ES2534068T3 - Análogos de tubulisina - Google Patents
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Abstract
Compuestos de tubulisina con la fórmula general (II)**Fórmula** en la que: W es un grupo seleccionado de OR13 o NR14R15, X es un anillo aromático (arileno) o heteroaromático (heteroarileno) sustituido de cinco o seis miembros, Y es H, -10 CH2-, NH, NMe, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, preferiblemente un átomo de oxígeno, Z es un grupo seleccionado de OR16, NR17R18 o:**Fórmula** R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R20, R21, R23, R24 y R25, cada uno representa independientemente H, un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo sustituido o sin sustituir, un heteroalquilo sustituido o sin sustituir, y en el que R1 y R3 o R1 y R2 pueden unirse para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo de pirrolidina de cinco miembros o un anillo de piperidina de seis miembros, R12 es H, un grupo de acilo (C(O)R), un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, siendo R un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, o un arilo sustituido o sin sustituir, R19 representa H, halógeno, nitro, amina, grupo de monoalquilamina o dialquilamina, hidroxilo, alquiloxi, un alquilo sustituido o sin sustituir, un cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un arilo sustituido o sin sustituir, un heteroarilo sustituido o sin sustituir, un heteroalquilo sustituido o sin sustituir, en las posiciones 2 y/o 3 y/o 4, y/o 5, y/o 6, o en cualquier combinación, R22 representa OH, NH2, alquiloxi, grupo alquilamino o dialquilamino, o un conector, V es un átomo de azufre u oxígeno, -CH2-, NH o grupo de NH-alquilo, y sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sus polimorfos farmacéuticamente aceptables.
Description
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E11740837
27-03-2015
disponible. Grupos monocíclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazilidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano, y similares.
La presente invención se describirá con más detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no está limitada de ningún modo a tales ejemplos específicos.
La invención está definida mediante las reivindicaciones adjuntas.
Cultivo celular y citotoxicidad:
Se obtuvieron líneas celulares de cáncer de próstata humano (PC-3) y líneas celulares de cáncer de colon humano (HT-29) de la Colección Alemana de Microorganismos. Todas las líneas celulares se cultivaron en condiciones recomendadas por sus depositantes respectivos. Se llevaron a cabo las determinaciones de citotoxicidad y GI50 sobre ambas líneas celulares PC-3 y HT-29 empleando un ensayo de proliferación celular con MTT (D. A. Scudiero et al., Cancer. Res. 48, 4827-4833 (1988)). Ambas líneas celulares se mantuvieron en un medio RPMI 1640, complementado con 10% de suero bovino fetal, 1% de L-alanil-L-glutamina (200 mM), 1% de penicilina/estreptomicina y 1,6% de HEPES (1 M). Se sembraron durante la noche en placas de cultivo celular de 96 pocillos (TPP, Trasadingen, Suiza), para lineas celulares PC-3 500 células por pocillo y para líneas celulares HT-29 1500-2000 células por pocillo, y se expusieron a diluciones en serie de cada inhibidor durante 3 días. Se determinó la formación de la sal de Formazan a 490 nm, usando un lector de enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA) MRX TC II (DYNEX technologies). Se prepararon a partir de cada compuesto cuatro reproducciones.
Procedimiento general para la reacción de Ugi-4CR
A una disolución de la amina libre (0,24 mmoles, 1 eq.) en MeOH (3 ml) se añadió lentamente una suspensión del componente de carbonilo (0,24 mmoles, 1 eq.) en MeOH (3 ml) usando una bomba de jeringa durante un periodo de 2 h. Posteriormente, se añadió el componente ácido (0,6 moles, 2,5 eq.), la reacción se agitó durante 10 min y después se añadió una disolución del componente de isocianuro (0,24 mmoles, 1 eq.) en MeOH (3 ml) durante un periodo de 3 h, usando una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h más, y el disolvente se retiró luego a presión reducida. Una cromatografía en columna rápida proporcionó el compuesto de fórmula (IV).
PreparacióndeMep-Ile-OH 1b:
A una disolución del 4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]octil (OBO) éster de isocianuro de isoleucina (225 mg, 1 mmol) en MeOH (7 ml) se añadió una disolución etanólica recién preparada de Δ1-piperidina (concentración máxima, 0,4 M, 20 ml). Después, se añadió gota a gota CF3COOH (101 µl, 1,5 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 15
h. Posteriormente, se añadió una cantidad adicional de CF3COOH (101 µl, 1,5 mmoles), y la agitación se mantuvo durante un periodo de 30 min. El disolvente se retiró luego a presión reducida y el aceite resultante se disolvió en una mezcla de THF/H2O (10 ml, 4:1 v/v). Luego, se añadió una disolución de NaOH (400 mg, 10 mmoles) en agua (15 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se trató luego con una disolución acuosa concentrada de HCl (37%) hasta lograr un pH = 7-8. Después, la mezcla alcalina se neutralizó con resina DOWEX 50 W x 2 (forma H+), se filtró, y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto crudo resultante se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
El aceite obtenido anteriormente se disolvió en una mezcla de MeOH/H2O (20 ml, 3:1 v/v). Se añadió paraformaldehído (300 mg, 10 mmoles) y Pd(OH)2 al 20%/C (106 mg, 0,1 mmoles de Pd). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante un periodo de 16 h, y después se filtró sobre Celite. El disolvente se retiró luego a presión reducida. La mezcla resultante de diastereoisómeros (una razón de aproximadamente 1:1) se
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