Abreviaturas:
AcOEt:
acetato de etilo
AcOH:
ácido acético
BCl3:
tricloruro de boro
9
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
Boc: t-butoxicarbonilo Bs: singlete ancho ClCO2Me: metilcloroformiato Cp*: pentametilciclopentadienilo DCM: diclorometano DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido EtOH: etanol Et2O: éter dietílico hept: heptuplete KHDMS: hexametildisilazano potásico LiHDMS: hexametildisilazano de litio MeOH: metanol MsCl: cloruro de metanosulfonilo NH4Cl: cloruro de amonio PE: éter de petroleo quint: quintete RT: temperatura ambiente TBDMS: t-butildimetilsililo TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano TLC: cromatografía en capa delgada TMSN3: trimetilsilil azida
Comentarios generales: Las reacciones y las mezclas de productos se siguieron rutinariamente por cromatografía en capa delgada (TLC) en placas de gel de sílice F254 Merck. Se llevó a cabo una cromatografía en columna por desorción súbita usando gel de sílice (230-400 mesh, Merck). Se obtuvieron los espectros de resonancia magnética nuclear (1H y 13C RMN) con un espectrómetro Bruker AC-200 o con un Varian Mercury Plus 300 o 400, y los desplazamientos químicos se informan en partes por millón (ppm) desapantallado respecto al tetrametilsilano como estándar interno. Las constantes de acoplamiento se informan en Hz.
Todas las operaciones de secado se realizaron en sulfato de sodio anhidro. Se llevaron a cabo cromatografías en columna por desorción súbita (presión media) usando gel de sílice (230-400 mesh, Merck).
Ejemplo 1
4-isopropil-6-[5-(4-(morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,3]-triazol-1-il)benceno-1,3-diol
Paso A: 1,5-bis-benciloxi-2-isopropil-4-nitro-benceno
Se agregó HNO3 (1.11 ml, 13.7 mmol) a una suspensión de 2,4-bis-benciloxi-1-isopropil-benceno (3.8 g, 11.44 mmol) en AcOH (46 ml) y la reacción se calentó a 70-80 °C durante 40 minutos. La solución se enfrió hasta 0 °C y se neutralizó con NaHCO3 ac. La fase orgánica se extrajo con AcOEt y el solvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna por desorción súbita (PE/AcOEt: 95/5 a 90/10) y el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. Rendimiento: 35% (1.51 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (s, 1 H), 7.43-7.31 (m, 10), 6.52 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.30-3.23 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6 H).
Paso B: 1,5-bis-benciloxi-2-isopropil-4-amino-benceno
Se agregaron SnCl2.2 H2O (5.38 g, 23.8 mmol) y HCl (4.7 ml, 56.8 mmol) a una suspensión de 1,5-bis-benciloxi-2isopropil-4-nitro-benceno (1.5 g, 3.98 mmol) en EtOH (38 ml). La reacción se calentó hasta 80 °C durante 4 horas antes de enfriarla hasta 0 °C. Se agregó una solución de NaOH (28 ml de una solución acuosa al 20%). Las sales precipitadas se filtraron a través de una almohadilla de celite® y se lavaron con AcOEt. La fase orgánica se extrajo tres veces con AcOEt y el solvente se evaporó a presión reducida para obtener el aducto deseado que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 80% (1.10 g)
Paso C: 1,5-bis-benciloxi-2-isopropil-4-azido-benceno
Se agregaron tBuONO (2.25 ml, 19 mmol) y TMSN3 (2 ml, 15.2 mmol) a una solución de 1,5-bis-benciloxi-2isopropil-4-amino-benceno (1.10 g, 3.18 mmol) en CH3CN (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
°C y durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a presión reducida y la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna por desorción súbita (PE/AcOEt: 95/5 a 90/10). El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón (890 mg, 75%). Rendimiento: 75% (0.89 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.31 (m, 10 H), 6.82 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.31-3.24 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Paso D: {4-[3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-fenil}-metanol
Se disolvió 1,5-bis-benciloxi-2-isopropil-4-azido-benceno (890 mg, 2.38 mmol) en DMF (5 ml) y se le agregó (4etinilfenil)-metanol (286 mg, 2.16 mmol) a temperatura ambiente. El matraz se sometió a tres ciclos de vacíonitrógeno. Después se le agregó [Cp*RuCl]4 (116 mg, 0.11 mmol) y se llevaron a cabo tres ciclos más. La reacción se dejó a temperatura ambiente hasta que se completó (seguida por TLC). Después se agregaron AcOEt y agua. La fase orgánica se extrajo cuatro veces con AcOEt, se lavó con agua (tres veces) y solución saturada de cloruro de sodio (una vez) y se secó en Na2SO4; el solvente se eliminó a presión reducida y la mezcla se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 60:40). El compuesto del título se obtuvo como un aceite. Rendimiento: 72% (866 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (s, 1 H), 7.36-7.14 (m, 13 H), 6.87-6.83 (m, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.32 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.17(s,3H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 157.65, 151.46, 141.66, 139.27, 136.42, 136.09, 131.75, 130.62, 128.61, 128.37, 128.04, 127.83, 127.62, 127.11, 126.95, 126.69, 126.48, 125.84, 118.56, 99.08, 70.71, 70.31, 64.60, 26.44, 22.57.
Paso E: 4-{4-[3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-bencil}-morfolina
Se agregaron TEA (160 µl, 1.17 mmol) y MsCl (90 µl, 1.17 mmol) a una solución de {4-[3-(2,4-bis-benciloxi-5isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-fenil}-metanol (200 mg, 0.39 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La solución se agitó durante 30 minutos a 0 °C y durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida y el crudo de la reacción se disolvió en DMF (3 ml). Se agregaron morfolina (1.17 mmol) y TEA (160 µl, 1.17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después del procesamiento con AcOEt (4 x 30 ml) y el lavado con H2O (2 x 30 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (2 x 30 ml), el solvente se evaporó a presión reducida y la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 20/80) para obtener el aducto deseado como un aceite. Rendimiento: 80% (179 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (s, 1 H), 7.38-7.15 (m, 13 H), 6.90-6.88 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.73-3.63 (m, 4 H), 3.52-3.40 (m, 2 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.43-2.33 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6 H).
Paso F: 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol
Se agregaron 680 µl de BCl3 (solución 1 M en DCM) a una solución de 4-{4-[3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H[1,2,3]triazol-4-il]-bencil}-morfolina (100 mg, 0.17 mmol) en DCM seco (3 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 (hasta que el pH se tornó ligeramente básico) y la fase orgánica se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se lavó con H2O y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 95/5). Rendimiento: 68% (46 mg). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8.92 (s, 1 H), 7.47 (s, 4 H), 7.20 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.90 (s a, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.75-3.68 (m, 4 H), 3.25-3.12 (m, 1 H), 2.78-2.70 (m, 4 H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Los ejemplos 2-4 se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y empleando la amina adecuada en el paso E en vez de morfolina.
Ejemplo 2
4-{5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno-1,3-diol
Paso E: 1-{4-[3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-bencil}-piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 95/5). Rendimiento: 85%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1 H), 7.37-7.18 (m, 11 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.90-6.88 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.50-2.20 (m, 4 H), 1.80-1.47 (m, 4 H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
E11805449
14-05-2015
Paso F: 4-{5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno-1,3-diol
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10).
5 Rendimiento: 66%. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8.93 (s, 1 H), 7.49 (s, 4 H), 7.21 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.88 (s a, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.92-3.77 (m, 1 H), 3.24-3.12 (m, 1 H), 2.95-2.50 (m, 4 H), 1.90-1.40 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 3 10 4-{5-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno-1,3-diol
Paso E: 1-bencil-4-{4-[3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-bencil}-piperazina
15 El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 20/80). Rendimiento: 87%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (s, 1 H), 7.38-7.14 (m, 18 H), 6.88-6.86 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.65-3.49 (m, 4 H), 3.34-3.28 (m, 1 H), 3.23-3.21 (m, 2 H), 2.68-2.40 (m, 6 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6 H).
20 Paso F: 4-{5-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno-1,3-diol
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10).
25 Rendimiento: 85%. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 10.26 (s a, 1 H), 10.11 (s a, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 7.43-7.29 (m, 10 H), 6.54 (s, 1 H), 3.48-3.31 (m, 6 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 6 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Ejemplo 4 30 4-isopropil-6-{5-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benceno-1,3-diol
Paso E: 1-{4-[3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-bencil}-4-fenil-piperazina
35 El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 20/80). Rendimiento: 89%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (s, 1 H), 7.40-7.14 (m, 15 H), 6.93-6.82 (m, 5 H), 6.47 (s, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.60-3.50 (m, 2 H), 3.37-3.15 (m, 5 H), 2.62-2.52 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
40 Paso F: 4-isopropil-6-{5-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benceno-1,3-diol
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10).
45 Rendimiento: 86%. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 10.25 (s a, 1 H), 10.09 (s a, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 7.44-7.35 (m, 5 H), 7.20-7.16 (m, 2 H), 6.90-6.88 (m, 2 H), 6.77-6.73 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.15-3.07 (m, 5 H), 2.49-2.47 (m, 4 H), 1.09 (d, J =
6.8 Hz, 6 H).
50 Ejemplo 5
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso A: Éster metílico del ácido [4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-propiólico
55 Se agregó LiHMDS (5.8 ml, 1 M en tolueno) a una solución de t-butil(4-etinilbenciloxi)dimetilsilano (820 mg, 3.33 mmol) en THF (28 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -40 °C y se dejó 1 hora a esta temperatura. Se agregó una solución enfriada (es decir, -40 °C) de ClCO2Me (5.41 mmol en 9.6 ml de THF) a la solución anterior y se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada
60 de NH4Cl a la mezcla de reacción. Después del procesamiento estándar, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 95/5) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento: 76% (770 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 154.06, 144.20, 132.53, 125.54, 117.41, 86.35, 79.69, 63.99, 52.24, 25.45, 17.92,
5.77.
Paso B: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Se desgasificó una solución de DMF (2.5 ml) que contenía 1,5-bis-benciloxi-2-isopropil-4-azido-benceno (373 mg, 1 mmol) y éster metílico del ácido [4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-propiólico (277 mg, 0.91 mmol) a temperatura ambiente mediante tres ciclos de vacío-nitrógeno. Después se agregó [Cp*RuCl]4 (49 mg, 0.045 mmol) y se llevaron a cabo otros tres ciclos. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó (seguida por TLC). Después se agregaron AcOEt y agua. Luego del procesamiento estándar, la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 60/40) para dar el aducto deseado como un aceite. Rendimiento: 68% (419 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.16 (m, 13 H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.72 (s, 4 H),
3.82 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.93 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.33, 157.47, 151.29, 142.60, 136.04, 135.67, 135.10, 129.84, 129.38, 128.18, 128.08, 127.59, 127.50, 126.69, 126.41, 125.62, 124.94, 124.07, 117.17, 98.50, 70.26, 69.93, 64.12, 51.45, 25.97, 25.55, 22.14, 17.97, 5.66.
Paso C: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-hidroximetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Se agregó TBAF (270 mg, 1.25 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropilfenil)-5-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (460 mg, 0.68 mmol) en THF (4 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó AcOEt (20 ml) y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NH4Cl y con H2O; se secó en Na2SO4, el solvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 40/60). El compuesto del título se obtuvo como un aceite. Rendimiento: 80% (310 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.15 (m, 13 H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H),
4.62 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.31-3.18 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.35, 157.57, 151.25, 142.69, 142.59, 136.01, 135.64, 135.10, 129.92, 129.53, 128.27, 128.16, 127.70, 127.63, 126.78, 126.45, 125.74, 125.62, 124.30, 116.98, 98.40, 70.33, 69.91, 63.87, 51.66, 26.04, 22.20.
Paso D: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-metanosulfoniloxi-metilfenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Se agregaron TEA (230 µl, 1.65 mmol) y MsCl (130 µl, 1.65 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 1-(2,4bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-hidroximetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (310 mg, 0.55 mmol) en DCM (7 ml) a 0 °C. La solución se agitó durante 30 minutos a 0 °C y durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción cruda se disolvió en DMF (3-4 ml). El derivado mesilato así obtenido se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Se agregaron morfolina (1.65 mmol) y TEA (230 µl, 1.65 mmol) a la solución del paso D y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y AcOEt. Después del procesamiento estándar, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 98/2) para dar el aducto deseado como un aceite. Rendimiento: 60% (210 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.22 (m, 10 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.01-6.99 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.24 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.42-2.38 (m, 4 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Paso F: Etilamida del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Se agregó EtNH2 (1.5 ml de una solución 2 M en MeOH) al compuesto éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (0.15 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas en un tubo sellado. El solvente y el exceso de amina se eliminaron a presión reducida y el residuo así obtenido se usó en el paso siguiente sin ninguna purificación.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
Paso G: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Se agregó Pd(OH)2/C (0.01 mmol) al producto intermedio obtenido en el paso F (0.1 mmol) disuelto en EtOH (5 ml) y la mezcla resultante se sometió a hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite® y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10) para obtener el compuesto del título como un aceite. Rendimiento: 68% (65 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.30-7.25 (m, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.84 (s a, 3 H), 3.63-3.61 (m, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 3.37 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.41-2.39 (m, 4 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.09, 156.58, 150.82, 140.08, 137.82, 137.43, 129.40, 128.18, 126.34, 125.10, 125.01, 114.40, 101.86, 65.82, 62.04, 52.74, 33.24, 25.52, 21.13, 13.20.
Los ejemplos 6-17 se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 y empleando la amina adecuada en el paso E en vez de morfolina.
Ejemplo 6
Etilamida del ácido (R,S)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido (R,S)-1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 96/4). Rendimiento: 74% (262 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.22 (m, 8 H), 7.16 (Sistema AB, 8.4 Hz, 4 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H),
6.40 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 3.24 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.52-2.20 (m, 4 H), 1.75-1.42 (m, 4 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Paso G: Etilamida del ácido (R,S)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10). Rendimiento: 63% (107 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.29 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.85 (s a, 3 H), 3.66
3.61 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.64-2.61 (m, 1 H), 2.01-1.85 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 1 H), 1.54-1.44 (m, 1 H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.11, 156.59, 150.82, 140.08, 137.95, 137.47, 129.37, 128.23, 126.38, 125.03, 114.44, 101.96, 65.91, 61.79, 59.85, 52.30, 33.27, 31.96, 25.54, 22.01, 21.18, 13.21.
Ejemplo 7
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 98/2). Rendimiento: 53% (184 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.17 (m, 12 H), 7.13 (s, 1 H), 7.03-6.98 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.64-2.32 (m, 4 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
Paso G: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
Rendimiento: 72% (132 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (s, 5 H), 6.85 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.88 (s a, 4 H), 3.63 (s, 2 H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.11 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.54 (c, J = 7.2 Hz, 2 H),
1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J= 6.8 Hz, 6 H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.14, 156.59, 150.87, 140.14, 139.64, 137.43, 129.34, 127.85, 126.35, 125.00, 124.74, 114.47, 101.98, 58.65, 57.29, 54.29, 47.00, 33.28, 25.55, 21.18, 13.21, 9.91.
Ejemplo 8
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 96/4). Rendimiento: 88% (325 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.22 (m, 8 H), 7.19 (sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.10 (s, 1 H), 7.04-7.02 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.92-3.90 (s, 3 H y m, 1 H), 3.73-3.68 (m, 1 H), 3.40 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.25 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.91-2.86 (m, 1 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 1 H), 1.90-1.32 (m, 8 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Paso G: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 88/12). Rendimiento: 58% (188 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (s, 5 H), 6.85 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.83 (s a, 4 H), 4.17 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.72-3.59 (m, 2 H), 3.56 (, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.76-2.72 (m, 1 H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 1.82-1.35 (m, 7 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.4, 150.2, 149.7, 144.0, 141.0, 131.8, 127.8, 127.41, 126., 122.4, 119,7, 105.7, 63.3, 61.7, 59.8, 36.9, 36.2, 31.8, 30.6, 22.76, 22.73, 14.71.
Ejemplo 9
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 98/2). Rendimiento: 84% (291 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.25 (m, 8 H), 7.20 (Sistema AB, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.11 (s, 1 H), 7.03-7.01 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.44 (s, 2 H), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.37-2.33 (m, 4 H), 1.55 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 1.45-1.41 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Paso G: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10). Rendimiento: 65% (189 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (Sistema AB, J = 8.6 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.87 (s a, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.53-2.49 (m, 4 H), 1.61-1.57 (m, 4 H), 1.49-1.45 (m, 2 H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1. 06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.05, 156.63, 150.91, 139.96, 137.49, 136.33, 129.49, 128.76, 126.35, 125.61, 125.00, 114.39, 101.95, 61.92, 53.25, 33.27, 25.54, 24.16, 22.82, 21.16, 13.21.
Ejemplo 10
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
Etilamida del ácido 5-(4-dietilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-dimetilaminometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 98/2). Rendimiento: 45% (153 mg).1H RMN (400 MHz, CDC13) δ: 7.37-7.26 (m, 8 H), 7.20 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.11 (s, 1 H), 7.04-7.02 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.50 (c, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6 H).
Paso G: Etilamida del ácido 5-(4-dietilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10). Rendimiento: 55% (84 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (Sistema AB, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.83 (s a, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.65 (c, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.11
1.06 (m, 12 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.4, 150.1, 149.2, 144.3, 143.8, 129.9, 128.1, 128.1, 127.3, 126.5, 122.0, 119.7, 105.6, 61.2, 46.7, 36.2, 25.2, 22.7, 14.7, 11.9.
Ejemplo 11
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 98/2). Rendimiento: 62% (162 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.15 (m, 12 H), 7.09 (s, 1 H), 7.01-7.00 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.46 (s, 2 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.50-2.35 (m, 8 H), 2.26 (s, 6 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDC13) δ: 161.35, 157.35, 151.38, 142.46, 139.51, 135.95, 135.64, 134.97, 130.00, 129.34, 128.20, 128.09, 128.01, 127.63, 127.57, 126.66, 126.40, 125.61, 124.15, 117.28, 98.55, 70.45, 69.91, 62.16, 54.63, 52.69, 51.55, 45.55, 25.88, 22.09.
Paso G: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 88/12). Rendimiento: 46% (73 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.29 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H); 3.50 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.07 (m, 1 H), 2.60-2.40 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.07, 156.58, 150.82, 140.04, 138.01, 137.44, 129.42, 128.07, 126.33, 125.12, 124.99, 114.42, 101.91, 61.41, 53.67, 51.38, 43.83, 33.24, 25.53, 21.14, 13.20.
Ejemplo 12
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 5-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 98/2). Rendimiento: 80% (317 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27-7.16 (m, 17 H), 7.11 (s, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H); 4.94 (s, 2 H), 4.74
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
(s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.30-3.25 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.35, 157.39, 151.39, 142.47, 139.58, 137.70, 136.01, 135.68, 134.98, 129.94, 129.35, 128.76, 128.65, 128.21, 128.10, 127.96, 127.78, 127.58, 126.92, 126.70, 126.44, 125.60, 124.13, 117.26, 99.55, 70.41, 69.91, 62.61, 62.16, 52.77, 51.81, 45.49, 25.92, 22.15.
Paso G: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 3/1). Rendimiento: 40% (71 mg).1H RMN (100 MHz, MeOD) δ: 7.30 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.17-3.07 (m, 1 H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.55 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.08, 156.61, 150.91, 140.01, 137.96, 137.49, 129.46, 127.93, 126.29, 125.17, 124.98, 114.40, 101.96, 61.47, 50.30, 43.48, 33.24, 25.52, 21.14, 13.18.
Ejemplo 13
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 93/7). Rendimiento: 58% (214 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37-7.15 (m, 12 H), 7.09 (s, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), (4.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22-2.16 (m, 1 H),
1.95 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.57-1.48 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.38, 157.35, 151.38, 142.48, 139.83, 135.94, 135.64, 134.96, 130.03, 129.32, 128.20, 128.10, 127.91, 127.63, 127.57, 126.67, 126.40, 125.62, 124.06, 117.31, 98.56, 70.46, 69.93, 62.11, 61.93, 52.60, 51.56, 41.06, 27.68, 25.90, 22.10.
Paso G: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna (gradiente DCM/MeOH: 2/6 a 100% de MeOH). Rendimiento: 67% (107 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.29 (Sistema AB, J = 7.8 Hz, 4 H), 6.76 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.89 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 2.19-2.13 (m, 1 H), 1.97 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.52-1.44 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.18, 156.69, 152.27, 140.03, 138.11, 137.41, 129.40, 128.20, 125.53, 125.11, 124.79, 114.65, 102.75, 61.55, 51.91, 39.88, 33.24, 26.94, 25.45, 21.22, 13.18.
Ejemplo 14
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 95/5). Rendimiento: 33% (122 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.18 (m, 12 H), 7.14 (s, 1 H), 7.01-6.99 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.29-3.22 (m, 1 H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.49 (t, J =
5.8 Hz, 2 H), 2.39 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.31, 157.44, 151.33, 142.47, 140.84, 135.93, 135.61, 135.07, 130.04, 129.56, 128.22, 128.11, 127.65, 127.59, 127.15, 126.70, 126.41, 125.65, 124.30, 117.22, 98.51, 70.47, 69.92, 66.51, 57.42,
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
53.22, 52.99, 51.57, 44.86, 25.94, 22.10.
Paso G: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 4/1). Rendimiento: 43% (40 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.89 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.07 (m, 1 H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.08, 156.66, 150.87, 140.01, 138.41, 137.60, 129.71, 127.33, 126.31, 125.48, 125.09, 114.39, 101.87, 65.95, 55.99, 52.85, 51.56, 43.43, 33.23, 25.57, 21.14, 13.18.
Ejemplo 15
Etilamida del ácido 5-{4-[(ciclohexilmetil-amino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(ciclohexilmetil-amino)-metil]-fenil}-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 95/5). Rendimiento: 35% (126 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.17 (m, 12 H), 7.14 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 3.28-3.25 (m, 1 H), 2.45 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.75-1.64 (m, 5 H), 1.50-1.43 (m, 2 H), 1.25-1.18 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 0.94-0-85 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.36, 157.39, 151.31, 142.59, 141.90, 135.96, 135.65, 135.03, 130.00, 129.43, 128.21, 128.10, 127.63, 127.55, 126.96, 126.68, 126.39, 125.67, 123.92, 117.28, 98.50, 70.41, 69.91, 55.99, 53.37, 51.55, 37.60, 31.04, 26.25, 25.94, 25.64, 22.11.
Paso G: Etilamida del ácido 5-{4-[(ciclohexilmetil-amino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10). Rendimiento: 42% (37 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.35 (Sistema AB, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.88 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.52 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.78-1.50 (m, 6 H), 1.27-1.24 (m, 3 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.99-0.87 (m, 2 H). 13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.04, 156.69, 150.95, 139.98, 137.54, 137.10, 129.75, 127.63, 126.27, 125.78, 125.04, 114.35, 101.90, 54.02, 51.69, 35.99, 33.24, 30.29, 25.57, 25.06, 21.15, 13.18.
Ejemplo 16
Etilamida del ácido 5-(4-ciclohexilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso E: Éster metílico del ácido 5-(4-ciclohexilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un aceite después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 95/5). Rendimiento: 30% (106 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.17 (m, 12 H), 7.15 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.32-3.21 (m, 1 H), 2.51-2.45 (m, 1 H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.75-1.71 (m, 2 H), 1.61 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 1.26-1.17 (m, 3 H), 1.16-1.10 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.35, 157.42, 151.30, 142.58, 141.87, 135.97, 135.64, 135.03, 130.01, 129.49, 128.21, 128.10, 127.63, 127.56, 127.07, 126.69, 126.40, 125.68, 123.99, 117.26, 98.48, 70.41, 69.91, 56.00, 51.55, 50.19, 33.03, 25.94, 25.68, 24.54, 22.11.
Paso G: Etilamida del ácido 5-(4-ciclohexilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 90/10). Rendimiento: 40% (34 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.39 (Sistema AB, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.91 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.88-2.80 (m, 1 H), 2.08-2.03 (m, 2 H), 1.85-1.80 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.35-1.26 (m, 5 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 160.98, 156.76, 150.91, 139.88, 137.62, 135.19, 130.00, 127.93, 126,45, 126.29, 125.10, 114.30, 101.86, 56.20, 33.23, 29.69, 25.60, 24.63, 23.91, 21.13, 13.19.
Ejemplo 17
Etilamida del ácido 5-{4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Paso A: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-bromometil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Se agregaron trifenilfosfina (1.45 g, 5.54 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.84 g, 5.54 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-hidroximetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2.4 g, 4.26 mmol) en DCM seco (48 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante una hora, después el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 70:30). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (2.32 g, 87%). Rendimiento: 87% (2.32 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.16 (m, 13 H), 7.08-6.99 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.32-3.20 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.25, 157.50, 151.07, 141.84, 138.60, 135.93, 135.58, 135.18, 130.13, 129.79, 128.61, 128.13, 127.62, 126.69, 126.46, 125.68, 125.48, 117.00, 98.48, 70.40, 69.91, 51.59, 32.28, 26.00, 22.14.
Paso B: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-fenil}-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Se agregó N,N-dietiletilenodiamina (0.6 mmol) a -10 °C a una solución de acetonitrilo del aducto de bromuro obtenido en el paso A (125 mg, 0.2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y después se permitió que alcanzara la temperatura ambiente. Una vez que se completó la reacción (seguida por TLC), el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna por desorción súbita, habiéndose acondicionado la columna previamente con amoníaco (DCM/MeOH: 80/10). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (45%). Rendimiento: 45% (59 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.15 (m, 12 H), 7.13 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.64 (c, J =
7.2 Hz, 4 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ: 161.31, 157.45, 151.29, 142.50, 141.06, 135.96, 135.62, 135.04, 129.97, 129.49, 128.19, 128.08, 127.61, 127.56, 127.12, 126.69, 126.42, 125.58, 124.16, 117.15, 98.46, 70.39, 69.89, 52.97, 51.79, 51.52, 46.55, 45.61, 25.93, 22.09, 10.49.
Paso C: Etilamida del ácido 5-{4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Este compuesto se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en los pasos E y G de los ejemplos 5-16. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna, habiéndose acondicionado la columna previamente con amoníaco (gradiente DCM/MeOH: 85/15 a 50/50). Rendimiento: 35% (16 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.31 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.38 (c, J = 2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.65-2.56 (m, 4 H), 2.52 (c, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.16, 156.71, 142.00, 140.06, 137.50, 129.59, 127.01, 125.76, 124.93, 114.57, 102.27, 52.22, 50.94, 46.25, 44.86, 33.25, 25.53, 21.20, 13.19, 9.69.
Los ejemplos 18-22 se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 17 y empleando la amina adecuada en el paso B en vez de N,N-dietiletilenodiamina.
Ejemplo 18
Etilamida del ácido 5-{4-[(3-dietilamino-propilamino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-4
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna, habiéndose acondicionado la columna previamente con amoníaco (gradiente DCM/MeOH: 90/10 a 20/20). Rendimiento: 32% (14 mg). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.31 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.74 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.38 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.57-2.45 (m, 8 H), 1.69-1.62 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06-1.00 (m, 12 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.26, 156.86, 140.05, 139.95, 129.61, 127.04, 124.84, 124.72, 114.84, 102.90, 52.78, 52.22, 50.10, 45.81, 33.26, 25.44, 24.83, 21.28, 13.16, 9.41.
Ejemplo 19
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(1-metil-piperidin-4-ilamino)-metil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna, habiéndose acondicionado la columna previamente con amoníaco (gradiente DCM/MeOH: 1/1). Rendimiento: 35% (17 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.31 (Sistema AB, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.87 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.16-3.07 (m, 1 H), 2.86-2.83 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.01 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.91-1.87 (m, 2 H), 1.48-1.38 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 156.69, 150.84, 140.05, 137.88, 137.63, 129.79, 127.42, 126.33, 125.66, 125.12, 114.36, 101.84, 52.70, 52.11, 48.61, 43.31, 33.22, 28.85, 25.58, 21.13, 13.18.
Ejemplo 20
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna, habiéndose acondicionado la columna previamente con amoníaco (gradiente DCM/MeOH: 85/15 a 60/40). Rendimiento: 42% (22 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.29 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 6.84 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 3.59 (c, J = 7.2 Hz, 2 H),
3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13-3.07 (m, 1 H), 2.94-2.78 (m, 2 H), 2.71-2.65 (m, 1 H), 2.56-2.50 (m, 1 H), 2.36-2.32 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.09, 156.59, 150. 87, 140.08, 138.87, 129.45, 127.66, 126.32, 125.01, 114.42, 101.91, 64.60, 59.04, 56.60, 52.25, 41.73, 33.24, 27.46, 25.50, 21.15, 13.18.
Ejemplo 21
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 85/15). Rendimiento: 68% (32 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.31 (Sistema AB, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 6.32 (s, 1H), 3.66 (s, 2 H), 3.39 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.58-2.54 (m, 4 H), 1.81-1.77 (m, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.08, 156.62, 150.94, 140.02, 138.20, 137.46, 129.51, 128.06, 126.29, 125.29, 125.00, 114.42, 101.93, 59.01, 53.04, 33.25, 25.54, 22.19, 21.13, 13.19.
Ejemplo 22
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación por cromatografía en columna, habiéndose acondicionado la columna previamente con amoníaco (gradiente DCM/MeOH: 95/5 a 90/10). Rendimiento: 54% (25 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.71 (s, 1 H), 7.25 (sistema AX, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.06 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.37 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 161.00, 156.66, 150.69, 139.79, 137.57, 136.76, 129.99, 127.31, 126.46, 126.17, 125.97, 125.02, 119.23, 114.32, 101.93, 49.40, 33.26, 25.55, 21.16, 13.20.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
Ejemplo 23
4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol
Paso A: bromoetinil-triisopropil-silano
Se agregaron NBS (2.14 g, 12 mmol) y AgNO3 (170 mg, 1 mmol) a una solución de triisopropilsililacetileno (2.24 ml, 10 mmol) en acetona (15 ml). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron pentano (20 ml) y H2O (20 ml) y la solución se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se extrajo con pentano (3 x 20 ml) y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida a temperatura ambiente y el residuo se usó en la reacción siguiente sin ninguna purificación.
Paso B: ácido (4-morfolin-4-il-fenil)-[(triisopropilsilanil)-etinil]-carbámico].
Una suspensión de 4-morfolinofenilcarbamato de t-butilo (1.45 g, 7.60 mmol), bromoetinil-triisopropil-silano, CuI (450 mg, 2.34 mmol) y 1,10-fenantrolina (500 mg, 2.80 mmol) en tolueno seco (15 ml) se calentó hasta 90 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota KHMDS (20 ml, 0.5 M en tolueno) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 12 horas a esta temperatura. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; se agregaron Et2O (30 ml) y NaCl/NH4OH (60/30 ml) y la fase orgánica se extrajo con Et2O (3 x 30 ml), se lavó con NaCl/NH4 y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el compuesto del título se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 95/5). Rendimiento: 40% (1.83 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.12 (t, J =
4.6 Hz, 4 H), 1.51 (s, 9 H), 1.28-1.05 (m, 21 H).
Paso C: Éster tert-butílico del ácido etinil-(4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico
Se agregó TBAF (954 mg, 3.02 mmol) a una solución de éster tert-butílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil)[(triisopropilsilanil)-etinil]-carbámico (600 mg, 1.31 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura y después se permitió que alcanzara la temperatura ambiente. Se agregó H2O (15 ml), la fase orgánica se extrajo con Et2O (3 x 15 ml) y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 80/20 a 75/25). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. Rendimiento: 80% (313 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.09 (t, J =
4.8 Hz, 4 H), 2.81 (s, 1 H), 1.48 (s, 9 H).
Paso D: Éster tert-butílico del ácido [3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)carbámico
Una solución de 1,5-bis-benciloxi-2-isopropil-4-azido-benceno (373 mg, 1 mmol) y éster t-butílico del ácido etinil-(4morfolin-4-il-fenil)-carbámico (275 mg, 0.91 mmol) en DMF (2.5 ml) se enjuagó con nitrógeno tres veces como se describió previamente antes de agregar [Cp*RuCI]4 (49 mg, 0.045 mmol) y repetir los tres ciclos de desgasificación con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó (es decir, seguida por TLC). Después se agregaron AcOEt y H2O. La fase orgánica se extrajo cuatro veces con AcOEt, se lavó con agua (tres veces) y solución saturada de cloruro de sodio (una vez) y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 60/40). El compuesto del título se obtuvo como un aceite. Rendimiento: 62% (418 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.16 (m, 12 H), 6.75 (Sistema AB, J = 8.2 Hz, 4 H), 6.70 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H),
4.97 (s, 2 H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.32 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.28 (s, 9 H), 1.23 (d, J =
6.8 Hz, 6 H).
Paso E: Ester t-butílico del ácido [3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)carbámico
Se agregó Pd(OH)2/C (0.02 mmol) a éster t-butílico del ácido [3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol4-il]-(4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico (135 mg, 0.2 mmol) disuelto en EtOH (5 ml) y la mezcla se sometió a una atmósfera de H2 durante 1 hora. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite® y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se usó en la reacción siguiente sin ninguna purificación.
Paso F: 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
Una solución del producto intermedio del paso E en DCM/TFA (1/1 5 ml) se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 95/5). El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 45% (36 mg). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.35 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.03-6.93 (m, 5 H), 6.50 (s, 1 H), 4.80 (s a, 3 H), 3.81-3.78 (m, 4 H), 3.21-2.98 (m, 5 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6 H). 13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 156.67, 150.06, 145.26, 141.64, 135.83, 126.97, 124.79, 118.08, 117.64, 117.17, 113.27, 102.31, 65.96, 50.25, 25.83, 21.15.
Ejemplo 24
4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol
Paso A: Éster t-butílico del ácido (4-morfolin-4-il-bencil)-[(triisopropilsilanil)-etinil]-carbámico
Una suspensión de 4-morfolinobencilcarbamato de t-butilo (1.11 g, 3.80 mmol), bromoetinil-triisopropil-silano, CuI (225 mg, 1.17 mmol) y 1,10-fenantrolina (250 mg, 1.40 mmol) en tolueno seco (7.5 ml) se calentó hasta 90 °C en atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota KHMDS (10 ml, 0.5 M en tolueno) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 12 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; se agregaron Et2O (30 ml) y NaCl/NH4OH (60/30 ml) y la fase orgánica se extrajo con Et2O (3 x 30 ml), se lavó con NaCl/NH4 y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto del título que se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 95/5). Rendimiento: 76% (1.37 g).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 1.48 (s, 9 H), 1.25-1.04 (m, 21 H).
Paso B: Éster t-butílico del ácido etinil-(4-morfolin-4-bencil)-carbámico
Se agregó TBAF (2.18 g, 6.9 mmol) a una solución de éster t-butílico del ácido (4-morfolin-4-il-bencil)[(triisopropilsilanil)-etinil]-carbámico (1.42 g, 3 mmol) en THF (23 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura y después se permitió que alcanzara la temperatura ambiente. Se agregó H2O (15 ml), la fase orgánica se extrajo con Et2O (3 x 15 ml) y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 80/20 a 75/25). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. Rendimiento: 60% (570 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24-7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.48 (s, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
Paso C: Éster tert-butílico del ácido [3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-(4-morfolin-4-il-bencil)carbámico
Una solución de 1,5-bis-benciloxi-2-isopropil-4-azido-benceno (240 mg, 0.64 mmol) y etinil(4morfolinobencil)carbamato de t-butilo (185 mg, 0.58 mmol) en DMF (2.5 ml) se desgasificó a temperatura ambiente mediante tres ciclos de vacío-nitrógeno antes de agregar [Cp*RuCl]4 (32 mg, 0.029 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó (es decir, seguida por TLC). Después se agregaron AcOEt y H2O. La fase orgánica se extrajo cuatro veces con AcOEt, se lavó con agua (tres veces) y solución saturada de cloruro de sodio (una vez) y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 60/40). El compuesto del título se obtuvo como un aceite. Rendimiento: 56% (225 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.20 (m, 12 H), 6.76 (Sistema AB, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H),
4.96 (s, 2 H), 4.32-4.28 (m, 2 H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.34 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.27 (s, 9 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
Paso D: 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il(4-morfolinobencil)carbamato de tert-butilo
Una mezcla de Pd(OH)2/C (0.02 mmol), éster t-butílico del ácido [3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-3H[1,2,3]triazol-4-il]-(4-morfolin-4-il-bencil)-carbámico (138 mg, 0.2 mmol) en EtOH (5 ml) se sometió a una atmósfera de H2 durante 1 hora. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite® y después el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se usó en la reacción siguiente sin ninguna purificación.
Paso E: 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol
Una solución del producto intermedio del paso D en DCM/TFA (1/1, 5 ml) se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla de reacción cruda se purificó por
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
cromatografía en columna (DCM/MeOH: 95/5). El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 50% (41 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.85 (s a, 3 H), 4.16 (s, 2 H), 3.76-3.74 (m, 4 H), 3.21-3.15 (m, 1 H), 3.05-3.03 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 156.55, 150.29, 150.04, 145.45, 129.65, 127.46, 126.99, 124.77, 115.28, 114.10, 113.24, 102.34, 66.12, 48.99, 25.85, 21.19.
Ejemplo 25
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso A: Éster metílico del ácido [tert-butoxicarbonil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amino]-propiólico
Se agregó LiHMDS (4.35 ml, 1 M en THF, 4.35 mmol) a una solución de éster tert-butílico del ácido etinil-(4-morfolin4-il-fenil)-carbámico (750 mg, 2.5 mmol, en THF seco (4.3 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta -40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. Esto último se transfirió después gota a gota a través de una cánula a una solución de ClCO2Me (314 µl, 4.06 mmol) en THF (7.5 ml) a -40 °C. Se permitió que la mezcla resultante retornara a la temperatura ambiente. Se agregaron NH4Cl acuoso saturado y AcOEt y la fase orgánica se extrajo (3 x 15 ml AcOEt) y se secó en Na2SO4. El compuesto del título se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 80/20 a 75/25). Rendimiento: 61% (550 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.50 (s, 9 H).
Paso B: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-[tert-butoxicarbonil-(4-morfolin-4-il-fenil)amino]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Una solución de 1,5-bis-benciloxi-2-isopropil-4-azido-benceno (373 mg, 1 mmol) y éster metílico del ácido [tbutoxicarbonil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amino]-propiólico (328 mg, 0.91 mmol) en DMF (2.5 ml) se desgasificó a temperatura ambiente mediante tres ciclos de vacío-nitrógeno antes de agregar [Cp*RuCl]4 (49 mg, 0.045 mmol) y repetir los tres ciclos de desgasificación con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó (es decir, seguida por TLC). Después se agregaron AcOEt y H2O. La fase orgánica se extrajo cuatro veces con AcOEt, se lavó con agua (tres veces) y solución saturada de cloruro de sodio (una vez) y se secó en Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (PE/AcOEt: 60/40). El compuesto del título se obtuvo como un aceite. Rendimiento: 70% (467 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.18 (m, 9 H), 6.98-6.96 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 4.73-4.52 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.91 (m, 4 H), 1.32 (s, 9 H), 1.12-1.10 (m, 6 H).
Paso C: Éster tert-butílico del ácido [3-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-etilcarbamoil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-(4morfolin-4-il-fenil)-carbámico
Se agregó EtNH2 (1.5 ml de una solución 2 M en MeOH) a éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropilfenil)-5-[tert-butoxicarbonil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amino]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (110 mg, 0.15 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas en un tubo sellado. El solvente y el exceso de amina se eliminaron a presión reducida y el residuo se usó en la reacción siguiente sin ninguna purificación.
Paso D: Ester tert-butílico del ácido [3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-etilcarbamoil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-(4morfolin-4-il-fenil)-carbámico
El producto intermedio obtenido en el paso C se hidrógeno durante 1 hora en EtOH (5 ml) en presencia de Pd(OH)2/C (0.015 mmol). El catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite® y el etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se usó en la reacción siguiente sin ninguna purificación.
Paso E: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Una solución del producto intermedio del paso D en DCM/TFA (1/1, 2 ml) se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 95/5). El compuesto del título se obtuvo como un sólido ligeramente marrón.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E11805449
14-05-2015
Rendimiento: 45% (36 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.10 (s, H), 4.80 (s a, 4 H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.40 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.21 (t, J =
7.2 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 162.68, 156.03, 150.04, 148.20, 143.32, 130.27, 126.00, 124.40, 123.94, 123.18, 115.40, 114.47, 101.79, 66.05, 49.43, 32.89, 25.57, 21.24, 13.44.
Ejemplo 26
Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso A: Éster metílico del ácido [tert-butoxicarbonil-(4-morfolin-4-il-bencil)-amino]-propiólico
Se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 25-paso A, utilizando éster tert-butílico del ácido etinil(4-morfolin-4-il-bencil)-carbámico en vez de éster tert-butílico del ácido etinil-(4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico. Rendimiento: 75% (702 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.82-3.77 (m, 4 H),
3.69 (s, 3 H), 3.13-3.08 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H).
Paso B: Éster metílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-[tert-butoxicarbonil-(4-morfolin-4-il-bencil)amino]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 23-paso D, usando éster metílico del ácido [tertbutoxicarbonil-(4-morfolin-4-il-bencil)-amino]-propiólico en vez de éster tert-butílico del ácido etinil-(4-morfolin-4-ilfenil)-carbámico. Rendimiento: 54% (404 mg).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.13 (m, 10 H), 7.03 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.47 (d, J =
8.0 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.92 (Sistema AB, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 1 H),
3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 3.33 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.97 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 1.23 (s, 9 H), 1.32-1.22 (m, 6 H).
Paso C: Etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
Se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 25-paso D. Rendimiento: 48% (35 mg).1H RMN (400 MHz, MeOD.) δ: 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.80 (s a, 4 H), 4.04 (s, 2 H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.37 (c, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).13C RMN (100 MHz, MeOD) δ: 162.97, 156.95, 151.39, 150.25, 146.00, 129.73, 127.03, 126.76, 126.47, 125.22, 115.18, 114.25, 101.85, 66.11, 48.90, 45.57, 32.81, 25.72, 21.17, 13.44.
Los ejemplos 27-31 se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 (es decir, pasos F-G) pero partiendo de éster etílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol4-carboxílico (caracterización por RMN indicada en la preparación 1) en vez de éster metílico del ácido 1-(2,4-bisbenciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico y empleando la amina adecuada en el paso F en vez de EtNH2.
Ejemplo 27
Hexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso F: Hexilamida del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (Hexano/AcOEt: 70/30). Rendimiento: 85% (19 mg).
Paso G: Hexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 98/2). Rendimiento: 62% (8 mg).1H RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ: 9.78 (s a, 1H), 9.70 (s a, 1H), 8.49 (t, J = 5.9Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19
E11805449
14-05-2015
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.00 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.29-2.30 (m, 4H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H). m/z 544.8 [M+Na]+.
5 Ejemplo 28
Ciclopentilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso F: Ciclopentilamida del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol10 4-carboxílico
El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (Hexano/AcOEt: 60/40). Rendimiento: 40% (20 mg).
15 Paso G: Ciclopentilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 96/4). Rendimiento: 73% (11 mg).
20 1H RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ: 9.69 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.41 (s a, 2H), 3.00 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s a, 4H), 1.45-1.90 (m, 8H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 6H). m/z 529.0 [M+Na]+.
25 Ejemplo 29
Ciclohexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Paso F: Ciclohexilamida del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol30 4-carboxílico
El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (Hexano/AcOEt: 60/40). Rendimiento: 40% (27 mg).
35 Paso G: Ciclohexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 96/4). Rendimiento: 40% (17 mg).
40 1H RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ: 9.74 (s a, 1H), 9.69 (s a, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.69 (s a, 1H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.39 (s a, 2H), 3.00 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.28-2.30 (m, 4H), 1.54-1.75 (m, 5H), 1.18-1.41 (m, 5H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H). m/z 521.3 [M+H]+.
45 Ejemplo 30
[1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona
Paso F: [1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona
50 El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (Hexano/AcOEt: 10/40). Rendimiento: 87% (66 mg).
Paso G: [1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona
55 El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (AcOEt/MeOH: 95/5). Rendimiento: 17% (8 mg).1H RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ: 9.76 (s a, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.51-3.54 (m, 8H), 3.41 (s a, 2H), 3.2-3.3 (m a, 4H), 3.04 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.27-2.30 (m, 4H), 1.03 (d, J
60 = 6.9 Hz, 6H). m/z 508.2 [M+H]+.
Ejemplo 31
E11805449
14-05-2015
Ácido (S)-2-{[1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-amino}-3-metilbutírico
Paso F: Ácido (S)-2-{[1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]5 amino}-3-metil-butírico
El compuesto deseado se obtuvo después de la purificación por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 96/4). Rendimiento: 73% (62 mg).
10 Paso G: Ácido (S)-2-{[1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]amino}-3-metil-butírico
El aducto deseado se obtuvo después de la purificación por HPLC preparativa usando un gradiente de una mezcla binaria de H2O/CH3CN que contenía además 0.1% de TFA de 90/10 a 10/90. 15 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ: 7.44-7.51 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.49 (m, 1H),
4.33 (s a, 2H), 3.88 (s a, 4H) 3.27 (s a, 4H), 3.12 (hept., J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 6H). m/z 538.2 [M+H]+.
20 Preparación 1
Éster etílico del ácido 1-(2,4-bis-benciloxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7.20-7.41 (m, 12H), 7.09 (s, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.78 (s, 25 2H), 4.37 (c, J = 7.17 Hz, 2H), 3.75 (s a, 4H), 3.59 (s a, 2H), 3.26 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.50 (s a, 4H), 1.35 (t, J =
7.17 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.01 Hz, 6 H).
Ejemplo de comparación 32
30 Ester etílico del ácido 1-(5-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-5-(4-fluoro-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Este compuesto se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pasos A-D, partiendo de 4-cloro resorcinol y usando 1-etinil-4-fluoro-benceno en vez de (4-etinil fenil)-metanol en el paso D.
35 Ejemplo de comparación 33
4-cloro-6-[5-(4-fluoro-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol
Este compuestos se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 pasos A-B y G, y utilizando éster 40 etílico del ácido (4-fluoro-fenil)-propiólico en vez de éster metílico del ácido [4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]propiólico en el paso B.
Resultados biológicos
45 Ejemplo 34 Polarización de la fluorescencia (FP)
Se disolvió previamente GM-BODIPY (PerkinElmer, CUSN60342000MG) en DMSO para obtener soluciones madre 10 mM y se mantuvo a -20 °C hasta que se usó.
50 Se disolvió previamente Hsp90 (Stressgen, SPP-776), en tampón de ensayo (HFB) para preparar soluciones madre
2.2 µM y se mantuvo a -80 °C hasta que se usó.
Los compuestos se disolvieron previamente en DMSO para obtener soluciones madre y se mantuvieron a -20 °C. El día del experimento, los compuestos se prepararon mediante diluciones seriadas en tampón de ensayo (HFB) que 55 contenía HEPES (K) 20 mM pH 7.3, KCl 50 mM, MgCl2 5 mM, Na2MoO4 20 mM y 0.01% de NP40. Antes de cada uso, se agregaron 0.1 mg/ml de gammaglobulina bovina y DTT 2 mM recién preparados.
La polarización de la fluorescencia (FP) se realizó en placas de 96 pocillos Opti-Plate™ (Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica) empleando un lector de placas (Wallac Envision 2101 multilabel reader, Perkin Elmer, Zaventem, Bélgica). 60 Para evaluar la afinidad de unión de las moléculas, se agregaron 50 µl de la solución GM-BODIPY (100 nM) a 125 nM de Hsp90 en presencia de 5 µl de los compuestos de prueba a concentraciones crecientes. La placa se mezcló en un agitador a 4 °C durante 4 horas, y se registraron los valores de FP en mP (unidades de milipolarización). Se calcularon los valores de CI50 como la concentración de inhibidor a la que 50% del trazador es desplazado; cada punto de datos es el resultado del promedio de pocillos por triplicado, y se determinó usando una gráfica que emplea
5
10
15
20
25
30
35
40
E11805449
14-05-2015
análisis de mínimos cuadrados no lineales. El ajuste de la curva se realizó con el programa informático Prism GraphPad (GraphPad software, Inc., San Diego, CA). Los resultados se muestran en la tabla 1. Tabla 1
Ejemplo
Hsp90 (CI50 nM) Ejemplo Hsp90 (CI50 nM) Ejemplo Hsp90 (CI50 nM)
1
++++ 12 ++++ 23 +++
2
++++ 13 ++++ 24 ++
3
++++ 14 ++++ 25 +++
4
++++ 15 ++++ 26 ++++
5
++++ 16 ++++ 27 ++++
6
++++ 17 ++++ 28 ++++
7
++++ 18 ++++ 29 +++
8
++++ 19 ++++ 30 ++
9
++++ 20 ++++ 31 ++
10
++++ 21 ++++ 32 NA
11
++++ 22 ++++ 33 NA
[++++]: [CI50] < 50 nM; [+++]: 50 nM ≤[CI50] < 100 nM; [++]: 100 ≤ [CI50] < 500 nM; NA: no activo.
Se encontró que los diversos derivados eran sorprendentemente inhibidores muy potentes de la enzima Hsp90.
Ensayo de citotoxicidad
También se evaluó la actividad antiproliferativa de los nuevos inhibidores de Hsp90 sobre diversas líneas celulares cancerosas mediante la prueba de sulforodamina B (es decir, NCI-H460 carcinoma pulmonar no microcítico, A431 epidermoide, A2780 ovárico, MDA-MB436 mama triple negativo, U87MG glioblastoma, A498 renal, HCT116 colon, MeWo melanoma, MiaPaCa2 páncreas, HeLa cuello de útero, NB4 leucemia promielocítica). Se cultivaron células tumorales NCI-H460, A431, MDA-MB436, A2780, A498, HeLa, NB4 en RPMI 1640 que contenía 10% de suero fetal bovino (es decir, FBS from GIBCO), L-glutamina y 50 µg/ml de sulfato de gentamicina.
Se cultivaron células HCT116 en medio de McCoy que contenía 10% de FBS, L-glutamina y 50 µg/ml de sulfato de gentamicina.
Se cultivaron células MiaPaCa2 en medio DMEM que contenía 10% de FBS, L-glutamina y 50 µg/ml de sulfato de gentamicina.
Se cultivaron células MeWo y U87-MG en medio esencial mínimo de Eagle (es decir, EMEM en inglés) que contenía 10% de FBS, L-glutamina, piruvato de sodio 1 mM, aminoácidos no esenciales 0.1 mM, 1.5 g/l de bicarbonato de sodio y 50 µg/ml de sulfato de gentamicina.
Todas las líneas celulares se mantuvieron en una estufa de incubación a 37 °C con humedad saturada y una atmósfera que contenía 95% de aire y 5% de CO2, y se subcultivaron cada 2-3 días. Las células tumorales se sembraron en placas de cultivo tisular de 96 pocillos a una confluencia de aproximadamente 10% y se permitió que se unieran y recuperaran durante 24 h.
Ejemplo 35
NCI-H460 carcinoma pulmonar no microcítico
Después se agregaron concentraciones variables de los fármacos a cada pocillo para calcular su valor de CI50 (la concentración que inhibe el 50% de la supervivencia celular). Las placas se incubaron a 37 °C durante 72 h. Al final del tratamiento, las placas se lavaron retirando el sobrenadante y agregando PBS 3 veces. Se agregaron 200 µl de PBS y 50 µl de ácido tricloroacético (TCA) al 80% frío. Las placas se incubaron en hielo durante al menos 1 h. Se eliminó el TCA, las placas se lavaron 3 veces por inmersión en agua destilada y se secaron en papel y a 40 °C durante 5 min. Después se agregaron 200 µl de sulforodamina B al 0.4% en 1% de ácido acético. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó la sulforodamina B, las placas se lavaron por inmersión en ácido acético al 1% 3 veces, después se secaron en papel y a 40 °C durante 5 min. A continuación se agregaron 200 µl de Tris 10 mM, las placas se mantuvieron en agitación durante 20 min. La supervivencia celular se
E11805449
14-05-2015
determinó como la densidad óptica mediante un espectrofluorímetro Multiskan a 540 nm. La cantidad de células destruidas se calculó como la disminución porcentual en la unión de sulforodamina B en comparación con los cultivos de control.
Los valores de CI50 se calcularon con el programa "ALLFIT" y se informan en la tabla 2. Tabla 2
Ejemplo NCI-H460 (CI50 nM)
Ejemplo NCI-H460 (CI50 nM) Ejemplo NCI-H460 (CI50 nM)
1 ++
10 ++++ 20 ++++
2 ++++
11 ++++ 25 +
3 ++
12 ++ 26 ++
4 +
13 ++ 27 ++++
5 ++++
14 ++ 28 ++++
6 +++
15 ++++ 29 ++++
7 +++
16 ++++ 32 NA
8 ++
17 ++ 33 NA
9 ++++ 18 + [++++]: [CI50] < 50 nM; [+++]: 50 nM ≤[CI50] < 100 nM; [++]: 100 ≤ [CI50] < 500 nM; [+]: 500 ≤ [CI50] < 1000 nM; NA: no activo.
Se encontró que los diversos derivados estaban dotados de una potente actividad citotóxica contra NCI-H460 NSCLC contrariamente a los contra ejemplos 32 y 33 que carecían totalmente de cualquier actividad biológica 10 interesante.
Ejemplo 36
Las otras líneas celulares se ensayaron frente a una sola concentración de los diversos inhibidores (es decir, 500
15 nM), todos los experimentos se realizaron por octuplicado, siguiendo el protocolo descrito en el ejemplo 35. Dado que la línea celular NB4 se cultivó en suspensión, se agregó otro paso de centrifugación (es decir, 1600 g durante 10 min) luego del período de incubación de 72 horas.
Se encontró sorprendentemente que la mayoría de los compuestos de la presente invención mostraban un
20 porcentaje de inhibición mucho mayor de 50% sobre una gran diversidad de líneas celulares, mientras que los ejemplos de comparación 32 y 33 fueron completamente inactivos. Los resultados se representan en la tabla 3 a continuación. Tabla 3
Ejemplo
A431 A2780 MDA MB436 U87MG A498 HCT116 MeWo MiaPaCa2 HeLa NB4
2
++ ++ ++ + + ++ ++ ++ ++ ++
3
++ ++ ++ NP + ++ ++ ++ ++ ++
5
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
6
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
7
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
8
++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++
9
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
11
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
12
NP ++ ++ NP + NP NP ++ NP NP
13
++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ + NP
14
++ ++ ++ ++ NP + ++ ++ NP NP
15
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
E11805449
14-05-2015
Ejemplo
A431 A2780 MDA MB436 U87MG A498 HCT116 MeWo MiaPaCa2 HeLa NB4
17
++ ++ ++ ++ + + ++ ++ + ++
20
++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++
21
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
22
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
26
NP ++ NP NP ++ ++ + ++ NP +
27
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
28
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
29
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
32
NA NA NA NA NA NA NA NA NA +
33
NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA
[++]: % de inhibición ≥ 50%; [+]: 50% ≥ % de inhibición ≥ 30%; NA: no activo; NP: no se probó

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general I
    imagen1
    en la que, R1 es H, CONR4R5; R5 es H, (C1-C6)-alquilo o (C3-C10)-cicloalquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, Cl, F; R4 es H, (C1-C4)-alquilo o CH(R11)COR12; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de tres a siete miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido del grupo que consiste en N, O o S; y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, (C1-C4)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo; R11 es una cadena lateral de un α-aminoácido natural; R12 es OH, amino, alquilamino o dialquilamino; R2 es un enlace, -NH(CO)-, -N(R7)-o -N(R7)CH2-; R7 es H, (C1-C4)-alquilo o CO2R8; R8 es (C1-C4)-alquilo o bencilo; los símbolos endocíclicos ---son, para cada compuesto, todos enlaces dobles o todos enlaces simples; m es un número entero comprendido entre 0 y 3; R9 y R10 son independientemente uno de otro (C1-C4)-alquilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo, heterocicloalquilo, OMe, amino, (C1-C6)-alquilamino o (C1-C6)-dialquilamino; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, amino, (C1-C6)-alquilamino o (C1-C6)-dialquilamino; cicloalquilo; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico elegido del grupo que consiste en piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con F, Cl, Br, OH, OMe, amino, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-dialquilamino, (C1-C4)-alquilo, hidroxialquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo; o un heterociclo imidazol insaturado; R3 es Cl, Et o i-Pr; sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como sus enantiómeros, diastereoisómeros y racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CONR4R5.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 elegido del grupo que consiste en 4-isopropil-6-[5-(4-(morfolin-4-ilmetil-fenil)[1,2,3]-triazol-1-il)benceno-1,3-diol; 4-{5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno1,3-diol; 4-{5-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-{5-[4(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido (R,S)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-5-(4-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-(4-dietilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(ciclohexilmetil-amino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 5-(4-ciclohexilaminometil-fenil)-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[(3-dietilamino-propilamino)-metil]-fenil}-1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-{4-[(1-metil
    30 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    piperidin-4-ilamino)-metil]-fenil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5[4-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-5-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-5-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-il-fenilamino)[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-il-bencilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; hexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; ciclopentilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona; ácido (S)2-{[1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico; 4-isopropil-6-[5-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-[5-(4-isoxazolidin-2-ilmetilfenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-isoxazolidin-2ilmetil-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-[4-(4-fenil-piperazin1-ilmetil)-fenil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-[5-(4-{[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-6isopropil-benceno-1,3-diol; 4-(5-{4-[2-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-[1,2,3]triazol-1-il)-6-isopropil-benceno1,3-diol; 4-isopropil-6-[5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; 4-[5-(4-dietilaminometil-fenil)[1,2,3]triazol-1-il]-6-isopropil-benceno-1,3-diol; N-[3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-morfolin-4il-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico; N-[3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-piperidin-1-il-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-piperidin-1-il-benzoilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; N-[3-(2,4-dihidroxi-5isopropilfenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-5-[4-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-benzoilamino]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; N-[3-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H[1,2,3]triazol-4-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilmetil-ciclohexanocarboxílico; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil)-5-[(4-morfolin-4-ilmetil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-isopropil-6-{5-[4(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benceno-1,3-diol; 4-isopropil-6-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)[1,2,3]triazol-1-il]-benceno-1,3-diol; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-[4-(4-bencil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; N-[3-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-pirrolidin-1-ilbenzamida; etilamida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropil-fenil)-5-(4-pirrolidin-1-il-benzoilamino)-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico y (2-cloro-etil)-amida del ácido 1-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-1H[1,2,3]triazol-4-carboxílico.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar como un medicamento.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde el medicamento es útil para tratar un estado patológico para el cual la modulación de la actividad de Hsp90 resultaría en una mejora en la salud del paciente.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde el estado patológico es una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad oncológica, una enfermedad autoinmunitaria, isquemia cerebral o una parasitemia incluido el paludismo.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal y bulbar o ataxia espinocerebelosa.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 donde la enfermedad oncológica es un cáncer de mama, páncreas, pulmón, pleura, colon, peritoneo, piel, cara y cuello, riñón, vejiga, cerebro, próstata, cuello de útero, ovarios, ojos o la enfermedad oncológica es una leucemia o un cáncer metastásico.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 como principio activo en mezclas con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10.
    Un proceso para sintetizar compuestos de fórmula I en la que R1 es -CONR4R5, R2 es un enlace, y m = 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
    31
    imagen2
    en la que R3 es el definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III
    imagen3
    en un solvente polar aprótico, en atmósfera neutra, y en presencia de un catalizador a base de rutenio.
  11. 11. Un proceso para sintetizar compuestos de fórmula I en la que R1 es CONR4R5, R2 es -N(R7)-o -N(R7)CH2-, que
    10 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II según se definió en la reivindicación 10, con un compuesto de fórmula IV
  12. 12. Un proceso para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
    imagen4
    32
ES11805449.3T 2010-12-20 2011-12-13 Compuestos aril triazol con actividad antitumoral Active ES2536980T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10195949 2010-12-20
EP10195949 2010-12-20
PCT/EP2011/072558 WO2012084602A1 (en) 2010-12-20 2011-12-13 Aryl triazole compounds with antitumoural activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2536980T3 true ES2536980T3 (es) 2015-06-01

Family

ID=43901588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11805449.3T Active ES2536980T3 (es) 2010-12-20 2011-12-13 Compuestos aril triazol con actividad antitumoral

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9302998B2 (es)
EP (1) EP2655345B1 (es)
JP (1) JP2014501232A (es)
AR (1) AR084361A1 (es)
CY (1) CY1116297T1 (es)
DK (1) DK2655345T3 (es)
ES (1) ES2536980T3 (es)
HR (1) HRP20150450T1 (es)
HU (1) HUE025697T2 (es)
ME (1) ME02144B (es)
PL (1) PL2655345T3 (es)
PT (1) PT2655345E (es)
RS (1) RS53966B1 (es)
SI (1) SI2655345T1 (es)
SM (1) SMT201500115B (es)
WO (1) WO2012084602A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2605632T3 (es) * 2012-09-17 2017-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados triazol carboxamida
CN103275023B (zh) * 2013-06-08 2015-10-07 浙江工业大学 1-芳基-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备和应用
CN107540624B (zh) * 2016-06-29 2020-06-16 广州市恒诺康医药科技有限公司 热休克蛋白抑制剂及其制备方法和应用
US10975030B2 (en) 2016-10-31 2021-04-13 University Of Kansas Grp94 selective inhibitors and uses thereof
WO2019040869A1 (en) * 2017-08-25 2019-02-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York INHIBITORS OF IMPORTS OF PURINE IN PARASITES AND USES OF THESE INHIBITORS
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN110590686B (zh) * 2019-10-31 2022-10-25 重庆大学 一种氮杂糖基1,2,3-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用
WO2021137665A1 (ko) * 2019-12-30 2021-07-08 이화여자대학교 산학협력단 Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10315570A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
GB0323810D0 (en) 2003-10-10 2003-11-12 Cancer Rec Tech Ltd Pyridothiophene compounds
ES2594874T3 (es) 2004-11-18 2016-12-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90
EP1867331A4 (en) 2005-04-06 2009-04-08 Takeda Pharmaceutical TRIAZOL DERIVATIVE AND ITS USE
JP2006306755A (ja) * 2005-04-27 2006-11-09 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なピラゾール誘導体とそれを有効成分とするｈｓｐ９０阻害剤
CA2614919C (en) * 2005-07-25 2015-06-23 Zachary Demko 1, 2, 3 -triazoles inhibitors of tubulin polymerization for the treatment of proliferative disorders
CA2664852A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
EP2118077B1 (en) * 2007-02-08 2014-12-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
JP2011515359A (ja) 2008-03-18 2011-05-19 グラクソ グループ リミテッド 治療用トリアゾールアミド誘導体
LT5623B (lt) 2008-04-30 2010-01-25 Biotechnologijos Institutas, , 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
WO2009139916A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Tricyclic triazole compounds that modulate hsp90 activity
EP2323737A2 (en) 2008-08-08 2011-05-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
DK2328893T3 (da) 2008-08-08 2013-06-17 Synta Pharmaceuticals Corp Triazolforbindelser som modulerer hsp90 aktivitet

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014501232A (ja) 2014-01-20
HRP20150450T1 (hr) 2015-06-05
ME02144B (me) 2015-10-20
PT2655345E (pt) 2015-06-09
DK2655345T3 (en) 2015-05-04
WO2012084602A1 (en) 2012-06-28
HUE025697T2 (en) 2016-04-28
SMT201500115B (it) 2015-07-09
CY1116297T1 (el) 2017-02-08
EP2655345A1 (en) 2013-10-30
PL2655345T3 (pl) 2015-07-31
SI2655345T1 (sl) 2015-06-30
US9302998B2 (en) 2016-04-05
RS53966B1 (en) 2015-08-31
EP2655345B1 (en) 2015-02-18
US20140329812A1 (en) 2014-11-06
AR084361A1 (es) 2013-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2536980T3 (es) Compuestos aril triazol con actividad antitumoral
EP2310377B1 (en) 5-phenyl-isoxazole-3-carboxamides modulating hsp90 with antitumoral activities
ES2794779T3 (es) Derivados de pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ilo como inhibidores de JAK
ES2291481T3 (es) Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos.
ES2393483T3 (es) Compuestos de isoxazol como inhibidores de las proteínas de choque térmico
EA021260B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
MXPA06012510A (es) Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
EA010132B1 (ru) Производные триазола в качестве антагонистов вазопрессина
AU2007252021A1 (en) Triazole derivatives II
ES2568508T3 (es) Derivados de triazina como inhibidores de cinasas
CA2907528A1 (en) Novel compounds
ES2367359T3 (es) Nuevo derivado de arilamidina o sal del mismo.
BRPI0707401A2 (pt) inibidores de cinase e métodos de uso dos mesmos
CA2714573A1 (en) Indazole derivatives
EP2941424B1 (en) 1,2,3-triazole-4-amine derivatives for the treatment of sigma receptor related diseases and disorders
BR112018008204B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, método para tratamento de distúrbios associados com irregularidades da transmissão de sinal glutamatérgico e de distúrbios do sistema nervoso central
ZA200604096B (en) Triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2012099200A1 (ja) ピラゾール誘導体
TW201249814A (en) Aryl triazole compounds with antitumoural activity
CA2999940A1 (en) Substituted morpholine derivatives having activity against pain
MXPA06006155A (es) Derivados de triazol como antagonistas de vasopresina