ES2524700T3 - Formulación estabilizada y liofilizada de compuestos de antraciclina - Google Patents

Abstract

Un procedimiento de una formulación liofilizada de amrubicina que comprende las siguientes Etapas (1) a (3): (1) preparación de una solución acuosa que contiene (a) amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (b) L-cisteína o una sal de la misma, donde la concentración de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 7,5 mg (potencia)/ml a 30 mg (potencia)/ml; (2) esterilización de la solución acuosa de la Etapa (1) por filtración, y (3) liofilización de la solución acuosa obtenida en la Etapa (2).

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

E09845198

24-11-2014

menos. Considerando factores del procedimiento de fabricación (v.g., solubilidad y control del volumen de fluido), la concentración de amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es más preferiblemente de aproximadamente 30 mg (potencia)/ml o menos, incluso más preferiblemente de aproximadamente 25 mg (potencia)/ml o menos, y en particular más preferiblemente de aproximadamente 20 mg (potencia)/ml o menos.

Además, es preferible controlar el valor del pH de la solución acuosa, donde están disueltos (a) amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, (b) L-cisteína o una sal de la misma y un excipiente eventual y similares en agua destilada para inyección, mediante la adición de una pequeña cantidad de una base y/o un ácido antes de esterilizarla por filtración. Considerando la propiedad de la amrubicina, es preferible ajustar el valor del pH al rango de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 5,0, y es más preferible ajustar el valor del pH al rango de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 3,0. Como base que puede ser usada aquí como ajustador del pH, se incluyen, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, un hidróxido de metal alcalinotérreo, tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio, y una sal de metal alcalino débilmente ácida. Una base preferida que puede ser usada aquí como ajustador del pH incluye, por ejemplo, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Como ácido que puede ser usado aquí como ajustador del pH, se incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.

La formulación liofilizada estabilizada de la presente invención que contiene amrubicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser utilizada como agente quimioterapéutico para el cáncer para tratar diversas enfermedades cancerosas. Las enfermedades cancerosas incluyen, por ejemplo, cánceres hematológicos y cánceres sólidos, y no deberían limitarse a una enfermedad particular. Al tratar a seres humanos por administración intravenosa, por ejemplo, su dosificación diaria es preferiblemente de 5 mg a 300 mg, más preferiblemente de 20 mg a 250 mg, e incluso más preferiblemente de 35 mg a 160 mg, por área de superficie corporal del ser humano (m2), los cuales pueden ser administrados por infusión continua. Su plan de administración incluye, por ejemplo, una única administración y una administración una vez al día durante 3 días.

(Ejemplo)

A partir de aquí, las presentes invenciones son ilustradas más específicamente mediante Ejemplos, pero no se ha de considerar que las presentes invenciones se limiten a ellos. En los siguientes Ejemplos y Ensayos, se usó clorhidrato de amrubicina cristalino de tipo , el cual fue preparado mediante el procedimiento divulgado en JP 2975018 B.

Ejemplo 1: Estabilidad de almacenamiento de la formulación liofilizada preparada mediante una máquina liofilizadora compacta

Se añadieron 20 mg (potencia) de clorhidrato de amrubicina junto con 3,2 mg de clorhidrato de L-cisteína monohidrato, 50 mg de lactosa como excipiente y 0,13 mg de hidróxido de sodio como ajustador del pH a 8 ml, 4 ml, 2,67 ml, 2 ml, 1,33 ml, 1 ml y 0,67 ml de agua destilada para inyección con objeto de preparar soluciones en las que cada concentración de clorhidrato de amrubicina es de 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 7,5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml y 30 mg/ml, respectivamente. Se esterilizó entonces cada solución por filtración y se puso en un vial de vidrio. Se puso cada vial en una máquina liofilizadora compacta (la capacidad de la cámara de desecación es de aproximadamente 0,5 m3) (fabricada por ULVAC, DFM-13A-TOKU) y se congeló por completo. Se secó luego el agua mientras se controlaba la temperatura y el grado de vacío, de tal forma que no se fundiera la torta liofilizada. Se selló después cada vial con un tapón de caucho y un casquete sellador para obtener formulaciones liofilizadas. Se midió el contenido acuoso de cada formulación liofilizada para confirmar que todas las formulaciones liofilizadas estaban completamente secas. Se realizó a continuación una prueba de estabilidad de almacenamiento con las formulaciones liofilizadas a 40°C durante un mes y 3 meses. La Tabla 1 muestra los resultados de la medición del Compuesto Desacarificado (2) y del Compuesto Desaminado (3), que son los productos de degradación (medidos por el método de HPLC). La Figura 1 muestra un gráfico del resultado de medición del Compuesto Desacarificado

(2) estudiado a 40°C durante 3 meses.

Tabla 1

Concentración de clorhidrato de amrubicina (mg/ml)

Contenido acuoso inicial (%) Compuesto Desacarificado (%) Inicial 40°C durante 1 mes 40°C durante 3 meses Compuesto Desaminado (%) Inicial 40°C durante 1 mes 40°C durante 3 meses

2,5 (Ejemplo Comparativo)

0,9 0,21 1,54 2,65 0,03 0,10 0,16

5,0 (Ejemplo Comparativo)

0,8 0,20 1,31 2,48 0,03 0,10 0,16

7,5

0,8 0,20 1,28 2,38 0,03 0,10 0,16

10

0,8 0,20 1,23 2,39 0,03 0,09 0,16

15

0,8 0,19 1,24 2,37 0,03 0,10 0,16

20

0,8 0,20 1,20 2,36 0,03 0,10 0,16

30

0,9 0,20 1,21 2,30 0,03 0,10 0,16

6

imagen5

Claims (1)

1. imagen1